Click here to load reader

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Asam Urat - sinta.unud.ac.id II.pdf · hiperurisemia asimtomatik, arthritis gout yang kronis, gout interkritikal dan gout tofeseus yang kronik (Doherty,

  • View
    218

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Asam Urat - sinta.unud.ac.id II.pdf · hiperurisemia asimtomatik,...

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Asam Urat

Asam urat merupakan produk akhir dari katabolisme adenin dan guanin

yang berasal dari pemecahan nukleotida purin. Asam urat adalah produk akhir

metabolisme purin yang terdiri dari komponen karbon, nitrogen, oksigen, dan

hidrogen dengan rumus molekul C5H4N4O3. Pada pH alkali kuat, asam urat

membentuk ion urat dua kali lebih banyak dibandingkan pada pH asam (Spieker,

et al., 2002).

Purin yang berasal dari katabolisme asam nukleat dalam diet diubah

menjadi asam urat secara langsung. Pemecahan nukleotida purin terjadi di semua

sel, tetapi asam urat hanya dihasilkan oleh jaringan yang mengandung xantin

oksidase terutama di hepar dan usus kecil. Rerata sintesis asam urat endogen

setiap harinya adalah 300-600 mg per hari, dari diet 600 mg per hari lalu

dieksresikan ke urin rerata 600 mg per hari dan ke usus sekitar 200 mg per hari

(Lamb, et al., 2006).

Dua pertiga total asam urat tubuh berasal dari pemecahan purin endogen,

hanya sepertiga yang berasal dari diet yang mengandung purin. Pada pH netral

urat dalam bentuk ion asam urat (kebanyakan dalam bentuk monosodium urat),

banyak terdapat di dalam darah. Konsentrasi normal kurang dari 420 mol/L (7,0

mg/dL). Kadar asam urat tergantung jenis kelamin, umur, berat badan, tekanan

darah, fungsi ginjal, status peminum alkohol, dan kebiasaan memakan makanan

yang mengandung diet purin yang tinggi. Kadar asam urat mulai meninggi selama

8

pubertas pada laki-laki tetapi wanita tetap rendah sampai menopause akibat efek

urikosurik estrogen. Dalam tubuh manusia terdapat enzim asam urat oksidase atau

urikase yang akan mengoksidasi asam urat menjadi alantoin. Defisiensi urikase

pada manusia akan mengakibatkan tingginya kadar asam urat dalam serum. Asam

urat dikeluarkan di ginjal (70%) dan traktus gastrointestinal (30%). Kadar asam

urat di darah tergantung pada keseimbangan produksi dan ekskresinya (Signh, et

al., 2010).

Sintesis asam urat dimulai dari terbentuknya basa purin dari gugus ribosa,

yaitu 5-phosphoribosyl-1-pirophosphat (PRPP) yang didapat dari ribose 5 fosfat

yang disintesis dengan Adenosine triphosphate (ATP) dan merupakan sumber

gugus ribosa. Reaksi pertama, PRPP bereaksi dengan glutamin membentuk

fosforibosilamin yang mempunyai sembilan cincin purin. Reaksi ini dikatalisis

oleh PRPP glutamil amidotranferase, suatu enzim yang dihambat oleh produk

nucleotide inosine monophosphate (IMP), adenosine monophosphat (AMP) dan

guanine monophosphate (GMP). Ketiga nukleotida ini juga menghambat sintesis

PRPP sehingga memperlambat produksi nukleotida purin dengan menurunkan

kadar substrat PRPP (Lamb, et al., 2006).

Inosine monophosphat (IMP) merupakan nukleotida purin pertama yang

dibentuk dari gugus glisin dan mengandung basa hipoxanthine. IMP berfungsi

sebagai titik cabang dari nukleotida adenin dan guanin. AMP berasal dari IMP

melalui penambahan sebuah gugus amino aspartat ke karbon enam cincin purin

dalam reaksi yang memerlukan Guanosine triphosphate (GTP). Guanosine

monophosphat (GMP) berasal dari IMP melalui pemindahan satu gugus amino

9

dari amino glutamin ke karbon dua cincin purin, reaksi ini membutuhkan ATP

(Lamb, et al., 2006).

Gambar 2.1

Jalur Metabolisme Pembentukan Asam Urat (Ishikawa T, et al., 2013)

AMP mengalami deaminasi menjadi inosin, kemudian IMP dan GMP

mengalami defosforilasi menjadi inosin dan guanosin. Basa hipoxanthine

terbentuk dari IMP yang mengalami defosforilasi dan diubah oleh xanthine

oxidase menjadi xanthine serta guanin akan mengalami deaminasi untuk

menghasilkan xanthine juga. Xanthine akan diubah oleh xanthine oxsidase

menjadi asam urat. Asam urat diginjal akan mengalami empat tahap yaitu asam

urat dari plasma kapiler masuk ke glomerulus dan mengalami filtrasi di

glomerulus, sekitar 98-100% akan direabsorbsi pada tubulus proksimal,

selanjutnya disekresikan kedalam lumen distal tubulus proksimal dan direabsorbsi

kembali pada tubulus distal. Asam urat akan diekskresikan kedalam urine sekitar

6% - 12% dari jumlah filtrasi. Setelah filtrasi urat di glomerulus, hampir semua

10

direabsorbsi kembali di tubuli proksimal. pH urin yang rendah di traktus urinarius

menjadikan urat dieksresikan dalam bentuk asam urat (Spieker, et al., 2002).

Hiperurisemia didefinisikan sebagai peningkatan kadar asam urat dalam

darah. Batasan hiperurisemia untuk pria dan wanita tidak sama. Seorang pria

dikatakan menderita hiperurisemia bila kadar asam urat serumnya lebih dari 7,0

mg/dL. Sedangkan hiperurisemia pada wanita terjadi bila kadar asam urat serum

di atas 6,0 mg/dL (Berry, et al., 2004; Hediger et al., 2005; Putra, 2006).

Saat ini angka kejadian pasti hiperurisemia di masyarakat masih belum

jelas. Prevalensinya di masyarakat dan berbagai kepustakaan barat sangat

bervariasi antara 2,3 17,6%. Penelitian yang dilakukan oleh Indrawan (2005)

pada penduduk kota Denpasar, Bali mendapatkan prevalensi hiperurisemia

sebesar 18,2%.

Asam urat sendiri merupakan hasil akhir dari metabolisme purin. Proses

pembentukan asam urat sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin

endogen, guanylic acid (GMP), inosinic acid (IMP), dan adenylic acid (AMP).

Perubahan intermediate hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis

oleh enzim xanthine oxidase dengan produk akhir asam urat. Asam urat

merupakan produk yang tidak dapat dimetabolisme lebih lanjut. Hanya 5% asam

urat yang terikat plasma dan sisanya akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus.

Dari semua asam urat yang difiltrasi, 99% akan direabsorpsi oleh tubulus

proksimal. Kemudian 7-10% fraksi asam urat akan disekresi oleh tubulus distal

(Vedercchia et al., 2000; Dincer et al., 2002; Berry et al., 2004).

11

Gambar 2.2

Metabolisme Urat (Riches PL, et al., 2009)

Kadar asam urat pada tiap individu sangat bervariasi tergantung pada

sintesis dan ekskresinya. Hiperurisemia terjadi bila kadar asam urat melebihi daya

larutnya dalam plasma yaitu 6,7 mg/dL pada suhu 37C. Kondisi ini dapat

disebabkan karena ketidakseimbangan antara produksi yang berlebihan,

penurunan ekskresi atau gabungan keduanya. Produksi yang berlebihan terjadi

pada keadaan diet tinggi purin, alkoholisme, turn over nukleotida yang

meningkat, obesitas, dan dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi asam urat

terjadi pada penyakit ginjal, hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin,

dan kadar estrogen yang rendah (Johnson et al., 2003; Berry et al., 2004; Hediger

et al., 2005).

12

Berdasarkan penyebabnya, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi

hiperurisemia primer, sekunder, dan idiopatik. Hiperurisemia primer merupakan

hiperurisemia yang tidak disebabkan oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan

dengan kelainan molekuler yang belum jelas dan adanya kelainan enzim.

Sedangkan hiperurisemia sekunder merupakan hiperurisemia yang disebabkan

oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi beberapa

kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan de novo biosynthesis,

peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion. Hiperurisemia idiopatik

merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada

kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas (Putra, 2009).

Hiperurisemia (konsentrasi asam urat dalam serum yang lebih besar dari

7,0 mg/dL) dapat menyebabkan penumpukan kristal monosodium urat.

Peningkatan atau penurunan kadar asam urat serum yang mendadak

mengakibatkan serangan gout. Apabila kristal urat mengendap dalam sebuah

sendi, maka selanjutnya respon inflamasi akan terjadi dan serangan gout pun

dimulai. Apabila serangan terjadi berulang-ulang, mengakibatkan penumpukan

kristal natrium urat yang dinamakan tofus akan mengendap dibagian perifer tubuh

seperti ibu jari kaki, tangan, dan telinga (Luke, 2005; Putra, 2007).

Pada manifestasi sindrom gout mencakup atritis gout yang akut (serangan

rekuren inflamasi artikuler dan periartikuler yang berat), tofus (endapan kristal

yang menumpuk dalam jaringan artikuler, jaringan oseus, jaringan lunak serta

kartilago), nefropati gout (gangguan ginjal) dan pembentukkan batu asam urat

dalam traktus urinarius. Ada empat stadium penyakit gout yang dikenal :

13

hiperurisemia asimtomatik, arthritis gout yang kronis, gout interkritikal dan gout

tofeseus yang kronik (Doherty, 2009).

Ada 4 tahap penyakit gout yaitu : tahap asimptomatik, akut (serangan

pertama mendadak dan memuncak, menyebabkan rasa nyeri yang hebat pada

sendi yang terkena, disertai tanda peradangan, cepat berlalu, dan kembali lagi

dalam waktu tertentu), tahap interkritikal (masa bebas serangan), dan tahap kronis

(terdapat timbunan kristal asam urat dalam bentuk tofus, yang ditemukan pada

jaringan lunak, tulang rawan, selaput diantara tulang dan tendon) ( Putra, 2009).

Untuk memudahkan diagnosis gout arthritis akut, dapat digunakan kriteria

dari American College Of Rheumatology tahun 1977 sebagai berikut :

A. Ditemukannya kristal urat di cairan sendi, atau

B. Adanya tofus yang berisi Kristal urat, atau

C. Terdapat 6 dari 12 kriteria klinis, laboratoris, dan radiologis sebagai berikut :

a. Terdapat lebih dari satu kali serangan arthritis akut

b. Inflamasi maksimal terjadi dalam waktu 1 hari

c. Arthritis monoartikuler

d. Kemerahan pada sendi

e. Bengkak dan nyeri pada metatarsophalangeal-1 (MTP-1)

f. Arthritis unilateral yang melibatkan MTP-1

g. Arthritis unilateral yang melibatkan sendi tarsal

h. Kecurigaan terhadap adanya tofus

i. Pembengkakan sendi yang asimetris (radiologis)

14

j. Kista subkortikal tanpa erosi (radiologis)

k. Kultur mikroorganisme negatif pada cairan sendi

2.2 Asam Urat dan Penyakit Kardiovaskular

Sebuah hubungan epidemiologi antara peningkatan kadar asam urat dan

risiko kardiovaskular telah diketahui selama beberapa tahun belakangan ini.

Sebuah penelitian observasional menunjukkan bahwa konsentrasi asam urat serum

lebih tinggi pada pasien yang telah didiagnosis dengan penyakit jantung koroner

dibandingkan dengan kontrol sehat. Peningkatan kadar asam urat tersebut juga

ditemukan pada kedua orang tua pasien, sehingga menunjukkan kemungkinan

adanya hubungan kausal. Namun demikian hiperurisemia juga juga berkaitan

dengan faktor-faktor perancu yang mungkin berhubungan seperti peningkatan

trigliserida dan kolesterol serum, glukosa darah, konsentrasi insulin puasa dan

setelah pemberian karbohidrat, rasio pinggang-pinggul, dan indeks massa tubuh.

