1

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Hipertensi dan Prehipertensi

Hipertensi merupakan salah satu penyakit yang hingga kini masih menjadi

masalah kesehatan utama di dunia. Hipertensi menduduki peringkat ketiga sebagai

penyebab kematian di dunia dan merupakan faktor risiko mayor peyakit arteri

koroner, stroke, gagal jantung, dan gagal ginjal (Kumar, 2013). Hipertensi atau

yang di masyarakat lebih dikenal dengan tekanan darah tinggi sering disebut

sebagai “the silent killer” karena banyak orang tidak merasakan gejala atau tanda

penyakit ini sampai tekanan darah mereka sangat tinggi dan mengancam nyawa

(Bell et al., 2015).

Prehipertensi yang merupakan titik awal terjadinya hipertensi hingga saat ini

masih jarang mendapatkan perhatian. Pada prehipertensi sudah terjadi kerusakan

target organ subklinis yang jika dibiarkan akan mengarah ke kerusakan target

organ yang lebih lanjut. Penatalaksanaan pasien prehipertensi secara

komprehensif akan dapat mencegah progresi prehipertensi ke arah hipertensi dan

mencegah kejadian kardiovaskular yang diakibatkannya (Kaplan, 2009).

2.1.1 Definisi dan klasifikasi tekanan darah

Hipertensi merupakan peningkatan tekanan darah arteri sistemik diatas

normal yang terjadi secara kronis. Berdasarkan Seventh Report of the Joint

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Pressure (JNC 7) hipertensi adalah tekanan darah yang lebih tinggi atau

9

2

sama dengan 140/90 mmHg (Chobanian et al., 2003; Martin, 2008; Giles et al.,

2009).

Berdasarkan JNC 7 tekanan darah dikelompokkan menjadi 4 kategori yaitu:

1). Tekanan darah normal yaitu tekanan darah sistolik < 120 mmHg dan tekanan

darah diastolik < 80 mmHg, 2). Prehipertensi yaitu tekanan darah sistolik 120-139

mmHg atau tekanan darah diastolik 80-89 mmHg, 3). Hipertensi stadium I yaitu

tekanan darah sistolik 140-159 mmHg atau tekanan darah diastolik 90-99 mmHg,

dan 4). Hipertensi stadium II yaitu tekanan darah sistolik ≥ 160 mmHg atau

tekanan darah diastolik ≥ 100 mmHg (Chobanian et all., 2003). Klasifikasi

tekanan darah pada JNC 7 lebih sederhana bila dibandingkan dengan JNC 6 yang

mengelompokkan tekanan darah menjadi 7 kategori (Martin, 2008).

Gambar 2.1 Perubahan klasifikasi tekanan darah (Chobanian et al., 2003).

2.1.2 Epidemiologi hipertensi dan prehipertensi

Pada tahun 2000 prevalensi hipertensi pada penduduk dewasa di seluruh

dunia adalah 26,4% atau sekitar 972 juta orang. Insiden hipertensi meningkat

dari 17.307 per 100.000 orang pada tahun 1990 menjadi 20.525 per 100.000 orang

di tahun 2015 (Krumholz, 2017). Prevalensi hipertensi cenderung meningkat dari

3

tahun ke tahun, dimana jumlahnya diperkirakan akan menjadi lebih dari 1.56

milyar orang di tahun 2025 (Chockalingam et al., 2006). Di Amerika Serikat

prevalensi hipertensi meningkat dari 23,9% pada tahun 1994 menjadi 29% pada

tahun 2008 (Bolivar, 2013; Gillespie dan Hurvitz, 2013; MacGill, 2016),

sedangkan prevalensi hipertensi pada orang dewasa di Amerika Serikat tahun

2016 adalah 29%, dimana 30,2% terjadi pada laki-laki dan 27,7% pada wanita

(Fryar et al., 2017). Di Meksiko prevalensi hipertensi meningkat dari 25% pada

tahun 1993 menjadi 43,2% di tahun 2006. Di Canada prevalensi hipertensi

meningkat dari 15,3% di tahun 1995 menjadi 24,5% di tahun 2005 (Bolivar,

2013). Di Indonesia sendiri prevalensi hipertensi juga cenderung meningkat.

Pada tahun 2001 sekitar 8,3% penduduk Indonesia menderita hipertensi dan

meningkat menjadi 27,5% pada tahun 2004 serta menjadi 32.2% pada tahun 2007

(Rahajeng dan Tuminah, 2009). Prevalensi hipertensi berdasarkan jenis kelamin

hampir sama antara laki-laki dan perempuan. Pada tahun 2012 prevalensi

hipertensi diperkirakan adalah 29,2% pada laki-laki dan 24,8% pada perempuan.

Sekitar 90% laki-laki dan perempuan yang tidak menderita hipertesi pada usia 55-

65 tahun akan mengalami hipertensi pada saat usia mereka 80-85 tahun (Kumar,

2013). Menurut RISKESDAS 2018 prevalensi hipertensi di Indonesia meningkat

lagi menjadi 34,1% (Anonim, 2018).

Berdasarkan National Health and Nutrition Examination Survey tahun 1999-

2006 prevalensi prehipertensi di seluruh dunia pada orang dewasa adalah 36,3%.

Di Amerika Serikat prevalensi prehipertensi adalah sekitar 31% (Muruganathan,

2012). Di Asia prevalesi prehipertensi adalah 31,6% di Korea, 31,8% di Jepang,

dan 35,15% di Cina. Berdasarkan jenis kelamin prevalensi prehipertensi lebih

4

banyak pada laki-laki dibandingkan perempuan. Di Amerika Serikat prevalensi

prehipertensi adalah 39% pada laki-laki dan 23% pada perempuan, di Israel

adalah 50,6% pada laki-laki dan 35,9% pada wanita, dan di Cina adalah 43,75%

pada laki-laki dan 23,56% pada wanita (Muruganathan, 2012; Wang et al., 2015).

Data WHO tahun 2002 menunjukkan hipertensi menduduki peringkat ketiga

sebagai penyebab kematian di dunia (Chockalingam et al., 2006). Pada tahun

2004 hipertensi menyumbangkan jumlah kematian sebayak 12,8% atau sekitar 7,5

juta kematian dari 58,8 juta kematian di seluruh dunia. Hipertensi merupakan

faktor resiko mayor peyakit arteri koroner, stroke, gagal jantung, dan gagal ginjal.

Hipertensi bertanggung jawab terhadap 51% kematian akibat penyakit

serebrovaskuler dan 45% kematian akibat penyakit jantung iskemik di dunia

(Kumar, 2013).

Kejadian hipertensi terjadi tidak hanya pada negara maju juga pada negara

berkembang dengan berbagai strata ekonomi. Bahkan masyarakat dengan

penghasilan menengah ke bawah memiliki resiko hipertensi lebih dari dua kali

lipat mengalami kematian akibat hipertensi (Kumar, 2013). The American Heart

Association (AHA) memperkirakan total biaya yang dihabiskan untuk mengobati

tekanan darah tinggi di Amerika Serikat tahun 2003 adalah sekitar 50,3 milyar

dollar, dimana 37,2 milyar dollar dihabiskan untuk biaya pengobatan dan 13,1

milyar dollar adalah biaya tidak langsung karena hilangnya produktivitas yang

diakibatkan karena morbiditas maupun mortalitasnya (Elliott, 2003).

5

2.1.3 Prehipertensi merupakan titik awal hipertensi dan penyakit

kardiovaskular

Prehipertensi seperti yang sudah disebutkan sebelumnya adalah tekanan darah

sitolik antara 120-19 mmHg atau tekanan darah sistolik 80-89 mmHg. Kondisi ini

merupakan titik awal dari rangkaian penyakit kardiovaskular (Kaplan, 2009).

Klasifikasi prehipertensi dibuat untuk: 1). Meningkatkan kewaspadaan

terhadap perkembangan kearah hipertensi, 2). Meningkatkan kewaspadaan untuk

menurunkan risiko komplikasi kardiovaskular, 3). Mengadakan intervensi secara

individual dengan modifikasi gaya hidup untuk menurunkan tekanan darah, dan

4). Menurunkan kecepatan progresifitas kearah hipertensi (Muruganathan, 2012).

Selama lebih dari 100 tahun data epidemiologi menunjukan bahwa semakin

tinggi tekanan darah akan semakin tinggi kerusakan kardiovaskular yang

diakibatkannya (Wang et al., 2015).

Gambar 2.2 Hubungan antara tekanan darah dengan kematian akibat

penyakit jantung iskemik pada individu berumur 40-89 tahun

(Muruganathan, 2012)

6

Adanya prehipertensi merupakan prediktor peningkatan risiko terjadinya

hipertensi pada populasi yang berisiko tinggi. Bila dibandingkan dengan individu

dengan tekanan darah normal, orang dengan prehipertensi memiliki risiko sebesar

31% terkena penyakit arteri koroner, 49% lebih besar terkena stroke, dan 44%

lebih besar mengalami kejadian kardiovaskular total. Prehipertensi sering

dihubungkan dengan kerusakan organ target seperti ateroskerosis dini, kerusakan

pembuluh darah kecil, kalsifikasi arteri koroner, remodeling pembuluh darah, dan

hipertropi ventrikel kiri (Wang et al., 2015). Metaanalisis dari sekitar satu juta

orang pada 61 penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa pada tekanan darah

diatas 115/75 mmHg, setiap peningkatan tekanan darah sistolik sebesar 20

mmHg atau tekanan darah diastolik sebesar 10 mmHg akan terjadi peningkatan

risiko kematian akibat penyakit arteri koroner dan stroke sebesar dua kali lipat

(Muruganathan, 2012).

Insiden hipertensi diperkirakan meningkat dari sekitar 10 % pada umur 30

tahun menjadi 30% pada umur 60 tahun. Peningkatan tekanan darah seiring umur

merupakan hal yang umum terjadi pada pasien normotensi. Prediktor onset

hipertensi sangat bervariasi yang tergantung pada tekanan darah sebelumnya.

Laporan dari Framingham heart Study yang bertujuan untuk mengetahui insiden

hipertensi selama empat tahun mendapatkan bahwa insiden hipertensi adalah

masing-masing 5% pada subjek yang sebelumnya memiliki tekanan darah optimal

(< 120/80 mmHg), 18% pada subjek yang sebelumnya memiliki tekanan darah

normal (120-129/80-84 mmHg), dan 37% pada subjek yang sebelumnya memiliki

tekanan high-normal (130-139/85-89 mmHg) (Muruganathan, 2012).

7

Gambar 2.3 Progresifitas insiden hipertensi berdasarkan kalompok tekanan

darah (Muruganathan, 2012).

2.1.4 Etiologi hipertensi

Berdasarkan etiologinya hipertensi secara garis besar dibagi menjadi dua yaitu

hipertensi primer dan hipertensi sekunder (bolivar, 2013; Bell et al, 2015).

Hipertensi primer atau hipertensi essensial adalah hipertensi yang penyebabnya

tidak diketahui. Sebagian besar pasien hipertensi (> 90%) adalah hipertensi

primer. Tekanan darah pada hipertensi primer cenderung naik secara bertingkat

selama beberapa tahun. Hipertensi primer tidak dapat diobati, namun dapat

dikontrol dengan terapi yang sesuai dengan obat-obatan dan modifikasi gaya

hidup. Faktor genetik merupakan faktor yang sangat penting dalam

perkembangan hipertensi primer (Bolivar 2013; Bell et al, 2015).

8

Tabel 2.1 Penyebab hipertensi sekunder (Bell et al, 2015)

Penyakit Obat-obatan

Penyakit ginjal Obat anti inflamasi non steroid

(NASID)

Tumor kelenjar adrenal Pil kontrasepsi

Penyakit tiroid Dekongestan

Kelainan pembuluh darah kongenital Kokain

Penyalah gunaan alcohol kronis Amfetamin

Obstructive sleep apnea Kortikosteroid

Makanan tinggi garam

Alkohol

Hipertensi sekunder merupakan hipertensi yang disebabkan karena suatu

kondisi medis tertentu. Prevalensinya hanya < 10% dari pasien hipertensi.

Penyebab hipertensi sekunder yang paling banyak adalah berhubugan dengan

penyakit ginjal kronik atau renovaskular. Tipe tekanan darah pada hipertensi ini

biasanya naik secara mendadak dan seringkali sangat tinggi bila dibandingkan

dengan hipertensi primer. Pengobatan dilakukan dengan mengobati penyakit dasar

atau penyebab diharapkan dapat memulihkan tekanan darah (Bell et al, 2015).

Sekitar 40% pasien dengan hipertensi primer juga menderita

hiperkolesterolemia. Penelitian genetik mendapatkan hubungan antara hipertensi

dan dislipidemia. Hipertensi juga juga banyak didapatkan pada pasien diabetes,

dimana prevalensi hipertensi didapatkan dua kali lipat pada pasien diabetes

dibandingkan dengan pasien non diabetes (Oparil et al., 2003).

Hipertensi, resistensi insulin, dislipidemia, dan obesitas juga sering muncul

bersamaan. Abnormalitas lain yang berhubungan yaitu mikroalbuminuria, kadar

asam urat yang tinggi, hiperkoagulabilitas, dan aterosklerosis. Kondisi ini

mengindikasikan adanya sindrom resistensi insulin atau metabolik sindrom yang

dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular. Setiap faktor resiko yang

9

berhubungan dengan hipertensi harus didiagnosis dan diterapi secara individual

(Oparil et al., 2003).

Penelitian klinis, epidemiologi, dan fisiologi pada binatang dan manusia

mendapatkan bahwa terdapat hubungan antara asupan garam (natrium clorida),

pengaturan natrium ginjal, dan tekanan darah. Bukti menunjukkan terdapat

hubungan antara asupan tinggi garam yang kronis dengan kejadian hipertensi,

dimana hipertensi terjadi jika ginjal tidak mampu mengekskresikan sejumlah

natrium (Bolivar, 2013).

2.1.5 Patofisiologi hipertensi dan prehipertensi

Masih banyak ketidakpastian tentang patofisiologi hipertensi. Seperti sudah

disebutkan sebelumnya, sebagian besar hipertensi tidak diketahui penyebabnya.

