BAB II Kasbes

8/17/2019 BAB II Kasbes

http://slidepdf.com/reader/full/bab-ii-kasbes 1/30

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Karsinoma Hepatoseluler

2.1.1 Terminologi dan Definisi

Karsinoma hepatoseluler merupakan tumor ganas hati primer yang

berasal dari hepatosit.1

Karsinoma hepatoseluler sering disebut sebagai

hepatoma, sebuah sebutan yang kurang memuaskan bukan hanya karena

sebutannya itu menunjukkan jinak (padahal ganas) namun karena beberapa

dokter menggunakan istilah hepatoma secara kolektif pada berbagai tumor

primer pada hati: karsinoma hepatoseluler, kolangiosarkoma dan kadang-kadang

angiosarkoma. Karena istilah hepatoma menimbulkan kesalahpahaman dan

penggunaan yang tidak tepat.

2

2.1.2 pidemiologi

alam 1! tahun terakhir ini laporan-laporan ilmiah dari berbagai pusat

penelitian penyakit hati di seluruh dunia menunjukkan bah"a pre#alensi

keganasan hati meningkat.$

%pidemiologi dari karsinoma hepatoseluler dapat

dilihat dari berbagai sudut pandang penting : pertama, aspek kon#ensional

dari dampak kesehatan masyarakat secara keseluruhan& kedua, berhubungan

dengan penyakit yang mendasari seperti infeksi hepatitis #irus atau non-

alcoholic fatty liver disease ('*)& dan ketiga, #ariasi epidemiologi

berdasarkan biologis tumor.+

erdasarkan sudut pandang dari kesehatan masyarakat, pre#alensi karsinoma

hepatoseluler merupakan jenis kanker yang menduduki peringkat kelima di



seluruh dunia dan peringkat ketiga jenis kanker yang menyebabkan

kematian. eskipun demikian telah tercatat beberapa #ariasi geografis seperti

di sia dan frika memiliki +! kali lipat lebih banyak kasus berdasarkan

tingkat kejadian sesuai umur dibandinkan dengan negara lain. 'egara /hina

memiliki angka insidensi tertinggi di dunia (1!!01!!.!!! populasi). merika

tara dan %ropa arat merupakan "ilayah dengan angka insidensi yang

cenderung rendah (2,- 3,401!!.!!! populasi) namun angka insidensi ini mulai

meningkat pada negara- negara ini. 5uatu studi dari penderita kanker

menunjukkan bah"a adanya peningkatan insidensi dari kejadian karsinoma

hepatoseluler serta angka kematian

di merika 5erikat, 6rancis, 7epang, 8nggris, dan 8taly. i negara merika

5erikat, antara tahun 139-133 kejadian karsinoma hepatoseluler telah

meningkat dari 1,+01!!.!!! populasi0tahun menjadi 2,+01!!.!!! populasi0tahun.

6ada negara-negara dengan angka insidensi yang tinggi, kisaran umur pada

penderita karsinoma hepatoseluler berpuncak pada dekade $ dan dekade +.

erbeda dengan negara-negara di %ropa, merika tara dan sia adalah

pada dekade dan . i oambik insidensi pada laki-laki yang berumur

kurang dari +! tahun berkisar !! kali lebih tinggi daripada populasi kulit putih

di merika 5erikat, tetapi pada kelompok dengan umur tahun memiliki

pre#alensi hanya dua kalinya.9

6ada berbagai macam literatur menyebutkan bah"a angka kejadian pada

laki- laki lebih banyak dibandingkan dengan perempuan. ;asio angka kejadian ini

ber#ariasi di berbagai negara yaitu berkisar antara 2:1 sampai :1 atau

bahkan lebih.9

elum ada penjelasan yang memuaskan akan fenomena tersebut.

'amun



beberapa studi mengatakan bah"a perkembangan karsinoma hepatoseluler

pada sirosis hati terjadi lebih sering pada laki-laki. <al ini terjadi berdasarkan

keseimbangan hormon yaitu hormone androgen yang lebih banyak pada laki-

laki.4(=abel 2)

Ta!el 2. 8nsidensi kanker primer pada hati. erdasarkan tingkat tahunan umur per

1!!.!!! populasi (*insell dan <igginson,

139).4

*okasi *aki-laki 6erempuan

*ourenco ar>ues,

oambi>ue

1!$.4 $!.4

ula"ayo, ?imbab"e +9. $+.2

5ingapura (/hinese) $$. 9.4

akar, 5enegal 2+. 1!.!

@unani 2$.$ 1+.!

8badan, 'igeria 11.2 +.4

;omania .9 +.4

/alifornia, merika

5erikat ( kulit putih)

2.+ !.

5. A. ;egions, 8nggris 1.9 !.

inlandia 1.2 !.4

6eran dari lingkungan dan toksin eksogen juga memengaruhi kejadian

karsinoma hepatoseluler. flatoksin, sebuah mikotoksin poten yang bersifat

karsinogenik pada hati, berperan penting pada kasus karsinoma

hepatoseluler.



flatoksin tersebut masuk dengan cara menelan biji-bijian yang

terkontaminasi, khususnya di frika dan sebagian sia. 5elain aflatoksin,

alkohol di negara- negara barat juga berperan secara sinergis meningkatkan

risiko karsinoma hepatoseluler pada beberapa kondisi misalnya pada hepatitis

#irus kronik, dan dapat diperparah dengan kebiasaan merokok. danya paparan

arsenik yang kronik dari minuman juga terlibat pada kejadian karsinoma

hepatoseluler. =oksin lain dari lingkungan yang secara tidak langsung berperan

penting dalam induksi kerusakan hati secara kronik, misalnya non-metabolic

syndrome-associated bentuk dari non-alcoholic steatohepatitis telah dilaporkan

pada pekerja-pekerja

petrochemical.3

erdasarkan penyakit yang mendasari, hepatitis #irus memainkan peran

hingga 4! B pada seluruh kejadian karsinoma hepatoseluler.1!

