31
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians and Gynecologists, 1995, persalinan preterm adalah persalinan yang terjadi antara usia kehamilan 28 sampai 36 minggu dihitung dan hari pertama haid terakhir (Cunningham, 2010). Indikator yang sering dipakai untuk mengetahui awal terjadinya persalinan adalah kontraksi uterus dengan frekwensi minimal 2 kali setiap 10 menit dan lamanya kontraksi 30 detik atau lebih, disertai perubahan pada servik yang progresif, seperti: dilatasi servik ≥ 2 cm dan penipisan ≥ 80% (Sozmen, et al., 2005). Pada penelitian ini diagnosis persalinan preterm berdasarkan prosedur tetap (protap) tahun 2003 yang berlaku di Lab/SMF Obstetri Ginekologi Rumah Sakit Umum Sanglah Denpasar. 2.1.2 Prevalensi Kejadian persalinan preterm berbeda pada setiap negara. Pada tahun 2005, 9,6% kelahiran di seluruh dunia adalah kelahiran preterm. Kira- kira 85% kelahiran preterm ini terjadi di Afrika dan Asia. Di negara maju, misalnya di Eropa, angkanya berkisar 5-11%, USA 11,9%, dan Australia sekitar 7%. (CDC,2007). Di negara yang sedang berkembang angka kejadiannya masih jauh lebih tinggi, misalnya di India sekitar 30%, Afrika Selatan sekitar 15%, Sudan 31%, dan Malaysia 10%. Di Indonesia angka kejadian prematuritas nasional 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

  • Upload
    others

  • View
    1

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Persalinan Preterm

2.1.1 Batasan

Menurut American College of Obstetricians and Gynecologists, 1995,

persalinan preterm adalah persalinan yang terjadi antara usia kehamilan 28 sampai

36 minggu dihitung dan hari pertama haid terakhir (Cunningham, 2010).

Indikator yang sering dipakai untuk mengetahui awal terjadinya persalinan

adalah kontraksi uterus dengan frekwensi minimal 2 kali setiap 10 menit dan

lamanya kontraksi 30 detik atau lebih, disertai perubahan pada servik yang

progresif, seperti: dilatasi servik ≥ 2 cm dan penipisan ≥ 80% (Sozmen, et al.,

2005). Pada penelitian ini diagnosis persalinan preterm berdasarkan prosedur tetap

(protap) tahun 2003 yang berlaku di Lab/SMF Obstetri Ginekologi Rumah Sakit

Umum Sanglah Denpasar.

2.1.2 Prevalensi

Kejadian persalinan preterm berbeda pada setiap negara. Pada tahun 2005,

9,6% kelahiran di seluruh dunia adalah kelahiran preterm. Kira- kira 85%

kelahiran preterm ini terjadi di Afrika dan Asia. Di negara maju, misalnya di

Eropa, angkanya berkisar 5-11%, USA 11,9%, dan Australia sekitar 7%.

(CDC,2007). Di negara yang sedang berkembang angka kejadiannya masih jauh

lebih tinggi, misalnya di India sekitar 30%, Afrika Selatan sekitar 15%, Sudan

31%, dan Malaysia 10%. Di Indonesia angka kejadian prematuritas nasional

5

Page 2: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

6

belum ada, namun angka kejadian bayi dengan Berat Badan Lahir Rendah

(BBLR) dapat mencerminkan angka kejadian prematuritas secara kasar. Angka

kejadian BBLR secara nasional Rumah Sakit adalah 27,9%.(Depkes RI,2007).

Angka persalinan preterm di RSUP Sanglah Denpasar dari Januari 2008 sampai

dengan Oktober 2011 sebesar 9,33% (SMF Obgyn FK UNUD/RSUP Sanglah

Denpasar, 2011).

2.2 Faktor Risiko Terjadinya Persalinan Preterm

Sangat disayangkan jika hingga kini, sulit untuk menentukan secara dini

dan akurat seorang wanita hamil akan mengalami persalinan preterm. Bahkan

sistim skoring yang meliputi: jumlah kehamilan, status sosial ekonomi, umur

wanita saat hamil dan riwayat persalinan preterm/abortus, pernah dikembangkan

untuk menentukan wanita-wanita mana saja yang perlu mendapat pemantauan

lebih intensif. Tapi kenyataanya sistem ini belum dapat menurunkan insiden

persalinan preterm. Meskipun demikian ada beberapa faktor risiko yang diketahui

meningkatkan persalinan preterm yang dibagi dalam dua kriteria (Hole dan

Tressler, 2001), yaitu:

Mayor:

1. Kehamilan multiple;

2. Hidramnion;

3. Anomali bentuk uterus;

4. Pembukaan serviks ≥ 2 cm pada usia kehamilan> 32 minggu;

5. Panjang serviks < 2,5 cm pada usia kehamilan > 32 minggu (dengan

TVS);

Page 3: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

7

6. Riwayat abortus pada trimester II> lx;

7. Riwayat persalinan preterm sebelumnya;

8. Operasi abdominal pada kehamilan preterm;

9. Riwayat konisasi;

10. Iritabilitas uterus;

11. Penggunaan cocaine atau amfetamin.

Minor:

1. Penyakit-penyakit yang disertai demam;

2. Riwayat perdarahan pervaginam setelelah usia kehamilan 12 minggu;

3. Riwayat pielonefritis;

4. Merokok lebih dan 10 batang perhari;

5. Riwayat abortus pada trimester II;

6. Riwayat abortus pada trimester I lebih dari 2 kali.

Wanita hamil tergolong mempunyai risiko tinggi untuk terjadi persalinan

preterm jika dijumpai satu atau lebih faktor risiko mayor dengan dua atau lebih

faktor risiko minor, atau ditemukan kedua faktor risiko (mayor dan minor) (Hole

dan Tressler, 2001).

2.3 Klasifikasi Persalinan Preterm

Menurut usia kehamilannya, maka persalinan preterm digolongkan

menjadi: ( Moutquin, 2003)

1. Persalinan preterm (preterm), yaitu usia kehamilan 32-36 minggu.

2. Persalinan sangat preterm (very preterm), yaitu usia kehamilan 28-32

minggu.

Page 4: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

8

3. Persalinan ekstrim preterm (extremely preterm), yaitu usia kehamilan

20-27 minggu.