Hanya sebagian kecil saja didapatkan adanya penyakit dasar yang menyebabkan

terjadinya peningkatan tekanan darah (Bolivar, 2013).

Hipertensi banyak didapatkan pada suatu kelompok keluarga yang

menunjukkan adanya interaksi antara faktor genetik dengan lingkungan dalam

terjadinya penyakit ini. Hipertensi terjadi jika tidak ada keseimbangan antara

faktor risiko yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah dan faktor

pengontrol yang menjaga tekanan darah tetap normal (Bolivar, 2013).

Diperkirakan banyak faktor yang berperan dalam pathogenesis terjadinya

hipertensi primer. Faktor-faktor tersebut diantaranya yaitu faktor genetik, sistem

saraf otonom, cardiac output dan resistensi perifer, retensi natrium ginjal,

disfungsi endotel, faktor-faktor yang didapat (obesitas, defisiensi mikronutrien,

alkohol), sistem endokrin (sistem renin-angiotensin-aldosteron, kinin-kallikrein,

insulin) dan substansi vasoaktif seperti bradikinin, endotelin, nitrix oxide, atrial

10

natriuretic peptide, dan quabain (Beevers et al., 2001; Oparil et al., 2003; DPhil

dan Sear, 2004).

Penelitian terbaru mendapatkan hubungan langsung antara inflamasi dengan

hipertensi. Proses inflamasi mengakibatkan perubahan fungsi jantung, perubahan

resistensi pembuluh darah perifer dan perubahan pengaturan volume dan elektrolit

oleh ginjal. Inflamasi pada pembuluh darah akan mengakibatkan peningkatan

stres oksidatif dan disfungsi endotel yang mengakibatkan terjadinya aterogenesis

(Montecucco et al., 2011).

Gambar 2.4 Mekanisme patofisiologi hipertensi

(AME: apparent mineralocorticoid excess; CNS: central nervous system; GRA:

glucocorticoid-remediable aldosteronism) (Oparil et al, 2003)

2.1.5.1 Genetik

Hipertensi biasanya terdapat dalam kelompok keluarga tertentu

mengindikasikan adanya pengaruh faktor genetik dengan timbulnya penyakit

(Oparil et al., 2003; Bolivar, 2013).

11

Banyak bukti yang mendukung adanya pengaruh genetik terhadap tekanan

darah. Tekanan darah pada kembar monozigot didapatkan lebih serupa bila

dibandingkan dengan kembar dizigot. Selain itu perbandingan tekanan darah

anggota keluarga dalam satu keluarga juga lebih serupa jika dibandingkan dengan

tekanan darah dengan anggota keluarga lain (Oparil et al., 2003). Kemungkinan

hipertensi pada seseorang yang kedua orang tuanya menderita hipertensi adalah 2

kali lipat dibandingkan dengan orang tua tanpa hipertensi. Banyak penelitian

epidemiologi yang memperkirakan faktor genetik berperan sebanyak 30% pada

variasi tekanan darah pada sejumlah populasi (Beevers et al., 2001).

Beberapa mutasi genetik yang langka juga dapat menyebabkan hipertensi

diantaranya yaitu Liddle’s syndrome, glucocorticoid-remediated aldosteronism,

congenital adrenal hyperplasia akibat defisiensi 11β-hidroksilase, syndrome of

apparent mineralocorticoid excess, congenital adrenal hyperplasia akibat

defisiensi 17α-hidroxilase, dan Gordon syndrome. Peningkatan kadar

angiotensinogen plasma juga didapatkan pada pasien hipertensi dan anak-anak

yang orang tuanya menderita hipertensi (Beevers et al., 2001).

2.1.5.2 Sistem saraf otonom

Pusat pengaturan vasomotor terdapat pada nucleus tractus solitarius pada

medulla dorsalis (integrasi baroreseptor), bagian rostral medulla ventralis (bagian

tekanan), pons, dan midbrain (DPhil dan Sear, 2004).

Serat saraf autonom memiliki peranan penting dalam memelihara tekanan

darah yang normal. Peningkatan aktivitas serat saraf simpatis dapat

mengakibatkan peningkatan tekanan darah melalui stimulasi jantung, pembuluh

12

darah perifer, dan ginjal. Hal ini mengakibatkan peningkatan cardiac output,

resistensi vaskular, dan retensi cairan.

Gambar 2.5 Sistem saraf otonom dan pengaruhnya terhadap tekanan darah

(Beevers et al, 2001)

Ketidakseimbangan autonom yang lama dimana terjadi peningkatan aktivitas

serat saraf simpatis dan penurunan serat saraf parasimpatis berhubungan dengan

berbagai macam penyakit metabolik yang mengakibatkan peningkatan morbiditas

dan mortalitas kardiovaskular (Oparil et al., 2003).

Gambar 2.6 Peranan serat saraf simpatis dalam pathogenesis penyakit

kardiovaskular

13

2.1.5.3 Cardiac output dan resistensi perifer

Keseimbangan antara cardiac output dan resistensi pembuluh darah perifer

sangatlah penting untuk menjaga tekanan darah agar tetap normal.

Sebagian besar pasien hipertensi primer memiliki cardiac output yang normal

dan resistensi perifer yang meningkat. Resistensi perifer diukur pada arteriol kecil

yang dindingnya terdiri dari otot polos. Kontraksi otot polos tersebut berhubungan

dengan peningkatan konsentrasi calcium intrasel. Kontraksi otot polos yang

memanjang (diperantarai oleah angiotensin) mengakibatkan terjadinya perubahan

struktur berupa penebalan dinding arteriol yang mengakibatkan terjadinya

resistensi perifer yang ireversibel (Beevers et al., 2001).

Peningkatan tekanan darah pada fase awal hipertensi lebih disebabkan karena

peningkatan cardiac output akibat aktivasi serat saraf simpatis, bukan akibat

peningkatan resistensi perifer. Peningkatan resistensi perifer yang terjadi

kemudian merupakan mekanisme kompensasi untuk mencegah peningkatan

tekanan darah diteruskan ke kapiler yang kemungkinan akan mempengaruhi

keseimbangan sel (Beevers et al., 2001).

Gambar 2.7 Sistem renin angiotensin lokal dan sistemik (Beevers et al, 2001)

14

2.1.5.4 Sistem renin-angiotensin

Sistem renin-angiotensin merupakan bagian endokrin yang paling penting

dalam mengatur tekanan darah. Renin disekresikan dari apparatus

juktaglomerulus ginjal sebagai respon terhadap perfusi glomerulus yang rendah,

penurunan asupan garam, dan aktivasi serat saraf simpatis. Renin berfungsi untuk

mengubah angiotensinogen (substrat renin) menjadi angiotensin I. Angiotensin I

kemudian diaktifkan menjadi angiotensin II oleh ACE di paru-paru. Angiotensin

II merupakan vasokonstriktor pembuluh darah yang sangat poten yang dapat

mengakibatkan peningkatan tekanan darah. Angiotensin II juga merangsang

aldosteron pada zona glomerulosa kelenjar adrenal yang mengakibatkan

peningkatan tekanan darah akibat retensi natrium dan air (Beevers et al., 2001).

Gambar 2.8 Sistem renin-angiotensin dan efeknya terhadap tekanan darah dan

pelepasan aldosteron (Beevers et al, 2001)

15

2.1.5.5 Inflamasi, stress oksidatif dan disfungsi endotel

Inflamasi merupakan suatu respon protektif terhadap suatu injury atau infeksi.

Inflamasi merupakan suatu proses yang kompleks yang melibatkan sel-sel

inflamatori pada jaringan yang terkena, penarikan leukosit ke jaringan, eliminasi

faktor peyebab, dan perbaikan tempat yang mengalami injury. Inflamasi

memerlukan interaksi antara permukaan sel, matrik ekstraseluler, dan mediator

proinflamatori. Inflamasi yang berlebihan memiliki efek yang merusak dan

berperan dalam progresifitas penyakit-penyakit kronik seperti aterosklerosis,

rheumatoid atritis, dan sistemik lupus eritematosus (Dinh et al., 2014).

C-reactive protein (CRP) adalah suatu protein fase akut yang terlibat dalam

respon imum dan memiliki peranan penting dalam aktivasi sistem komplemen

dan meningkatkan phagositosis. CRP dapat menstimulasi monosit untuk

melepaskan sitokin proinflamasi seperti interleukin-6 (IL-6), interleukin-1 β(IL-

1β), dan tumor nekrosis faktor-α (TNF-α), serta merangsang sel endotel untuk

melepaskan intracellular adhesion molecule (IICAM-1) dan vascular cell

adhesion molecule (VCAM-1) yang semua efeknya akan memicu proses inflamasi

(Dinh et al., 2014).

CRP merupakan marker inflamasi yang memiliki hubungan yang kuat dengan

hipertensi. Beberapa penelitian klinis menunjukkan peningkatan kadar CRP (Dinh

et al., 2014).

Prehipertensi merupakan suatu kondisi satu langkah ke depan menuju

hipertensi. Faktor-faktor yang terlibat dalam pathogenesis hipertensi dan

prehipertensi adalah sama (Muruganathan, 2012).

16

Peningkatan konsentrasi CRP, TNF-α, low density lipoprotein (LDL)

teroksidasi, gamma-glutamyl transferase, micoalbuminuria, dan marker inflamasi

yang lain berhubungan dengan peningkatan tekanan darah. Prehipertensi juga

merupakan awal dari perkembangan hipertropi ventrikel kiri dan disfungsi

diastolik (Muruganathan, 2012). Penelitian ATTICA yang dilakukan oleh Toika

dkk yang bertujuan untuk mengetahui aterosklerosis subklinis pada subjek dengan

melakukan pengukuran ketebalan intima media atreri carotis dan brachialis. Hasil

yang didapat menunjukkan bahwa pada subjek prehipertensi baik laki-laki

maupun perempuan memiliki 31% kadar CRP, 32% TNF-α, 15% LDL troksidasi,

9% kadar amyloidal, 6% kadar homosistein, dan 10% sel darah putih yang lebih

tinggi bila dibandingkan dengan subjek tekanan darah normal. Hal ini

menunjukkan bahwa inflamasi juga memegang peranan yang signifikan dalam

prehipertensi (Muruganathan, 2012).

Gambar 2.9 Hubungan antara hipertensi dan inflamasi

17

Mekanisme potensial yang berperan dalam pathogenesis hipertensi akibat

inflamasi adalah melalui disfungsi endotel (Dinh et al., 2014).

Endotel merupakan suatu lapisan seluler yang melapisi pembuluh darah.

Pada orang dewasa endotel memiliki berat sekitar 1 kg yang terdiri dari 1,6 x 1013

sel dan memiliki luas permukaan antar 1-7 m2. Sel endotel memiliki panjang

antara 25–50 μm, lebar 10–15μm, dan tinggi sampai 5 μm (Vadas dan Limaye,

2005; Pries dan Kuebler, 2006).

Sel endotel mengatur aliran darah dan tonus vasomotor dengan melepaskan

suatu vasodilator dan vasokonstriktor. Vasodilator pembuluh darah yaitu NO,

prostacyclin, dan prostaglandin I2 (PGI2). Sedangkan vasokontriktor yaitu ET

dan platelet activating factor (PAF). Nitric oxide dan ET merupakan regulator

utama tonus vaskular. PGI2 dan PAF hanya berperan bila terjadi gangguan fungsi

vaskular atau hemodinamik (Vadas dan Limaye, 2005; Pries dan Kuebler, 2006).

Nitric oxide dihasilkan oleh sel endotel melalui oksidasi l-arginin menjadi l-

citrullin oleh enzim endothelial nitric oxide synthase (eNOS). NO memiliki efek

pleotropik yang mengakibatkan relaksasi otot polos pembuluh darah melalui

ikatan dengan guanyl cyclase sehingga tonus vaskular basal dapat terpelihara. NO

juga menurunkan tonus pada arteriol kecil. NO juga memegang peranan penting

untuk menghambat thrombosis dengan mencegah oksidasi LDL, menghambat

aktivasi dan adesi platelet serta meningkatkan degradasi platelet. NO juga

menghambat adhesi leukosit ke sel endotel dan menghambat kerusakan yang

diakibatkan oleh ploriferasi neointima dengan menghambat ploriferasi dan

migrasi sel otot polos (OParil et all, 2003; Vadas dan Limaye, 2005; Pries dan

Kuebler, 2006).

18

Setelah penemuan bahwa endotel pembuluh darah melepaskan NO yang

merupakan faktor relaksasi pembuluh darah, Yanagisawa dkk menemukan faktor

yang mengakibatkan vasokonstriksi pembuluh darah yaitu endothelin (Stauffer et

al., 2008). Endothelin terdiri dari 3 jenis yaitu ET-1, ET-2, dan ET-3. Endotelin

tersebut dihasilkan oleh tipe sel yang berbeda yang berfungsi untuk mengatur

tonus vasomotor, ploriferasi seluler, dan produksi hormon. Sel endotel hanya

memproduksi ET-1 yang dihasilkan pada sel otot polos pembuluh darah.

Endotelin-1 bekerja melalui ikatan dengan reseptor spesifik pada sel otot polos

yang menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah. ET-1 merupakan

vasokonstriktor endogen yang paling kuat, dimana kekuatannya 100 kali lebih

besar dari noradrenaline (Vadas dan Limaye, 2005; Pries dan Kuebler, 2006).

Endothelin-1 merupakan bentuk endotelin yang paling poten dan yang paling

dominan pada sistem kardiovaskular manusia dan memegang peranan penting

dalam mengatur tonus vaskular dan sebagai penyebab penyakit aterosklerosis

(Stauffer et al., 2008).