Sekitar seperempat pasien hipertensi juga mengalami hiperurisemia dan pasien

dengan hiperurisemi asimptomatik dapat diprediksi mengalami hipertensi di

kemudian hari tanpa melihat fungsi ginjalnya (Waring, et a.l, 2000; Hsu, et al.,

2013; Daria, et al., 2012).

Diantara pasien yang telah tegak dengan hipertensi, peningkatan kadar

asam urat berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko

kardiovaskular selama rerata 6,6 tahun periode follow up. Propotional hazard

ratio untuk satu Standar Deviasi (SD) peningkatan dari asam urat (29,2 mol/L)

adalah 1,22 (Interval Konfidens (IK) 95% 1,11-1,35) lebih tinggi dibandingkan

dengan satu SD elevasi dari glukosa darah (1,10, IK 95% 1,02-1,19), kolesterol

15

(1,18, IK 95% 1,09-1,29) atau tekanan darah sistolik (1,09, IK 95% 1,00-1,19).

Terapi hipertensi dengan diuretik tiazid memberikan keuntungan pada pasien

hipertensi dan memberikan reduksi yang signifikan dalam angka mortalitas akibat

kardiovaskular dan semua sebab. The US National Health and Nutrition Survey

(NHANES) III menunjukkan bahwa laju infark miokard dan stroke yang telah

disesuaikan dengan umur lebih tinggi pada pasien hipertensi baik laki-laki dan

perempuan yang memiliki kadar asam urat yang tinggi (Waring, et al., 2000).

Gambar 2.3

Asam Urat dan Kardiovaskular (Jalal DI, et al., 2012).

Beberapa penelitian menduga bahwa peran asam urat adalah bebas dan

tidak dipengaruhi oleh faktor risiko perancu lainnya. Analisis multivariat data dari

kohort 1.044 laki-laki menunjukkan hubungan yang signifikan antara peningkatan

kadar asam urat dan mortalitas kardiovaskular, dan tidak berhubungan dengan

indeks massa tubuh, konsentrasi kolesterol serum, hipertensi, penggunaan

diuretik, konsumsi alkohol, dan kebiasaan merokok. Perbandingan antara

16

individu-individu pada kelompok dengan kadar asam urat yang tinggi (373

mol/L) dibandingkan dengan pada kelompok dengan kadar asam urat yang lebih

rendah (319 mol/L) memberikan risiko infark miokard yang telah disesuaikan

sebesar 1,7 (IK 95% 0,8-3,3) dan kematian oleh sebab kardiovaskular sebesar 2,2

(IK 95% 1,0-4,8) (Hsu, et al., 2013).

Penelitian Gothenburg yang dilakukan secara prospektif pada 1.462

perempuan berusia antara 38 sampai 60 tahun juga menemukan risiko yang

signifikan antara konsentrasi asam urat serum dan mortalitas total pada 12 tahun

follow-up dan hasil ini tidak terkait dengan indeks massa tubuh, konsentrasi lipid

serum, kebiasaan merokok, tekanan darah, dan usia. Asam urat juga memiliki

unsur prediktif pada kelompok pasien dengan risiko tinggi. Contohnya pada

diabetes mellitus sebagai faktor risiko yang kuat terhadap terjadinya penyakit

kardiovaskular, dan sebuah penelitian prospektif pada 1.017 pasien yang tidak

tergantung pada insulin menunjukkan bahwa konsentrasi asam urat serum >

295mol/L memberikan hazard ratio sebesar 1,91 (IK 95% 1,24-2,94) dari stroke

fatal atau non fatal selama 7 tahun follow-up (Waring, et al., 2000).

Berlawanan dengan temuan-temuan tersebut, beberapa studi juga

mengemukakan bahwa hubungan asam urat dan risiko kardiovaskular tidak

bertahan setelah dilakukan koreksi terhadap faktor risiko lainnya. The British

Regional Heart Study dari 7.688 laki-laki berusia antara 40-59 tahun

menunjukkan hubungan yang signifikan antara peningkatan kadar asam urat dan

penyakit koroner fatal dan non fatal selama 16,8 tahun. Namun hubungan ini

menghilang setelah memperbaiki dari faktor risiko lainnya, terutama kadar

17

kolesterol serum. The Coronary Drug Project Research Group meneliti 2.789

laki-laki berusia 30 sampai 64 tahun, menemukan bahwa hubungan antara

peningkatan risiko kardiovaskular dan peningkatan konsentrasi asam urat tidak

signifikan setelah mempertimbangkan faktor risiko lainnya. Temuan yang serupa

dikemukakan oleh Social Insurance Institution of Finland Study dan Framingham

Heart Study (Hsu, et al., 2013; Jie Dong, et al., 2014).

The Atherosclerosis Risk in Communities meneliti 11.488 laki-laki dan

perempuan sehat dan menunjukkan adanya hubungan antara konsentrasi asam urat

serum dan kejadian aterosklerosis arteri karotid dini, tetapi berkaitan dengan

faktor risiko lainnya. Honolulu Heart Program juga mendapatkan hasil dimana

peningkatan serum asam urat bukan merupakan faktor risiko independen dari hasil

otopsi aterosklerotik aorta atau koroner pada populasi Jepang (Waring, et al.,

2000; Hsu, et al., 2013).

Sebaliknya pada Atherosclerotic Risk in Communities (ARIC) dan

Framingham Heart Study, tidak ditemukan hubungan antara kadar asam uram

serum dan insiden penyakit kardiovaskular. Kesulitan untuk menilai peran asam

urat secara independen, terpisah dari faktor risiko tradisional lainnya dan

perbedaan metodologi yang digunakan pada studi-studi epidemiologi tersebut

mungkin merupakan penyebab perbedaan hasil untuk menilai hubungan antara

kadar asam urat serum dan penyakit kardiovaskular (Adriana, et al., 2010).

Dapat disimpulkan bahwa meskipun banyak terdapat bukti yang

menunjukkan hubungan yang kuat antara peningkatan kadar asam urat serum dan

peningkatan risiko kardiovaskular dan outcome yang buruk, penelitian prospektif

18

pada populasi sering dikelirukan oleh adanya faktor risiko lainnya, sehingga

masih belum dapat dipastikan apakah kadar asam urat serum merupakan faktor

risiko yang independen terhadap outcome kardiovaskular yang buruk (Waring, et

al., 2000, Hsu, et al., 2013).

2.2.1 Asam Urat Sebagai Penanda Iskemik Subklinis

Adenosin dibuat dan dilepaskan oleh miosit kardia dan vaskular. Ikatan

dengan reseptor adenosin spesifik dapat menyebabkan relaksasi dari otot polos

vaskular dan vasodilatasi arteriolar. Mekanisme antagonis kompetitif pada

reseptor adenosin melalui methylxanthine, seperti teofilin, dapat mengurangi

respon aliran darah terhadap iskemia. Dalam kondisi hipoksia dan iskemia

jaringan, sintesis dan pelepasan adenosin meningkat dan menyebabkan

peningkatan jumlah adenosin dalam sirkulasi yang signifikan. Iskemia kardiak

dan viseral menyebabkan pembentukan adenosin sebagai mekanisme regulasi

untuk memperbaiki aliran darah dan menghambat iskemik. Adenosin yang

disintesis secara lokal oleh otot polos vaskular pada jaringan jantung dengan depat

didegradasi oleh endotelium menjadi asam urat, yang kemudian dikeluarkan ke

lumen vaskular karena pH intraselular yang rendah dan potensial membran yang

negatif. Aktivitas Xanthine Oxidase (XO) dan sintesis asam urat meningkat secara

in vivo dalam kondisi iskemia, sehingga peningkatan asam urat serum dapat

menjadi penanda iskemia jaringan. Pada sirkulasi koroner manusia, hipoksia yang

disebabkan oleh oklusi transien arteri koroner, menyebabkan peningkatan kadar

asam urat dalam sirkulasi lokal (Waring, et al, 2000).

19

Pada penelitian potong lintang, pasien yang didiagnosis dengan penyakit

jantung koroner memiliki kadar asam urat yang lebih tinggi. Namun beberapa

penelitian lainnya tidak menemukan hubungan yang bebas antara kadar asam urat

serum dan kejadian penyakit jantung koroner. Kadar asam urat serum juga

berhubungan dengan beratnya kalsifikasi arteri koroner pada pasien dengan

sindrom metabolik. Namun hal ini tidak ditemukan pada pasien tanpa sindrom

metabolik atau pada pasien dengan riwayat keluarga hipertensi. Pada beberapa

penelitian di populasi umum, peningkatan kadar asam urat berhubungan risiko

morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular yang lebih tinggi. Sebaliknya,

kadar asam urat serum bukan merupakan prediktor independen kejadian

kardiovaskular pada penelitian Reykjavik. Pada penelitian Framingham, kadar

asam urat serum tidak berhubungan secara independen pada populasi perempuan.

Pada laki-laki, kadar asam urat serum berhubungan terbalik dengan kejadian

penyakit jantung koroner. Pada beberapa penelitian yang menyertakan hanya laki-

laki, kadar asam urat serum tidak berhubungan secara independen dengan

penyakit jantung koroner. Sebaliknya, pada penelitian besar dengan 28.613

perempuan usia lanjut (rerata usia 62,3 tahun) yang diikuti selama median 15,2

tahun, kadar asam urat serum berhubungan dengan peningkatan mortalitas

kardiovaskular. Pada sebuah meta analisis dari 16 penelitian prospektif pada

populasi umum (9.458 kasus penyakit jantung koroner, dan 155.084 kontrol),

peningkatan kadar asam urat berhubungan secara independen dengan kejadian

penyakit jantung koroner pada kedua jenis kelamin. Namun hal ini ditemukan

20

tidak signifikan pada 8 penelitian setelah disesuaikan dengan faktor perancu

lainnya (Tziomalos, et al., 2010).

Gagal jantung berhubungan dengan peningkatan kadar asam urat serum.

Selain itu, kadar asam urat serum juga berhubungan secara langsung dengan

derajat keparahan dari gagal jantung. Hal tersebut mungkin disebabkan karena

adanya aktivasi yang berlebihan dari XO pada sel-sel miokard yang mengalami

cidera dan berkurangnya ekskresi ginjal dari asam urat. Beberapa penelitian juga

menemukan hubungan yang independen pada besarnya risiko tranplantasi jantung

dan mortalitas pada pasien gagal jantung yang memiliki kadar asam urat serum

yang tinggi (Tziomalos, et al., 2010, Hsu, et al., 2013).

Pada penelitian in vitro, asam urat menstimulasi produksi dari kemokin

pro-inflamasi monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) dari otot polos

pembuluh darah tikus percobaan. Asam urat juga menginduksi produksi C-

reactive protein (CRP) dari otot polos pembuluh darah dan sel endotel. Pada

penelitian dengan hewan percobaan, pemberian asam urat dapat menstimulasi

sintesis dari tumor necrosis factor- (TNF-). Pada populasi umum, kadar asam

urat serum berkorelasi dengan tingginya kadar high sensitivity CRP (hs-CRP) dan

dengan kadar IL-6 dan TNF-. Selain itu, sampel dengan kadar asam urat serum

yang tinggi memiliki risiko yang lebih tingi mengalami peningkatan kadar hs-

CRP dan IL-6 (Tziomalos, et al., 2010).

Penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa asam urat juga

menstimulasi proliferasi dan migrasi Vascular Smooth Muscle Cells (VSMC)

21

tikus percobaan dan manusia. Plak aterosklerosis mengandung lebih banyak asam

urat dibandingkan dengan arteri normal (Tziomalos, et al., 2010).

Kadar asam urat serum berhubungan negatif dengan kekakuan arteri pada

orang dewasa sehat dan pada pasien stroke. Kekakuan arteri berhubungan dengan

tingginya riksiko vaskular. Namun demikian, percobaan dengan memberikan

infus asam urat tidak mempengaruhi elastisitas arterial. Asam urat berperan

penting sebagai antioksidan serum. Percobaan dengan memberikan asam urat

meningkatkan aktivitas antioksidan serum dan mengurangi intensitas stres fisik

yang disebabkan oleh oksidan. Namun penelitian in vitro menunjukkan bahwa

asam urat juga memiliki efek pro oksidan (Tziomalos, et al., 2010, Hsu, et al.,

2013).