6opulasi

pemba"a hepatitis #irus memiliki angka kejadian kanker primer pada hati

lebih mecolok dibandingkan dengan populasi orang normal. i 8nggris, misalnya,

mortalitas dari kanker hati primer adalah sekitar 1-2 per 1!!.!!!! populasi dan

populasi pemba"a antigen hepatitis #irus adalah sekitar 1 per 1!!! populasi,

sebaliknya di negara /hina mortalitas dari kanker hati primer berkisar 19 per

1!!.!!! populasi dan angka pemba"a antigen hepatitis #irus sekitar 9,-

1+B.1!



Ta!el ". <ubungan antara <C dengan karsinoma hepatoseluler.11

'egara =es <epatoma yang

berhubungan

dengan <C (B)

Kontrol yang

berhubungan

dengan <C (B)D

ganda <sg +! 1

=ai"an <sg 4! 1

5 <sg 21 !.+

5enegal nti-<c 3$ +2

<ongkong nti-<c 9! $

5 nti-<c 2+ +

ganda dan

?ambia

<sg, anti-

<s, anti-<c

3 $

5 <sg, anti-

<s, anti-<c

9+ 2!

5enegal <sg, anti-

<s, anti-

1 11

DKelompok control umur dan jenis kelamin yang dicocokan dengan penderita

kanker dan non-kanker.

5ebuah studi prospektif dari =ai"an menunjukkan bah"a populasi

dengan <sg positif memiliki kemungkinan $3! kali lebih besar untuk

berkembang menjadi karsinoma hepatoseluler dibandingkan dengan populasi

dengan <sg negatif. isplasia pre-kanker memiliki hubungan yang erat

dengan <sg.

12



<ubungan antara #irus hepatitis / (</C) dan kejadian karsinoma

hepatoseluler belakangan ini mendapat perhatian luas. e"asa ini dianggap

</C adalah salah satu etiologi utama karsinoma hepatoseluler di negara maju.

ngka anti-</C positif dalam serum pasien di negara maju mencapai !B,

sedangkan di kalangan pasien karsinoma hepatoseluler negara berkembang

berkisar 4,!-$4,B,

sementara di negara /hina sekitar 1!B.12

i 7epang, kebanyakan pasien dengan karsinoma hepatoseluler memiliki

angka anti-</C positif dalam serum dan sebagian besar dari mereka

memiliki ri"ayat transfusi darah. danya hubungan yang erat antara </C dan

karsinoma hepatoseluler juga ditemukan di 8talia, 5panyol, frika 5elatan,

dan merika 5erikat. <epatitis / kemungkinan memiliki peran yang lebih

penting dibandingkan dengan hepatitis dalam kejadian karsinoma

hepatoseluler. ngka kejadian kanker hati pada kelompok dengan anti-</C

positif berkisar + kali lebih

besar dibandingkan dengan kelompok pemba"a <sg.12

5irosis terdapat pada sekitar 4!B-3!B pasien karsinoma hepatoseluler

dan merupakan faktor risiko yang terberat. ;isiko dari perkembangan karsinoma

hepatoseluler pada pasien-pasien dengan sirosis ber#ariasi tergantung dengan

penyakit yang mendasari dan tergantung secara regional penyakit tersebut.

6erkiraan risiko tertinggi selama tahun adalah sirosis dengan </C ($!B di

7epang sementara 19B di negara-negara arat), diikuti oleh hemokromatosis

(21B), sirosis dengan <C (1B di sia dan 1! B di negara-negara

arat),

sirosis karena alkoholik (4B), dan sirosis biliaris (+B).1!



Non-alcoholic fatty liver disease ('*) dan Non-alcoholic

steatohepatitis ('5<) merupakan penyakit yang umum dijumpai pada negara-

negara arat, dan sekarang penyakit tersebut juga meningkat pada sejumlah

"ilayah di sia, seperti 7epang dan Korea. Karsinoma hepatoseluler memiliki

kesamaan 2 faktor risiko utama yang juga ditemukan pada '*: obesitas

dan diabetes. 6ada sebuah studi kasus longitudinal menunjukkan bah"a

terdapat hubungan antara obesitas pada steatosis dan kerusakan hati sekunder

yang berhubungan dengan '5<, sebuah kondisi yang dapat menyebabkan

sirosis dan karsinoma hepatoseluler itu sendiri, maupun dapat bekerja secara

sinergis dengan penyakit lainnya. eskipun ada #ariasi etnik, sekitar 3!B dari

populasi obesitas memiliki perlemakan hati, dari steatosis yang ringan hingga

bentuk berat dari '5<, termasuk sirosis. ata epidemiologi tambahan

menunjukkan peningkatan risiko secara signifikan pada

pasien-pasien diabetes.1$

erdasar #ariasi biologis tumor, ada beberapa #ariasi fenotip dan genotip

dalam karsinoma hepatoseluler yang dapat diprediksi dengan hubungan

epidemiologi. isalnya, tambahan kromosom 4> dan ekspresi berlebihan

dari @/ pada pasien karsinoma hepatoseluler telah ditunjukkan lebih

signifikan pada karsinoma hepatoseluler yang berhubungan dengan %=E< dan

</C daripada dalam karsinoma hepatoseluler dengan kriptogenik.