Endotelin dihasilkan dari pemecahan proteolitik dari big endothelin-1 oleh

endothelin converting enzyme (ECE). Endotelin-1 endotel sebagian besar (sekiar

80%) dilepaskan ke otot polos. Konsentrasi endotelin-1 lokal pada dinding

pembuluh darah adalah 100 kali lebih besar dibandingkan kadar yang bersirkulasi

di plasma. Aktivitas endotelin -1 ditentukan oleh dua reseptor endotelin yaitu

reseptor ETA yang berlokasi pada otot polos pembuluh darah dan reseptor ETB

yang berlokasi pada otot polos pembuluh darah dan permukaan endotel. Ikatan

endotelin-1 dengan reseptor ETA dan ETB pada sel otot polos pembuluh darah

mengaktifkan jalur phospholipase C-inositol triphosphate yang menyebabkan

19

peningkatan calcium intrasel yang menyebabkan phosphorilasi myosin kinase dan

meyebabkan kontraksi otot polos. Sebaliknya aktivasi reseptor ETB pada sel

endotel mengakiatkan pelepasan NO melalui aktivasi calcium-dependent

endothelial nitric oxide synthase (eNOS) mengakibatkan vasodilatasi (Stauffer et

al., 2008). Selain sebagai vasoregulator, aktivasi sistem endotelin-1 merupakan

patogenesis penyakit aterosklerosis dan pembuluh darah. Mekanisme yang terlibat

diantaranya yaitu endotelin-1 merangsang pembentukan jaringan fibrosa dan

menghambat sintesis NO endotel. Endothelin-1 juga merangsang agregasi

trombosit, adhesi sel, dan ploriferasi sel otot polos pembuluh darah dan fibroblast

mural yang semuanya merupakan komponen dalam aterosklerosis. Endothelin-1

juga mengaktivasi kemotaksis leukosis dan inflamasi pada pembuluh darah

dengan menstrimulasi sitokin seperti interleukin-6 dan tumor necrosis factor-α,

serta mediator proinflamatori seperti NF-kB yang merupakan faktor sentral dalam

komponen inflamasi dalam aterosklerosis (Stauffer et al., 2008).

Prostacyclin (PGI2) merupakan suatu eicosanoid yang diproduksi bila terjadi

gangguan fungsi endotel atau gangguan hemodinamik pembuluh darah. PGI2

berikatan dengan reseptor spesifik pada platelet dan sel otot polos pembuluh darah

untuk membatasi vasokonstriksi dan mempengaruhi deposisi platelet (Vadas dan

Limaye, 2005; Pries dan Kuebler, 2006).

Platelet activating factor merupakan suatu fosfolipid yang berikatan dengan

permukaan sel endotel dan bekerja dengan berikatan dengan reseptor pada

leukosit. PAF tidak disekresikan untuk mengatur tonus vaskular basal. Efek PAF

bila diinfuskan secara intravena adalah bervariasi dari vasodilatasi sampai

vasokonstriksi tergantung dosis dan vaskular bed yang terlibat. Efek

20

terpentingnya adalah rekrutmen leukosit ke permukaan sel endotel (Vadas dan

Limaye, 2005; Pries dan Kuebler, 2006).

Disfungsi endotel terjadi jika terdapat ketidakseimbangan antara substansi

vasodilator dan vasokonstriktor yang dihasilkan pada sel endotel. Disfungsi

endotel secara phenotif adalah perubahan dari lapisan endotel pembuluh darah

yang ditandai dengan suatu kondisi protrombotik dan proinflamasi

(Dharmashankar dan Widlansky, 2010). Disfungsi endotel sering terjadi pada

pasien dengan hipertensi primer dan memegang peranan dalam kerusakan

vaskular yang diakibatkan oleh hipertensi (Brunner et al., 2005; Deanfield et al.,

2005; Pries dan Kuebler, 2006; Savoia et al., 2011).

Adanya stres oksidatif dan inflamasi pembuluh darah merupakan mekanisme

dasar dari disfungsi endotel. Penekanan stres oksidatif dan inflamasi pembuluh

darah dapat memperbaiki disfungsi endotel yang telah terjadi (Dharmashankar

dan Widlansky, 2010). Inflamasi kronis merangsang adanya stres oksidatif yang

berhubungan dengan hipertensi. Seperti yang telah disebutkan sebelumnya bahwa

inflamasi merupakan suatu proses yang bertujuan untu mengeliminasi patogen

dan memperbaiki kerusakan jaringan. Sel imun innate seperti netrofil dan

makrofag menghasilkan reactive oxygen species (ROS) seperti superoksid dan

hydrogen peroksida untuk menghancurkan pathogen. Nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate-oxidase (NADPH) merupakan sumber ROS mayor pada

sel imun dan pembuluh darah. Proses inflamasi akan terus berlangsung sampai

semua patogen telah disingkirkan dan penyembuhan jaringan selesai. Namun

adanya inflamasi yang berlebihan dapat mengakibatkan terjadinya overproduksi

ROS. Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan antara produksi dan

21

penghancuran ROS, merupakan penyebab mayor disfungsi endotel (Dinh, et al.,

2014).

Stres oksidatif menyebabkan disfungsi endotel melalui reaksi kimia langsung

antara soperoksid dengan NO yang menghasilkan peroksinitrit. Reaksi antara NO

dan superoksid sangat cepat dibandingkana dengan pemecahan superoksid oleh

superoksid dismutase. Peroksinitrit yang terbentuk mengakibatkan gangguan

kadar NO dan meningkatkan strek oksidatif melalui hambatan aktivitas eNOS

melalui oksidasi dari 4-tetrahydrobiopterin (BH4) yang merupakan kofaktor

eNOS. Hal ini mengakibatkan tidak terjadi coupling eNOS dimana eNOS

menghasilkan superoksid sebagai ganti NO. ROS yang berlebihan juga dapat

memicu kerusakan vaskular karena dapat secara langsung bereaksi dengan DNA,

lipid, dan protein yang mengakibatkan gangguan fungsi dan struktur pembuluh

darah. Stres oksidatif juga dapat memicu proses inflamasi dengan mengaktifkan

faktor transkripasi seperti NF-kB (Dinh, et al., 2014).

Adanya inflamasi mengakibatkan gangguan kecepatan sintesis dan degradasi

vasodilator dan vasokonstriktor termasuk NO, dan gangguan bioativitas NO

berhubungan dengan hipertensi. Percobaan pada tikus yang diberikan inhibitor

eNOS yaitu N-nitro-L-arginin methyl ester memiliki tekanan darah yang lebih

tinggi dibandingkan dengan kontrol. Inflamasi mengakibatkan penurunan

aktivitas eNOS. CRP dan TNF memiliki kemampuan menurunkan produksi NO

dengan merusak mRNA eNOS yang mengakibatkan penurunan ekspresi protein

NOS sehingga vasodilatasi pembuluh darah (Dihn et al., 2014).

22

Gambar 2.10 Inflamasi dan stress oksidatif memicu disfungsi endotel.

a). Relaksasi endotel sehat; b). Gangguan relaksasi endotel (Dinh et al., 2014).

Inflamasi lokal dan sistemik juga terjadi menyebabkan peningkatan aktivasi

complement factor 3 (C3) dan meningkatkan kerusakan pembuluh darah melalui

penurunan aktivitas endothelial progenitor cell (EPC) dan peningkatan inflamasi.

Adanya resultan stres oksidatif dan inflamasi mengakibatkan disfungsi

endothelium-dependent vasomotor. Adanya disfungsi endotel akan memperburuk

tekanan darah tinggi (Dharmashankar dan Widlansky, 2010).

Gambar 2.11 Mekanisme potensial terjadinya hipertensi akibat disfungsi

endotel (Dharmashankar dan Widlansky, 2010)

23

Pada pembuluh darah yang hipertensi terjadi penurunan NO dan peningkatan

aktifitas vasokonstriksi ET-1 yang diperantarai reseptor ETA mengakibatkan

peningkatan tonus pembuluh darah dan hipertropi tunika media yang

menimbulkan peningkatan resistensi pembuluh darah sistemik.

Ketidakseimbangan faktor endotel pada arteri tersebut menyebabkan suatu kondisi

proaterosklerotik yang ditandai dengan oksidasi LDL, adhesi dan migrasi

trombosit, serta terbentuknya sel busa (foam cel). Proses ini menyebabkan

terbentuknya plak aterosklerosis yang bila lepas akan mengakibatkan thrombosis

intravaskular (OParil et al., 2003).

Penelitian Rotterdam, yang merupakan penelitian prospektif melibatkan

1.900 subjek yang berumur > 55 tahun (730 orang dengan tekanan darah normal

dan 1.161 dengan prehipertensi) mendapatkan bahwa subjek dengan prehipertensi

memiliki rasio diameter arteri-vena yang lebih kecil jika dibandingkan dengan

subjek dengan tekanan darah normal. Hal ini mengindikasikan bahwa kerusakan

mikrovaskular telah terjadi bahkan sebelum terjadi hipertensi (Muruganathan,

2012).

24

Gambar 2.12 Fungsi endotel pada pembuluh darah normal dan hipertensi

(OParil et al., 2003).

Manifestasi disfungsi endotel pada organ spesifik meningkatkan kejadian

penyakit kardiovaskular juga lebih umum terjadi pada individu prehipertensi

dibandingkan dengan individu dengan tekanan darah normal. Juga terdapat

hubungan antara kadar asam urat pada subjek prehipertensi seperti yang terjadi

pada subjek hipertensi (Muruganathan, 2012).

Fungsi endotel dapat diukur dengan metode invasif dan non invasif. Metode

ini pada prinsipnya adalah mengukur vasodilatasi endotel terhadap berbagai

rangsangan seperti obat-obatan (contoh acetilkolin atau bradikinin), rangsangan

25

mekanik, atau keduanya. Respon vasodilatasi terhadap berbagai stimulus secara

primer sangat tergantung dari kapasitas porduksi NO. NO merupakan pusat

pengaturan fungsi endotel sehingga hilangnya bioavailabilitas NO merupakan

karakteristik utama disfungsi endotel. Disfungsi endotel diukur dengan berbagai

cara seperti venous plethysmography, high-resolution ultrasound pada sirkulasi

perifer, dan yang terbaru menggunakan digital pulse arterial tonometri. Tes

reaktivitas arteri brachialis menggunakan high-resolution ultrasound untuk

mengukur vasodilatasi arteri bracialis terhadap merupakan metode yang paling

umum digunakan untuk mengukur disfungsi endotel karena cara ini tidak invasif

dan memiliki validitas yang tinggi. Vasodilatasi endotel pada arteri brachialis

adalah nitric oxide-dependent, yang berhubungan dengan fungsi endotel arteri

koroner, dan merupakan faktor prediktor independen resiko kardiovaskuler pasien

dengan atau tanpa penyakit aterosklerosis (Dharmashankar dan Widlansky,

2010).

2.1.5.6 Faktor resiko kardiovaskular yang didapat

Sekitar 40% pasien dengan hipertensi primer juga menderita

hiperkolesterolemia. Penelitian genetik mendapatkan hubungan antara hipertensi

dan dislipidemia. Hipertensi juga juga banyak didapatkan pada pasien diabetes,

dimana prevalensi hipertensi didapatkan dua kali lipat pada pasien diabetes

dibandingkan dengan pasien non diabetes (Oparil et al., 2003).

Hipertensi, resistensi insulin, dislipidemia, dan obesitas juga sering muncul

bersamaan. Abnormalitas lain yang berhubungan yaitu mikroalbuminuria, kadar

asam urat yang tinggi, hiperkoagulabilitas, dan aterosklerosis. Kondisi ini

mengindikasikan adanya sindrom resistensi insulin atau metabolik sindrom yang

26

dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular. Setiap faktor resiko yang

berhubungan dengan hipertensi harus didiagnosis dan diterapi secara individual

(Oparil et al., 2003).

Penelitian klinis, epidemiologi, dan fisiologi pada binatang dan manusia

mendapatkan bahwa terdapat hubungan antara asupan garam (natrium clorida),

pengaturan natrium ginjal, dan tekanan darah. Bukti menunjukkan terdapat

hubungan antara asupan tinggi garam yang kronis dengan kejadian hipertensi,

dimana hipertensi terjadi jika ginjal tidak mampu mengekskresikan sejumlah

natrium (Bolivar, 2013).

2.1.5.7 Zat vasoaktif

Banyak sistem vasoaktif yang berperan dalam transport natrium dan

mengatur tonus pembuluh darah untuk menjaga tekanan darah tetap normal

(Gambar 2.8) (Beevers et al., 2001).

Bradikinin merupakan vasodilator yang poten yang dapat diinaktifasi oleh

ACE. Endotelin merupakan vasokonstriktor endotel yang sangat kuat yang dapat

mengaktivasi sistem renin-angiotensin lokal. Endotelin dapat membangkitkan

pelepasan NO yang merupakan vasodilator (Beevers et al., 2001).

Atrial natriuretic peptide merupakan hormon yang disekresikan oleh atrium

dalam merespon volume darah. Efeknya adalah meningkatkan ekskresi natrium

dan air melalui ginjal. Defek hormon ini dapat mengakibatkan retensi cairan dan

hipertensi (Beevers et al., 2001).

Transport natrium pada otot polos dinding pembuluh darah berhubungan

dengan transport calcium. Quabain merupakan suatu substansi menyerupai steroid

27

yang mempengaruhi transport natrium dan calcium yang mengakibatkan

vasokonstiksi pembuluh darah (Beevers et al., 2001).

Gambar 2.13 Pengontrol resistensi arteriol perifer (Beevers et al., 2001).

2.1.6 Diagnosis hipertensi dan prehipertensi

Hipertensi seperti yang sudah disebutkan sebelumnya sering disebut sebagai silent

disease karena terkadang tidak menunjukkan gejala atau tanda terkadang bahkan

hingga hiperteni stadium II. Karena hal inilah di masyarakat lebih banyak orang

dengan prehipertensi dibandingkan dengan hipertensi. Satu-satunya cara untuk

mendeteksi prehipertensi dan hipertensi adalah dengan melakukan pengukuran

tekanan darah secara teratur. Sangatlah penting melakukan screening untuk

mendeteksi dini adanya hipertensi maupun prehipertensi. Screening sebaiknya

28

dilakukan pada setiap orang yang berusia ≥ 18 tahun (Muruganathan, 2012; Chris

et al., 2014).

Diagnosis hipertensi ditegakkan dengan jalan melakukan dua kali pengukuran

tekanan darah, yaitu saat kunjungan pertama kali dan mengulang pemeriksaan

tekanan darah yang kedua di rumah atau tempat kerja pasien. Prehipertensi

didiagnosis bila dalam dua kali pemeriksaan tekanan darah sistolik 120-139

mmHg atau tekanan darah diastolik 80-90 mmHg. Hipertensi stadium I bila

tekanan darah sistolik 140-159 mmHg atau tekanan darah diastolik 90-99 mmHg.