Menurut kejadiannya, persalinan preterm digolongkan menjadi :

(Moutquin, 2003)

1. Idiopatik/Spontan

Sekitar 50% penyebab persalinan preterm tidak diketahui, oleh

karena itu digolongkan pada kelompok idiopatik atau persalinan

preterm spontan. Termasuk kedalam golongan ini antara lain persalinan

preterm akibat persalinan kembar, poli hidramnion atau persalinan

preterm yang didasari oleh faktor psikososial dan gaya hidup. Sekitar

12,5% persalinan preterm spontan didahului oleh ketuban pecah dini

(KPD), yang sebagian besar disebabkan karena faktor infeksi

(korioamnionitis).

Saat ini penggolongan idiopatik dianggap berlebihan, karena

ternyata setelah diketahui banyak faktor yang terlibat dalam persalinan

preterm, maka sebagian besar penyebab persalinan preterm dapat

digolongkan kedalamnya. Apabila faktor-faktor penyebab lain tidak ada

sehingga penyebab persalinan preterm tidak dapat diterangkan, maka

penyebab persalinan preterm ini disebut idiopatik.

2. Iatrogenik/indicated preterm labor

Perkembangan teknologi kedokteran dan perkembangan etika

kedokteran menempatkan janin sebagai individu yang mempunyai hak

atas kehidupannya (Fetus as a Patient). Maka apabila kelanjutan

kehamilan diduga dapat membahayakan janin, janin akan dipindahkan

Page 5: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

9

kedalam lingkungan luar yang dianggap lebih baik dari rahim ibunya

sebagai tempat kelangsungan hidupnya. Kondisi tersebut menyebabkan

persalinan preterm buatan/iatrogenik yang disebut juga sebagai elective

preterm. Sekitar 25% persalinan preterm termasuk kedalam golongan

ini.

a. Keadaan ibu yang sering menyebabkan persalinan preterm

adalah :

1. Preeklamsi berat dan eklamsi,

2. Perdarahan antepartum (plasenta previa dan solution

plasenta),

3. Korioamnionitis,

4. Penyakit jantung yang berat atau penyakit paru atau ginjal

yang berat.

b. Keadaan janin yang dapat menyebabkan persalinan preterm

adalah :

1. Gawat janin,

2. Infeksi intrauterin,

3. Pertumbuhan janin terhambat (IUGR),

4. Isoimunisasi Rhesus.

2.4 Komplikasi Persalinan Preterm

Studi jangka pendek dan jangka panjang mendapatkan bahwa persalinan

preterm bertanggung jawab terhadap sebagian besar (75-80%) kematian perinatal

(Rose dan Marie, 2009).

Page 6: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

10

Bayi yang lahir preterm sering mendapat risiko yang berkaitan dengan

imaturitas sistem organnya. Komplikasi yang sering timbul pada bayi yang lahir

sangat preterm adalah sindroma gawat nafas atau respiratory distress

syndrome(RDS), perdarahan otak atau intraventricular hemorrhage (IVH),

bronchopulmonary dysplasia (BPD), patent ductus arteriosus (PDA), necrotizing

enterocolitis (NEC), sepsis, apnea, dan retinopathy of prematurity (ROP) (Iam,

2002). Untuk jangka panjang, bayi yang lahir preterm mempunyai risiko retardasi

mental berat, cerebral palsy, kejang-kejang, kebutaan, dan tuli. Di samping itu

juga sering dijumpai gangguan proses belajar, gangguan adaptasi terhadap

lingkungannya, dan gangguan motoris (Iam, 2002).

Morbiditas dan mortalitas tersebut berhubungan erat dengan umur

kehamilan dan berat badan lahir. Makin besar umur kehamilannya dan berat

bayinya, makin menurun angka morbiditas dan mortalitasnya.

2.5 Mekanisme Persalinan Preterm

Persalinan pada wanita melibatkan serangkaian peristiwa yang progresif

dimulai dengan aktivasi poros Hypothalamic Pituitary Adrenal (HPA) dan

peningkatan Corticotropin Releasing Hormone (CRH) plasenta. Hal ini

menimbulkan penurunan fungsi progesteron dan aktivasi estrogen yang kemudian

akan mengaktivasi Contraction Assosiated Proteins (CAPs) termasuk reseptor

oksitosin, oksitosin dan prostaglandin. Peristiwa biologis ini akan menyebabkan

pematangan serviks, kontraksi uterus, aktivasi desidua dan membrane janin serta

pada kala dua persalinan akan meningkatkan oksitosin ibu. Terdapat suatu

hipotesa tentang persalinan preterm dan aterm yang memiliki persamaan dan pada

Page 7: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

11

persalinan patologis bisa berlangsung bersama- sama dengan proses persiapan

untuk persalinan fisiologis normal,terutama pada kehamilan di atas 32 minggu.

Sebelum usia 32 minggu, dibutuhkan stimulus patologis yang lebih besar untuk

memulai persalinan. Perbedaan mendasar antara persalinan spontan aterm dan

preterm adalah aktivasi fisiologis komponen-komponen pathway tersebut pada

persalinan aterm, sedangkan pada persalinan preterm berasal dari proses patologis

yang mengaktivasi salah satu atau beberapa komponen pathway tersebut.

Persalinan preterm mempunyai penyebab multifaktorial dan bervariasi

sesuai usia kehamilan. Hal-hal penting yang sering menyebabkan persalinan

preterm antara lain stress, infeksi saluran genital ibu atau infeksi sistemik, iskemi

plasenta atau lesi vaskuler, dan over distensi uterus. Hal tersebut bila dilihat dari

faktor pencetus dan mediatornya mempunyai sebab berlainan tetapi semuanya

menyebabkan hasil akhir yang sama yaitu kontraksi uterus dan persalinan.

Gambar 2.1 Penyebab persalinan preterm yang multifaktorial

Page 8: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

12

Ada 4 mekanisme umum yang mengatur terjadinya persalinan preterm yaitu :

1 Aktivasi poros Hypothalamic Pituitary Adrenal (HPA) fetus maternal,

yang meningkatkan kadar sekresi CRH, yang akan merangsang ekspresi

ACTH (Adrenocorticotropic hormone) pada organ pituitary janin dan

produksi kortisol serta androgen oleh organ adrenal janin. Senyawa

androgen pada janin kemudian diaromatisasi menjadi estrogen oleh

plasenta. Hal ini akan menyebabkan rangkaian proses biologis yang

mengarah pada jalur umum terjadinya proses persalinan,yang ditandai

oleh terjadinya kontraksi uterus, pematangan serviks dan aktivasi

desidua janin (Challis, et al., 2000).