2.1.$ tiologi dan #a$tor %isi$o

aktor risiko utama karsinoma hepatoseluler di 8ndonesia adalah infeksi

kronik #irus hepatitis , #irus hepatitis / dan sirosis hati oleh berbagai

sebab. ;isiko juga dipengaruhi oleh ras, jenis kelamin dan umur. aktor risiko

utama



tersebut dihubungkan dengan pemilihan populasi tertentu yang sebaiknya

dilakukan sur#eillance untuk karsinoma hepatoseluler dan berpengaruh

terhadap prognosis. 6opulasi terinfeksi #irus hepatitis yang berisiko tinggi

mendapatkan karsinoma hepatoseluler adalah: laki-laki pemba"a hepatitis pada

ras sia setelah berusia +! tahun, perempuan pemba"a hepatitis ras sia

setelah berusia ! tahun, pemba"a hepatitis dengan ri"ayat keluarga

karsinoma hepatoseluler, pasien hepatitis ras negro, sirosis hati akibat infeksi

#irus hepatitis . 6opulasi terinfeksi #irus hepatitis / yang digolongkan

berisiko tinggi mendapatkan karsinoma hepatoseluler adalah sirosis hati akibat

infeksi #irus hepatitis /. 5emua sirosis hati apapun penyebabnya mempunyai

risiko tinggi untuk mendapatkan

karsinoma hepatoseluler.1+(=abel+)

Ta!el &. Kelompok berisiko yang perlu mendapatkan penga"asan.9

Pem!a'a Hepatitis B Sirosis Non(Hepatitis B

• *aki-laki ras sia berumur F +!

tahun

• <epatitis /

• 6erempuan ras sia berumur F !

tahun

• 5irosis alkoholik

• ;as frika berumur F 2! tahun • <emokromatosis genetic

• 5emua sirosis dengan

pemba"a hepatitis , meskipun

telah berhasil

• 5irosis biliaris primer

•;i"ayat keluarga

dengan karsinoma

•efisiensi lpha 1-antitripsin



• ntuk non-sirosis dengan

pemba"a hepatitis lainnya,

#ariasi risiko karsinoma

hepatoseluler bergantung pada

tingkat keparahan dari penyakit

hati yang mendasarim dan

adanya akti#itas inflamasi saat

sekarang atau masa lampau.

• Nonalcoholic steatohepatitis

('5<)

eskipun bukti karsinogenisitas bahan kimia, dan paparan berpengaruh

besar pada hati manusia, hanya 2 bahan kimia yang jelas terbukti bersifat

karsinogen bagi hati manusia: aflatoksin dan monomer #inil klorida.

5ebelumnya, bahan makanan (misalnya, kacang-kacangan dan biji-bijian),

terkontaminasi oleh jamur Asp e rgillus fla v u s. 7amur ini mencemari makanan

yang disimpan dalam "aktu lama di lingkungan yang panas atau lembab dan

jelas terkait dengan <//, terutama sebagai kofaktor dengan #irus hepatitis

yang terdapat di banyak negara di frika dan sia =enggara. <al itu bersifat

hepatokarsinogen bagi manusia yang paling kuat yang dikenal dan mendorong

terjadinya tumor dengan menyebabkan inakti#asi p$ melalui mutasi G=

spesifik pada kodon 2+3. onomer #inil klorida menginduksi angiosarkoma

pada he"an coba serta pekerja

industri manufaktur klorida poli#inil.1

6ada daerah yang beriklim sedang, alkohol berkaitan dengan karsinoma

hepatoseluler, khususnya pada pasien-pasien lanjut usia. ereka memiliki

risiko



+! kali lebih besar terhadap terjadinya karsinoma hepatoseluler di bagian

utara %ropa dan merika tara. lkohol merupakan sebuah co-karsinogen

dengan #irus hepatitis . 6enanda hepatitis sangat umum ditemukan pada

pasien sirosis alkoholik yang akan berkomplikasi menjadi karsinoma

hepatoseluler. 8nduksi enim yang diperantarai oleh alkohol dapat meningkatkan

kon#ersi dari co- karsinogen menjadi karsinogen, sehingga berkontribusi

terhadap proses hepatokarsinogenesis. lkohol juga dapat meningkatkan

karsinogenesis melalui depresi respon imun. lkilasi ' yang diperantarai

karsinogen akan terganggu oleh alkohol. 6erkembangan karsinoma

hepatoseluler pada sirosis alkoholik sering juga ditemukan ' #irus hepatitis

yang telah terintegrasi dalam sel hati yang telah berubah ganas. 'amun,

karsinoma hepatoseluler tetap dapat

berkembang pada kelompok alkoholik tanpa ri"ayat adanya infeksi hepatitis

.+

2.1.+ Patogenesi

s

<epatokarsinogenesis dikenal sebagai proses tahapan yang sangat rumit

dan hampir setiap jalur yang terlibat dalam proses karsinogenesis akan

mempengaruhi derajat pada karsinoma hepatoseluler. Eleh karena itu, tidak ada

mekanisme molekuler tunggal yang dominan atau patognomonik pada karsinoma

hepatoseluler.1

<epatokarsinogenesis dianggap suatu proses yang berasal dari sel-sel induk

hati (namun, peran sel induk hati sebagai sel yang berkembang menjadi

karsinoma hepatoseluler masih dalam perdebatan) atau berasal dari sel hepatosit

yang matang dan merupakan perkembangan dari penyakit hati kronis yang

didorong oleh stres



oksidatif, inflamasi kronis dan kematian sel yang kemudian diikuti oleh

proliferasi terbatas 0 dibatasi oleh regenerasi, dan kemudian remodeling hati

permanen.19

ekanisme hepatokarsinogenesis tidak sepenuhnya dipahami . 'amun ,

seperti kebanyakan tumor solid lainnya, pengembangan dan perkembangan

kanker hati yang diyakini disebabkan oleh akumulasi perubahan genetik yang

mengakibatkan perubahan ekspresi pada gen yang terkait kanker , seperti

onkogen atau gen supresor tumor , serta gen lainnya yang terlibat dalam jalur

regulasi.14

Karsinoma hepatoseluler merupakan salah satu tumor dengan faktor etiologi

yang paling dikenal. Karsinoma hepatoseluler umumnya merupakan

perkembangan dari hepatitis kronis atau sirosis di mana ada mekanisme

peradangan terus menerus dan regenerasi dari sel hepatosit.14

/edera hati kronis

yang disebabkan oleh <C, </C, konsumsi alkohol yang kronis, steatohepatitis

alkohol, hemokromatosis genetik, sirosis bilaris primer dan adanya defisiensi H-

1 antitrypsin menyebabkan kerusakan hepatosit permanen yang diikuti dengan

kompensasi besar-besaran oleh sel proliferasi dan regenerasi dalam

menanggapi stimulasi sitokin. khirnya, fibrosis dan sirosis berkembang

dalam pengaturan remodelling hati secara permanen, terutama didorong oleh

sintesis komponen matriks ekstraseluler dari sel-sel stellata hati.19

alam lingkungan yang bersifat karsinogenik, perkembangan nodul

hiperplastik dan displastik akan segera menjadi kondisi pre-neoplastik.