2.2.2 Hubungan Kadar Asam Urat Serum dengan Faktor Risiko Vaskular

2.2.2.1 Asam Urat dan Hipertensi

Pada populasi umum, asam urat serum berkorelasi dengan tekanan darah

dan lebih tinggi pada pasien dengan hipertensi. Peningkatan kadar asam urat

serum secara independen berhubungan dengan aterosklerosis arteri pada beberapa

penelitian pada pasien dengan hipertensi, tetapi hal ini tidak konsisten ditemukan

pada semua penelitian. Kadar asam urat serum berhubungan dengan peningkatan

risiko kejadian vaskular pada sampel laki-laki dan perempuan dengan hipertensi.

Pada peneliltian Losartan Intervention For Endpoint in Hypertension (LIFE),

kadar asam urat serum berhubungan dengan kejadian vaskular hanya pada wanita.

Pada penelitian Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur), kadar asam urat

serum tidak dapat memprediksikan kejadian vaskular pada kedua jenis kelamin.

22

Pada penelitian lainnya, hubungan antara kadar asam urat serum dan morbiditas

vaskular dan mortalitas berbentuk J pada kedua jenis kelamin. Asam urat juga

merupakan faktor risiko yang kuat untuk kejadian infark miokard dan stroke pada

sampel normotensi dan sampel hipertensi (Tziomalos, et al., 2010).

Data preklinis dan observasi menunjukkan bahwa asam urat dapat

berperan dalam berkembangnya hipertensi. Pada hewan percobaan, hiperurisemia

menyebabkan peningkatan tekanan darah. Beberapa penelitian prospektif

menunjukkan bahwa kadar asam urat serum yang lebih tinggi dapat

memprediksikan peningkatan tekanan darah dan timbulnya hipertensi pada sampel

yang normotensi. Dilaporkan bahwa kadar asam urat yang tinggi berhubungan

dengan peningkatan reabsorbsi natrium tubulus proksimal. Namun demikian,

sebuah penelitian pada laki-laki usia lanjut tidak menemukan korelasi antara kadar

asam urat serum dan kejadian hipertensi (Tziomalos, et al., 2010, Hsu, et al.,

2013).

Hubungan antara hipertensi arterial dan hiperurisemia adalah sangat umum

dijumpai. Pada 25-40% pasien dengan hipertensi yang tidak diterapi dan lebih dari

80% pasien dengan hipertensi maligna memiliki kadar asam urat serum yang

tinggi. Hiperurisemia lebih umum ditemukan pada hipertensi primer, terutama

pada pasien hipertensi dengan onset yang baru dan pada pre-hipertensi yang

mengalami mikroalbuminuria. Banyak mekanisme yang berperan dalam tingginya

kadar asam urat serum pada pasien hipertensi. Reabsorpsi urat pada tubulus

proksimal meningkat sebagai akibat dari berkurangnya aliran darah ke ginjal.

Penyakit mikrovaskular renal menyebabkan iskemia jaringan dan peningkatan

23

regulasi dari NO sehingga meningkatkan produksi asam urat serum. Reduksi

sekresi asam urat pada tubulus proksimal dan penggunaan diuretik dapat

meningkatkan kadar asam urat (Adriana, et al., 2010, Daria, et al., 2012).

Pada beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian eksperimental

mengindikasikan bahwa hiperurisemia dapat menginduksi hipertensi. Pada tikus

percobaan, kadar asam urat serum yang tinggi dapat menyebabkan hipertensi

setelah beberapa minggu. Hipertensi kemudian dapat menjadi normal setelah

kadar asam urat dinormalkan dengan alupurinol atau dengan oabt urikosurik

lainnya. Pada stadium awal, kadar asam urat yang tinggi menyebabkan

vasokontriksi renal melalui aktivasi Renin Angiotensin Aldosterone System

(RAAS), renal dan melalui berkurangnya NO akibat disfungsi endotel pada

makula densa. Pada stadium ini, hipertensi yang terjadi bersifat resisten terhadap

garam dan dapat diperbaiki dengan menurunkan kadar asam urat serum. Pada

stadium akhir hiperurisemia kronik menyebabkan proliferasi sel otot vaskular dan

aktivasi lokal dari RAAS melalui aktivasi mediator inflamasi. Penyakit

mikrovaskular renal pogresif disebabkan karena arteriosklerosis aferen dan

fibrosis interstisial. Perubahan histopatologik renal pada hiperurisemia kronik

serupa dengan yang terjadi pada hipertensi (Adriana, et al., 2010).

Beberapa penelitian menemukan bahwa hiperurisemia terjadi mendahului

dan berhubungan dengan perkembangan hipertensi. Pada Framingham Heart

Study, setiap peningkatan 1,3 mg/dL asam urat serum berhubungan dengan

terjadinya hipertensi dengan odd ratio 1,17. Pada Multiple Risk Factor

Intervention (MRFIT), laki-laki normotensi dengan kadar asam urat lebih dari 7

24

mg/dL meniliki risiko 80% lebih tinggi menderita hipertensi di kemudian hari.

Hubungan antara asam urat dan hipertensi lebih sering ditemukan pada usia muda.

Kadar asam urat yang tinggi ditemukan pada hampir 90% usia dewasa muda

dengan hipertensi primer dan kadar asam urat serum berkorelasi dengan hipertensi

sistolik maupun diastolik. Pada sebuah penelitian orang dewasa muda yang

mengalami hipertensi dan hiperurisemia, reduksi dari asam urat serum sampai

kurang dari 5 mg/dL dengan alupurinol dapat memperbaiki hipertensi pada 86%

pasien (Adriana, et al., 2010).

2.2.2.2 Asam Urat dan Penyakit Ginjal

PGK berhubungan dengan peningkatan risiko vaskular. Pada populasi

umum, kadar asam urat serum berhubungan dengan kadar kreatinin serum dan

berhubungan terbalik dengan estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR).

Kadar asam urat serum berhubungan dengan ekskresi albumin urin pada pasien

dengan diabetes tipe 2 dan pada beberapa penelitian, pada pasien dengan

hipertensi. Namun demikian, pada beberapa penelitian dengan pasien yang

mengalami hipertensi atau normotensi, kadar asam urat serum tidak berhubungan

dengan mikroalbuminuria (Tziomalos, et al., 2010; Jie Dong, et al., 2014).

Dikatakan bahwa asam urat dapat berhubungan dengan perburukan dari

PGK. Pada penelitian dengan hewan percobaan, hiperurisemia eksperimental

berhubungan dengan peningkatan proteinuria, perburukan fungsi ginjal,

glomerulosklerosis, fibrosis interstisial ginjal, dan vaskulopati preglomerular.

Peningkatan ekspresi renin ginjal sepertinya merupakan implikasi dari efek

samping hiperurisemia terhadap fungsi ginjal. Pada manusia, hiperurisemia juga

25

berhubungan dengan sistem renin angiotensin intrarenal yang teraktivasi.

Beberapa penelitian pada populasi umum menunjukkan hubungan antara kadar

asam urat serum dan peningkatan insiden pada PGK. Pada Cardiovascular Health

Study, kadar asam urat serum tidak dapat memprediksi insiden PGK tetapi secara

independen berhubungan dengan progresivitas dari PGK yang sudah terjadi

(Tziomalos, et al., 2010, Hsu, et al., 2013).

2.2.2.3 Asam Urat Penanda dari Resistensi Insulin

Sindrom resistensi insulin menyebabkan berkurangnya penggunaan

glukosa yang dimediasi oleh insulin sehingga menimbulkan peningkatan risiko

penyakit kardiovaskular melalui beberapa jalur diantaranya melalui sistem saraf

simpatis. Peningkatan serum asam urat adalah gambaran konsisten dari sindrom

resistensi insulin, yang juga ditandai dengan peningkatan kadar insulin plasma

puasa maupun setelah pemberian karbohidrat. Kadar glukosa darah, kadar

trigliserida serum, peningkatan indeks massa tubuh, dan rasio pinggang-pinggul.

Insulin bekerja secara fisiologis pada tubulus renalis, menyebabkan berkurangnya

klirens dari natrium dan asam urat. Pada keadaan resistensi insulin, kerja insulin

pada ginjal tetap baik, sehingga saat kadar insulin dalam plasma meningkat

sebagai kompensasi dari resistensi, terjadi hiperurisemia. Hal ini yang menjadi

dasar peningkatan kadar asam urat serum dapat memprediksikan terjadinya

diabetes mellitus dan hipertensi, meski klirens kreatinin dan kadar glukosa plasma

masih normal (Tziomalos, et al., 2010).

Studi epidemiologi menemukan hubungan yang erat antara kadar asam

urat serum yang tinggi dengan peningkatan prevalensi sindrom metabolik dan

26

semua komponennya (intolerasi glukosa, resistensi insulin, obesitas abdomen,

dislipidemia atherogenik, dan hipertensi). Pada NHANES III, prevalensi dari

sindrom metabolik adalah 18,9% pada kadar asam urat serum kurang dari 6

mg/dL, dan meningkat menjadi 70,7% pada kadar asam urat serum lebih dari atau

sama dengan 10 mg/dL. Selain itu, hiperurisemia mungkin secara independen

dapat memprediksi perkembangan dari masing-masing komponen dari sindrom

metabolik (Adriana, et al., 2010, Daria, et al., 2012).

Peningkatan kadar asam urat serum yang diobservasi pada sindrom

metabolik terkait dengan hiperinsulinemia, karena insulin mengurangi eksresi

asam urat melalui ginjal. Pada penelitian dengan hewan, hiperurisemia dapat

menginduksi sindrom metabolik melalui dua mekanisme. Pertama, tingginya

kadar asam urat menghambat ketersediaan nabati dari Nitric Oxide (NO) endotel.

Insulin membutuhkan NO endotel untuk menstimulasi uptake glukosa oleh otot

skelet, karenanya hiperurisemia mungkin berperan dari patogenesis terjadinya

resistensi insulin. Kemudian, pada percobaan dengan hewan, hiperurisemia

menginduksi perubahan oksidatif dan inflamasi pada adiposit, dan menginduksi

sindrom metabolik pada tikus yang obese (Adriana, et al., 2010).

2.2.2.4 Efek Asam Urat Terhadap Fungsi Vaskular

Endotelium memegang peranan sentral dalam mempertahankan tonus

vaskular melalui sintesis dan pelepasan NO yang merupakan vasodilator poten.

Berkurangnya kadar NO berperan penting dalam terjadinya aterosklerosis.

Disfungsi endotel dan gangguan vasodilatasi terkait dengan endotelium dapat

disebabkan oleh karena aktivitas radikal bebas yang berlebihan, yang

27

mengganggu sisntesis dan mempercepat degradasi NO. Karenanya, peningkatan

stres oksidatif berperan penting terhadap perkembangan dan progresivitas

aterosklerosis dan hal ini berkaitan dengan beberapa faktor risiko mayor seperti

diabetes mellitus, hipertensi, hiperkolesterolemia, dan merokok. Kadar asam urat

serum memiliki aktivitas antioksidan (60% dari aktivitas antioksidan dalam serum

manusia). Asam urat berinteraksi dengan peroxynitrite dan membentuk donor NO

yang stabil, sehingga menginduksi vasodilatasi dan mengurangi kerusakan

oksidatif akibat peroxynitrite (Tziomalos, et al., 2010, Daria, et al., 2012).