2 Infeksi dan inflamasi

Sumber infeksi yang telah dihubungkan dengan kelahiran preterm

termasuk infeksi intauterin ( bertanggung jawab sampai 50% kelahiran

preterm pada usia kehamilan < 28 minggu), infeksi sistemik maternal,

bakteriuria asimtomatik, dan periodontitis maternal. Produk-produk

bakteri merangsang produksi sitokin proinflamasi ( IL-1,TNF, IL-6, dan

IL-8) oleh sel- sel desidua. Sitokin- sitokin ini, kemudian merangsang

produksi prostaglandin oleh amnion dan desidua. Prostaglandin bekerja

melalui reseptor spesifik. Prostaglandin E2 (PGE2) menyebabkan

kontraksi miometrium melalui pengikatan reseptor EP-1 dan EP-3,yang

menyebabkan kontraksi miometrium melalui mekanisme peningkatan

mobilisasi kalsium dan menurunkan tingkat produksi penghambat

cAMP intraseluler. Prostaglandin juga meningkatkan produksi matriks

Page 9: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

13

metalloproteinase (MMP) dalam serviks dan desidua untuk

meningkatkan pematangan serviks serta aktivasi membran janin.

Prostaglandin F2α (PGF2α) mengikat reseptor FP yang menyebabkan

kontaksi miometrium. Keseluruhan proses tersebut menstimulasi

terjadinya persalinan preterm (Krisnadi, et al., 2009)

3. Trombosis Uteroplasental dan Perdarahan desidua

Lesi vascular dari plasenta secara umum dikaitkan dengan

kelahiran preterm. Meskipun patofisiologinya belum jelas namun

thrombin dicurigai memiliki peranan besar. Thrombin adalah suatu

protease multifaktorial yang merangsang aktivitas kontraksi dari otot

polos vaskuler, intestinal dan miometrium. Thrombin mengaktifkan

sederetan reseptor yang unik termasuk protease-activated receptor 1,

protease-activated receptor 3 dan protease-activated receptor 4.

Reseptor-reseptor transmembran ini adalah bagian dari superfamili

protein heptahelical-G. Interaksi dengan thrombin menghasilkan

perubahan konfirmasi yang menghasilkan pasangan G-protein dan

aktivasi fosfolipase C. Aktivasi Fosfolipase C mengawali reaksi

biokimia yang berakhir pada pelepasan kalsium intraseluler dari

reticulum endoplasma. Kombinasi antara pelepasan kalsium intraseluler

dan influx kalsium ekstraseluler menyebabkan osilasi sitosolik kalsium

yang mengaktivasi kalmodulin, Myosin Light Chain Kinase (MLCK),

aktin dan myosin yang menghasilkan kontraksi uterus secara fasik.

Page 10: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

14

Pada perdarahan desidua, juga diasosiasikan dengan infiltrasi

desidua oleh netrofil dan merupakan sumber yang kaya akan protease

dan matrik metalloproteinase. Ini dapat menjadi dasar bagi mekanisme

rupture premature dari membrane yang selanjutnya menyebabkan

persalinan preterm (Krisnadi, et al., 2009).

4. Peregangan uterus yang berlebihan

Distensi uterus berlebihan memerankan peran kunci pada onset

persalinan preterm yang berhubungan dengan gestasional ganda,

polihidramnion, dan makrosomia. Peregangan uterus mengakibatkan

ekspresi dari celah hubungan protein, seperti Conexin-43 (CX-43) dan

Conexin-26 (CX-26), seperti halnya kontraksi yang berhubungan

dengan protein lain seperti reseptor oksitosin. Peregangan dari

miometrium juga meningkatkan PGHS-2 dan PGE. Peregangan dari

otot segmen bawah rahim telah menunjukan peningkatan dari IL-8 dan

produksi kolagenase yang pada akhirnya akan memfasilitasi

pematangan serviks. Hal ini selanjutnya akan menstimulasi terjadinya

persalinan preterm (Krisnadi, et al., 2009).

Page 11: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

15

Gambar 2.2 Pathway persalinan preterm dan mediator – mediatornya

( dikutip dari Perkin Elmer, 2009; Preterm Birth )

Page 12: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

16

2.6 Radikal Bebas, Rektif Oksigen Spesies (ROS), dan Pembentukan ROS

2.6.1 Radikal bebas

Dewasa ini, dunia kedokteran dan kesehatan banyak membahas tentang

radikal bebas dan antioksidan. Hal ini karena sebagian besar penyakit diawali oleh

adanya reaksi oksidasi yang berlebihan didalam tubuh. Tampaknya oksigen

merupakan sesuatu yang paradoksial dalam kehidupan. Molekul ini sangat

dibutuhkan oleh organisme aerob karena memberi energi pada proses

metabolisme dan respirasi, namun pada kondisi tertentu keberadaannya dapat

berimplikasi pada berbagai penyakit (Winarsi, 2007). Radikal bebas merupakan

spesies kimiawi dengan satu elektron yang tidak berpasangan di orbit terluar.

Keadaan kimiawi tersebut sangat tidak stabil dan mudah bereaksi dengan zat

kimiawi organik atau anorganik, saat dibentuk didalam sel, radikal bebas akan

segera menyerang dan mendegradasi asam nukleat dan berbagai molekul

membrane sel. Selain itu radikal bebas menginisiasi reaksi autokatalitik sehingga

memicu rantai kerusakan lebih lanjut (Mitchell dan Contran, 2008; Ruder et al.,

2005). Untuk menjadi stabil, radikal bebas memerlukan elektron yang berasal dari

pasangan elektron molekul disekitarnya, sehingga terjadi perpindahan elektron

dari molekul donor ke molekul radikal bebas untuk menjadikan molekul tersebut

stabil. Akibat reaksi tersebut, molekul donor menjadi radikal baru yang tidak

stabil dan memerlukan elektron dari molekul di sekitarnya untuk menjadi stabil.

demikian seterusnya sehingga terjadi reaksi berantai perpindahan elektron

(Nedeljkovic, et al., 2003). Terdapat 2 radikal bebas yang utama, yaitu ROS

(Reactif Oksigen Spesies) dan RNS (Reactif Nitrogen Spesies), dimana target

Page 13: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

17

utama dari radikal bebas itu sendiri adalah protein, asam lemak tak jenuh dan

lipoproteib, serta unsur DNA termasuk karbohidrat (Agarwal, et al., 2005)

2.6.2 Reaktif Oksigen Spesies (ROS)

ROS merupakan produk normal yang dihasilkan pada metabolisme seluler.