'amun, diduga akumulasi dari berbagai peristi"a molekuler yang berurutan

pada berbagai tahap penyakit hati ( jaringan normal hati , hepatitis kronis ,

sirosis , nodul hiperplastik dan displastik dan kanker ) hanya dipahami secara

parsial saja.



6atogenesis secara molekul dari karsinoma hepatoseluler melibatkan genetik

atau terjadi penyimpangan epigenetik yang berbeda dan terdapat perubahan

dalam beberapa jalur sinyal yang mengarah pada heterogenitas penyakit dalam

hal biologis dan perilaku klinis. ukti saat ini menunjukkan bah"a dalam

hepatokarsinogenesis, terdapat dua mekanisme utama yang terlibat, yaitu

sirosis dan yang berhubungan dengan regenerasi hati setelah adanya kerusakan

hati kronis yang disebabkan oleh beberapa faktor (infeksi hepatitis, toksin atau

gangguan metabolisme), serta adanya sejumlah mutasi ' yang

menyebabkan gangguan dari keseimbangan onkogenesis-onkosupresor dari sel

yang mengarah ke perkembangan sel-sel neoplastik. eberapa jalur penting

dari sinyal seluler telah diamati menjadi bagian dari keterlibatan onkogenetic

pada karsinoma hepatoseluler. 7alur sinyal utama pada karsinoma

hepatoseluler adalah ; 0 %K 0 %;K , 68$K0K=0m=E; , '= 0 I -

catenin , 8G , <G 0 c-%= dan

faktor pertumbuhan yang mengatur sinyal

angiogenik.19

<epatokarsinogenesis dimulai pada lesi pre-neoplastik seperti nodul

makroregeneratif, nodul diplastik low-grade dan high grade. 6ercepatan

proliferasi hepatosit dan pengembangan populasi hepatosit monoklonal terjadi

pada semua kondisi pre-neoplastik. kumulasi perubahan genetik dalam lesi

pre- neoplastik diyakini mengarah terjadinya karsinoma hepatoseluler.

6erubahan genom yang terjadi secara acak akan terakumulasi dalam hepatosit

yang displastik dan hepatosit pada karsinoma hepatoseluler. eskipun

perubahan genetik dapat terjadi secara bebas dari kondisi etiologi, beberapa

mekanisme molekuler lebih

sering berkaitan dengan etiologi

spesifik.14



2.1.) Per*alanan Alamia+ (Natural History)

ekanisme perkembangan karsinoma hepatoseluler berbeda-beda sesuai

dengan penyakit yang mendasarinya. 8nfeksi <C dapat menyebabkan

karsinoma hepatoseluler tanpa melalui sirosis, meskipun sebagian besar pasien

dengan karsinoma hepatoseluler yang terkait <C memiliki penyakit sirosis.

5ebaliknya, karsinoma hepatoseluler yang terkait </C hampir selalu terjadi

fibrosis lanjut

atau sirosis.14

<epatokarsinogenesis pada pasien dengan sirosis dia"ali dengan

perkembangan nodul diplastik (').2!

'odul yang berhubungan dengan

sirosis hati secara histologist dibagi menjadi kategori berdasarkan klasifikasi

oleh Kelompok 5tudi Kanker <ati di 7epang: nodul regenerasi yang besar,

hyperplasia adenomatosa (<), < atipikal, karsinoma hepatoseluler tahap

a"al, karsinoma hepatoseluler yang berdiferensiasi baik, dan karsinoma

hepatoseluler yang berdiferensiasi sedang atau buruk (yang disebut juga

karsinoma hepatoseluler klasik). Klasifikasi lain berdasarkan International

Working Party of the World Congress of Gastroenterology pada tahun 133,

nodul karsinoma hepatoseluler

dibagi menjadi 2 kategori, yaitu nodul displastik ('s), dan karsinoma

hepatoseluler.1+

's adalah nodul diplastik dari hepatosit yang memiliki diameter minimal

1 mm dengan dysplasia namun kriteria histologisnya tanpa tanda-tanda

keganasan. ibagi menjadi 2 subtipe, yaitu ow-grade !ysplastic Nodules

(*G') yang merupakan sebuah nodul dengan atipia ringan, dan "igh-grade

!isplastic Nodule (<G') yang merupakan sebuah nodul dengan atipia sedang

namun tidak cukup



untuk mendiagnosis adanya suatu keganasan.1+

#ransforming growth factor-$

(=G-H) dan Insulin-like growth factor % (8G-2) adalah salah satu mediator

yang mempercepat proliferasi hepatosit selama fase ini.2!

i sisi lain, karsinoma hepatoseluler didefinisikan sebagai neoplasma

ganas terdiri dari sel-sel dengan diferensiasi hepatoseluler.1+

5elama periode

lanjutan selama 2 tahun, sekitar sepertiga dari <G' akan berubah menjadi

karsinoma hepatoseluler, dan pada tahun risiko karsinoma hepatoseluler

meningkat menjadi 41B.21

ntuk membedakan antara <G' dan karsinoma

hepatoseluler merupakan hal yang sulit, karena ahli patolog yang berbeda

mungkin mengklasifikasikan lesi yang sama dengan klasifikasi yang berbeda.