Namun demikian, asam urat juga diketahui menyebabkan oksidasi Low

Density Lipoprotein (LDL) secara in vitro, sebuah tahap penting dalam terjadinya

aterosklerosis, dan efek ini dihambat oleh vitamin C. Asam urat juga dapat

menstimulasi perelengketan granulosit ke endotelium, dan liberasi radikal bebas

peroksida dan superoksida. Peningkatan konsentrasi asam urat juga berhubungan

secaa konstan dengan penanda inflamasi lainnya. Asam urat dapat melewati sel

endotel yang mengalami kerusakan dan berakumulasi sebagai kristal dalam plak

aterosklerosis. Kristal ini berperan menyebabkan inflamasi lokal dan progresivitas

plak, dan diperkirakan bahwa akumulasi kristal akan terjadi lebih hebat pada

kadar asam urat yang lebih tinggi (Tziomalos, et al., 2010).

Meskipun asam urat berkontribusi secara signifikan sebagai antioksidan

dalam serum, asam urat juga dapat menyebabkan kerusakan vaskular baik secara

langsung maupun tidak langsung. Perlu diketahui bahwa terapi pasien gagal

jantung kronik dengan alupurinol (sebuah penghambat xantin oksidase) untuk

memperbaiki fungsi endotel. Hal ini mungkin disebabkan oleh peningkatan

28

kapasitas antioksidan serum, namun efek terkait dengan asam urat masih belum

diteliti (Tziomalos, et al., 2010).

Hubungan patofisiologi antara peningkatan kadar asam urat serum dan

aterosklerosis adalah terkait dengan disfungsi endotel dan inflamasi. Reactive

Oxygen Species (ROS) yang diproduksi oleh xantin oksidase dapat menyebabkan

disfungsi endotel dengan mengurangi ketersediaan nabati dari NO. Asam urat

serum, sebagai salah satu antioksidan dapat menghambat pembentukan ROS. Juga

terdapat bukti pada penelitian hewan bahwa kadar asam urat serum yang tinggi

mengganggu vasodilatasi yang terkait endotel. Hubungan yang independen antara

kadar asam urat serum dan C Reactive Protein (CRP) dan penanda inflamasi

lainnya (neutrofil darah, interleukin, TNF-) juga telah dibuktikan. Peningkatan

kadar asam urat serum dan kejadian aterosklerosis subklinis telah dibuktikan

(Adriana, et al., 2010).

Hubungan antara kadar asam urat serum dan penyakit arteri koroner dan

penyakit serebrovaskular telah diteliti pada banyak penelitian. Pada penelitian

NHANES I, ARIC, dan Rotterdam, kadar asam urat serum yang tinggi

meningkatkan risiko terjadinya stroke. Pada NHANES I, terdapat 48%

peningkatan dari stroke iskemia pada perempuan untuk setiap 1,01 mg/dL

peningkatan kadar asam urat serum. Pada penelitian ARIC, terdapat hubungan

yang independen dan hubungan yang positif antara kejadian stroke iskemik dan

kadar asam urat serum (Adriana, et al., 2010, Daria, et al., 2012).

Kadar asam urat serum sebagai salah satu faktor risiko terhadap

perkembangan penyakit arteri koroner masih kotroversial. Pada penelitian

29

MRFIT, hiperurisemia dan gout memiliki hubungan yang independent terhadap

risiko terjadinya infark miokard setelah disesuaikan dengan faktor risiko lain.

Pada penelitian Apolipoprotein Mortality Risk Study (AMORIS), peningkatan

yang bermakna dari kadar asam urat serum berhubungan dengan peningkatan

insiden miokard infark, stroke, dan gagal jantung pada subyek tanpa penyakit

kardiovaskular sebelumnya. Penelitian lainnya (ARIC, Framingham,dan Austrian

Study) tidak menemukan hubungan yang independen antara kadar asam urat

serum dan peningkatan risiko penyakit arteri koroner (Adriana, et al., 2010).

2.2.2.5 Asam Urat Serum dan Gagal Jantung

Hiperurisemia adalah suatu kondisi umum dtemukan pada gagal jantung

kronik. Prevalensinya meningkat seiring dengan progresivitas penyakit. Pada

sebuah penelitian potong lintang, didapatkan data 51% pasien dengan gagal

jantung kronik mengalami hiperurisemia. Kadar asam urat serum lebih tinggi pada

pasien dengan stadium akhir gagal jantung kronik dan pada pasien yang

mengalami cachexia. Kadar asam urat serum berhubungan terbalik dengan kelas

fungsional NYHA dan konsumsi oksigen maksimal dan berhubungan secara

signifikan dengan keparahan fungsi diastolik (Adriana, et al., 2010).

Hiperursemia juga merupakan penanda prognostik gagal jantung akut dan

kronik. Pada sebuah penelitian validasi kadar asam urat serum merupakan

prediktor yang kuat pada harapan hidup untuk pasien dengan gagal jantung kronik

berat (NYHA kelas III atau IV) pada pasien dengan kadar asam urat serum (>9,5

mg/dL), dengan risiko relatif kematian 7,4. Pada penelitian dengan gagal jantung

akut dan disfungsi sistolik dengan kadar asam urat yang tinggi berhubungan

30

dengan risiko kematian yang lebih tinggi dan kejadian rawat inap berulang.

Hiperurisemia juga merupakan prediktor yang indepanden dari kematian oleh

berbagai sebab pada pasien yang dirawat karena gagal jantung akut (Adriana, et

al., 2010).

Saat ini hiperurisemia berhubungan dengan gagal jantung pada komunitas

dewasa. Pada Cardiovascular Health Study, insiden dari gagal jantung terjadi

pada 21% partisipan dengan hiperurisemia dan 18% pada partisipan tanpa

hiperurisemia. Untuk setiap 1 mg/dL peningkatan kadar asam urat serum

berhubungan dengan 12% peningkatan insiden gagal jantung. Pada penelitian

potong lintang Framingham Offspring, insiden dari gagal jantung adalah 6 kali

lipat di antara pasien dengan kadar asam urat tinggi (>6.3 mg/dL) dibandingkan

dengan kadar asam urat serum yang rendah (

31

Pada penelitian LIFE,penurunan kadar asam urat serum akibat pemberian

Losartan berhubungan dengan reduksi 29% outcome penelitian (kematian

kardiovaskular, miokard infark fatal dan non fatal, serta stroke fatal dan non fatal).

Allopurinol dan oxipurinol adalah penghambat XO yang digunakan sebagai terapi

hiperurisemia. Berkurangnya kadar asam urat serum pada hipertensi dengan

menggunakan penghambat XO menurunkan tekanan darah pada orang usia muda

dengan hipertensi awitan awal. Penelitian lain menunjukkan adanya peran

penghambat XO pada gagal jantung. Pada gagal jantung kronik allupurinol

memperbaiki disfungsi endotel, kapasitas vasodilatasi perifer dan energi

miokardium dengan menurunkan penanda stres oksidatif. Pada penelitian

Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure (OPT-CHF) oxypurinol

meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan memperbaiki klinis dari pasien gagal

jantung kronik pada pasien dengan kadar asam urat serum yang tinggi (Adriana, et

al., 2010).

2.2.3 Paradoksikal Asam Urat

Asam urat memiliki beberapa fungsi biologi dapat menguntungkan atau

bahkan merugikan. Asam urat serum adalah antioksidan yang sangat kuat dan

melindungi tubuh dari kerusakan akibat radikal bebas bersama dengan asam

askorbat. Asam urat serum bereaksi dengan berbagai oksidan dan mencegah

pembentukan peroksinitrit dan inaktivasi nitrit oksida melalui anion superoksida.

Pada pasien dengan hiperurisemia, kapasitas total antioksidan plasma meningkat.

Hal ini menimbulkan sugesti bahwa hiperurisemia dapat merupakan mekanisme

32

kompensasi untuk mengatasi kerusakan akibat stres oksidatif berkaitan dengan

aterosklerosis (Adriana, et al., 2010).

Paradoks ini termasuk fakta tingginya kadar asam urat serum, yang

memiliki aktivitas antioksidan tinggi, pada peningkatan risiko kardiovaskular.

Beberapa teori juga mengemukakan kemungkinan perubahan potensi asam urat

yang merupakan antioksidan pada kadar rendah, menjadi pro-oksidan pada kadar

yang tinggi. Kadar asam urat serum yang berlebih dapat menyebabkan disfungsi

endotel, proliferasi dari otot polos pembuluh darah, meningkatkan adhesi platelet,

oksidasi dari kolesterol LDL, dan peroksidasi lipid. Seluruh proses patologis ini

dapat menyebabkan aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular (Adriana, et al.,

2010).

2.3 Penyakit Ginjal Kronik

Penyakit Ginjal Kronik (PGK) merupakan suatu proses patofisiologi dengan

etiologi yang beragam, mengakibatkan penurunan fungsi ginjal yang progresif, dan

pada umumnya berakhir dengan keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan

fungsi ginjal yang ireversibel pada suatu derajat yang memerlukan terapi pengganti

ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006).

Kriteria PGK :

1. Kelainan ginjal berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan

manifestasi klinis dan kerusakan ginjal secara laboratorik atau kelainan pada

pemeriksaan radiologi, dengan atau tanpa penurunan fungsi ginjal (penurunan

LFG) yang berlangsung > 3 bulan.

33

2. Penurunan LFG < 60 mL/menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh selama > 3

bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal (National Kidney Foundation,

2002).

Umumnya PGK disebabkan oleh penyakit ginjal intrinsik difus dan menahun.

Hampir semua nefropati bilateral dan progresif akan berakhir dengan PGK.

Umumnya penyakit di luar ginjal, seperti nefropati obstruktif dapat menyebabakan

kelainan ginjal intrinsik dan berakhir dengan PGK (Sukandar, 2006). Menurut

data yang sampai saat ini dikumpulkan oleh Indonesian Renal Registry (IRR) pada

tahun 2007-2008 didapatkan urutan etiologi terbanyak sebagai berikut:

glomerulonefritis (25%), diabetes melitus (23%), hipertensi (20%) dan ginjal

polikistik (10%) (Roesli, 2008).

Klasifikasi PGK didasarkan atas dua hal yaitu, atas dasar derajat (stage)

penyakit dan atas dasar diagnosis etiologi. Klasifikasi derajat penyakit,

dikelompokkan atas penurunan faal ginjal berdasarkan LFG sesuai rekomendasi

NKF-KDOQI:

Tabel 2.1

Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik (National Kidney Foundation, 2002)

34

2.3.1 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan PGK terbagi menjadi penatalaksanaan konservatif dan

terapi pengganti ginjal. Tujuan dari terapi konservatif adalah mencegah

memburuknya faal ginjal secara progresif, meringankan keluhan-keluhan akibat

akumulasi toksin azotemia, memperbaiki metabolisme secara optimal dan

memelihara keseimbangan cairan dan elektrolit (Sukandar, 2006).

Waktu yang paling tepat untuk terapi penyakit dasarnya adalah sebelum

terjadinya penurunan LFG sehingga perburukan fungsi ginjal tidak terjadi. Pada

ukuran ginjal yang masih normal secara ultrasonografi, biopsi dan pemeriksaan

histopatologi ginjal dapat menentukan indikasi yang tepat terhadap terapi spesifik.

Sebaliknya, bila LFG sudah menurun sampai 20-30% dari normal, terapi terhadap

penyakit dasar sudah tidak bermanfaat (Suwitra, 2006).

Perencanaan tatalaksana PGK sesuai dengan derajatnya, dapat dilihat di

tabel berikut :

Tabel 2.2

Rencana Tatalaksana Penyakit Ginjal Kronik Sesuai dengan Derajatnya

(KDOQI,2000)

35

Penting sekali untuk mengikuti dan mencatat kecepatan penurunan LFG

pada pasien PGK. Hal ini untuk mengetahui kondisi komorbid yang dapat

memperburuk keadaan pasien. Faktor-faktor komorbid ini antara lain, gangguan

keseimbangan cairan, hipertensi yang tidak terkontrol, infeksi traktus urinarius,

obstruksi traktus urinarius, obat-obatan nefrotoksik, bahan radiokontras, atau

peningkatan aktivitas penyakit dasarnya (Suwitra, 2006).