Organisme aerobik memerlukan energi sebagai bahan bakar fungsi biologi. ROS

mampu menyebabkan kerusakan seluler, seperti merusak DNA/RNA, protein dan

lipid. Dalam sel aerobik, banyak terdapat ROS seperti superoxide (O2- ), hidrogen

peroksida (H2O2), singlet O2, hidroksil radikal (OH-), nitrit oksid (NO).

Berdasarkan sumber terbentuknya, ROS dapat dibagi dua : sumber endogenous

misalnya dari sel (neutrofil), direct-producing ROS enzymes (NO synthase),

indirect-producing ROS enzymes (xanthin oxidase), metabolisme (mitokondria),

serta penyakit (kelainan mental, proses iskemia). Sedangkan sumber eksogenous

berasal dari iradiasi gamma, iradiasi UV, ultrasound, makanan, obat-obatan,

polutan, xenobiotik dan toksin. (Kohen dan Nyska, 2002). Sekitar 1-5% dari

oksigen yang diperlukan oleh sel dapat membentuk ROS. Berlanjutnya paparan

ROS baik dari dalam maupun dari luar mengakibatkan terjadinya akumulasi ROS

dalam sel-sel tubuh dan berlanjutnya kerusakan oksidatif terhadap komponen sel

dan mengubah beberapa fungsi sel. Di antara target biologi yang paling peka

adalah protein-protein enzim, membran lipid dan DNA. (Kohen dan Nyska, 2002)

Secara umum ROS dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok, yaitu

radikal dan nonradikal. Kelompok radikal yang sering dikenal dengan radikal

bebas mengandung satu atau lebih elektron tidak berpasangan pada orbit atomik

atau molekulernya. Elektron yang tidak berpasangan ini menunjukkan tingkat

Page 14: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

18

reaktivitas tertentu pada radikal bebas. Kelompok nonradikal terdiri dari berbagai

bahan yang beberapa diantaranya sangat reaktif walaupun secara definisi bukan

radikal (Kohen dan Nyska, 2002).

Tabel 2.1 Metabolit Radikal Oksigen

Nama Simbol

Oxygen (bi-radical)

Superoxide ion

Hydroxyl

Peroxyl

Alkoxyl

Nitric oxide

O2-.

O2.

OH.

ROO.

RO.

NO.

Tabel 2.2 Metabolit Nonradikal Oksigen

Nama Simbol

Hydrogen peroxide

(Organic peroxide)

Hypochlorus acid

Ozone

Aldehydes

Singlet oxygen

Peroxynitrite

H2O2

ROOH

HOCL

O3

HCOR /O2

ONOOH

Molekul oksigen memiliki konfigurasi elektron yang unik dan molekul ini

sendiri merupakan bi-radikal karena memiliki dua elektron tidak berpasangan

pada dua orbit yang berbeda. (Kohen dan Nyska, 2002). Penambahan satu

elektron pada dioksigen akan membentuk radikal superoksid (O2•¯

). Peningkatan

anion superoksida terjadi melalui proses metabolik atau setelah aktivasi oksigen

oleh radiasi (ROS primer) dan dapat bereaksi dengan molekul lain untuk

membentuk ROS sekunder baik secara langsung maupun melalui proses

enzimatik atau katalisis metal (Valko, et al., 2005).

Page 15: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

19

Radikal bebas memiliki waktu paruh yang sangat singkat, karena setelah

terbentuk, komponen ini akan segera bereaksi dengan molekul lain. Waktu paruh

ROS dipengaruhi oleh lingkungan fisiologisnya, seperti pH dan adanya spesies

lain. Toksisitasnya tidak selalu sejalan dengan reaktivitas ROS. Pada umumnya,

waktu paruh yang panjang dapat mengakibatkan toksisitas yang lebih besar karena

memiliki waktu yang cukup untuk berdifusi dan mencapai lokasi yang sensitif,

kemudian ROS yang terbentuk akan berinteraksi dan menyebabkan kerusakan di

tempat yang jauh dari tempat produksinya. Sebaliknya, ROS yang sangat reaktif

dengan waktu paruh yang pendek, misalnya OH•, menyebabkan kerusakan

langsung di tempat produksinya. Jika tidak ada target biologis penting di sekitar

tempat produksinya, radikal tidak akan menyebabkan kerusakan oksidatif. Untuk

mencegah interaksi antara radikal dan target biologisnya, antioksidan harus ada di

lokasi produksi untuk bersaing dengan radikal dan berikatan dengan bahan

biologis (Kohen dan Nyska, 2002).

Pada pH fisiologis, superoksid ditemukan dalam bentuk ion superoksid

(O2•¯

) sedangkan pada pH rendah ditemukan sebagai hidroperoksil (HO2).

Hidroperoksil lebih mudah berpenetrasi ke dalam membran biologis. Dalam

keadaan hidrofilik, kedua substrat tersebut dapat berperan sebagai bahan

pereduksi, namun kemampuan reduksi HO2 lebih tinggi. Dalam larutan organik,

kelarutan O2•¯

lebih tinggi dan kemampuannya sebagai pereduksi meningkat.

Reaksi terpenting dari radikal superoksid adalah dismutasi, dimana 2 radikal

superoksid akan membentuk Hidrogen peroksida (H2O2) dan Oksigen (O2) dengan

Page 16: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

20

bantuan enzim superoksid dismutase maupun secara spontan (Kohen dan Nyska,

2002).