8dentifikasi in#asi stroma adalah kunci untuk mengidentifikasi transisi ini.12

Karsinoma hepatoseluler tahap a"al (yaitu 2 cm atau lebih kecil) biasanya

bernodul dan berdiferensiasi baik. Ketika penyakit ini berkembang, terjadi

in#asi #askular mikroskopis, kemudian terjadi in#asi intrahepatik dan akhirnya

menyebar secara sistemik, biasanya pada tahap ini tumor telah mencapai

diameter sekitar $ cm. 6ada perkembangan lebih lanjut, tumor dapat meluas

ke pembuluh darah hati yang lebih besar, paling sering adalah sistem portal,

tetapi juga #ena hepatika. 5etelah ini terjadi, pengobatan kuratif tidak

memungkinkan.14



2.1. ,anifestasi

Klini$

Karsinoma hepatoseluler secara klasik muncul dan tumbuh

secara asimtomatik,sehingga ketika ditemukan sudah

merupakan perkembangan tahap lanjut. anifestasi klinis dari karsinoma

hepatoseluler umumnya sangat ber#ariasi dan berhubungan dengan sejauh mana

luas kanker ini pada hati saat didiagnosis.1

6ada area dengan angka insidensi

rendah, penyakit ini cenderung lebih berbahaya dan sering muncul sebagai

keadaan memburuknya kesehatan pada pasien dengan sirosis. 'yeri perut kanan

atas dapat terjadi pada !-9!B kasus dan pada beberapa pasien terlihat massa

pada abdominal.$

6asien dengan sirosis hati cenderung memiliki toleransi yang

rendah terhadap infiltrasi sel ganas dalam hati sehingga muncul tanda-tanda

spesifik dan gejala dekompensasi hati seperti ikterus

, ensefalopati , dan edema pada tubuh . sites, perdarahan #arises atau

temuan lain yang sesuai dengan hipertensi portal dapat menunjukkan adanya

in#asi sel ganas karsinoma hepatoseluler ke dalam sistem portal .1

sites

ditemukan pada setengah dari seluruh jumlah pasien di mana kadar protein

sangat tinggi dan ditemukan sel ganas. 7ika ruptur dapat menjadi haemo-

peritoneum sehingga pasien merasakan nyeri perut yang luar biasa.14

6asien dengan karsinoma hepatoseluler non-sirosis biasanya memiliki gejala

yang berbeda , seperti yang biasa terlihat di frika sub - 5ahara dan

daerah dengan angka insiden tinggi lainnya. =umor mereka sering dibiarkan

tumbuh dengan sedikit retriksi . Gejala yang menyertai biasanya berhubungan

dengan keganasan yang sudah berlangsung lama dan gejala karena adanya

pertumbuhan tumor termasuk malaise , anoreksia , penyusutan otot , nyeri perut

kuadran kanan



atas, dan adanya distensi perut.1

;asa nyeri bersifat konstan, seringkali terasa

sangat hebat dan kadang memburuk setelah makan. 6embesaran atau distensi

perut akibat adanya pembesaran hati dengan atau tanpa asites.$

8kterus biasanya terjadi pada !B dari seluruh pasien dengan

karsinoma hepatoseluler. Ketika ditemukan pasien dengan ikterus, maka

sangat penting untuk membedakan penyebabnya apakah karena insufisiensi

parenkim hati atau karena obstruksi biliaris.2,29

8kterus karena gagal hati

tidak dapat diterapi dan harapan hidupnya sangat kecil hanya beberapa

minggu, sebaliknya jika ikterus karena obstruksi biliaris biasanya dapat diterapi

secara paliatif maupun kuratif.2+,2

Gejala pada saluran pencernaan seperti

anoreksia, perut kembung, serta konstipasi atau diare biasanya terjadi

karena adanya kolestasis atau adanya

produksi at-at aktif, seperti prostaglandin, yang dihasilkan oleh

tumor.+

6ada kasus yang sangat jarang pada karsinoma hepatoseluler (JB)