2.3.2 Terapi pengganti ginjal

Terapi pengganti ginjal dilakukan pada PGK stadium 5, yaitu pada LFG

kurang dari 15 mL/menit. Terapi tersebut dapat berupa hemodialisis, dialisis

peritoneal, dan transplantasi ginjal (Suwitra, 2006).

Tindakan terapi dialisis tidak boleh terlambat untuk mencegah gejala

toksik azotemia, dan malnutrisi. Tetapi terapi dialisis tidak boleh terlalu cepat

pada pasien PGK yang belum tahap akhir akan memperburuk faal ginjal (LFG).

Indikasi tindakan terapi dialisis, yaitu indikasi absolut dan indikasi elektif.

Beberapa yang termasuk dalam indikasi absolut, yaitu perikarditis,

ensefalopati/neuropati azotemik, bendungan paru dan kelebihan cairan yang tidak

responsif dengan diuretik, hipertensi refrakter, muntah persisten, dan Blood

Uremic Nitrogen (BUN) > 120 mg% dan kreatinin > 10 mg%. Indikasi elektif,

yaitu LFG antara 5 dan 8 mL/menit/1,73m, mual, anoreksia, muntah, dan astenia

berat (Sukandar, 2006).

Hemodialisis di Indonesia dimulai pada tahun 1970 dan sampai sekarang

telah dilaksanakan di banyak rumah sakit rujukan. Umumnya dipergunakan ginjal

buatan yang kompartemen darahnya adalah kapiler-kapiler selaput semipermiabel

36

(hollow fibre kidney). Kualitas hidup yang diperoleh cukup baik dan panjang

umur yang tertinggi sampai sekarang 14 tahun. Kendala yang ada adalah biaya

yang mahal (Rahardjo, 2006).

Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) kini menjadi semakin

populer di pusat pengembangan penyakit ginjal di luar negeri dan di Indonesia.

Indikasi medik CAPD, yaitu pasien anak-anak dan orang tua (umur lebih dari 65

tahun), pasien-pasien yang telah menderita penyakit sistem kardiovaskular,

pasien-pasien yang cenderung akan mengalami perdarahan bila dilakukan

hemodialisis, kesulitan pembuatan AV shunting, pasien dengan stroke, pasien

PGK dengan residual urin masih cukup, dan pasien nefropati diabetik yang

disertai berbagai komorbiditas dan komortalitas. Indikasi non-medik, yaitu

keinginan pasien sendiri, tingkat intelektual tinggi untuk melakukan secara

mandiri, dan di daerah yang jauh dari pusat ginjal (Sukandar, 2006).

Transplantasi ginjal merupakan terapi pengganti ginjal (anatomi dan faal).

Menurut (Sukandar, 2006) pertimbangan program transplantasi ginjal, yaitu:

1. Cangkok ginjal (kidney transplant) dapat mengambil alih seluruh (100%) faal

ginjal, sedangkan hemodialisis hanya mengambil alih 70-80% faal ginjal

alamiah

2. Kualitas hidup normal kembali

3. Masa hidup (survival rate) lebih lama

4. Komplikasi terutama berhubungan dengan obat imunosupresif untuk

mencegah reaksi penolakan.

5. Biaya lebih murah dan dapat dibatasi.

37

2.4 Hemodialisis

2.4.1 Definisi

Hemodialisis merupakan suatu tindakan medik terapi pengganti ginjal

dengan menggunakan selaput membran semi permiabel (dialiser), yang berfungsi

seperti nefron sehingga dapat mengeluarkan produk sisa metabolisme dan

mengoreksi gangguan keseimbangan cairan, elektrolit, dan asam basa pada pasien

PGK (Black, 2005). Hemodialisis perlu dilakukan untuk menggantikan fungsi

ekskresi ginjal sehingga tidak terjadi gejala uremia yang lebih berat. Pada pasien

dengan fungsi ginjal yang minimal, hemodialisis dilakukan untuk mencegah

komplikasi membahayakan yang dapat menyebabkan kematian (Pernefri, 2003).

2.4.2 Indikasi Hemodialisis

Konsensus Dialisis Pernefri (2003) menyebutkan bahwa indikasi

dilakukan tindakan dialisis adalah pasien PGK dengan Laju Filtrasi Glomerulus

(LFG)

38

b. Dialiser

Merupakan komponen penting yang merupakan unit fungsional dan memiliki

fungsi seperti nefron ginjal. Berbentuk seperti tabung yang terdiri dari 2 ruang

yaitu kompartemen darah dan kompartemen dialisat yang dipisahkan oleh

membran semi permeabel. Di dalam dialiser cairan dan molekul dapat berpindah

dengan cara difusi, osmosis, ultrafiltrasi, dan konveksi. Dialiser yang mempunyai

permebilitas yang baik mempunyai kemampuan yang tinggi dalam membuang

kelebihan cairan, sehingga akan menghasilkan bersihan yang lebih optimal

(Black, 2005).

c. Dialisat

Merupakan cairan yang komposisinya seperti plasma normal dan terdiri dari air

dan elektrolit, yang dialirkan ke dalam dialiser. Dialisat digunakan untuk

membuat perbedaan konsentrasi yang mendukung difusi dalam proses

hemodialisis. Dialisat merupakan campuran antara larutan elektrolit, bikarbonat,

dan air yang berperan untuk mencegah asidosis dengan menyeimbangkan kadar

asam basa. Untuk mengalirkan dialisat menuju dan keluar dari dialiser

memerlukan kecepatan aliran dialisat yang disebut Quick of Dialysate (Qd).

Untuk mencapai hemodialisis yang adekuat Qd yang disarankan adalah 400-800

mL/menit (Daugirdas, 2007).

d. Akses vaskular

Akses vaskular merupakan jalan untuk memudahkan pengeluaran darah dalam

proses hemodialisis untuk kemudian dimasukkan lagi ke dalam tubuh pasien.

Akses yang adekuat akan memudahkan dalam melakukan penusukan dan

39

memungkinkan aliran darah sebanyak 200-300 mL/menit untuk mendapatkan

hasil yang optimal. Akses vaskular dapat berupa kanula atau kateter yang

dimasukkan ke dalam lumen pembuluh darah seperti sub klavia, jugularis, atau

femoralis. Akses juga dapat berupa pembuluh darah buatan yang menyambungkan

vena dengan arteri yang disebut Arterio Venosus Fistula/Cimino (Pernefri, 2003;

Daugirdas,2007).

e. Quick of blood (Qb)

Qb adalah banyaknya darah yang dapat dialirkan dalam satuan menit dan

merupakan salahsatu faktor yang mempengaruhi bersihan ureum. Peningkatan Qb

akan mengakibatkan peningkatan jumlah ureum yang dikeluarkan sehingga

bersihan ureum juga meningkat. Dasar pengaturan kecepatan aliran (Qb) rata-rata

adalah 4 kali berat badan pasien. Qb yang disarankan untuk pasien yang menjalani

hemodialisis selama 4 jam adalah 250-400 mL/menit. Ketidak tepatan dalam

pengaturan dan pemantauan Qb akan menyebabkan tindakan hemodialisis yang

dilakukan menjadi kurang efektif (Daugirdas, 2007; Gatot, 2003).

2.4.4 Proses Hemodialisis

Proses hemodialisis dimulai dengan pemasangan kanula inlet ke dalam

pembuluh darah arteri dan kanula outlet ke dalam pembuluh darah vena, melalui

fistula arteriovenosa (Cimino) yang telah dibuat melalui proses pembedahan.

Sebelum darah sampai ke dialiser, diberikan injeksi heparin untuk mencegah

terjadinya pembekuan darah. Darah akan tertarik oleh pompa darah (blood pump)

melalui kanula inlet arteri ke dialiser dan akan mengisi kompartemen 1 (darah).

40

Sedangkan cairan dialisat akan dialirkan oleh mesin dialisis untuk mengisi

kompartemen 2 (dialisat).

Setelah terjadi proses hemodialisis di dalam dialiser, maka darah akan

dikembalikan ke dalam tubuh melalui kanula outlet vena. Sedangkan cairan

dialisat yang telah berisi zat toksin yang tertarik dari darah pasien akan dibuang

oleh mesin dialisis oleh cairan pembuang yang disebut ultrafiltrat. Semakin

banyak zat toksik atau cairan tubuh yang dikeluarkan maka bersihan ureum yang

dicapai selama hemodialisis akan semakin optimal (Depkes, 1999; Black, 2005).

2.4.5 Adekuasi Hemodialisis

Adekuasi hemodialisis merupakan kecukupan dosis hemodialisis yang

direkomendasikan untuk mendapatkan hasil yang adekuat pada pasien PGK yang

menjalani hemodialisis (NKF-K/DOQI, 2000).

Pencapaian adekuasi hemodialisis diperlukan untuk menilai efektivitas

tindakan hemodialisis yang dilakukan. Hemodialisis yang adekuat akan

memberikan manfaat yang besar dan memungkinkan pasien PGK tetap bisa

menjalani aktivitasnya seperti biasa. Terdapat hubungan yang kuat antara

adekuasi hemodialisis dengan morbiditas dan mortalitas pasien PGK. Pourfarziani

et al (2008) telah meneliti adekuasi 338 pasien hemodialisis di Iran, dan dari hasil

penelitian disimpulkan bahwa bersihan urea yang tidak optimal pada hemodialisis

yang tidak adekuat akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien

hemodialisis. Hemodialisis yang tidak adekuat juga dapat mengakibatkan

kerugian material dan menurunnya produktivitas pasien hemodialisis.

41

Hemodialisis yang tidak adekuat dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor

seperti bersihan ureum yang tidak optimal, waktu dialisis yang kurang, dan

kesalahan dalam pemeriksaan laboratorium (ureum darah). Fink (2001)

mengemukakan bahwa adekuasi dipengaruhi oleh tipe akses vaskular, blood flow

(Qb), dialyzer urea clearance, dan waktu dialisis. Li (2000) mengemukakan hasil

penelitiannya bahwa adekuasi hemodialisis dipengaruhi oleh tipe akses vaskular,

jenis membran dialisis, blood flow (Qb), dan dialyzer clearance. Dewi (2010)

dalam penelitiannya mendapatkan hasil bahwa tidak ada hubungan yang

bermakna antara Quick of blood (Qb) dengan adekuasi hemodialisis (p = 0,225).

Penelitian ini juga menyebutkan tidak ada hubungan yang bermakna antara usia,

jenis kelamin, dan pendidikan terhadap adekuasi hemodialisis.

Untuk mencapai adekuasi hemodialisis, maka besarnya dosis yang

diberikan harus memperhatikan hal-hal berikut :(Pernefri, 2003; Daugirdas, 2007)

a. Time of Dialysis

Adalah lama waktu pelaksanaan hemodialisis yang idealnya 10-12 jam

perminggu. Bila hemodialisis dilakukan 2 kali/minggu maka lama waktu tiap kali

hemodialisis adalah 5-6 jam, sedangkan bila dilakukan 3 kali/minggu maka waktu

tiap kali hemodialisis adalah 4-5 jam. Lama waktu hemodialisis sangat penting

dalam usaha untuk mencapai adekuasi hemodialisis. Semakin panjang

durasi/waktu sesi hemodialisis akan makin mengoptimalkan bersihan ureum

sehingga adekuasi dapat tercapai dan kualitas hidup pasien meningkat. Nilai Kt/V

yang rendah dapat disebabkan karena jumlah mesin yang tidak memadai dan

durasi hemodialisis yang

42

b. Interdialytic Time

Adalah waktu interval atau frekuensi pelaksanaan hemodialisis yang

berkisar antara 2 kali/minggu atau 3 kali/minggu. Idealnya hemodialisis dilakukan

3 kali/minggu dengan durasi 4-5 jam setiap sesi, akan tetapi di Indonesia

dilakukan 2 kali/minggu dengan durasi 4-5 jam, dengan pertimbangan bahwa PT

ASKES hanya mampu menanggung biaya hemodialisis 2 kali/minggu (Gatot,

2003).

c. Quick of Blood (Blood flow)

Adalah besarnya aliran darah yang dialirkan ke dalam dialiser yang

besarnya antara 200-600 mL/menit dengan cara mengaturnya pada mesin dialisis.