Hipertensi stadium II bila tekanan darah sistolik ≥ 160 mmHg atau tekanan darah

diastolik ≥ 100 mmHg (Chris et al., 2014).

Saat diagnosis sudah ditegakkan perlu dicari faktor-faktor yang menyebabkan

peningkatan tekanan darah diantaranya yaitu riwayat keluarga, pemakaian obat-

obatan tertentu (steroid, estrogen, NSAID, obat simpatomimetik, dan penekan

nafsu makan), jumlah asupan garam, konsumsi alkohol, obat-obatan terlarang,

dan merokok. Ditanyakan juga apakah pasien mempunyai riwayat penyakit

tertentu yang berhubungan dengan hipertensi seperti obstructive sleep apnea atau

diabetes mellitus (Chris et al., 2014).

Pemeriksaan penunjang rutin yang dilakukan diantaranya yaitu pemeriksaan

rekam jantung (electrocardiografi), pemeriksaan kadar kolesterol, gula darah,

kalium, natrium, dan creatinin. Pemeriksaan tambahan yang dapat dilakukan

diantaranya pemeriksaan urin, kimia darah, hematokrit, elektrolit, BUN, dan

fungsi hati (Chris et al., 2014).

29

2.1.7 Penatalaksanaan hipertensi dan prehipertensi

Prehipertensi bukanlah suatu kategori penyakit walaupun terminologi ini

digunakan untuk mengidentifikasi individu yang beresiko tinggi mengalami

hipertensi. Dokter maupun pasien harus berhati-hati terhadap kondisi ini dan

melakukan penatalaksanaan untuk mencegah atau menunda perkembangan

prehipertensi menuju hipertensi. Penatakaksanaan prehipertensi dan hipertensi

mencakup penatalaksanaan non farmakologi dan farmakologi (Kaplan, 2008).

2.1.7.1 Penatalaksanaan non farmakologi

Penatalaksanaan non farmakologi prehipertensi dan hipertensi hampir sama

meliputi modifikasi gaya hidup. Hal ini mencakup perubahan pola makan,

penurunan berat badan, penurunan asupan garam dan alkohol, meningkatkan

olahraga aerobik dan berhenti merokok (Kaplan, 2008; Bell et al., 2015).

Perencanaan makan The Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)

merekomendasikan setiap pasien harus membatasi asupan natrium, menurunkan

asupan lemak jenuh, meningkatkan asupan lemak tak jenuh, meningkatkan

konsumsi buah, sayur serta makanan yang kaya kalium dan serat (30 gram /hari),

konsumsi protein sebesar 18% dari total kalori/hari, membatasi karbohidrat

sebanyak 55% dari total kalori/hari dan kolesterol 150 mg (Kaplan, 2008; Bell et

al., 2015; Seyedmazhari, 2012).

Menurunkan asupan natrium dan meningkatkan asupan kalium sangat penting

dalam terapi non farmakologik hipertensi. Bukti menunjukkan bahwa populasi

yang konsumsi natriumnya tinggi ( > 2,3 gram/hari) memiliki jumlah pasien

hipertensi lebih banyak. Asupan natrium yang tinggi dapat meningkatkan volume

darah yang menyebabkan peningkatan tekanan pada jantung untuk memompa

30

darah ke seluruh tubuh sehingga tekanan darah juga meningkat. American Heart

Association (AHA) merekomendasikan asupan natrium < 1,5 gram/hari.

Perubahan pola makan dapat dilakukan dengan mengurangi asupan makanan

kemasan (biasanya tinggi kandungan natriumnya) dan menggantinya dengan

buah-buahan, sayur-sayuran, gandum utuh, dan ikan (Bell et al., 2015). Makanan

yang tinggi kalium diantaranya yaitu pisang, jeruk, tomat, dan alpukat. Pasien

hipertensi yang mendapatkan terapi yang menghambat ekskresi kalium seperti

ACE inhibitor, digoxin, atau diuretik hemat kalium tidak boleh mendapatkan

suplementasi kalium (Seyedmazhari, 2012).

Asam lemak omega 3 yang banyak ditemukan pada ikan juga sangat baik

untuk membantu mengatasi masalah hipertensi. Asam lemak omega 3 menjaga

elastisitas pembuluh darah dan membantu melindungi sistem saraf

(Seyedmazhari, 2012).

Asupan alkohol juga harus dikurangi mengingat populasi peminum alkohol

yang berlebihan memiliki prevalensi hipertensi yang lebih tinggi bila

dibandingkan dengan peminum alkohol sedang. DASH menganjurkan

mengurangi konsumsi alkohol menjadi < 2x minum/hari pada laki-laki dan ≤ 1x

minum/hari pada wanita (Bell et al., 2015).

Mengurangi stres dan memperbaiki gangguan tidur juga dapat membantu

mengatasi hipertensi. Kurangnya tidur dapat meningkatkan tekanan darah pada

pasien hipertensi yang diakibatkan peningkatan hormon adrenalin. Adrenalin

dapat meningkatkan aktivasi serat saraf simpatis dan meningkatkan tekanan darah

(Seyedmazhari, 2012).

31

Table 2.2 Intervensi gaya hidup untuk menurunkan tekanan darah

(Muruganathan, 2012)

Intervensi Rekomendasi Penurunan tekanan darah

sistolik

Penurunan

berat badan

Menjaga body mass index < 23

kg/m2

5-20 mm Hg per 10 kg

penurunan berat badan

Diet DASH Mengkonsumsi diet kaya buah,

sayur, rendah lemak jenuh

8-14 mm Hg

Restriksi

natrium

Menurunkan asupan natrium

<100 mmol/hari (2.4 g natrium atau

6 g natrium clorida

2-8mm Hg

Aktivitas fisik Meningkatkan olahraga aerobik

contohnya berjalan sekitar 30 menit

sehari

4-0 mm Hg

Pembatasan

alkohol

Laki-laki < 60ml per hari dua kali

seminggu

Wanita <60 ml per hari dua kali

seminggu

2-4mmHg

Merokok Berhenti total -

Olahraga aerobik juga sangat dianjurkan untuk menurunkan tekanan darah.

Contoh olahraga aerobik adalah berjalan, jogging, berenang, dan bersepeda.

Untuk dapat menurunkan tekanan darah AHA merekomendasikan olahraga

aerobik selama 40 menit dengan intensitas sedang 3-4x seminggu (Bell et al.,

2015). Olahraga teratur dapat memperbaiki elastisitas arteri yang dapat

memperbaiki aliran darah dan menormalkan tekanan darah. Olahraga dengan

intensitas tinggi tidak lebih efektif menurunkan tekanan darah daripada olahraga

rutin dengan intensitas yang sedang (Seyedmazhari, 2012).

Calcium mengatur tonus tekanan darah otot polos pembuluh darah.

Penelitian menunjukkan bahwa orang dengan diet calcium yang cukup memiliki

tekanan darah yang normal. Hipertensi sendiri dapat meningkatkan ekskresi

calcium (Seyedmazhari, 2012).

32

2.1.7.2 Penatalaksanaan farmakologi

Penatalaksanaan farmakologi untuk prehipertensi masih menjadi kontroversi

sedangkan terapi farmakologi untuk pasien hipertensi telah ditetapkan oleh JNC

VIII.

a. Penatalaksanaan prehipertensi

Penatalaksanaan farmakologi untuk pasien prehipertensi masih kontroversi.

Terapi utama adalah perubahan gaya hidup, kecuali pasien prehipertensi

dengan diabetes atau penyakit ginjal kronik yang gagal dengan modifikasi

gaya hidup dimana tekanan darahnya masih belum mencapai < 130/80 mmHg

(Kaplan, 2008).

Target yang ingin dicapai adalah mencapai teknan darah normal,

mencegah kenaikan berat badan seiring umur, monitoring gejala kerusakan

target organ, dan mencegah penyakit kardiovaskular yang berhubungan

dengan tekanan darah (Muruganathan, 2012).

Penelitian TROPHY merupakan penelitian yang meneliti efek

candesartan cilextil dibandingkan placebo pada pasien prehipertensi. Subjek

dirandomisasi untuk mendapatkan efek candesartan cilextil atau placebo

selama dua tahun, dan dilanjutkan pemberian placebo pada semua subjek dua

tahun berikutnya. Didapatkan hasil bahwa selama dua tahun pertama resiko

hipertensi menurun 66,3% pada subjek yang mendapatkan candesartan

dibandingkan placebo. Risiko menurun menjadi 16% setelah empat tahun dan

masih signifikan bila dibandingkan dengan placebo (Muruganathan, 2012).

Penelitian PHARAO juga merupakan penelitian yang dilakukan pada

subjek prehipertensi dengan memberikan ramipril atau placebo selama tiga

33

tahun. Penelitian ini mendapatkan terjadi penurunan risiko hipertensi secara

signifikan sebesar 34% pada kelompok ramipril (Muruganathan, 2012).

Penelitian CAMELOT melakukan pemeriksaan coronary intravascular

ultrasound saat awal dan setelah dua tahun dengan memberikan amlodipin,

enalapril maleate, atau placebo. Pasien yang mendapatkan terapi aktif dan

yang mencapai tekanan darah dalam rentang prehipertensi tidak menunjukkan

perubahan mayor (0,9 mm3 volume ateroma), sedangkan subjek yang menjadi

atau masih hipertensi memiliki peningkatan volume ateroma sebesar 12 mm3,

dan yang mencapai tekanan darah normal mengalami penurunan volume

ateroma sebesar 4.6 mm3 (Muruganathan, 2012).

Penelitian lebih lanjut sangat diperlukan untuk mengetahui apakah

terdapat peranan terapi farmakologi pada prehipertensi, khususnya pada

individu yang bukan merupakan indikasi pemberian terapi (pasien gagal

ginjal kronik, gagal jantung) (Muruganathan, 2012).

b. Penatalaksanaan hipertensi

Pada tahun 2014, Eighth Joint National Committee (JNC 8) menetapkan garis

besar penatalaksanaan hipertensi pada orang dewasa. Dalam garis besar

tersebut terdapat sembilan rekomendasi penatalaksanaan hipertensi yaitu:

Rekomendasi 1: pada populasi yang berumur ≥ 60 tahun, terapi obat anti

hipertensi dimulai jika tekanan darah sistolik ≥ 150 mmHg atau tekanan

darah diastolik ≥ 90 mmHg (level eviden A).

Rekomendasi 2: untuk subjek yang berumur < 60 tahun terapi farmakologik

dimulai bila tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg (level eviden A untuk umur

30-59 tahun dan level eviden E untuk umur 18-29 tahun).

34

Rekomendasi 3: untuk subjek yang berumur < 60 tahun, terapi farmakologik

dimulai bila tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg (level eviden E).

Rekomendasi 4: pada populasi yang berumur ≥ 18 tahun dengan penyakit

ginjal kronik, terapi farmakologik dimulai bila tekanan darah sistolik ≥ 140

mmHg atau tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg. Target tekanan darah yang

ingin dicapai yaitu tekanan darah sistolik < 140 mmHg dan tekanan darah

diastolik < 90 mmHg (level eviden E).

Rekomendasi 5: pada populasi yang berumur ≥ 18 tahun dengan diabetes,

target tekanan darah yang ingin dicapai yaitu tekanan darah sistolik < 140

mmHg dan tekanan darah diastolik < 90 mmHg (level eviden E).

Rekomendasi 6: terapi permulaan yang dipakai untuk pasien yang bukan ras

kulit hitam (termasuk pasien diabetes) harus mencakup diuretik thiazid,

calcium channel blocker, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor,

atau angiotensin receptor blocker (ARB) (level eviden B).

Rekomendasi 7: untuk pasien ras kulit hitam, terapi awal harus terdiri dari

diuretik thiazid atau calcium channel blocker (level eviden C). Terapi ini juga

berlaku bila pasien mengalami diabetes mellitus (level eviden B).

Rekomendasi 8: untuk pasien yang berumur ≥ 18 tahun dengan penyakit

ginjal kronik, terapi awal harus mencakup ACE inhibitor atau ARB tanpa

memandang ras atau status diabetes (level eviden B).

Rekomendasi 9: bila dalam jangka waktu 1 bulan target tekanan darah tidak

tercapai, dapat dilakukan penambahan dosis obat yang dipakai saat terapi

permulaan atau menambahkan obat kedua dari salah satu obat yang terdapat

dalam rekomendasi 6. Obat ke tiga juga dapat ditambahkan bila target

35

tekanan darah tidak tercapai dengan dua kombinasi obat. Obat dari kelompok

yang lain dapat ditambahkan bila obat yang direkomendasikan tidak dapat

mencapai target tekanan darah. Jika terdapat kontraindikasi penggunaan salah

satu obat yang direkomendasikan di atas, ACE inhibitor sebaiknya tidak

dikombinasikan dengan ARB pada pasien yang sama (level eviden E) (Vila,

2015).

Penatalaksanaan farmakologi hipertensi menggunakan obat-obat anti

hipertensi (Bell et al., 2015). Penatalaksanaan famakologik lini pertama

terdiri dari diuretik thiazid, CCB, ACE inhibitor, dan ARB. Sedangkan lini ke

dua terdiri dari beta-bloker, antagonis aldosteron, alpha-bloker, dan direct

rennin inhibitor. Pada JNC 7 terapi lini pertama mencakup diuretik thiazid,

CCB, ACE inhibitor, ARB, dan beta-bloker. Namun pada JNC 8 tidak

memasukkan beta-bloker sebagai terapi lini pertama (Bell et al., 2015).

Beberapa terapi antihipertensi seperti angiotensin-converting enzyme

(ACE) inhibitors, angiotensin II receptor blockers, aldosterone antagonists,

dan nebivolol (sejenis beta-blocker) dapat menurunkan tekanan darah dan

memperbaiki fungsi endotel. Sedangkan obat-obatan seperti calcium channel

blockers dan diuretic thiazide belum menunjukkan hasil yang konsisten dalam

memperbaiki fungsi endotel (Dharmashankar dan Widlansky, 2010).