didapati sindroma paraneoplastik yang merupakan efek hormonal serta imunitas

dari tumor.$1

6eningkatan efek sistemik telah dilaporkan sejak pertama kali

ditemukan adanya hipoglikemia akibat karsinoma hepatoseluler sejak tahun

1323 (=abel ). ungkin kejadian ini sangat jarang tetapi penting untuk

diketahui untuk mengenal diagnosis dini dari tumor dan bermanfaat untuk terapi

membantu meredakan gejala.$



Ta!el ). anifestasi sistemik pada karsinoma hepatoseluler.$

-linial /a!oratorium

%ritrositosis <iperlipidemia

<iperkalsemia isfibrinogenima

<ipoglikemia /ryofibrinogemia

6ubertas yang lebih a"al Cariasi alkalin fosfatase

eminisasi H-fetoprotein

5indroma Karsinoid 6rotein pengikat #itamin 12

"iperthropic pulmonary

osteoarthropathy

Carcino-embryonic antigen

Porphuria cutanea trada 6rolil hidroksilase

anifestasi sistemik atau sindroma paraneoplastik yang paling penting

adalah hipoglikemia dan hiperkalsemia.9

<ipoglikemia dapat ditemukan pada

$!B pasien.+

6asien dengan hipoglikenia dapat dibagi menjadi 2 kategori, yaitu

tipe merupakan tipe yang paling sering pada pasien dengan tumor yang

berdiferensiasi buruk dan anoreksia serta adanya penurunan berat badan

drastis. <ipoglikemia biasanya terjadi sebagai gejala terminal dan mudah

dikontrol. <al ini diakibatkan karena sedikitnya jumlah jaringan hati yang

berfungsi normal untuk menjaga sintesis glukosa. 5edangkan pada pasien dengan

tipe , hipoglikemia terjadi ketika pasien berada pada kondisi yang baik

dengan tumor berdiferensiasi baik. iasanya pasien dengan tipe kesulitan

untuk menjaga



kadar glukosa darah, meskipun sudah mengkonsumsi diet tinggi karbohidrat,

kortikosteroid dan diaoide.$

6ada pasien dengan hiperkalsemia biasanya dikarenakan adanya pseudo-

hiperparatiroidisme. 5el tumor yang mengandung at menyerupai

parathormon sehingga kadar parathormon dalam serum meningkat.1$

2.1.9 Diagnosis

2.1.0.1 Pemeri$saan /a!oratorium

=emuan pada pemeriksaan laboratorium pada karsinoma hepatoseluler

sering tidak ditemukan adanya keabnormalan. %nim aspartat aminotransferase

(5=) dan alanin aminotransferase (*=) biasanya masih dalam batas normal

atau mengalami hanya sedikit peningkatan. lkalin fosfatase (6) dan L-

glutamiltransferase sering ditemukan abnormal, tetapi peningkatannya tidak

melebihi 2 atau $ kalinya. %nim laktat dehidrogenase (*<) dapat

meningkat

pada pasien dengan metastasis hati, khususnya yang berasal dari hematogen.1

=es laboratorium yang cukup spesifik pada kasus karsinoma

hepatoseluler adalah kadar H-fetoprotein (6) dalam serum yang meningkat

pada 9!-3!B pasien karsinoma hepatoseluler.1

Kadar 6 dapat dijadikan

pendekatan diagnostik pada karsinoma hepatoseluler jika kadarnya sangat

tinggi (F 1!!! mg0ml) atau ketika kadarnya meningkat.1$

'amun pada saat

ini terbukti 6 memiliki spesifitas maupun sensifitas yang tidak cukup tinggi

untuk mendukung diagnosis karena 6 juga meningkat pada keganasan laur

diluar karsinoma hepatoseluler.



5elain H-fetoprotein, tumor marker lainnya yang berhubungan dengan

karsinoma hepatoseluler adalah carcinoembryonic antigen (/%). /% akan

meningkat pada hampir seluruh bentuk penyakit hati kronis dan memiliki

kadar yang tinggi pada metastasis tumor pada hati. /% ini berguna dalam

mendiagnosis karsinoma hepatoseluler meskipun kadarnya meningkat hanya

pada

!B kasus.$2

2.1.9.2 Penitraan

Imaging study yang diperlukan untuk menegakkan diagnosis karsinoma

hepatoseluler adalah pemeriksaan &ultidetector C# scan atau ;8 yang

diperkuat dengan kontras. ltrasonografi kon#ensional tidak dapat digunakan

untuk menegakkan diagnosis karsinoma hepatoseluler kecuali untuk mendeteksi

adanya nodul ketika dilakukan surveillance. emikian juga ultrasonografi dengan

kontras tidak cukup akurat untuk menegakkan diagnosis karsinoma

hepatoseluler.

/iri khas pada karsinoma hepatoseluler adalah enhanced pada fase

arterial dan washout pada fase #ena.

asar fisiologis dari fenomena ini adalah

bah"a karsinoma hepatoseluler diberi pasokan nutrisi oleh darah arteri.

engan demikian, selama fase arteri, sel hati disuplai oleh arteri dan #ena

portal, sedangkan sel tumor hanya mendapat pasokan nutrisi dari darah arteri.

arah pada #ena porta di hati akan mengencerkan agen kontras. 'amun hal

tersebut tidak terjadi pada tumor, sehingga tumor akan menunjukkan

konsentrasi yang lebih tinggi dari kontras sehingga terlihat lebih terang daripada

hati di sekitarnya. 5elama fase #ena, sel hati diberi makan oleh darah portal

yang mengandung

kontras, dan darah arteri yang tidak lagi berisi kontras. =umor mendapat pasokan



nutrisi dari darah arteri yang juga tidak memiliki agen kontras. engan

demikian, sel hati akan menjadi lebih terang dari lesi, atau, dalam istilah lain

pada lesi akan menunjukkan fenomena washout kontras.9

'odul dengan lesi J 1 cm pada ultrasonografi, khususnya pada sirosis hati,

memiliki kemungkinan yang kecil untuk menjadi karsinoma hepatoseluler.$$

ahkan kemungkinan adanya keganasan berkurang jika lesi tersebut tidak

menunjukkan penyerapan kontras secara dinamis.

$+

eskipun jika /= atau ;8

menunjukkan adanya #askularisasi arteri, daerah ter#askularisasi tersebut

kemungkinan tidak sesuai dengan focus karsinoma hepatoseluler.1,1

Aalaupun

begitu, kemungkinan untuk menjadi ganas kapan saja masih tinggi.19,14

5ehingga, nodul ini perlu ditindaklanjuti secara teratur tiap beberapa bulan

untuk dapat

mendeteksi pertumbuhan perubahan menjadi ganas dan diperiksa tiap $-

bulan. 7ika setelah lebih dari 1 atau 2 tahun tidak ada pertumbuhan maka dapat

dikatakan bah"a lesi tersebut bukan merupakan karsinoma hepatoseluler.,9

(Gambar 1)

assa pada ultrasonografi

< 1

lang ultrasonografi $-

12 bulan

6embesara

n5tabil lebih dari

14-2+ bulan

/=-scan 5creening selama bulan

am!ar 1. lur pemeriksaan jika diameter nodul J 1 cm.9



7ika nodul berdiameter lebih dari 1 cm, harus ditindaklanjuti dengan

pemeriksaan /= + fase atau ;8 yang diperkuat dengan kontras, diagnosis

dianggap tegak bila dijumpai gambaran nodul hiper#askular pada fase arterial

diikuti dengan "ashout pada fase #ena. ila gambaran tidak khas, misalnya nodul

hipo#askular, sebaiknya diulang dengan modalitas pencitraan yang ke-2.

2.1.9.$ Biopsi

iopsi dapat dipertimbangkan sebagai pengganti pemeriksaan imaging

kedua dengan tetap mempertimbangkan kemungkinan penyebaran melalui jalan

jarum biopsy. Aalaupun beberapa pusat penelitian penyakit hati, misalnya 75<

masih menganjurkan kombinasi antara faktor risiko, seromarker tumor dan

/=0;8, penegakkan diagnosis tetap bersandat pada gambaran imaging

dengan /=0;8 atau biopsy nodul jika diperlukan. anyak pusat penelitian

penyakit hati yang sangat menghindari biopsi.