Pengaturan Qb 200 mL/menit akan memperoleh bersihan ureum 150 mL/menit,

dan peningkatan Qb sampai 400mL/menit akan meningkatkan bersihan ureum

200 ml/menit. Kecepatan aliran darah (Qb) rata-rata adalah 4 kali berat badan

pasien, ditingkatkan secara bertahap selama hemodialisis dan dimonitor setiap

jam. Penelitian pada 36 pasien hemodialisis yang ditingkatkan Qb-nya 15% pada

pasien dengan berat badan 65

kg. Hasilnya menunjukkan bahwa peningkatan Qb 15-20% secara bertahap dapat

meningkatkan adekuasi hemodialisis.

Peningkatan Qb dapat meningkatkan pencapaian adekuasi hemodialisis,

yang telah dibuktikan oleh Borzou (2009) yang meneliti 42 pasien hemodialisis

yang dibagi menjadi 2 kelompok dengan pengaturan Qb yang berbeda, yaitu 200

mL/menit dan 250 mL/menit. Hasilnya pada pasien dengan Qb 200 mL/menit

sebanyak 16,7% pasien mencapai Kt/V >1,3 dan URR >65%, sedangkan pada

43

pasien dengan Qb 250 mL/menit sebanyak 26,2% pasien mencapai Kt/V >1,3 dan

URR >65%. Penelitian Gatot (2003) menyebutkan bahwa salah satu faktor

penting dalam proses hemodialisis adalah pengaturan dan pemantauan Qb Hal itu

menunjukkan bahwa peningkatan Qb dapat meningkatkan pencapaian adekuasi

hemodialisis.

d. Quick of Dialysate (Dialysate flow)

Adalah besarnya aliran dialisat yang menuju dan keluar dari dialiser yang

dapat mempengaruhi tingkat bersihan yang dicapai, sehingga perlu di atur sebesar

400-800 mL/menit dan biasanya sudah disesuaikan dengan jenis atau merk mesin.

Daugirdas (2007) menyebutkan bahwa pencapaian bersihan ureum yang optimal

dapat dipengaruhi oleh kecepatan aliran darah (Qb), kecepatan aliran dialisat

(Qd), dan koefisien luas permukaan dialiser.

e. Clearance of dialyzer

Klirens menggambarkan kemampuan dialiser untuk membersihkan darah

dari cairan dan zat terlarut, dan besarnya klirens dipengaruhi oleh bahan, tebal,

dan luasnya membran. Luas membran berkisar antara 0,8-2,2 m. KoA merupakan

koefisien luas permukaan transfer yang menunjukkan kemampuan untuk

penjernihan ureum. Untuk mencapai adekuasi diperlukan KoA yang tinggi yang

diimbangi dengan Qb yang tinggi pula antara 300-400 mL/menit (Daugirdas,

2007).

f. Tipe akses vaskular

Akses vaskular cimino (Arterio Venous Shunt) merupakan akses yang

paling direkomendasikan bagi pasien hemodialisis. Akses vaskular cimino yang

44

berfungsi dengan baik akan berpengaruh pada adekuasi dialisis. Wasse (2007)

menyatakan adanya hubungan antara akses vaskular dengan adekuasi hemodialisis

dan berpengaruh terhadap kualitas hidup pasien hemodialisis.

g. Tekanan transmembran

Adalah besarnya perbedaan tekanan hidrostatik antara kompartemen

dialisis (Pd) dan kompartemen darah (Pb) yang diperlukan agar terjadi proses

ultrafiltrasi. Nilainya tidak boleh kurang dari -50 dan Pb harus lebih besar

daripada Pd serta dapat dihitung secara manual dengan rumus :

TMP = (Pb Pd) mmHg

Hemodialisis dinilai adekuat bila mencapai hasil sesuai dosis yang

direncanakan. Untuk itu, sebelum hemodialisis dilaksanakan harus dibuat suatu

peresepan untuk merencanakan dosis hemodialisis, dan selanjutnya dibandingkan

dengan hasil hemodialisis yang telah dilakukan untuk menilai keadekuatannya.

Adekuasi hemodialisis diukur secara kuantitatif dengan menghitung Kt/V yang

merupakan rasio dari bersihan urea dan waktu hemodialisis dengan volume

distribusi urea dalam cairan tubuh pasien (Eknoyan, 2000 ; Owen, 2000 ; Cronin,

2001; Jindal, 2006).

Konsensus Dialisis Pernefri (2003) menyatakan bahwa di Indonesia

adekuasi hemodialisis dapat dicapai dengan jumlah dosis hemodialisis 10-15 jam

perminggu. Pasien yang menjalani hemodialisis 3 kali/minggu diberi target Kt/V

1,2, sedangkan pasien yang menjalani hemodialisis 2 kali/minggu diberi target

Kt/V 1,8. K/DOQI (2006) merekomendasikan bahwa Kt/V untuk setiap

45

pelaksanaan hemodialisis adalah minimal 1,2 dengan target adekuasi 1,4.

Penghitungan Kt/V dapat dilakukan dengan menggunakan rumus

NKF-KDOQI sebagai berikut :

Kt/V = -ln (R0,008t) + (43,5R) (BB pre dialisis BB post dialisis)/BB post

dialisis

Keterangan :

K : Klirens dialiser yaitu darah yang melewati membran dialiser dalam mL/menit

Ln : Logaritma natural

R : Ureum post dialisis/Ureum pre dialisis

t : lama dialisis (jam)

V : volume cairan tubuh dalam liter (laki-laki 65% BB/berat badan dan wanita

55% BB/berat badan)

Konsensus Dialisis Pernefri (2003) menyatakan bahwa adekuasi

hemodialisis diukur secara berkala setiap bulan sekali atau minimal setiap 6 bulan

sekali. Secara klinis hemodialisis dikatakan adekuat bila keadaan umum pasien

dalam keadaan baik, merasa lebih nyaman, tidak ada manifestasi uremia dan usia

hidup pasien semakin panjang. (Black, 2005).

2.5 Hiperurisemia pada Penyakit Ginjal Kronik

2.5.1 Metabolisme Asam Urat pada PGK dan Hemodialisis

Peningkatan kejadian kardiovaskular telah secara luas didokumentasikan

pada pasien-pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir, yang mencakup

populasi pasien dengan peritoneal dialisis dan hemodialisis. Kejadian

kardiovaskular masih menyumbangkan 40%mortalitas per tahun pada pasien

46

dialisis. Meskipun banyak faktor risiko, yang dikategorikan menjadi faktor risiko

tradisional telah dipublikasikan pada beberapa tahun belakangan ini, serial meta

analisis yang dilakukan belum mampu mendemonstrasikan efek yang signifikan

dari modifikasi beberapa faktor risiko seperti hiperlipidemia,

hiperhomosisteinemia, stres oksidatif, dan hiperfosfatemia pada hasil akhir dari

pasien pada kelompok dengan risiko tinggi ini. Karenanya menemukan faktor

risiko yang baru dan dapat dimodifikasi untuk kejadian kematian oleh semua

akibat dan akibat kardiovaskular sangat penting (Dong, et al., 2014; Busuioc, et

al., 2007; Cirillo, et al., 2006).

Asam urat adalah salah satu faktor risiko baru yang menjadi perhatian

pada tahun-tahun ini. Pada populasi umum, beberapa penelitian terdahulu

menunjukkan bahwa asam urat berhubungan erat dengan hipertensi, penyakit

arteri koroner dan PGK. Asam urat tinggi juga dapat secara independen

memprediksi kejadian kardiovaskular dan mortalitas pada pasien dengan penyakit

kronik termasuk pada pasien PGK. Untuk populasi dialisis, beberapa penelitian

menemukan hubungan yang tidak konsisten antara asam urat dan hubungannya

dengan mortalitas yang bervariasi dari tidak berhubungan atau hubungan

berbentuk J terhadap mortalitas oleh semua sebab dan oleh sebab kardiovaskular.

Tidak ada data yang spesifik pada populasi pasien yang menjalani peritoneal

dialisis (Dong, et al., 2014; Short dan Tuttle, 2005).

Keseimbangan antara produksi asam urat dan ekskresinya menentukan

kadar asam urat serum. Ginjal bertanggung jawab terhadap ekskresi dari

duapertiga kadar asam urat setiap hari dan sepertiga lainnya diekresikan melalui

47

traktus gastrointestinal. Lebih dari 90% dari seluruh kasus hiperurisemia terjadi

akibat gangguan dari ekskresi asam urat oleh ginjal (Cain, et al., 2010). Prevalensi

dari hiperurisemia meningkat secara paralel dengan penurunan laju filtrasi

glomerulus, sehingga kejadian hiperurisemia dapat ditemukan pada 40-60%

pasien PGK stadium 1 sampai 3, dan 70% pada pasien PGK stadium 4 dan 5.

Pada pasien yang menjalani hemodialisis, prevalensi hiperurisemia juga

meningkat paralel seiring dengan lamanya menjalani hemodialisis. Berdasarkan

beberapa penelitian epidemiologi, rata-rata kadar asam urat serum berkisar antara

5,2 sampai 6,9 mg/dL pada pasien PGK stadium 1 sampai 3 (rerata 5,9 mg/dL),

5,9 sampai 7,8 mg/dL pada pasien PGK stadium 4 dan 5 (rerata 6,8 mg/dL), dan

6,7 sampai 8,6 mg/dL pada pasien yang menjalani dialisis (rerata 7,6 mg/dL).

Kadar asam urat serum pada pasien yang menjalani hemodialisis (HD) dan pasien

yang menjalani peritoneal dialisis (PD) adalah sama. Kurang dari 5% pasien yang

menjalani hemodialisis memiliki kadar asam urat serum8,5 mg/dL. Pasien Asia yang menjalani

hemodialisis memiliki kadar asam urat serum yang lebih tinggi (rerata 8,4 mg/dL)

dibandingkan dengan pasien dari Amerika atau Eropa (rerata 8,1 mg/dL)

(Mariana,2012; Satirapoj, et al., 2010; Hag, et al., 2010).

Hiperurisemia umum ditemukan pada penyakit ginjal karena berkurangnya

klirens asam urat. Meskipun demikian, peran hiperurisemia terhadap progresivitas

penyakit ginjal masih diperdebatkan. Awalnya kondisi hiperurisemia ini diduga

sebagai penanda dari kerusakan ginjal dan secara sekunder sebagai faktor risiko

independen terhadap perburukan penyakit ginjal dan progresivitasnya. Dari

48

beberapa penelitian terakhir, asam urat juga memiliki kontribusi terhadap penyakit

kardiovaskular (Filiopoulos, et al., 2011; Busuioc, et al., 2007).

Banyak faktor yang menyebabkan timbulnya hiperurisemia pada pasien

PGK, diantaranya adalah hilangnya filtrasi asam urat sebagai akibat dari

berkurangnya laju filtrasi glomerulus, penurunan sekresi tubular asam urat karena

penyakit tubulointerstisial, dan terapi dengan diuretik. Peningkatan kadar asam

urat sudah mulai terlihat pada stadium awal PGK (laju filtrasi glomerulus antara

90-100 mL/min) (Mariana, 2012; Feng, et al., 2013; Malinda dan Bonnie, 2008).

2.5.2 Asam Urat dan Klirens pada Dialisis

Asam urat memiliki berat molekul yang kecil (168 Da) yang bersifat

sangat hidrofilik dan memiliki konstan difusi yang tinggi antara kompartemen

intraselular dan ekstraselular. Lebih dari 95% asam urat tidak berikatan dengan

albumin. Klirens asam urat dengan hemodialisis hampir sama dengan klirens urea,

yaitu mendekati 70% sampai 80% ekstraksi. Klirens yang terjadi adalah sama

pada hemodialiser yang low-flux maupun yang high-flux (Cain, et al., 2010;

Satirapoj, et al., 2010).