Terapi kombinasi dapat langsung diberkan bila tekanan darah sistolik di

awal ≥ 160 mmHg dan atau tekanan darah diastolik > 100 mHg, atau tekanan

darah sistolik > 20 mmHg dan atau tekanan darah diastolik > 10 mmHg diatas

target tekanan darah yang ingin dicapai. Jika tekanan darah tidap tercapai

dengan kombinasi dua obat antihipertensi, dapat ditambahkan obat ketiga.

36

Obat lini kedua dapat ditambahkan bila target tekanan darah tidak tercapai

dengan terapi lini pertama (Bell et al., 2015).

Thiazid dan thiazide like diuretic merupakan terapi utama

penatalaksanaan hipertensi yang telah digunakan sejak lama. Obat ini tetap

digunakan karena banyak bukti menunjukkan bahwa obat ini secara konsisten

menurunkan resiko penyakit jantung, stroke, dan kematian. Jenis diuretik

thiazid yang paling umum digunakan adalah hydrochlorthiazide (HCT) dan

chlorthalidone. Diuretik thiazid menghambat absorbsi natrium dan clorida

pada ginjal sehingga menyebabkan ekskresi air yang lebih banyak. Hal ini

dapat menurunkan volume darah dan tekanan pada jantung sehingga

menurunkan tekanan darah. Diuretik ini juga mengakibatkan vasodilatasi

pembuluh darah jika digunakan jangka panjang yang juga berkontribusi

terhadap penurunan tekanan darah. Hydrochlorthiazide dapat digunakan

mulai dengan dosis 12,5-25 mg/hari dengan dosis target 25-50 mg. karena

waktu paruhnya yang pendek maka pemberiannya dapat dibagi menjadi dua

dosis dalam sehari. Chlorthalidone dapat diberikan mulai dengan dosis 12,5

mg/hari dengan dosis target 12,5-25 mg/hari. Efek samping pemberian obat

ini adalah kencing banyak, haus, pusing, dan tekanan darah rendah. Kencing

berlebihan biasannya hanya terjadi pada awal terapi saja. Efek samping yang

serius adalah gangguan keseimbangan elektrolit, namun efek samping ini

tidak signifikan dengan terapi dosis rendah (12,5-25 mg/hari) (Bell et al.,

2015).

Calcium channel blocker yang digunakan untuk terapi hipertensi di

antaranya yaitu amlodipin, felodipin, isradipin, nicardipine sustained-release,

37

nifedipine long-acting, dan nisoldipin. Secara normal kalsium seharusnya

masuk ke sel otot pembuluh darah. Dalam hal ini CCB yang diberikan

berikatan dengan calcium-channel yang menyebabkan blokade calcium

channel sehingga mengakibatkan vasodilatasi pembuluh darah. Efek samping

yang sering diakibatkan akibat pemberian CCB di antaranya sakit kepala,

pusing, dan bengkak pada kaki dan tangan (Bell et al., 2015).

Tabel 2.3 Dosis calcium channel blocker (Bell et al., 2015).

Nama generik Dosis (mg/hari)

Amlodipin 2,5-10

Felodipin 2,5-10

Isradipine sustained-release 5-10

Nicardipine sustained-release 60-120

Nifedipine long-acting 30-90

Nisoldipin 17-34

Golongan antihipertensi ACE inhibitor di antaranya yaitu benazepril,

captopril, enalapril, fosinopril, perindopril, lisinopril, moexipril, quinapril,

ramipril, dan trandolapril. Obat ini bekerja dengan mencegah terbentuknya

angiotensin II. Angiotensin II berfungsi untuk vasokonstriksi pembuluh darah.

Selain itu agiotensin II juga merangsang keluarnya aldosteron yang berfungsi

untuk mempertahankan air dan natrium di dalam tubuh. Dengan dihambatnya

angiotensin II maka tekanan darah akan diturunkan. ACE inhibitor dapat

mencegah kematian pada pasien dengan gagal jantung dan pada semua pasien

yang memiliki resiko tinggi mengalami komplikasi jantung. ACE inhibitor

juga dapat menurunkan proteinuri pada pasien diabetes. Efek samping

pemberian ACE inhibitor diataranya yaitu batuk, sakit kepala, tekanan darah

rendah, dan angioedema. ACE inhibitor dikontraindikasikan pada wanita

hamil karena mengakibatkan kecacatan pada janin (Bell et al., 2015).

38

Tabel 2.4 Dosis ACE inhibitor dan ARB (Bell et al., 2015).

ACE inhibitor ARB

Nama generik Dosis Nama generik Dosis

Benazepril 80 mg Azilsartan 80 mg

Captopril 50 mg Candesartan 32 mg

Enalapril 40 mg Eprosartan 800 mg

Fosinopril 80 mg Irbesartan 300 mg

Lisinopril 40 mg Losartan 100 mg

Moexipril 30 mg Olmesartan 40mg

Perindopril 16 mg Telmisartan 80mg

Quinapril 80 mg Valsartan 320 mg

Ramipril 20 mg Azilsartan 80 mg

Trandolapril 8 mg Candesartan 32 mg

Angiotensin II receptor blocker memiliki mekanisme kerja hampir sama

dengan ACE inhibitor. Jenis ARB yang digunakan diantaranya yaitu

azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan,

telmisartan, and valsartan. Selain mencegah pembentukan angiotensin II, ARB

juga mencegah angiotensin II berikatan dengan reseptornya sehingga

angiotensin II tidak dapat bekerja untuk meningkatkan tekanan darah. ARB

dan ACE inhibitor memiliki mekanisme kerja yang serupa, oleh karena itu

maka sebaiknya kedua obat ini tidak dikombinasikan. Efektifitas ARB dan

ACE inhibitor juga serupa, namun efek samping ARB seperti batuk atau

angioedema secara signifikan lebih kecil dibandingkan dengan ACE inhibitor.

ARB juga kontraindikasi pada ibu hamil (Bell et al., 2015).

Beta bloker yang digunakan sebagai terapi antihipertensi diantaranya

yaitu atenolol, bisoprolol, metoprolol tartrate, metoprolol succinate lepas

lambat, carvedilol, dan labetalol. Beta bloker menghambat aktivasi reseptor

beta pada jantung. Aktivasi reseptor beta pada jantung mengakibatkan

peningkatan denyut jantung dan memperkuat kontraktilitas jantung. Dengan

39

dihambatnya reseptor ini maka tekanan darah juga akan turun. Beta bloker

bukan merupakan terapi lini pertama pada pasien hipertensi. Hal ini adalah

karena terjadi peningkatan insiden serangan jantung atau stroke bila

digunakan sebagai terapi antihipertensi pada pasien yang tidak memiliki

indikasi spesifik. Berdasarkan JNC 8, beta bloker digunakan sebagai terapi

lini ke dua, kecuali pasien dengan indikasi khusus seperti serangan jantung

atau stroke yang akut (Bell et al., 2015).

Antagonis aldosteron juga merupakan terapi lini kedua. Jenis aldosteron

antagonis diantaranya adalah spironolakton dan eplerenone. Antagonis

aldosteron bekerja dengan menghambat aktivitas aldosteron sehingga

menurunkan tekanan darah (Bell et al., 2015).

Terapi alternatif yang belum disebutkan dalam JNC 8 yaitu alpha-1

blocker, central alpha-2 blocker, dan direct rennin inhibitor. Alpha-1

antagonist (doxazosin, prazosin, terazosin) menyebabkan pembuluh darah

kecil tetap terbuka yang menurunkan tekanan darah. Suatu penelitian yang

membandingkan penggunaan doxazosin dengan terapi antihipertensi lain

mendapatkan bahwa kelompok doxazosin memiliki insiden gagal jantung dan

kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi. Sehingga doxazosin tidak

digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien hipertensi. Alpha-2 agonists

diantaranya yaitu clonidine, guanfacine, dan methyldopa bekerja di secara

sentral di otak untuk menghambat neurotransmiter yang akan meningkatkan

denyut jantung dan tekanan darah. Obat ini sangat jarang digunakan karena

efek sampingnya (pusing, sakit kepala, dan lemas). Direct renin inhibitor

aliskerin bekerja hampi rsama dengan ARBs dan ACE inhibitor. Direct renin

40

inhibitor menghambat renin, yang mengakibatkan terhambatnya

pembentukan angiotensin II. Vasodilator seperti minoxidil dan hydralazine

bekerja dengan melebarkan pembuluh darah untuk mengurangi tekanan darah.

Obat ini digunakan sebagai terapi lini terakhir dalam penatalaksanaan

hipertensi (Bell et al., 2015).

2.1.7.3 Peranan obat antiinflamasi sebagai antihipertensi

Hingga saat ini obat antiinflamasi belum digunakan untuk mengobati

hipertensi. Beberapa obat antiinflamasi secara potensial dapat digunakan sebagai

antihipertensi. Mycophenolatemofetil, yang memblok sel T dan dengan

menghambat inosine monophosphate dehydrogenase memiliki efek penurunan

tekanan darah pada subjek psoriasis dan rheumatoid arthritis dengan hipertensi

dan juga pada tikus. Imunosupresan lain contohnya tacrolimus yang merupakan

suatu calcineurin inhibitor yang menghambat aktivasi sel T dilaporkan

menurunkan hipertensi pada Dahlsalt-sensitive rats. Pasien gagal ginjal kronik

dengan hipertensi yang mendapatkan terapi imunosupresan didapatkan

memerlukan obat antihipertensi yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan

pasien yang tidak mendapatkan obat imunosupresan. Obat imunsupresan dapat

menimbulkan efek yang serius sehingga penggunaannya harus berhati-hati. Obat

anti inflamasi non steroid justru dapat meningkatkan tekanan darah akibat retensi

natrium (Dinh et al., 2014).

Statin yang selama ini digunakan untuk menghambat sintesis kolesterol

dengan menghambat HMG-CoA reduktase juga memiliki efek antiinflamasi. Obat

ini dapat mengakibatkan penurunan tekanan darah sistolik pada pasien

hiperkolesterolemia dan efeknya lebih besar pada subjek dengan tekanan darah

41

yang lebih tinggi pada awal terapi. Statin dapat menurunkan kadar sitokin

proinflamasi seperti IL-1, IL-6, TNF-𝛼, ICAM-1, dan CRP. Jika digunakan pada

pasien tanpa hiperkolesterolemia rosuvastatin dapat menurunkan kadar CRP dan

berhubungan dengan insiden penyakit kardiovaskular yang lebih rendah. Efek

antiinflamasi statin juga berkaitan dengan NO. Statin dapat meningkatkan mRNA

dan ekspresi eNOS pada sel endotel dengan menghambat phosforilasi rho-kinase

geranylgeranyl, dan seperti yang telah disebutkan NO memiliki efek

antiinflamasi. Statin juga meningkatkan coupling eNOS dengan cara menurunkan

kadar asymmetrical dimethylarginine (ADMA) plasma dimana ADMA

berhubungan dengan uncoupling dari eNOS (Dinh et al., 2014).

Alopurinol yang selama ini merupakan obat yang banyak digunakan untuk

menurunkan konsentrasi asam urat serum untuk mencegah serangan akut gout

yang berulang ternyata juga memiliki efek antihipertensi (Day et al., 2007).

Terapi alopurinol secara signifikan menurunkan tekanan darah sistolik dan

diastolik dibandingkan dengan placebo (Feig et al., 2008). Mekanisme kerjanya

diperkirakan melalui penghambatan terhadap aktivitas enzim xanthin oksidase

(XO) yang mengakibatkan penurunan produksi ROS yang menurunkan stres

oksidatif dan menurunkan katabolisme vasodilator NO sehingga memperbaiki

tekanan darah (Whelton, 2012).

2.2 Peranan Xanthine Oksidase dalam Patogenesis Hipertensi

Xanthine oksidase merupakan enzim yang memegang peranan penting dalam

metabolisme asam urat. Enzim XO selama ini hanya identik dengan

hiperurisemia dan arthritis gout. Saat ini penelitian epidemiologi dan

eksperimental menunjukkan bahwa XO dan hiperurisemia juga berhubungan

42

dengan berbagai penyakit metabolik seperti hipertensi, penyakit jantung,

diabetes, penyakit ginjal kronik, dan penyakit kardiovaskular lainnya (Mazzali et

al., 2001; Dincer et al., 2002; Johnson et al., 2003; Berry et al., 2004; Pacher et

al., 2006; Zoccali et al., 2006; Edwards, 2009).

Banyak penelitian eksmerimental dan epidemiologi yang mendapatkan

hubungan antara hiperurisemia dan hipertensi, khususnya dalam hubungannya

dengan disfungsi endotel (Zoccali et al., 2006; Grayson, 2011; Feig, 2012; Puddu

et al. 2012). Mekanisme pathogenesis yang bertanggung jawab terhadap

peningkatan resiko terjadinya hipertensi akibat hiperurisemia masih belum

diketahui secara pasti. Hal ini diperkirakan terjadi akibat peranan dari enzim XO

itu sendiri yang dalam reaksinya memecah purin menjadi asam urat

mengakibatkan pelepasan ROS yang merupakan efek dari reaksi yang terjadi.

Radikal bebas ini menyebabkan terjadinya inflamasi yang merupakan dasar dari

disfungsi endotel dalam hipertensi (Deanfield et al., 2005; Savoia et al., 2011).

2.2.1 Hiperurisemia

Asam urat merupakan suatu asam lemah yang didistribusikan melalui cairan

ekstraseluler sebagai sodium urat. Kadar asam urat di darah tergantung dari kadar

asupan purin sehari-hari, biosintesis urat, dan kecepatan ekskresi asam urat

(Kutzing dan Firestein, 2008).

2.2.1.1 Definisi

Hiperurisemia merupakan suatu kondisi dimana kadar asam urat serum > 7.0

mg/dL pada laki-laki dan > 6,0 mg/dL pada wanita. (Dincer et al., 2002; Johnson

et al., 2003; Messina et al., 2011).

43

Pada laki-laki kadar asam urat terus meningkat dengan kadar 3,5 mg/dL saat

pubertas dan mencapai kadar 5.0 ± 2.0 mg/dL saat dewasa. Pada wanita kadar

asam urat cenderung konstan pada periode premenapause karena adanya hormon

estrogen yang merangsang eksresi asam urat. Kadar asam urat yang normal pada

wanita adalah 4.0 ± 2.0 mg/dL (Dincer et al., 2002; Johnson et al., 2003; Messina

et al., 2011).