2.1.4 Pengelolaan

=erdapat beberapa modalitas pengelolaan karsinoma hepatosleuler. 6ada

dasarnya modalitas tersebut dapat dibagi menjadi modalitas yang bertujuan

untuk kuratif, paliatif, dan suportif. 6emilihan pengelolaan didasarkan pada

penyakit hati yang mendasari, status kapasitas fungsi hati, status fisik pasien,

ukuran dan jumlah nodul. 'taging system tersebut sangat penting selain untuk

menilai keberhasilan terapi juga berguna untuk menilai prognosis.

eberapa staging system yang dikenal saat ini adalah klasifikasi =',

Ekuda 'taging( #he Chinese )niversity Prognostic Inde* +C)PI,( Cancer of

the iver Italian Program +CIP,( rench staging system( dan #he .arcelona-

Clinic



iver Cancer +.CC, staging . Klasifikasi =' bukan merupakan gold

standard/ i antara klasifikasi-klasifikasi baru, keberagamanan gambaran

sur#i#al didiskripsikan pada stadium terbaik (0-year survival dari 4!B hingga

2B) yang merefleksikan bah"a beberapa penelitian termasuk kebanyakan

pasien dengan penyakit stadium lanjut, dengan sedikit pasien yang

mendapatkan pengelolaan. /68, /*86, dan rench 5taging 5ystem disusun

untuk pasien dengan stadium

lanjut.+

5istem /*/ merupakan sistem yang banyak dianut saat ini.

5istem

/*/ ini telah disahkan oleh beberapa kelompok di %ropa dan merika

5erikat, dan direkomendasikan sebagai klasifikasi yang terbaik sebagai pedoman

pengelolaan, khususnya untuk pasien dengan stadium a"al yang bisa

mendapatkan terapi kuratif. 5istem ini menggunakan #ariabel-#ariabel yang

berhubungan dengan stadium tumor, status fungsional hati, status fisik pasien,

dan gejala-gejala yang berhubungan kanker. <ubungan antara keempat

#ariabel tersebut akan menggambarkan hubungannya dengan algoritma

pengelolaan.+

(Gambar 2)



am!ar 2. Klasifikasi .arcelona Clinic iver Cancer +.CC, dan jad"al

pengelolaan. P'# adalah =es 5tatus 6erforman& C#1!# , transplantasi hati

cada#er0transplantasi hati dengan donor hidup& P2I13 , injeksi

ethanol perkutan0ablasi termal radiofrekuensi& ttc, terapi& yr ,

tahun.+

6ada stage 4( pasien karsinoma hepatoseluler stadium sangat a"al

merupakan kandidat yang tepat untuk reseksi. ntuk stage A, pasien karsinoma

hepatoseluler stadium a"al mendapatkan terapi radikal (reseksi, transplantasi

hati, atau pengobatan perkutan). 'tage ., pasien dengan stadium menengah dapat

dilakukan terapi kemoembolisasi. 'tage C , pasien dengan stadium lanjut

kemungkinan mendapatkan agen baru dalam randomi5ed controlled trials

(;/=s). 5edangkan pada stage !, pasien dengan stadium akhir akan

menerima pengobatan

simptomatik.+

Klasifikasi /hild-6ugh merupakan klasifikasi untuk menilai prognosis

pasien sirosis yang akan menjalani operasi, #ariabelnya meliputi konsentrasi

bilirubin, albumin, ada tidaknya asites dan ensefalopati juga status nutrisi.3

(Gambar $)



am!ar ". Klasifikasi /hild-=urcotte-6ugh.

=erapi karsinoma hepatoseluler tergantung dari stadium penyakit dan

fungsi hati. 6embedahan merupakan satu-satunya terapi yang mempunyai

potensi sembuh. 6ada kasus yang terseleksi dengan baik, angka ketahanan

hisup dapat mencapai 9!B. ;eseksi merupakan terapi pilihan bagi penderita

karsinoma hepatoseluler tanpa sirosis. =ransplantasi hati merupakan pilihan

bagi penderita karsinoma hepatoseluler stadium a"al yang tidak cocok untuk

reseksi (tumor

multifocal, sirosis yang disertai disfungsi hati berat).

blasi lokal atau ablasi radiofrekuensi biasanya diberikan pada

penderita karsinoma hepatoseluler stadium a"al yang tidak cocok untuk

tindakan pembedahan. Kemudian transarterial chemoemboli5ation (=/%)

merupakan terapi pilihan bagi penderita karsinoma hepatoseluler stadium

menengah yang tidak dapat dilakukan reseksi, tidak ditemukan adanya in#asi

#ascular maupun

penyebaran ekstrahepatik.

=erapi lainnya adalah dengan radiasi internal dnegan menggunakan194

6- labelled glass microspheres/ Kemudian terapi medik target molekul dengan

cara mengganggu pensinyalan jalur yang melibatkan progresi dan sur#i#al sel

kanker.

2.1.3 Prognosis

5istem /*/ menghubungkan antara stadium dan rekomendasi strategi

terapi serta prognosis. ngka ketahanan hidup $ tahun untuk stadium (!-9B),

stadium (!B), stadium / (1!B) dan stadium (!B).

5ur#i#al terbaik tanpa pengobatan adalah sekitar B pada $ tahun untuk

pasien kelas /hild-6ugh dengan tumor tunggal, sedangkan setelah terapi



radikal, sur#i#al mencapai 9!B pada tahun. 6ada perjalanan alami

karsinoma hepatoseluler stadium lanjut lebih diketahui. 6ada survival rate 1

tahun dan 2 tahun pada pasien yang tidak diobati secara random dalam 2

percobaan terkontrol secara acak (;/=s) adalah sekitar 1!-92B dan 4-!B.