Pada setiap sesi hemodialisis, kadar asam urat serum berkurang antara 1,1

dan 2,4 mg/dL. Kadar peningkatan kembali (rebound) asam urat setelah

hemodialisis belum dapat dievaluasi. Dibandingkan dengan hemodialisis standar

(3x4 jam per sesi per minggu), hemodialisis yang dilakukan setiap hari dengan

waktu singkat (6x2 jam per sesi per minggu) memiliki 10% reduksi pada kadar

asam urat predialisis. Pada pasien yang menerima dialisis, hiperurisemia

berhubungan dengan adanya hipertensi predialisis dan tidak berhubungan dengan

49

volume, nutrisi, dan berat badan dari pasien pediatri (Feng, 2013; Kang, et al.,

2002).

2.5.3 Asam Urat dan Risiko Mortalitas pada Hemodialisis

Serupa dengan hasil yang ditemukan pada populasi umum, bukti terhadap

hubungan asam urat dengan kejadian kardiovaskular dan mortalitas pada pasien

dengan penyakit ginjal masih menjadi kontroversi. Pada pasien dengan PGK,

asam urat menunjukkan gambaran yang linear atau berbentuk J dalam

hubungannya dengan mortalitas oleh semua sebab atau oleh akibat

kardiovaskular, meskipun pada beberapa penelitian hubungan ini tidak

menunjukkan signifikansi atau tidak berhubungan setelah disesuaikan dengan

kadar proteinuria atau laju filtrasi glomerulus. Pada populasi dialisis, penelitian

menunjukkan hasil yang berbeda, dari hubungan berbentuk J sampai hubungan

terbalik antara kadar asam urat dan mortalitas. Namun demikian, hubungan

terbalik antara kadar asam urat yang tinggi dengan rendahnya angka kematian

oleh semua sebab dan akibat kardiovaskular pada populasi dialisis diperkirakan

berhubungan dengan status nutrisi yang lebih baik pada pasien hemodialisis

dengan kadar asam urat yang lebih tinggi (Feng, et al., 2013).

Penyakit kardiovaskular adalah penyebab utama kematian pada populasi

pasien hemodialisis. Tingginya insiden dan prevalen penyakit kardiovaskular pada

pasien yang menjalani hemodialisis berhubungan dengan tekanan darah tinggi,

gangguan metabolisme lipid, stres oksidatif, mikroinflamasi,

hiperhomosisteinemia, anemia, hiperparatiroidisme sekunder, dan aliran pintas

vaskular sebagai akses hemodialisis sebagai faktor risiko. Angka mortalitas

50

tahunan oleh sebab kardiovaskular pada pasien adalah 9% dengan hipertrofi

ventrikel kiri, penyakit jantung iskemik, dan gagal jantung kongestif sebagai

penyebab yang sering ditemukan (Petrovic, et al., 2011).

Pasien yang menjalani hemodialisis juga berisiko tinggi mengalami

kematian jantung mendadak karena hipertrofi ventrikel kiri, gangguan sirkulasi

koroner, berkurangnya cadangan pembuluh darah koroner, peningkatan aktivitas

simpatik dan konsentrasi angiotensin II plasma, dan perubahan elektrolit yang

cepat selama dialisis (kalium, kalsium, dan magnesium) (Petrovic, et al., 2011;

Busuioc, et al., 2007).

Selain angka mortalitas, morbiditas kardiovaskular pada pasien yang

menjalani dialisis juga memiliki prevalensi yang tinggi. Rata-rata 75% pasien

mengalami hipertrofi ventrikel kiri yang ditentukan lewat echocardiography.

Rata-rata prevalensi dari penyakit arteri koroner atau gagal jantung kongestif pada

pasien yang menjalani dialisis adalah 40%. Tingginya risiko morbiditas dan

mortalitas pada pasien yang menjalani hemodialisis berhubungan dengan tinggi

prevalensi dari faktor risiko yang sudah diketahui sebelumnya untuk penyakit

kardiovaskular pada populasi umum (hipertensi, diabetes, dan dislipidemia).

Sebagai tambahan, karakteristik khusus pada pasien hemodialisis juga memiliki

peran yang penting, diantaranya adalah adanya kondisi komorbid multipel,

kondisi kelebihan cairan, dan gangguan metabolisme kalsium dan fosfat. Selain

itu, PGK sendiri adalah salah satu faktor risiko terjadinya penyakit kardiovaskular

(Busuioc, et al., 2007; Jager, et al., 2009; Cirillo, et al., 2006).

51

Konsep yang dianut saat ini adalah tingginya mortalitas pada pasien yang

menjalani dialisis secara garis besar dapat dijelaskan oleh karena peningkatan

mortalitas oleh sebab kardiovaskular. Angka harapan hidup pada populasi pasien

ini dikatakan memendek sebagai konsekuensi akibat kematian kardiovaskular

yang prematur (Jager, et al., 2009).

2.6 Status Nutrisi pasien Hemodialisis

Ada beberapa cara menilai status nutrisi, diantaranya adalah anamnesis

dan pemeriksaan fisik, antropometri, laboratorium, dan penilaian komposisi tubuh

dengan Dual Energy X-ray Reabsorptiometry (DEXA) dan Bioelectric Impedance

Analysis (BIA). Pada pemeriksaan fisik, gejala dan tanda dari malnutrisi sulit

diketahui secara dini karena baru timbul bila dalam keadaan lanjut.

2.6.1 Pemeriksaan Antropometri

Pada pasien dialisis, berat badan ataupun IMT merupakan alat skrining

yang berguna dalam mengevaluasi status nutrisi. IMT dihitung dengan rumus

berat badan dalam kg dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat. IMT dibagi atas: <

18,5 kg/m2

(berat badan kurang/ underweight),18,5-22,9 kg/m2 (normal), 23-27,4

kg/m2 (berat badan lebih/ overweight), >27,5 kg/m

2 (obese). IMT dilakukan

berdasarkan berat badan setelah dialisis atau berat badan kering (dry weight)

untuk meminimalkan efek berat air sehubungan dengan retensi cairan (Schmidt

dan Sahaludeen, 2007; Jaeger dan Mehta, 1999).

Beberapa studi menggunakan IMT sebagai petanda nutrisi melaporkan

IMT yang rendah dan IMT >30 kg/m2 pada pasien HD berhubungan dengan

peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas. IMT tidak dapat dipakai untuk

52

membedakan massa otot dan jaringan lemak (Beddhu, et al, 2003). Pasien yang

mengalami IMT yang rendah atau penurunan IMT, perlu diperiksa komposisi

tubuhnya untuk mengidentifikasi dan mengobati secara dini hilangnya Fat Free

Mass (FFM), demikian juga pada IMT normal untuk meyakinkan bahwa FFM

masih normal (Schmidt dan Salahudeen, 2007).

Lingkar lengan atas dan Triceps Skinfold Thickness (TST) juga dapat

mengukur status nutrisi pada pasien PGK. Pengukuran dilakukan setelah dialisis

pada pasien saat berat badan kering, dilakukan pada lengan kanan atas kecuali

merupakan akses HD, luka atau stroke. Posisi lengan paralel dengan tubuh dan

siku membentuk sudut 90o, Dengan pita yang fleksibel lingkar lengan atas tengah

diukur dengan pendekatan 0,1 cm. Nilai normal untuk laki-laki 25-27 cm, untuk

perempuan 21-23 cm. TST diukur di tengah sisi belakang dari lengan atas kanan

dengan posisi lurus paralel dengan tubuh, kaliper pengukur dijepitkan ke kulit dan

subkutan (jangan mengenai otot). Nilai dicatat dengan pendekatan 0,1 cm. Nilai

normal untuk laki-laki 12,5 cm, untuk perempuan 16,5 cm (Howell, 1998; Moran,

1989). Pengukuran Lingkar Lengan atas dan TST berguna untuk\ menilai

perubahan jaringan lemak subkutan dalam jangka lama, pengukuran bisa salah

pada perubahan akut cadangan glikogen, lemak, dan adanya edema (Howell,

1998).

2.6.2 Laboratorium

Pemeriksaan seperti prealbumin, albumin, kreatinin, ferritin dan transferin

serum dapat digunakan untuk menilai status nutrisi (Fleischmann, et al., 1999).

Pada studi Fleischmann dkk (1999) nilai prealbumin, albumin, kreatinin dan

53

transferin dijumpai lebih tinggi pada pasien berat badan lebih (overweight) dan

paling rendah pada berat badan kurang (underweight). Hipoalbuminemia pada

pasien dialisis tidaklah harus menunjukkan malnutrisi. Transferin serum

merupakan petanda yang lebih sensitif dibanding albumin untuk menilai status

nutrisi (sehubungan dengan waktu paruhnya yang singkat), tetapi interpretasi

transferin sering sulit karena meningkatnya kebutuhan zat besi yang diinduksi

oleh perdarahan kronik dan terapi eritropoetin (Wolfson, 1999; Saxena, 2004).

Feritin serum dijumpai lebih tinggi secara statistik bermakna pada pasien yang

memiliki berat badan kurang dibandingkan dengan berat badan normal

(Fleischmann, 1999). Rendahnya kadar kreatinin serum menunjukkan asupan

protein yang rendah dan atau hilangnya massa otot skelet dan ini berhubungan

dengan meningkatnya mortalitas. Tetapi kreatinin serum sebagai indikator

malnutrisi belumlah dipastikan (Saxena, 2004).

2.6.3 Dual Energy X Ray Absorptiometry (DEXA)

DEXA merupakan metode akurat, non invasif dan sensitif untuk menilai 3

komponen komposisi tubuh yaitu FM, FFM, mineral dan densitas tulang. DEXA

menggunakan sumber sinar x. Keterbatasan alat ini adalah tidak dapat

membedakan antara cairan intra dan ekstraseluler, paparan radiasi, mahal dan

tidak mudah dilakukan pada bed side sehingga tidak direkomendasikan untuk

pemeriksaan reguler (Halim, et al., 2007; Saxena, 2004).

2.6.4 Bioelectrical Impedance Analysis (BIA)

BIA ditemukan di awal tahun 1960, merupakan metode pengukuran

komposisi tubuh yang cocok untuk klinis dan lapangan. BIA bekerja berdasarkan

54

sifat konduksi jaringan tubuh. BIA telah dipakai secara luas untuk menilai

komposisi cairan tubuh dan status nutrisi pada pasien-pasien HD (Saxena, 2004).

BIA adalah metode noninvasif dalam mengevaluasi komposisi cairan

tubuh, sederhana, aman, murah, mudah digunakan, hasil segera didapat, dapat

dibawa kemana-mana, dan banyak dipakai di unit HD. BIA menganalisis

komposisi cairan tubuh secara tidak langsung dengan mencatat perubahan

impedance arus listrik segmen tubuh (Guida, et al., 2001; Woolard, 2009).

Prinsip BIA adalah mengukur perubahan arus listrik jaringan tubuh yang

didasarkan pada asumsi bahwa jaringan tubuh adalah merupakan konduktor

silinder ionik dimana lemak bebas ekstraselular dan intraseluler berfungsi sebagai

resistor dan kapasitor. Arus listrik dalam tubuh adalah jenis ionik dan

berhubungan dengan jumlah ion bebas dari garam, basa dan asam, juga

berhubungan dengan konsentrasi, mobilitas, dan temperatur medium. Jaringan

terdiri dari sebagian besar air dan elektrolit yang merupakan penghantar listrik

yang baik, sementara lemak dan tulang merupakan penghantar listrik yang buruk

(Shumei, et al., 2001; Russel dan Mc Adams, 1998; Kyle, et al., 2004).

2.6.5 Subjective Global Assessment

Subjective Global Assessment (SGA) adalah alat yang digunakan oleh

petugas kesehatan untuk menilai status nutrisi, dan membantu memprediksikan

outcome klinis akibat status nutrisi tersebut, seperti pada kondisi infeksi pasca

operasi, dan atau mortalitas. Alat ini memiliki banyak keunggulan setelah dinilai

pada berbagai penelitian klinis, alat ini murah, mudah, dan dapat dilakukan

dengan cepat. Beberapa penelitian juga menemukan bahwa SGA dapat

55

direproduksi, valid, dan reliabel. Karena keunggulan-keunggulan tersebutlah,

NKF-KDOQI merekomendasikan penggunaan SGA untuk menilai status nutrisi

pada populasi dialisis dewasa (K/DOQI, 2000; Jones, et al., 2004; Coper, et al.,

2002).