2.2.1.2 Prevalensi

Prevalensi hiperurisemia meningkat pesat dalam beberapa dekade terakhir.

Hal ini diperkirakan berhubungan dengan meningkatnya prevalensi obesitas,

peningkatan konsumsi gula, makanan tinggi purin, dan alkohol (Qazi dan

Batuman, 2016). Di Amerika Serikat prevalensi hiperurisemia pada populasi

umum diperkirakan berkisar antara 2-13% (Qazi dan Batuman, 2016). Pada tahun

2007-2008 prevalensi gout pada orang dewasa di Amerika Serikat adalah 3,9%

(Zhu et al., 2011). Di Australia prevalensi gout pada suku Aborigin meningkat

dari nol% di tahun 1965 menjadi 9,7% pada laki-laki dan 2,9% pada wanita di

tahun 2002 (Robinson et al., 2012). Di China prevalensi hiperurisemia adalah

21,6% pada laki-laki dan 8,6% pada wanita (Liu et al., 2011). Hiperurisemia

prevalensinya relatif lebih banyak ditemukan di wilayah Asia Pasifik. Hal ini

diperkirakan berhubungan dengan fraksional eksresi asam urat yang rendah (Qazi

dan Batuman, 2016). Di Jepang prevalensi hiperurisemia meningkat 5 kali lipat

sejak tahun 1980-2000, dimana pada tahun 1980 prevalensi hiperuricemia di

Jepang adalah 4% dan meningkat menjadi 26% di tahun 2000 (Smith dan March,

2015). Di Indonesia, khususnya di Bali prevalensi hiperurisemia adalah 28%

dimana 21% adalah laki-laki dan 7% adalah wanita (Kurniari et al., 2011).

44

Hiperurisemia dan arthritis gout cenderung lebih banyak pada laki-laki

dibandingkan wanita. Di Jepang laki-laki berusia di bawah 65 tahun memiliki

resiko 4 kali lipat mengalami hiperurisemia dibandingkan dengan wanita. Namun

pada umur di atas 65 tahun perbandingan hiperurisemia antara laki-laki dan

wanita adalah 3:1 (Qazi dan Batuman, 2016).

2.2.1.3 Etiologi

Hiperurisemia dapat terjadi akibat peningkatan produksi asam urat,

penurunan ekskresi atau gabungan keduanya (Dincer et al., 2002; Qazi dan

Batuman, 2016).

Penyebab penurunan ekskresi asam urat diantaranya yaitu hiperurisemia

idiopatik, familial juvenile gouty nephropathy, insufisiensi ginjal, sindroma

metabolik, obat-obatan (diuretik, salisilat, ciclosporin, pirazinamid, ethambutol,

levodopa, dan asam nicotinic), hipertensi, asidosis, preeklamsia dan eklamsia,

hipotiroid, hiperparatiroid, sarcoidosis, dan trisomi 21 (Dincer et al., 2002; Qazi

dan Batuman, 2016).

Sedangkan penyebab peningkatan produksi asam urat disebabkan beberapa

kondisi yaitu ideopatik, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase

(HGPRT) deficiency (Lesch-Nyhan syndrome), partial deficiency of HGPRT

(Kelley-Seegmiller syndrome), partial deficiency of HGPRT (Kelley-Seegmiller

syndrome), peningkatan aktifitas 5-phospho-alpha-d-ribosyl pyrophosphate

(PRPP) synthetase, diet tinggi purin, peningkatan turnover asam urat (pada

anemia hemolitik dan keganasan hematologi), tumor lisis sindrom, dan pemaparan

polutan organik yang persisten (contoh pestisida organoclorin) (Dincer et al.,

2002; Qazi dan Batuman, 2016).

45

Gabungan peningkatan produksi dan penurunan ekskresi asam urat terjadi

pada peminum alkohol, asupan soft drink dengan pemanis fruktosa, olahraga,

defisiensi aldolase B (fructose-1-phosphate aldolase), dan defisiensi glucose-6-

phosphatase (Dincer et al., 2002; Qazi dan Batuman, 2016).

2.2.1.4 Patofisiologi

Asam urat merupakan produk akhir dari metabolism purin. Sebagian besar

asam urat adalah hasil dari metabolism purin endogen dan sebagian kecil berasal

dari makanan yang kaya purin. Asam urat dihasilkan dari pemecahan asam

nukleat dan nukleotida purin bebas. Pemecahan ini menghasilkan nuleotida purin

antara yaitu hypoxanthine dan xanthine. Xanthine dioksidasi menjadi asam urat

yang dikatalisis oleh enzim xanthine oxidase (Dincer et al., 2002; Johnson et al.,

2003; Berry et al., 2004; Pacher et al., 2006).

Gambar 2.14 Diagram jalur pemecahan purin (Pacher et al., 2006)

46

Pada sebagian besar mamalia, asam urat dipecah menjadi allantoin melalui

enzim uricase. Alantoin kemudian diekskresi secara bebas melalui urin untuk

menjaga kadar asam urat di darah tetap stabil. Namun pada era Moicen sekitar 15

juta tahun yang lalu diperkirakan terjadi mutasi pada gen uricase yang berfungsi

untuk menghasilkan enzim uricase. Mutasi ini terjadi pada datu dari empat nenek

moyang Hominid. Hal ini menyebabkan tidak berfungsinya gen uricase sehingga

memberikan imbas pada kadar asam urat manusia dan apes besar seperti gorilla

dan simpanse yang memiliki kadar asam urat yang lebih tinggi yaitu > 2 mg/dL

dibandingkan dengan mamalia lain yang hanya <2 mg/dL (Heinig dan Johson,

2006; Kutzing dan Firestein, 2008).

Asam urat merupakan produk akhir metabolisme yang diekskresi melalui

ginjal dan usus. Sepertiga dari asam urat didegradasi oleh bakteri dalam usus,

sedangkan dua pertiga diekskresi melalui ginjal. (Dincer et al., 2002; Berry et al.,

2004).

Kadar asam urat plasma diatur oleh 4 komponen transport ginjal yang

meliputi filtrasi glomerulus, reabsorbsi, sekresi, dan reabsorbsi post sekretori

(Kutzing dan Firestein, 2008). Hanya 5% asam urat yang terikat plasma dan

sisanya akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus. Dari semua asam urat yang

difiltrasi, 99% akan direabsorpsi oleh tubulus proksimal (Dincer et al., 2002;

Berry et al., 2004).

Hiperurisemia timbul bila kadar asam urat melebihi kelarutannya pada serum

dan ruang ekstraseluler seperti sendi dan jaringan lunak. Batas kelarutan asam urat

adalah 6,8 mg/dL pada suhu 37o C. Jika kadar asam urat melebihi batas ini maka

asam urat akan mengendap dalam bentuk kristal monosodium urat pada

47

kompartemen tersebut. Manifestasi penumpukan kristal yang kronik dapat

muncul kemudian berupa arthritis gout, walaupun hiperurisemia asimptomatik

dapat berlangsung selama bertahun-tahun karena penumpukan kristal tersebut

tidak selalu menimbulkan respon keradangan. (Mustafa, 2014).

2.2.1.5 Klasifikasi

Secara umum stadium perkembangan penyakit hiperurisemia terdiri dari 4

fase yaitu: 1). Stadium 1: hiperurisemia asimptomatik dimana pada stadium ini

deposisi asam urat tidak menimbulkan gejala. 2). Stadium 2 dan 3 dimana terjadi

arthritis gout akut dan periode interkritikal. 3). Serangan gout akut akibat kristal

yang menumpuk di sekitar sendi dilepaskan ke celah sendi dan memicu reaksi

radang. 4). Stadium arthritis gout kronik dimana pada fase ini penumpukan kristal

monosodium urat terus terjadi. Pasien biasanya mengalami kekakuan dan

pembengkakan sendi, terdapat topus, dan nefrolitiasis. Perkembangan penyakit

dari hiperurisemia asimptomatik ke arthritis gout kronik sangat bervariasi dari

satu orang ke yang lain. Pada beberapa orang memerlukan waktu hingga

bertahun-tahun (Mustafa, 2014).

2.2.1.6 Diagnosis

Diagnosis ditegakkan dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Pada

pasien hiperurisemia, anamnesis dilakukan untuk mengetahui apakah pasien

mengalami hiperurisemia asimptomatik atau simptomatik, dan mengidentifikasi

penyebab serta kondisi komorbid pasien. Simptomatik hiperurisemia berhubungan

dengan gout dan nefrolitiasis. Pasien dengan gout biasanya mengeluhkan nyeri

sendi terutama pada ibu jari kaki. Sedangkan pasien dengan nefrolitiasis asam urat

48

biasanya mengeluhkan nyeri pada pinggang, perut, atau daerah inguinal dan dapat

disertai dengan mual dan muntah (Qazi dan Batuman, 2016).

Karena sebagian besar pasien merupakan hiperurisemia asimptomatik, maka

pada pemeriksaan fisik pasien dengan hiperurisemia asimptomatik biasanya tidak

didapatkan kelainan yang spesifik. Sedangkan pada arthritis gout akut dapat

didapatkan pembengkakan, kemerahan, dan nyeri sendi. Pada pasien dengan

arthritis gout kronik didapatkan adanya topus, sedangkan pada pasien dengan

nefrolitiasis didapatkan adanya nyeri ketok sudut costophrenikus (Qazi dan

Batuman, 2016).

Pemeriksaan penunjang utama yang memastikan diagnosis adalah

pemeriksaan kadar asam urat serum. Pemeriksaan lainnya meliputi kadar asam

urat urin, ekskresi asam urat fraksional pada diet rendah purin, dan rasio asam

urat urine dengan creatinin. Pemeriksaan penunjang lain seperti darah lengkap,

creatinin, elektrolit, fungsi hati, glukosa, profil lipid, kadar thyroid stimulating

hormone disesuaikan dengan penyakit dasar yang dicurigai sebagai pencetus

hiperurisemia (Dincer et al., 2002; Johnson et al., 2003; Messina et al., 2011;

Qazi dan Batuman, 2016).

a. Kadar asam urat serum.

Diagnosis hiperurisemia ditegakkan bila kadar asam urat serum > 7.0 mg/dL

pada laki-laki dan > 6,0 mg/dL pada wanita.

b. Kadar asam urat urin 24 jam

Perkiraan ekskresi asam urat perlu dilakukan pada pasien laki-laki muda

dengan hiperurisemia, wanita premenapause, orang dengan asam urat serum >

11 mg/dL, dan pasien dengan gout.

49

Protokol yang dilakukan dalam pemeriksaan ini yaitu menampung urin

selama 24 jam untuk memeriksa kliren creatinin dan ekskresi asam urat.

Pengumpulan urin dilakukan sebanyak dua kali. Pengumpulan pertama

dilakukan saat pasien mengkonsumsi makanan dan alkohol seperti biasa, dan

di akhir 24 jam pertama kemudian dilakukan pemeriksaan kadar creatinin dan

asam urat serum untuk memperkirakan kliren creatinin. Kemudian pasien

melakukan diet rendah purin dan bebas alkohol selama 6 hari. Setelah itu

kembali dilakukan pengumpulan urin 24 jam diikuti dengan pemeriksaan

serum kreatinin dan asam urat.

Berdasarkan hasil pemeriksaan kadar asam urat urin 24 jam sebelum dan

setelah pembatasan diet purin, pasien hiperurisemia dikelompokkan menjadi 3

kelompok yaitu: Pasien dengan asupan purin yang tinggi: asam urat urin

prediet > 6 mmol/hari, post diet < 4 mmol/hari; overproduksi: asam urat urin

prediet > 6 mmol/hari, post diet > 4,5 mmol/hari; dan underekskresi: asam

urat urin prediet < 6 mmol/hari, post diet 2 4,5 mmol/hari.

c. Fraksional ekskresi asam urat pada diet rendah purin

Pemeriksaan ini dilakukan untuk mengetahui derajat underekskresi pada

pasien dengan hiperurisemia dan gout yang sebabnya tidak diketahui. Fraksi

ekskresi asam urat dihitung dengan rumus berikut:

Fraksi asam urat = [(asam urat urin)×(serum creatinin) ×(100%)] ÷[(asam urat

serum)×( creatinin urin)]

Nilai yang normal pada pasien dengan diet rendah purin dan fungsi ginjal

yang normal adalah pada laki-laki 7-9,5%, wanita 10-14%, dan anak-anak 15-

50

22%. Disebut underekskresi jika nilai yang didapatkan kurang dari batas

bawah tersebut.

d. Rasio asam urat urin dengan creatinin.

Jika pemeriksaan asam urat urin 24 jam tidak memungkinkan untuk

dilakukan, dapat dilakukan pemeriksaan rasio asam urat dengan creatinin

melalui pemeriksaan urin sewaktu. Jika rasio yang didapatkan > 0,8

mengindikasikan kondisi overproduksi. Rasio ini membantu membedakan

nefropati asam urat akut dengan hiperurisemia sekunder akibat gagal ginjal.

Pada nefropati asam urat akut rasio bisanya > 0,9 dan pada hiperurisemia

sekunder akibat gagal ginjal rasio yang didapatkan < 0,7.

Pemeriksaan radiologi pada pasien gout dapat menunjukkan adanya

pembengkakan sendi dan kista subkortikal. Sedangkan pada pasien hiperurisemia

dengan gangguan ginjal dicari apakah terdapat batu asam urat (Qazi dan Batuman,

2016).

Aspirasi sendi juga merupakan diagnosis yang penting dalam mendiagnosis

akut gouty arthritis dengan menemukan adanya kristal monosodium urat pada

cairan sendi dibawah mikroskop (Qazi dan Batuman, 2016).