Hidrogen peroksida dapat menyebabkan kerusakan sel pada konsentrasi

yang rendah (10µM), karena mudah larut dalam air dan mudah melakukan

penetrasi ke dalam membran biologis. Efek buruk kimiawinya dapat dibedakan

menjadi 2, yaitu efek langsung dari kemampuan oksidasinya dan efek tidak

langsung, akibat bahan lain yang dihasilkan dari H2O2, seperti OH• dan HClO.

Efek langsung H2O2 seperti degradasi protein Haem, pelepasan besi, inaktivasi

enzim, oksidasi DNA, lipid, dan asam keto (Kohen dan Nyska, 2002).

Radikal hidroksil memiliki reaktivitas yang sangat tinggi (107-10

9 m

-1s

-1),

waktu paruh yang singkat dan daya ikat yang sangat besar terhadap molekul

organik maupun anorganik, termasuk DNA, protein, lipid, asam amino, gula, dan

logam (Kohen dan Nyska, 2002).

Molekul oksigen reaktif termasuk radikal bebas, pada keadaan normal

dibentuk secara kontinyu sebagai hasil sampingan proses metabolisme selular.

Superoxid (O2-) dapat bereaksi dengan nitrit oksida (NO) yang menghasilkan

peroksinitrit (ONOO-) yang kemudian akan dioksidasi menjadi nitrat (NO3

-). NO

merupakan suatu endotelium-derived relaxing factor (EDRF), suatu zat yang

menyebabkan vasodilatasi sebagai respon terhadap asetilkolin. Peroksinitrit ini

sangat sitotoksik dan menyebabkan kerusakan oksidatif pada protein, lemak, dan

DNA.

Metal transisi juga merupakan radikal. Di dalam tubuh, tembaga dan besi

merupakan metal transisi yang terbanyak dan ditemukan dalam konsentrasi yang

Page 17: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

21

tinggi. Kedua logam ini berperan penting dalam Reaksi Fenton dan Haber-Weiss.

Sebenarnya semua ion logam yang terikat pada permukaan protein, DNA atau

makromolekul lain dapat berpartisipasi dalam reaksi ini. Logam yang tersembunyi

di dalam protein, seperti dalam catalytic sites dan sitokrom atau kompleks

simpanan tidak terpapar oksigen atau tetap berada dalam keadaan oksidasi

sehingga tidak berperan dalam reaksi ini. Dalam reaksi Fenton, Ion Ferro (Fe+2

)

bereaksi dengan hidrogen peroksida (H2O2) membentuk ion ferri (Fe+3

) dan

radikal hidroksil (OH•). Reaksi Haber-Weiss merupakan reaksi antara radikal

superoksid (O2•¯

) dengan hidrogen peroksida (H2O2) yang kemudian

menghasilkan oksigen (O2) dan radikal hidroksil(OH•). Adanya logam transisi

inilah yang dapat menerangkan mekanisme kerusakan in vivo yang ditimbulkan

oleh radikal hidroksil (Kohen dan Nyska, 2002).

ROS memiliki efek yang menguntungkan dan juga efek merugikan. Efek

menguntungkan ROS terjadi pada konsentrasi rendah hingga sedang, merupakan

proses fisiologis dalam respon seluler terhadap bahan bahan yang merugikan,

seperti dalam pertahanan diri terhadap infeksi, dalam sejumlah fungsi sistem

sinyal seluler dan induksi respon mitogenik (Valko, et al., 2006). Efek merugikan

dari radikal bebas yang menyebabkan kerusakan biologis dikenal dengan nama

stres oksidatif (Kovacic, 2001). Hal ini terjadi dalam sistem biologis akibat

produksi ROS yang berlebihan maupun akibat defisiensi antioksidan. Dengan kata

lain, stress oksidatif terjadi akibat reaksi metabolik yang menggunakan oksigen

dan menunjukkan gangguan keseimbangan status reaksi oksidan dan antioksidan

Page 18: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

22

pada mahluk hidup. ROS yang berlebihan akan merusak lipid seluler, protein

maupun DNA dan menghambat fungsi normal sel (Gambar 2.1).

Gambar 2.3 Kerusakan Akibat Reaktif Oksigen Spesies ( Kohen dan Nyska,

2002)

2.6.3 Pembentukan Reaktif Oksigen Spesies (ROS)

Molekul oksigen reaktif termasuk radikal bebas, pada keadaan normal

dibentuk secara kontinyu sebagai hasil sampingan proses metabolisme selular.

Proses metabolisme yang merupakan sumber radikal bebas (Ronzio, 1999):

1. Reaksi fosforilase oksidatif pada pembentukan ATP di mitokondria.

Secara normal dalam reaksi ini 1-5% oksigen keluar dari jalur reaksi ini

dan mengalami reduksi univalent. Reduksi satu elektron dari molekul

oksigen ini akan membentuk radikal superoksida, yang harus

Page 19: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

23

didetoksifikasi oleh mekanisme proteksi biokimia endogen untuk

mencegah kerusakan sel.

2. Beberapa jenis enzim oksidase, misalnya xantin oksidase dan aldehid

oksidase dapat membentuk zat oksidan yang reaktif, seperti

superoksida.

3. Metabolisme asam arakhidonat oleh enzim siklooksigenase untuk

membentuk prostaglandin dan oleh enzim lipooksigenase untuk

membentuk leukotrien menyebabkan pembentukan zat-zat antara

berbentuk peroksi maupun radikal hidroksi.

4. Sistem oksidase NADPH-dependen di permukaan membran neutrofil

adalah sumber pembentukan radikal superoksida yang sangat efisien.

Enzim ini lebih banyak bersifat dorman, namun jika teraktivasi

misalnya oleh bakteri, mitogen atau sitokin, enzim ini akan

mengkatalisis reaksi reduksi mendadak dari oksigen menjadi hidrogen

peroksida dan O2-.

5. Sel yang mengandung peroksisim, organela yang mengoksidasi asam

lemak akan memproduksi H2O2.

Page 20: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

24

Gambar 2.4 Bagan fisiologi pembentukan dan katalisasi radikal bebas

(Jauniaux, et al., 2000)

2.7 Stres Oksidatif dan Mekanisme Pertahanan terhadap Stres Oksidatif

2.7.1 Stres oksidatif

Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan keseimbangan antara

produksi radikal bebas dengan antioksidan yang menyebabkan kerusakan

jaringan. Stres oksidatif dapat dihasilkan dari ( Winarsi, 2007) :

1. Pengurangan level antioksidan, sebagai contoh terjadinya mutasi yang

mempengaruhi pertahanan enzim antioksidan seperti SOD atau GPx

atau atau adanya toksin yang melemahkan pertahanan antioksidan.