6asien dalam penelitian ini, merupakan bagian terbaik dari pasien karsinoma

hepatosleuler yang tidak dioperasi. 8ni menjelaskan adanya perbedaan

dibandingkan dengan hasil yang dilaporkan dalam seri retrospektif atau

dibandingkan dengan perkiraan sur#i#al dikumpulkan dari pendaftar kanker

berbasis populasi. 6asien pada tahap

terminal memiliki sur#i#al kurang dari

bulan.11

2.1. Anemia

2.1.1. Definisi

nemia secara fungsional didefinisikan sebagai penurunan jumlah

massa eritrosit (red cell mass) sehingga tidak dapat memenuhi

fungsinya untuk memba"a oksigen dalam jumlah yang cukup ke

jaringan perifer (penurunan o*ygen carrying capacity). 5ecara praktis

anemia ditunjukkan oleh penurunan kadar hemoglobin, hematokrit

atau hitung eritrosit.13

2.1.2. tiologi

6ada dasarnya anemia disebabkan oleh karena:

1. Gangguan pembentukan eritrosit oleh sumsum tulang

2. Kehilangan darah keluar tubuh (perdarahan)

$. 6roses penghancuran eritrosit dalam tubuh sebelum "aktunya

(hemolisis).13



2.1.$. Kriteria Anemia

Kriteria nemia menurut A<E :

*aki-laki de"asa <b J 1$ gr0d*

Aanita de"asa tidak hamil <b J 12 gr0d*

Aanita hamil <b J 11 gr0d*

2.1.+. Klasifi$asi Anemia

Klasifikasi nemia menurut etiopatogenesis :

. nemia karena gangguan pembentukan eritrosit dalam sumsum tulang

1. Kekurangan bahan esensial pembentuk eritrosit

a. nemia defisiensi besi

b. nemia defisiensi asam folat

c. nemia defisiensi #itamin 12

2. Gangguan penggunaan besi

a. nemia akibat penyakit kronik

b. nemia sideroblastik

$. Kerusakan sumsum tulang

a. nemia aplastik

b. nemia mieloptisik

c. nemia pada keganasan hematologi

d. nemia diseritropoietik

e. nemia pada sindrom mielodisplastik



. nemia akibat perdarahan

1. nemia pasca perdarahan akut

2. nemia akibat perdarahan kronik

/. nemia hemolitik

1. nemia hemolitik intrakorpuskular

a. Gangguan membran eritrosit (membranopati)

b. Gangguan enim eritrosit (enimopati): anemia akibat

defisiensi G6

c. Gangguan hemoglobin (hemoglobinopati)

- =halasemia

- <emoglobinopati struktural : <b5, <b%, dll

2. nemia hemolitik ekstrakorpuskuler

a. nemia hemolitik autoimun

b. nemia hemolitik mikroangiopatik

c. *ain-lain

. nemia dengan penyebab tidak diketahui atau dengan

patogenesis yang kompleks

Klasifikasi anemia berdasarkan morfologi dan etiologi :

8. nemia hipokromik mikrositer

a. nemia defisiensi besi

b. =halasemia major

c. nemia akibat penyakit kronik

d. nemia sideroblastik



88. nemia normokromik normositer

a. nemia pasca perdarahan akut

b. nemia aplastik

c. nemia hemolitik didapat

d. nemia akibat penyakit kronik

e. nemia pada gagal ginjal kronik

f. nemia pada sindrom mielodisplastik

g. nemia pada keganasan hematologik

888. nemia makrositer

a. entuk megaloblastik

1. nemia defisiensi asam folat

2. nemia defisiensi 12, termasuk anemia pernisiosa

b. entuk non-megaloblastik

1. nemia pada penyakit hati kronik

2. nemia pada hipotiroidisme

$. nemia pada sindrom mielodisplastik. 13

2.1.. e*ala Anemia

1. Gejala umum anemia adalah gejala yang timbul pada setiap kasus anemia,

apapun penyebabnya, apabila kadar hemoglobin turun diba"ah harga

tertentu.Gejala umum anemia ini timbul karena :



• finitas oksigen yang berkurang

ntuk peningkatan pengangkutan oksigen ke jaringan

yang efisien, dilakukan dengan cara mengurangi affinitas

hemoglobin untuk oksigen. ksi ini meningkatkan ekstraksi

oksigen dengan jumlah hemoglobin yang sama.

• 6eningkatan perfusi jaringan

%fek dari kapasitas pengangkutan oksigen yang berkurang

pada jaringan dapat dikompensasi dengan meningkatkan perfusi

jaringan dengan mengubah akti#itas #asomotor dan angiogenesis.

• 6eningkatan cardiac output

ilakukan dengan mengurangi fraksi oksigen yang harus

diekstraksi selama setiap sirkulasi, untuk menjaga tekanan oksigen

yang lebih tinggi. Karena #iskositas darah pada anemia berkurang

dan dilatasi #askular selektif mengurangi resistensi perifer, cardiac

output yang tinggi bisa dijaga tanpa peningkatan tekanan darah.

• 6eningkatan fungsi paru

nemia yang signifikan menyebabkan peningkatan

frekuensi pernafasan yang mengurangi gradien oksigen dari udara di

lingkungan ke udara di al#eolar, dan meningkatkan jumlah oksigen

yang tersedia lebih banyak daripada cardiac output yang normal.



• 6eningkatan produksi sel darah merah

6roduksi sel darah merah meningkat 2-$ kali lipat pada

kondisi yang akut, +- kali lipat pada kondisi yang kronis, dan

kadang- kadang sebanyak 1! kali lipat pada kasus tahap akhir.

6eningkatan produksi ini dimediasi oleh peningkatan produksi

eritropoietin. 6roduksi eritropoietin dihubungkan dengan konsentrasi

hemoglobin. Konsentrasi eritropoietin dapat meningkat dari 1!

m0m* pada konsentrasi hemoglobin yang normal sampai 1!.!!!

m0m* pada anemia yang berat. 6erubahan kadar eritropoietin

menyebabkan produksi dan penghancuran sel darah merah seimbang.

2. Gejala khas masing-masing anemia

Gejala ini spesifik untuk masing-masing jenis anemia. 5ebagai contoh:

- nemia defisiensi besi : disfagia, atrofi papil lidah, stomatitis

angularis, dan kuku sendok (koilonychias)

- nemia megaloblastik : glositis, gangguan neurologik pada

defisiensi #itamin 12

- nemia hemolitik : ikterus, splenomegali dan hepatomegali

- nemia aplastik : perdarahan dan tanda-tanda infeksi. 13

Documents

BAB II Kasbes