2.2.1.7 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan hiperurisemia dikelompokkan menjadi 2 yaitu

penatalaksanaan untuk hiperurisemia asimptomatik dan untuk hiperurisemia

simptomatik.

a. Asimptomatik hiperurisemia

Belum ada protokol yang baku penatalaksanaan pasien dengan hiperurisemia

asimptomatik karena kurangnya penelitian randomized clinical trial yang

51

menyelidiki tentang hal ini. Sebagian berpendapat bahwa hiperurisemia

asimptomatik tidak perlu mendapatkan terapi karena progresifitas penyakit ini

sangat bervariasi dari satu individu ke individu yang lain. Sebagian besar

pasien hiperurisemia tidak pernah mengalami gout ataupun batu. Sehingga

pemberian terapi untuk hiperurisemia asimptomatik dianggap tidak efektif dan

membuang biaya. Hiperurisemia asimptomatik dapat diberikan terapi pada

pasien memiliki kadar asam urat yang sangat tinggi, pada pasien malignansi

yang mendapatkan terapi sitolitik untuk mencegah nefropati asam urat, atau

pada orang yang memiliki resiko tinggi terjadi komplikasi seperti riwayat

keluarga dengan gout, batu ginjal, atau nefropaati asam urat (Dincer et al.,

2002; Mustafa, 2014; Qazi dan Batuman, 2016).

Hiperurisemia bukan hanya dihubungkan dengan gout namun juga

diperkirakan berhubungan dengan berbagai kondisi penyakit kardiovaskular,

ginjal, dan metabolik. Banyak data penelitian epidemiologi mendapatkan

hubungan antara kadar asam urat serum dengan berbagai penyakit

kardivaskular dan metabolik, walaupun hal ini masih kontroversi. Belum ada

data yang menunjukkan bahwa mengobati hiperurisemia asimptomatik dapat

mencegah penyakit-penyakit tersebut. Namun penurunan kadar asam urat

serum kemungkinan dapat memberikan manfaat dalam penatalaksanaan

penyakit tersebut (Qazi dan Batuman, 2016; Zechman, 2016).

b. Simptomatik hiperurisemia

Kondisi hiperurisemia asimptomtik meliputi gout, batu asam urat, dan

nefropati asam urat (Qazi dan Batuman, 2016).

52

Pada arthritis gout akut penatalaksanaan utama yang dilakukan adalah

mengatasi nyeri dan keradangan yang terjadi dengan memberikan NSAID

seperti indomethacin selama 7-10 hari atau sampai 3-4 hari setelah semua

gejala keradangan menghilang. Cholchisin yang berfungsi menghambat

aktivasi netrofil juga efektif digunakan dengan pemberian 0,6 mg setiap jam

sampai terjadi perbaikan. Efek samping pemberian colchisin yaitu gangguan

gastrointestinal seperti mual, nyeri perut, dan diare. Kortikosteroid dapat

digunakan bila terdapat kontraindikasi penggunaan NSAID. Steroid

intraartikuler juga dapat diberikan pada pasien yang mengalami arthritis gout

berulang yang gagal diterapi dengan NSAID atau colchicines (Qazi dan

Batuman, 2016).

Terapi arthritis gout kronik dilakukan dengan memberikan obat penurun

asam urat. Pilihan obat penurun asam urat yaitu obat uricosurik yang

meningkatkan ekskresi asam urat, dan xanthin oxidase inhibitor yang

menghambat produksi asam urat (Qazi dan Batuman, 2016).

Probenesid merupakan obat urikosurik yang menghambat reabsorbsi

asam urat sehingga meningkatkan sekresi asam urat. Dapat diberikan dengan

dosis awal 250 mg dua kali sehari dan dapat dinaikkan hingga 3 gr/hari.

Indikasi penggunaan probenesid adalah eksresi asam urat urin 24 jam < 800

mg, tidak ada batu ginjal, dan fungsi ginjal baik (kliren creatinin > 80

ml/menit) (Qazi dan Batuman, 2016).

Alopurinol merupakan obat antihiperurisemia yang paling luas

digunakan. Metabolit utama alopurinol adalah oxypurinol yang sama-sama

merupakan kompetitif inhibitor enzim xantin oxidase. Idealnya alopurinol

53

diberikan pada pasien dengan overproduksi asam urat, terdapat insufisiensi

ginjal, batu ginjal, topus, dan pasien yang memiliki resiko terjadi nefropati

asam urat. Dosis pemeliharaan yang diberikan adalah 200-300 mg/hari,

dimana pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal harus dilakukan

penyesuaian dosis. Allopuriol aman diberikan pada sebagian besar pasien,

kecuali pasien alergi terhadap alopurinol. Reaksi alergi yang muncul biasanya

diawali dengan kemerahan pada kulit sehingga jika terdapat reaksi ini setelah

pemberian alopurinol maka obat harus segera dihentikan (Qazi dan Batuman,

2016).

Febuxostat juga merupakan xanthin oxidase inhibitor yang

direkomendasikan oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk

penatalaksanaan gout. Dosis yang diberikan adalah 40-80 mg/hari. Febuxostat

memiliki afektivitas dan keamanan yang serupa dengan alopurinol (Qazi dan

Batuman, 2016).

Lesinurad (Zurampic) merupakan selective uric acid reabsorption

inhibitor (SURI) pertama yang di setujui oleh FDA. Obat ini menghambat

transporter asam urat yaitu URAT1 yang berfungsi mereabsorbsi asam urat

pada ginjal. Obat ini juga menghambat organic anion transporter (OAT4)

yang merupakan transporter asam urat pada hiperurisemia yang disebabkan

oleh diuretik. Pemberian lesinurad harus dikombinasikan dengan xanthine

oxidase inhibitor dan diindikasikan untuk terapi gout pada pasien yang target

asam uratnya tidak dapat dicapai dengan xanthine oxidase inhibitor saja. Obat

ini tidak disarankan pada hiperurisemia asimptomatik dan kontraindikasi pada

peningkatan asam urat akibat tumor lysis syndrome atau Lesch-Nyhan

54

syndrome. Pemberian monoterapi obat ini serta pemberian diatas dosis yang

dianjurkan dapat mengakibatkan peningkatan serum creatinin, sehingga terapi

tidak boleh diberikan bila kliren creatinin < 45 ml/menit (Qazi dan Batuman,

2016).

Pegloticase (Krystexxa) merupakan suatu rekombinan pegylated enzim

asam urat spesifik yang mengkatalisis oksidasi asam urat menjali allantoin.

Digunakan pada orang dewasa dengan arthritis gout kronik yang gagal dengan

terapi konvensional. Obat ini diberikan dengan infuse intravena (Qazi dan

Batuman, 2016).

c. Batu asam urat

Alopurinol merupakan obat pilihan untuk pasien hiperurisemia dengan batu

asam urat. Kalium sitrat dan natrium bicarbonate atau acetazolamid

kemungkinan diperlukan untuk alkalinisasi urin sehingga dapat meningkatkan

kelarutan asam urat. Hidrasi yang adekuat sangat diperlukan untuk

memelihara produksi kencing minimal 2 liter/hari, kecuali ada kondisi medis

tertentu yang merupakan kontraindikasi pemberian cairan (Qazi dan Batuman,

2016).

d. Nefropati asam urat

Pencegahan nefropati asam urat khususnya pada pasien keganasan dapat

menurunkan mortalitas nefropati asam urat. Hidrasi intravena dengan normal

salin dan pemberian manitol atau furosemid sangat penting untuk mencegah

presipitasi asam urat. Alkalinisasi urin dengan natrium bicarbonate atau

acetazolamid juga kemungkinan diperlukan untuk meningkatkan ekskresi urin

(Qazi dan Batuman, 2016).

55

Rasburicase (Elitek) merupakan suatu rekombinan oxidase urat

digunakan untuk mencegah hiperurisemia pada tumor lysis syndrome. Obat ini

mengubah asam urat menjadi allantoin. Dosis rasburicase yang tinggi (600-

900 mg/hari) diberikan sebelum kemoterapi untuk mencegah produksi asam

urat setelah kemoterapi pada pasien limfoma dan leukemia. Pemberian

alopurinol dan hidrasi juga dilanjutkan beberapa hari setelah kemoterapi. Jika

terjadi gagal ginjal akut walaupun setelah pemberian terapi tersebut maka

harus segera dilakukan hemodialisis untuk memperbaiki fungsi ginjal (Qazi

dan Batuman, 2016).

2.2.2 Hubungan xanthine oksidase dengan penyakit kardiovaskular dan

hipertensi

Dahulu asam urat seringkali hanya dikaitkan dengan gout, namun saat ini asam

urat saat ini sering dihubungkan dengan berbagai macam penyakit kardiovaskular.

Banyak penelitian epidemiologi yang mendapatkan hubungan antara asam urat

dan gout dengan penyakit seperti hipertensi, diabetes, sindrom metabolik, stroke,

penyakit arteri koroner, preeklamsia, gangguan ginjal dan penyakit degeneratif

(Mazzali et al., 2001; Johnson et al., 2003; Zoccali et al., 2006; Jin et al., 2012).

Banyak penelitian eksmerimental dan epidemiologi yang menduga adanya

hubungan antara hiperurisemia dan hipertensi, khususnya dalam hubungannya

dengan disfungsi endotel namun tidak semua penelitian berhasil membuktikan

hubungan kausal antara asam urat dengan terbentuknya penyakit jantung koroner

atau kematian akibat penyakit kardiovaskular. Penelitian epidemiologi banyak

memfokuskan hubungan antara asam urat dengan gangguan kardiovaskular seperti

penyakit jantung koroner, hipertensi, stroke, dan sindrom metabolik. Pada pasien

56

dengan gagal jantung kronik, hiperurisemia berhubungan dengan kejadian

serangan yang lebih sering (Puddu et al., 2012).

Hubungan antara asam urat dengan penyakit kardiovaskular tidak hanya

terjadi pada hiperurisemia saja (kadar asam urat > 7 mg/dL pada laki-laki, dan > 6

mg/dL pada wanita) namun juga terjadi pada kadar asam urat normal ke tinggi

(5,2 – 6 mg/dL) (Puddu et al., 2012).

Hiperurisemia berhubungan dengan peningkatan morbiditas pada pasien

hipertensi serta berhubungan dengan peningkatan mortalitas pada wanita dan

orang tua (Qazi dan Batuman, 2016). Hiperurisemia juga berhubungan dengan

peningkatan resiko morbiditas dan mortalitas pada penyakit jantung koroner. Li

dkk melalui ulasan sistemik dan metaanalisis mendapatkan bahwa setiap

peningkatan 1 mg/dL kadar asam urat serum terjadi peningkatan resiko relatif

mortalitas pada penyakit jantung koroner sebesar 1,13 (95% CI 1.06 - 1.20) (Li et

al., 2016).

Hingga saat ini masih menjadi kontroversi apakah asam urat merupakan

faktor independen terjadinya penyakit kardiovaskular atau tidak. Juga masih

belum jelas apakah asam urat merupakan faktor penyebab, faktor kompensasi,

atau faktor koinsiden. Sulitnya mencari peranan asam urat sebagai faktor resiko

independen penyakit kardiovaskular adalah karena hubungan yang komplek

antara hiperurisemia dengan faktor resiko konvensional yang lainnya. Suatu

ulasan sistemik dengan metaanalisis dari 26 penelitian cohort prospektif

menunjukan hiperurisemia merupakan faktor resiko independen terjadinya

kejadian kardiovaskular. Resiko kematian akibat penyakit arteri koroner

57

meningkat 12% untuk peningkatan 1 mg asam urat terutama untuk orang muda

dan wanita (Puddu et al., 2012).

2.2.3 Asam urat sebagai penyebab hipertensi

Dugaan asam urat berhubungan dengan hipertensi bukanlah hal yang baru. Pada

tahun 1870 Frederick Mahomed menyatakan bahwa hipertensi terjadi akibat

toksin yang beredar pada sirkulasi, dimana dia menyatakan terdapat beberapa

kandidat melekul sebagai penyebab hipertensi salah satunya yaitu asam urat.

Frederick Mahomed memberikan contoh pasien gout dengan hipertensi. Beberapa

tahun kemudian Alexander Haig juga menghubungkan asam urat dengan

hipertensi, dimana diet yang menurunkan asam urat juga akan menurunkan

tekanan darah. Pada awal tahun 1913 penelitiaan eksperimental pertama

mendukung hubungan asam urat dengan hipertensi, dimana injeksi asam urat ke

kelinci menyebabkan peningkatan tekanan darah. Hingga abad ke 20 penelitian

tentang asam urat dan hipertensi hanya menunjukkan sedikit perkembangan dan

belum banyak penjelasan yang dapat menjelaskan mekanisme patofisiologi

hubungan diantara keduanya (Feig, 2012).

Peningkatan asam urat serum sering terjadi pada penderita hipertensi.

Hiperurisemia terdapat pada 25% penderita hipertensi secara umum, pada 50%

pasien hipertensi yang mendapatkan terapi diuretik, dan pada 75% pasien dengan

hipertensi maligna (Mazzali et al., 2001; Johnson et al., 2003).

Walaupun telah banyak bukti yang menunjukkan bahwa hiperurisemia

berhubungan dengan hipertensi, namun sampai saat ini hiperurisemia belum

diakui sebagai true risk factor hipertensi oleh Joint National Committee atau

organisasi ahli lainnya (Feig et al., 2008).

58

Beberapa penelitian yang mendapatkan hubungan antara hiperurisemia

dengan hipertensi diantaranya yaitu Mazzali dkk yang melakukan penelitian pada

tikus untuk mengetahui peranan asam urat terhadap perkembangan hipertensi dan

penyakit ginjal. Hiperurisemia pada tikus dibuat dengan memberikan inhibitor

enzim uricase yaitu oxonic acid. Hasilnya menunjukkan bahwa hipertensi terjadi

pada tikus hiperurisemia dalam waktu 3 minggu sementara pada tikus kontrol

tidak. Perkembangan hipertensi dihambat dengan memberikan terapi xanthine

oxidase inhibitor (alopurinol) atau agen urikosurik (benziodarone). Suatu korelasi

positif didapatkan antara tekanan darah dan kadar asam urat (r = 0,75), dimana

peningkatan tekanan darah sebesar 10 mmHg ditemukan pada peningkatan kadar

asam urat sebesar 0,03 mmol/l (5 mg/dl) (Mazzali et al., 2001).