Defisiensi mineral seperti Zn 2+, Mg2+, Fe 2+, Se juga dapat

menyebabkan stress oksidatif.

H2O + O2 H2O + O2

Cytoplasma Mitochondria

Cytochrom

e

P450

O2 + e-

Superoxide

Cu/Zn SOD

Hydrogen

peroxide

Electron

Transport

chain

O2 + e-

Superoxide

Hydrogen

peroxide

Mn SOD

GPX

CAT

NO NO

Peroxy

nitrite

Hydroxyl

radical

GPX

CAT

Page 21: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

25

2. Peningkatan produksi radikal bebas, sebagai contoh sel atau organisme

yang terpapar oksigen dengan dosis tinggi atau toksin lain yang

merupakan radikal bebas, atau adanya aktifasi berlebih dari sistem

natural yang menghasilkan berbagai spesies yang reaktif seperti aktifasi

sel-sel fagositik pada penyakit inflamasi kronis.

Organisme harus menghadapi dan mengontrol adanya prooksidan dan

antioksidan secara terus menerus. Keseimbangan kedua faktor ini yang dikenal

dengan nama redoks potensial, bersifat spesifik untuk tiap organel dan lokasi

biologis. Hal-hal yang mempengaruhi keseimbangan ke arah manapun

menimbulkan efek buruk terhadap sel dan organisme. Perubahan keseimbangan

ke arah peningkatan pro-oksidan yang disebut stres oksidatif akan menyebabkan

kerusakan oksidatif. Perubahan keseimbangan ke arah peningkatan kekuatan

reduksi atau antioksidan juga akan menimbulkan kerusakan yang disebut stres

reduktif (Kohen dan Nyska,2002).

Gambar 2.5 Keseimbangan Oksidan dan Reduktan ( Kohen dan Nyska,2002)

Page 22: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

26

2.7.2 Mekanisme pertahanan terhadap stres oksidatif

Sel yang terpapar stress oksidatif secara terus menerus, juga memiliki

berbagai mekanisme pertahanan agar dapat bertahan hidup.

Gambar 2.6 Klasifikasi Mekanisme Pertahanan Antioksidan Seluler

( Dikutip dari : Kohen dan Nyska, 2002)

Mekanisme pertahanan terpenting adalah dari antioksidan enzimatik dan

low molecular weight antioxidant (LMWA). Antioksidan enzimatik ada yang

bekerja secara langsung, misalnya superoksid dismutase (SOD), glutathione

peroxidase (Gpx), catalase (CAT) dan ada yang berupa enzim tambahan, seperti

Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) dan xanthin oxidase. Sedangkan

yang termasuk kelompok LMWA misalnya glutathione, asam urat, -tokoferol,

Page 23: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

27

asam askorbat, karotenoid dan masih banyak lagi bahan-bahan lainnya (Biri,et al.,

2006).

2.8 Antioksidan dan SOD

2.8.1 Antioksidan

Antioksidan merupakan senyawa pemberi elekron atau reduktan, sehingga

mempunyai kemampuan untuk menetralkan efek radikal bebas. Sistem

antioksidan tubuh melindungi jaringan dari efek negatif radikal bebas. Terdapat 3

kelompok antioksidan dalam tubuh manusia yaitu ( Winarsi, 2008):

1. Antioksidan Primer ( Endogenus)

Bekerja dengan cara mencegah pembentukan radikal bebas yang baru

serta mengubah radikal bebas menjadi molekul yang tidak berbahaya.

Termasuk didalamnya adalah superoxide dismutase (SOD), glutatin

peroksidase ( GPx), dan katalase. Sering juga disebut antioksidant

enzimatis.

2. Antioksidan Sekunder ( Eksogenus)

Berguna untuk menangkap radikal dan mencegah terjadinya reaksi

berantai. Termasuk didalamnya adalah vitamin E (α-tokoferol), β

karoten, asam urat, bilirubin dan albumin.

3. Antioksidan Tersier

Berguna untuk memperbaiki kerusakan biomolekuler yang disebabkan

oleh radikal bebas. Termasuk didalamnya adalah DNA repair enzyme

dan metionin sulfoksida reduktase.

Page 24: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

28

2.8.2 Superoxide Dismutase (SOD)

Superoxide Dismutase (SOD) diisolasi pertama kali oleh Mann dan Kleilin

tahun 1938 (Winarsi, 2007). SOD merupakan enzim yang mengkatalisis radikal

superoksid menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Terdapat beberapa jenis

SOD, seperti Copper-Zinc-SOD (Cu-Zn-SOD) yang terdapat di dalam sitosol

terutama di lisosom dan nukleus, manganese-SOD (Mn-SOD) yang terdapat di

dalaem mitokondria, ekstraseluler SOD (EC-SOD) dan besi-SOD (Fe-SOD) yang

hanya ditemukan pada tumbuhan (Cemelli, et al., 2009).

SOD merupakan enzim antioksidan pencegah, yang merupakan suatu

antioksidan metalloenzim. SOD adalah enzim antioksidan intraseluler utama yang

dapat digunakan untuk menetralisir aktifitas O2-. Secara umum semua SOD, ion

metal (M) mengkatalisa dismutasi O2- melalui mekanisme oksidasi reduksi seperti

dibawah:

M3+

+ O2- M

2+ + O2

M2+

+ O2- + 2H

+ M

3+ + H2O2

SOD menetralisir O2-

menjadi oksigen dan hidrogen peroksida (H2O2).

Selanjutnya H2O2 diubah menjadi molekul air (H2O) oleh enzim katalase dan

peroksidase. Peroksidase yang penting dalam tubuh yang dapat meredam dampak

negatif H2O2 adalah glutation peroksidase.