Destky, et al., mempublikasikan alat menilai status nutrisi yang disebut

SGA, yang awalnya ditujukan untuk menilai status nutrisi pasien pasca operasi

dan memprediksikan infeksi pasca operasi. SGA kemudian banyak digunakan

pada populasi lainnya seperti pada populas geriatri, populasi pasien dengan

kanker atau yang menjalani tranplantasi hati, dan pasien dewasa yang menjalani

hemodialisis reguler. Formulir SGA yang asli, terdiri dari 5 komponen anamnesis

(perubahan berat badan, intake nutrisi, gejala gastrointestinal, kapasitas

fungsional, penyakit dan hubungannya dengan kebutuhan nutrisi), 3 komponen

pemeriksaan fisik singkat (tanda-tanda penurunan massa lemak dan massa otot,

perubahan dalam keseimbangan cairan yang terkait dengan nutrisi). Pasien

kemudian dikelompokan menjadi nutrisi baik (kelompok A), malnutrisi sedang

(kelompok B), dan malnutrisi berat (kelompok C). SGA banyak dimodifikasi

untuk memenuhi beberapa tujuan tertentu, seperti misalnya Patient Generated

SGA (PG-SGA) yang dibuat untuk meminimalkan bias pada anamnesis dengan

mempermudah skoring anamnesis sehingga dapat diisi sendiri oleh pasien

(Detsky, et al., 1987; Kalantar, et al., 2004)

Hirsch, et al., memvalidasi SGA pada 175 pasien gastroenterologi pada

tahun 1990 dan penelitiannya membuktikan adanya perbedaan yang signifikan

pada kelompok A SGA (nutrisi baik), dan kelompok B dan C (malnutrisi sedang

56

dan berat) dengan parameter serum albumin, berat badan, MAMC, dan tebal

triceps (Hirsch, et al., 1991).

Malnutrition-Inflammation Score (MIS) dikembangkan oleh Kalantar-

Zadeh dan merupakan alat pengembangan dari 7 komponen SGA dan dilengkapi

dengan 3 komponen tambahan (BMI dan konsentrasi albumin serum dan TIBC).

Masing-masing komponen dari MIS memiliki 4 derajat keparahan dari 0 (normal)

sampai 3 (sangat berat). Jumlah dari 10 komponen MIS berkisar antara 0 sampai

30, menunjukkan derajat beratnya malnutrisi. Pada tahun 2001, sebuah penelitian

prospektif dengan 83 pasien hemodialisis membandingkan antara MIS dan SGA,

dengan parameter kuantitatif antropometri, persentase lemak dengan sinar

infrared, parameter laboratorium mencakup CRP, dan angka hospitalisasi dan

mortalitas dalam 12 bulan secara prospektif dan menemukan bahwa MIS memiliki

korelasi yang lebih tinggi dibandingkan SGA dalam memprediksi outcome

(Lawson, et al., 2001).

2.7 Malnutrisi dan Kematian pada Penyakit Ginjal Kronik

Malnutrisi didefinisikan sebagai gangguan yang disebabkan diet abnormal

atau tidak adekuat (Mitch, 2006). Malnutrisi adalah berkurangnya cadangan

protein tubuh dengan atau tanpa deplesi lemak atau hilangnya kapasitas

fungsional, yang disebabkan asupan nutrisi yang tidak adekuat dibanding

kebutuhan nutrisi dan atau keadaan tersebut membaik dengan replesi nutrisi

(Sadeh, et al., 2003).

Pada pasien dialisis, ada beberapa penyebab malnutrisi. Tidak hanya diet

yang tidak adekuat yang dapat menyebabkan berat badan menurun, massa otot

57

berkurang dan hipoalbuminemia pada pasien dialisis, tetapi juga proses inflamasi,

uremia, asidosis metabolik, respons insulin yang tidak adekuat, kehilangan darah

(perdarahan gastrointestinal, pengambilan sampel darah yang berulang, darah

terbuang saat HD) dan proses dialisis itu sendiri (Saxena dan Sharma, 2004).

Asupan makanan yang tidak adekuat ini bisa sekunder akibat sindroma uremia,

tidak selera karena perubahan rasa, dan depresi. Asidosis metabolik menstimulasi

degradasi protein di otot (Mitch, 2006).

Perubahan kecil pada metabolisme protein ini akan menyebabkan

kehilangan cadangan protein yang nyata bila berlangsung berminggu-minggu,

karena laju sintesis dan degradasi protein akan jauh berbeda (Mitch, 2006).

Beberapa penelitian menunjukkan hubungan yang kuat antara nutrisi dan

hasil akhir dari pasien yang menjalani hemodialisis. Diantara parameter

laboratorium yang dapat digunakan untuk menilai status nutrisi, pengukuran

kadar albumin serum merupakan prediktor yang kuat terhadap kejadian mortalitas

dan morbiditas. Penelitian ini menilai pentingnya status nutrisi dan inflamasi dan

faktor komorbid lainnya sebagai prediktor terjadinya mortalitas pada pasien yang

menjalani hemodialisis. Status nutrisi dievaluasi pada 128 pasien yang menjalani

hemodialisis dengan menggunakan Subjective Global Nutritional Assessment

(SGNA) dan dengan melakukan pengukuran antropometrik (berat badan aktual,

persentase berat badan aktual terhadap berat badan yang diinginkan, lingkar

lengan atas, tebal lipatan kulit triceps), serum albumin, insulin plasma, seperti

insulin growth factor-1 (IGF-1) sebagai penanda inflamasi, kadar CRP serum.

Mortalitas dalam 36 bulan dianalisis menurut umur,jenis kelamin, penyakit

58

kardiovaskukar, SGNA, serum albumin, CRP, dan beberapa faktor dengan

menggunakan analisis multivariat (Qureshi, et al., 2002; Ebrahimzadehkor, et al.,

2014; Salim, et al., 2007).

Meskipun terapi dialisis untuk PGK tahap akhir sudah digunakan selama

hampir 40 tahun, angka mortalitas pada pasien yang menjalani hemodialisis tetap

tinggi. Beberapa faktor risiko sebagai penyebab hal tersebut sudah diidentifikasi

seperti, usia lanjut, penyakit kardiovaskular, dan diabetes melitus. Penyakit

kardiovaskular menyebabkan lebih dari 50% kematian pada pasien yang

menjalani hemodialisis reguler, selain itu infeksi merupakan penyebab tersering

kedua (kurang lebih 15%) (Qureshi, et al., 2002; Jones dan Bengt, 1999; Afsar, et

al., 2006).

Peran nutrisi sebagai faktor yang berperan dalam mortalitas pada pasien

yang menjalani hemodialisis belum jelas karena beberapa faktor yang

meningkatkan risiko perburukan pada pasien hemodialisis juga menyebabkan

malnutrisi. Dari beberapa parameter yang dapat digunakan untuk menilai status

nutrisi, kadar albumin serum merupakan prediktor mortalitas yang paling kuat.

Namun demikian, meskipun albumin selain merupakan indeks dari status nutrisi

dan menggambarkan cadangan protein viseral, pembentukan, distribusi, dan

eliminasinya dipengaruhi oleh beberapa faktor non-nutrisi, seperti hidrasi,

permiabilitas kapiler, eliminasi melalui urin dan dialisis, infeksi, inflamasi, dan

malignansi (Qureshi, et al.,2002; Ebrahimzadehkor, et al., 2014).

Pada tahun 1998,sebuah penelitian potong lintang status nutrisi yang

dilakukan pada 128 pasien hemodialisis dengan tujuan untuk menentukan faktor

59

yang dapat memprediksikan terjadinya malnutrisi. Peneliti menemukan bahwa

65% sampel mengalami malnutrisi yang ditentukan melalui SGNA. Pasien-pasien

yang mengalami malnutrisi berusia lebih tua, memiliki kadar albumin serum,

plasma IGF-1, dan kreatinin serum yang lebih rendah dibandingkan dengan

sampel dengan status nutrisi yang normal. Gejala dari malnutrisi lebih sering

ditemukan pada pasien hemodialisis dengan penyakti kardiovaskular

dibandingkan dengan sampel tanpa penyakit kardiovaskular. Inflamasi, yang

digambarkan oleh kadar CRP lebih sering ditemukan pada pasien malnutrisi

dibandingkan dengan pasien dengan status nutrisi yang baik, dan kadar CRP

berkorelasi negatif dengan kadar albumin serum (Jonas dan Bengt, 1999; Qureshi,

et al., 2002).

2.7.1 Status Nutrisi dan Outcome Klinis

Penelitian yang dilakukan mengkonfirmasi bahwa status nutrisi dapat

memprediksikan mortalitas pada pasien yang menjalani hemodialisis. Malnutrisi

yang dinilai berdasarkan SGNA, antropometri, dan parameter biokimia lainnya,

lebih sering ditemukan pada pasien yang meninggal dibandingkan dengan yang

bertahan hidup. Lebih lanjut, setelah dilakukan analisis, ditemukan bahwa

masing-masing faktor tersebut merupakan prediktor yang signifikan terhadap

terjadinya mortalitas (Afsar, et al., 2006).

2.7.2 Malnutrisi dan Penyakit Kardiovaskular

Pada banyak penelitian, penyakit kardiovaskular adalah penyebab

kematian tersering pada pasien yang menjalani hemodialisis (kurang lebih 50%),

diikuti dengan infeksi (15 sampai 20%), meskipun malnutrisi atau kakeksia bukan

60

merupakan penyebab kematian yang sering dijumpai, malnutrisi berperan sebagai

prediktor mortalitas yang kuat. Foley, et al melaporkan bahwa hipoalbuminemia

berhubungan dengan kejadian baru dan perburukan dari gagal jantung dan

penyakit jantung iskemik pada pasien hemodialisis dan pada pasien yang

menjalani continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD), hal inilah yang

mensugestikan adanya hubungan antara malnutrisi dan penyakit kardiovaskular

meskipun kadar albumin serum bukan merupakan indikator yang ideal

menggambarkan status gizi (Jonas dan Bengt, 1999; Qureshi, et al.,2002).

Beberapa penelitian pada pasien tanpa PGK menunjukkan pada bahkan

gagal jantung ringan dapat menyebabkan malnutrisi, hal ini mungkin disebabkan

oleh peran sitokin proinflamasi yang menstimulasi katabolisme protein dan

menimbulkan anoreksia. Inflamasi juga merupakan faktor penting dalam

terjadinya malnutrisi dan penyakit kardiovaskular. Malnutrisi dapat memperberat

gagal jantung dengan menginduksi perburukan morfoloagi dan fungsi miokardium

pada penelitian eksperimental (Qureshi, et al.,2002, Salim, et al., 2007).

Penelitian ini menunjukkan bahwa malnutrisi adalah prediktor independen

yang signifikan terhadap mortalitas pada pasien hemodialisis. Malnutrisi pada

penelitian ini menyebabkan outcome yang fatal, karena memperberat efek dari

penyakit kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya dan dengan meningkatkan

kerentanan akan infeksi (Ebrahimzadehkor, et al., 2014).

Pada beberapa penelitian, ditemukan bahwa kadar albumin serum yang

rendah adalah prediktor mortalitas yang kuat. Namun tidak ditemukan hubungan

yang independen, sehingga masih dapat berhubungan dengan faktor lainnya sperti

61

umur, adanya penyakit kardiovaskular sebelumnya, dan infeksi atau inflamasi,

yang mungkin dapat memberikan efek secara langsung terhadap kematian

(Qureshi, et al.,2002).

2.7.3 Inflamasi sebagai Faktor Risiko Mortalitas

Pada sebuah penelitian potong lintang yang dilakukan ditemukan bahwa

terutama pada pasien dengan usia tua atau dengan penyakit kardiovaskular

sebelumnya, memiliki kadar CRP s