2O2- + 2H

+ O2 + H2O2 (oleh superoksid dismutase)

2H2O2 2H2O + O2 (oleh katalase)

2GSH + H2O2 GSSG + 2H2O (oleh glutation peroksidase)

Page 25: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

29

Gambar 2.7. Bagan mekanisme kerja SOD melindungi kerusakan sel

(Jauniaux, et al., 2000)

Kerusakan sel dipicu oleh oksigen reaktif (ROS). Bisa juga berupa radikal

bebas anion reaktif dari atom oksigen (O2-), atau molekul yang mengandung atom

oksigen yang dapat memproduksi radikal bebas atau yang diaktifkan oleh radikal

berupa radikal hidroksil, superoksida, hidroksi peroksida dan peroksinitrit.

Sumber utama reaksi oksidatif berasal dari pernapasan aerob walaupun bisa juga

diproduksi melalui peroksisomal β-oksidasi asam lemak, komponen metabolik

sitokrom P450. Dalam kondisi normal, oksidasi reaktif dikeluarkan dari sel

dengan bantuan SOD, katalase atau glutation peroksidase. Kerusakan utama pada

sel terjadi akibat perubahan makromolekul seperti asam lemak pada lipid

membrane, protein esensial dan DNA (Kobe, et al., 2002).

Page 26: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

30

2.9 Peran SOD Dalam Kehamilan Normal dan Persalinan Preterm

2.9.1 Peran SOD dalam kehamilan normal

SOD berperan dalam aktivitas korpus luteum, perkembangan embrio dan

dalam pemeliharaan kehamilan muda. SOD bekerja sebagai faktor penghambat

dari kerja peroksida yang berfungsi menghambat aktivitas hormon gonadotropin,

steroidogenesis dan hilangnya fungsi folikel. Penelitian pada tikus menunjukkan

SOD dibutuhkan untuk mempertahankan korpus luteum dan gestasi awal (Guerin,

et al., 2001).

Aktivitas SOD sebanding dengan konsentrasi progesteron dalam serum

pada kehamilan awal. Progesteron menginduksi desidualisasi endometrium pada

awal kehamilan dan juga menginduksi ekspresi SOD. Hasil pada tikus

menunjukkan konsentrasi oksigen yang tinggi berbahaya untuk perkembangan

embrio secara invitro dan dapat dicegah dengan mengkultur embrio dalam

suasana rendah oksigen. Kadar SOD dalam plasenta meningkat selama kehamilan

dan aktivitas SOD yang rendah dalam plasma atau plasenta ditemukan pada kasus

abortus spontan (Ozkaya, et al., 2008). Sugino dkk menemukan penurunan

aktivitas total dari SOD dan peningkatan sintesis prostaglandin F2α dalam desisua

pada kasus abortus spontan dengan perdarahan pervaginam, sehingga diduga

terminasi kehamilan akibat penurunan aktivitas SOD yang menstimulasi sintesis

prostaglandin. Pada kehamilan normal ditemukan peningkatan kadar SOD pada

awal trimester pertama (Sugino, et al., 2000).

Pada endometrium manusia memiliki Cu,Zn-SOD pada sitosol dan Mn-

SOD pada mitokondria. SOD merupakan enzimatik pertama dalam perlindungan

Page 27: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

31

sel dari oksigen reaktif. ROS meningkat pada fase sekresi lanjut sesaat sebelum

menstruasi dan menurun pada awal kehamilan terutama di desidua. Aktivitas SOD

menurun pada fase sekresi lanjut namun meningkat pada desidua diawal

kehamilan. Penemuan ini menunjukkan bahwa SOD berperan sangant penting

dalam stabilitas jaringan endometrium (Sugino, et al., 2000).

Berdasarkan evaluasi sirkulasi plasenta pada berbagai masa kehamilan

dengan menggunakan Doppler, tidak ditemukan sinyal nonpulsatile yang

menunjukkan aliran darah maternal intraplasenta dalam rongga intervilli hingga

umur kehamilan 10 minggu. Salah satu implikasi dari teori baru tersebut adalah

bahwa kadar oksigen dalam plasenta janin stadium awal sangat rendah dan

meningkat ketika mendapatkan aliran darah dari ibu. Sebaliknya, pada kehamilan

muda dengan komplikasi, terlihat hipervaskularisasi pada plasenta jauh sebelum

akhir trimester pertama dengan pemetaan color flow. Pada kehamilan dengan

komplikasi, invasi endometrium oleh trofoblas ekstravilli sangat tebatas

dibandingkan dalam keadaan normal. Pembatasan (plugging) arteri spiralis tidak

sempurna dan dapat menjadi faktor predisposisi pada onset awal sirkulasi

maternal. Jaringan plasenta memiliki enzim antioksidan dalam konsentrasi rendah

dan aktifitas rendah selama trimester pertama sehingga menjadi sangat rentan

terhadap kerusakan yang dimediasi oksidatif. Ditemukan peningkatan tajam dari

ekspresi marker stres oksidatif pada trofoblas pada umur kehamilan 8 hingga 9

minggu yang berhubungan dengan onset sirkulasi pada kehamilan normal dan

berspekulasi bahwa stres oksidatif yang berlebih pada plasenta dalam umur

kehamilan muda mungkin merupakan faktor yang berperan dalam patogenesis

kegagalan pada kehamilan awal dan preeklamsia (Jauniaux, et al., 2003).

Page 28: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

32

2.9.2 Peran antioksidan SOD pada persalinan preterm

Persalinan spontan pervaginam sangat erat kaitannya dengan timbulnya

kontraksi uterus yang terkoordinasi untuk membantu pengeluaran fetus dari jalan

lahir. Pada beberapa kasus, kontraksi dapat menyebabkan timbulnya kompresi

dari suplai darah ke uterus. Episode alamiah tersebut merupakan proses awal

terbentuknya ROS. Di sisi lain, miometrium manusia tidak hanya membentuk

ROS, namun juga menciptakan sistem pertahanan antioksidan (SOD) yang dapat

meminimalisir efek destruktif potensial dari ROS tersebut (Telfher, et al.. 1997).

Terdapat beberapa jenis ROS tersebut diantaranya anion superoksida (O2-) dan

Hidrogen peroksida (H2O2). Selama terjadinya persalinan kadar ROS tersebut

akan meningkat (Zyrianov, et al., 2003). Peningkatan ROS (anion Superoksida

dan Hidrogen peroksida) akan terjadi ketika timbul ketidakseimbangan dengan

mekanisme pertahanan dalam bentuk antioksidan.

Sebuah studi dari Matsumoto et al tahun 1990, mendapatkan sebuah kaitan

yang menarik antara keberadaan SOD sebagai sistem pertahanan untuk mencegah

peningkatan produksi dari anion superoksida (O2-) di dalam miometrium manusia.

Anion superoksida (O2-) memiliki peran langsung dalam menyebabkan terjadinya

kontraksi pada uterus manusia (Callahan, et al., 2001; Kimura, et al.,, 2002).

Mekanisme terjadinya kontraksi spontan pada uterus yang diaktivasi oleh O2-

yaitu dengan jalan secara langsung meningkatkan kalsium (Ca2+) intraselular

(Matsumoto, et al., 1990).

Peningkatan ion Ca2+

intraselular akan mengaktivasi ikatan kalsium-

kalmodulin (Ca2+ CALM), yang kemudian memicu aktivitas Myosin Light Chain

Page 29: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

33

Kinase (MLCK), yang akan memodulasi terjadinya reaksi aktin-miosin sehingga

menyababkan terjadinya kontraksi uterus (Warren, et al., 2005) Di sisi lain

terdapat suatu mekanisme unik yang akan memodulasi suatu pompa kalsium yang

diaktivasi oleh pompa potassium (BKca) yang berfungsi dalam mengatur

kontraktilitas miometrium (Anwer et.al.1993, Khan et.al, 1993). Selanjutnya

aktivasi dari pompa BKca tersebut akan memicu mekanisme “feed back negative”

untuk mengurangi depolarisasi dan kontraksi miometrium. Pada saat yang

bersamaan akan terjadi hiperpolarisasi membran sel, sehingga terjadi peningkatan

pompa ion Ca2+ dan menurunkan influk ion Ca2

+ yang kemudian diikuti dengan

penurunan konsentrasi ion Ca2+

intraselular sehingga memicu terjadinya relaksasi

miometrium. Dari tahun ke tahun semakin banyak bukti menunjukkan kaitan efek

seluler dari ROS (O2-) yang menyebabkan terjadinya perubahan konduksi ion

dalam otot polos manusia (Kourie, 1998). DiChiara dan Reinhart (1997)

mendemonstrasikan bahwa proses oksidasi terus-menerus dari O2- akan

mengurangi aktivitas dan fungsi pompa BKCa, sehingga akan memicu terjadinya

kontraksi pada miometrium.

Penelitain terbaru oleh Juniaux, et al., 2006 menyebutkan bahwa

ketidakseimbangan antara terbentuknya anion superoksida (O2-) dan mekanisme

pertahanan antioksidan dalam bentuk SOD akan memicu hilangnya homeostasis

kalsium (Ca2+) intraselular, sehingga terjadinya pelepasan kalsium dari

Retikulum Endoplasma dan tempat penyimpanan lainnya. Konsentrasi kalsium

dalam lumen Retikulum Endoplasma sangatlah besar dibandingkan dengan

kadarnya dalam sitosol. Konsentrasi ini dipertahankan oleh suatu mekanisme

Page 30: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

34

pompa yang terdapat pada sakro dan reticulum endoplasma ATP ase. ROS

mampu mengaktifkan pelepasan kalsium dari membrane reticulum endoplasma,

melalui reseptor inositol-1,4,5,triphospat (IP3R) dan reseptor rianodine. Oleh

karena itu peran SOD sangatlah penting dalam mencegah terjadinya kontraksi

uterus yang pada akhirnya memicu terjadinya persalinan preterm

2.10 Peranan ROS H2O2 pada Persalinan Preterm

Hidrogen peroksida ( H2O2) merupakan salah satu ROS non radikal yang

sangat reaktif, yang dihasilkan pada metabolisme seluler. H2O2 dihasilkan dari

dismutasi 2 radikal superoksid secara spontan maupun dengan bantuan enzim

Superoksid Dismutase ( Kohen dan Nyska, 2002 ). Di mana radikal superoksid

sendiri dihasilkan dari Reaksi Fosforilasi Oksidatif pada pembentukan ATP di

mitokondria ( 1-5% oksigen keluar dari jalur ini dan mengalami reduksi univalent

membentuk radikal superoksid ). Di samping itu juga, bisa dihasilkan melalui

sistem oksidase NADPH-dependen, yang jika teraktivasi misalnya oleh bakteri,

mitogen atau sitokin, akan mengkatalisis reaksi reduksi mendadak dari oksigen

menjadi hidrogen peroksida dan O2-.

Efek buruk H2O2 secara kimiawi dapat dibedakan menjadi 2 yaitu efek

langsung dari kemampuan oksidasinya dan efek tidak langsung, akibat bahan lain

yang dihasilkan dari H2O2 seperti OH- dan HClO. Kedua efek inilah yang

menyebabkan degradasi protein, lipid, asam amino, oksidasi DNA dan inaktivasi

enzim ( Kohen & Nyska, 2002). Yang selanjutnya berefek pada banyak sel target

yang meliputi channels ion membrane. H2O2 memicu peningkatan influk

Calcium (Ca2+

), yang menyebabkan peningkatan calcium intracellular (Ca2+

). (

Warren, et.al., 2005). Peningkatan calcium intracellular akan mengaktivasi

Page 31: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan · 2017. 4. 1. · 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm 2.1.1 Batasan Menurut American College of Obstetricians

35

calcium calmodulin (Ca2+

CALM). Selanjutnya calcium calmodulin akan

mengaktivasi miosin light chain kinase (MLCK), yang akan memodulasi

terjadinya reaksi actin-myosin yang menyebabkan kontraksi otot miometrium.

(Yuan dan Bernal, 2007). Di samping itu H2O2 juga memiliki kemampuan untuk

menginduksi kontraksi uterus dengan memediasi pelepasan prostaglandin

(Cherouny, et al., 1988). Prostaglandin (PGE2 dan PGF2α) menyebabkan

kontraksi miometrium melalui mekanisme peningkatan mobilisasi kalsium. Kedua

mekanisme tersebut diatas yang menjadi dasar terjadinya kontraksi miometrium

pada persalinan preterm yang berkaitan dengan H2O2.

Gambar 2.8 Cyclic AMP pathways pada jaringan myometrium ( Dikutip

dari Yuan dan Bernal, 2005: Cyclic AMP signaling pathways

in the regulation of uterine relaxation)