Sundstro dkk mengadakan penelitian cohort untuk mengetahui hubungan

antara asam urat serum dengan insiden hipertensi pada 3329 peserta Framingham

Study. Pada awal penelitian subjek tidak menderita hipertensi, infark myokard

gagal jantung, gagal ginjal, atau gout. Setelah follow up selama 4 tahun

didapatkan 13.8% mengalami hipertensi dan 36.1% mengalami progresi

peningkatan tekanan darah. Pada analisis multivariat untuk variable umur, jenis

kelamin, indek masa tubuh, diabetes, merokok, asupan alkohol, creatinin serum,

proteinuria, laju filtrasi glomerulus, tekanan darah di awal, dan peningkatan berat

badan didapatkan bahwa peningkatan serum asam urat 1 standar deviasi (SD)

berhubungan dengan 1,17 peningkatan resiko mengalami hipertensi dan 1,11

untuk mengalami progresi tekanan darah. (Sundstro et al., 2005).

Penelitian Jones dkk juga mendapatkan hubungan antara hiperurisemia

dengan hipertensi primer pada anak. Penelitian diakukan dengan melakukan

59

pengukuran tekanan darah 24 jam dan asam urat serum pada 104 anak-anak yang

menderita hipertensi. Kadar asam urat secara signifikan berhubungan dengan

peningkatan tekanan darah diastolik (P=0.0063) (Jones et al., 2008).

Penelitian Nakanishi di Jepang dilakukan untuk mengetahui hubungan antara

asam urat serum dengan perkembangan hipertensi, gangguan toleransi gula darah

puasa (IFG) dan diabetes mellitus tipe II. Penelitian dilakukan pada 2310 laki-

laki berumur 35-59 tahun dengan follow up 6 tahun. Subjek penelitian tidak

menderita hipertensi, IFG, diabetes, atau riwayat penyakit kardiovaskular lain

pada saat awal penelitian. Hasil penelitian menunjukkan bahwa asam urat serum

berhubungan dengan peningkatan resiko hipertensi (Nakanishi et al., 2003).

Peningkatan kadar asam urat serum juga diperkirakan meningkatkan risiko

prehipertensi. Banyak penelitian yang menunjukkan hasil yang kontroversi.

Metaanalisis terhadap delapan penelitian cross-sectional terhadap 21.832 pasien

prehipertensi menunjukkan bahwa kadar asam urat berhubungan dengan

peningkatan risiko prehipertensi (OR: 1.84; 95% CI: 1.42–2.38) baik pada laki-

laki (OR: 1.60; 95% CI: 1.12–2.21) maupun perempuan (OR: 1.59; 95% CI: 1.17–

2.16) (Jiang et al., 2016).

Kadar asam urat serum juga berhubungan kuat dengan mikroalbuminuri pada

subjek prehipertensi. Suatu penelitian cross-sectional pada 6.771 orang

mendapatkan bahwa mikoalbuminuria didapatkan pada 7,9% subjek prehipertensi

dibandingkan dengan 4% pada subjek dengan tekanan darah normal. Subjek

prehipertensi dengan mikroalbuminuria memiliki kadar asam urat yang lebih

tinggi dibandingkan dengan subjek prehipertensi tanpa mikroalbuminuria. Tidak

60

didapatkan perbedaan kadar asam urat antara subjek mikroalbuminuria dengan

yang tanpa mikroalbuminuria pada yang normotensi (Lee et al., 2006).

Mekanisme dibalik kerusakan organ yang disebabkan oleh asam urat masih

belum diketahui sepenuhnya. Peningkatan kadar asam urat serum dapat

meningkatkan resiko perkembangan hipertensi dan meningkatkan resiko kematian

penyakit kardiovaskular. Di sisi lain hipertensi juga dapat menyebabkan

peningkatan asam urat (Mazzali et al., 2001).

Hiperurisemia dapat mengakibatkan terjadinya hipertensi. Hipertensi sendiri

juga dapat meningkatkan asam urat. Mekanisme pasti terjadinya peningkatan

asam urat pada hipertensi juga masih belum jelas. Diperkirakan peningkatan kadar

asam urat pada pasien hipertensi terjadi akibat penurunan aliran darah ke ginjal.

Aliran darah ke ginjal yang rendah pada pasien hipertensi akan meningkatkan

absorbsi urat (Johnson et al., 2003; Berry dan Hare, 2004).

Hipertensi juga menyebabkan terjadinya penyakit mikrovaskular yang dapat

menyebabkan terjadinya hipoksia jaringan. Asam laktat yang banyak dihasilkan

pada keadaan hipoksia dapat mengakibatkan penurunan sekresi urat melalui

inhibisi kompetitif terhadap asam urat pada transporter anion organik. Selain

akibat pelepasan laktat yang memblok sekresi urat pada tubulus proksimal,

iskemia juga dapat mengakibatkan peningkatan sintesis asam urat. Saat terjadi

iskemia terjadi pemecahan ATP menjadi adenine dan xanthine dan juga

meningkatkan produksi XO. Peningkatan xanthine dan XO menyebabkan

peningkatan produksi asam urat (Johnson et al., 2003; Berry dan Hare, 2004).

61

Gambar 2. 15 Hipotesis Ischaemia-reperfusion injury (Berry dan Hare, 2004)

2.2.4 Xanthine oxidase, stres oksidatif, dan disfungsi endotel pada

patogenesis hipertensi

ROS seperti hidrogen peroksida, anion radikal superoksid, dan siglet oksigen

seringkali berhubungan dengan berbagai kondisi fisiopatologis pada manusia.

Stres oksidatif disebabkan akibat ketidakseimbangan antara sistem antioksidan

dan produksi oksidan termasuk ROS. Stres oksidatif memegang peranan penting

dalam patogenesis berbagai penyakit metabolik dan degeneratif (Kostic et al.,

2015).

ROS dihasilkan dalam tubuh manusia akibat paparan zat kimia eksogen dari

lingkungan (radiasi sinar ultraviolet, Rontgen sinar X, dan lain sebagainya) dan

atau dari proses metabolik endogen dalam tubuh manusia yang melibatkan enzim

redok dan transfer elektron. Faktor endogen yang dapat melepaskan ROS

diantaranya yaitu makrofag dan netrofil selama proses inflamasi, mitokondria

yang mengkatalisis transport elektron, metabolisme sitokrom P450, peroksisom,

62

aktivasi sel-sel inflamasi dan berbagai mekanisme lainnya. Enzim XO yang

mengkatalisis reaksi hipoxhantin menjadi xanthin dan xanthin menjadi asam urat

juga merupakan sumber radikal superoksid endogen (Kostic et al., 2015).

Hiperurisemia melalui peranan dari enzim XO dapat mengakibatkan

hipertensi diperkirakan karena: 1). Hiperurisemia memiliki efek proinflamasi dan

mengakibatkan disfungsi endotel, 2). Hiperurisemia merangsang jalur renin

angiotensin, dan 3). Hiperurisemia dapat mengakibatkan ploriferasi otot polos

pembuluh darah (Zoccali et al., 2006; Grayson, 2011; Feig, 2012; Puddu et al.

2012).

2.2.4.1 Mekanisme kerja xanthine oksidase dan stres oksidatif

Xanthin oxidoreductase (XOR) pertama kali ditemukan oleh Schardinger

pada tahun 1902. Gen yang mengkode XOR berada pada kromosom dua. XOR

didistribusikan melalui berbagai organ seperti hati, usus, paru, ginjal, jantung,

otak, dan plasma (Berrry dan Hare, 2004; Pacher et al., 2006). XOR terdiri dari

dua bentuk fungsional yaitu xanthine dehydrogenase (XDH) dan XO. Xanthine

oxidase dihasilkan dari XDH melalui reaksi proteolisis (Puddu et al, 2012).

Perbedaan dari 2 enzim ini yaitu XO hanya mereduksi oksigen, sedangkan XDH

dapat mereduksi oksigen dan NAD+ (Berrry dan Hare, 2004; Pacher et al., 2006).

XO merupakan melekul dengan berat 290 kDa dan termasuk golongan

themolybdenum-protein yang terdiri dari satu molybdenum, satu flavin adenine

dinucleotides (FAD), dan dua besi-sulfida (2Fe-2S). Enzim ini terdiri dari dua

substrate-binding sites yang terpisah (Berrry dan Hare, 2004; Pacher et al., 2006;

Kostic et al., 2015).

63

Baik XDH maupun XO memiliki transport elektron internal yang dapat

menghasilkan ROS. XO merupakan sumber ROS pada sistem pembuluh darah.

Substrat fisiologis yaitu xanthine dan hipoxanthine berikatan dengan XO yang

telah teroksidasi dan mendonorkan dua elektron kepada kovaktor molybdenum

dan mengubahnya dari MoVI menjadi MoIV. Xanthine dan hipoxanthine kemudian

mengalami hidroksilasi oleh H2O di sisi molybdenum dan elektron berpindah ke

FAD melalui dua residu besi sulfide. FAD kemudian dapat direoksidasi secara

divalent oleh oksigen dan menghasikan hidrogen peroksida, atau secara univalent

menghasilkan radikal superoksid (Johnson et al., 2003; Berry dan Hare, 2004;

Puddu et al., 2012). XO yang telah tereduksi memiliki 6 elektron dan

reoksidasinya melibatkan transfer elektron ke melekul oksigen yang menimbulkan

pembentukan dua H2O2 dan dua O2- untuk setiap melekul XO yang tereduksi

(Berrry dan Hare, 2004; Pacher et al., 2006).

Gambar 2.16 Mekanisme reaksi xanthine oxidoreductase dengan xanthine;

A) reductive half reaction; B) oxidative half reaction (Berry dan Hare, 2004)

64

Gambar 2.17 Peranan xanthin oxidase dalam pelepasan radikal bebas

(Berry dan Hare, 2004)

Ekspresi XOR pada manusia bervariasi, dimana bisa meningkat sampai tiga

kali lipat dan rata-rata lebih tinggi 20% pada laki-laki dibandingkan wanita.

Walaupun pada kondisi basal ekspesi XOR pada manusia adalah rendah, namun

transkripsinya bisa meningkat dengan adanya hipoksia, IL-1, IL-6, TNF-α,

lipopolisakarida, dan terapi steroid (Berrry dan Hare, 2004; Pacher et al., 2006).

2.2.4.2 Xanthin oksidase dan disfungsi endotel

Asam urat sebelumnya diperkirakan memiliki efek antioksidan yang dapat

menangkal adanya stres oksidatif pada sel otot jantung, pembuluh darah, dan

saraf. Namun dalam dua dekade terakhir beberapa penelitian justru mendapatkan

hasil sebaliknya dimana asam urat berhubungan dengan kejadian penyakit

kardiovaskular (Puddu et al. 2012).

Pada tahun 2005 penelitian klinis dan eksperimental pertama yang menduga

bahwa peningkatan asam urat berhubungan dengan penurunan kadar NO yang

menyebabkan disfungsi endotel. Asam urat menurunkan kadar NO pada kultur sel

65

endotel, menghambat vasodilatasi cincin aorta, dan menurunkan kadar nitrit

sirkulasi pada binatang. Percobaan pada tikus menunjukkan bahwa hiperurisemia

mengakibatkan terjadinya hipertensi dan penyakit vaskular yang reversible

dengan pemberian NOS substrat yaitu L-arginin. Penelitian Gersch dkk,

mendapatkan bahwa asam urat bereaksi secara langsung dengan NO dalam suatu

reaksi cepat yang irreversible menghasilkan 6-aminourasil dengan konsekuensi

berkurangnya NO (Puddu et al. 2012).

Radikal superoksid yang dihasikan oleh XDH maupun XO dapat mengikat

NO dan membentuk peroxynitrite (OONO-) yang merupakan suatu non radical

oxidant species yang sangat poten. Radikal bebas ini ini menyebabkan terjadinya

inflamasi mengarah kepada disfungsi endotel yang mengakibatkan penurunan NO

sehingga terjadi gangguan vasodilatasi pembuluh darah (Johnson et al., 2003;

Berry dan Hare, 2004; Puddu et al., 2012). NO berfungsi mengatur tonus

pembuluh darah, mencegah adhesi leukosit, mencegah agregasi dan adhesi

platelet, dan menekan ploriferasi intima sehingga penurunan NO memicu disfungi

endotel (Puddu et al., 2012).

Gambar 2.18 Reaksi pembentukan asam urat dan pelepasan ROS

(NO, nitric oxide; O2−, superoxide anion; OONO−, peroxynitrite; XD,

xanthine dehydrogenase; XO, xanthine oxidase) (Puddu et al., 2012).

66

2.2.4.3 Hiperurisemia mengakibatkan ploriferasi otot polos pembuluh darah

Percobaan pada tikus yang dilakukan oleh Johnson menduga bahwa

hiperurisemia menginduksi terjadinya hipertensi melalui dua fase. Fase pertama

yaitu asam urat secara langsung mengaktivasi sistem renin angiotensin dan

menurunkan produksi NO yang mengakibatkan terjadinya vasokonstriksi

pembuluh darah. Pada fase ini penurunan asam urat mengakibatkan relaksasi

pembuluh darah dan memperbaiki tekanan darah. Fase kedua terjadi dimana

peningkatan asam urat yang lama memicu terjadinya aterosklerosis pembuluh

darah. Asam urat masuk ke sel otot polos pembuluh darah melalui URAT-1

channel menyebabkan aktivasi kinase, nuclear transcription factor, cyclo-

oxygenase generasi kedua, peningkatan growth factor (PDGF), dan protein

inflamasi (C-reactive protein dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1).

Hal ini mengakibatkan stimulasi autokrin dari ploriferasi sel otot polos pembuluh

darah, penebalan dinding pembuluh darah, hilangnya compliance pembuluh

darah, dan pergeseran tekanan natriuresis. Proses ini tidak reversible lagi dengan

penurunan asam urat (Feig, 2012).

Gambar 2.19 Mekanisme hiperurisemia menginduksi hipertensi

(Feig, 2012)

67

2.2.4.4 Hiperurisemia merangsang jalur angiotensin

Asam urat juga memiliki pengaruh terhadap pengaturan tekanan darah oleh

ginjal. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya hiperurisemia kronis akan

merangsang sistem renin angiotensin dan menghambat pelepasan NO endotel

yang menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah ginjal serta peningkatan

tekanan darah (Feig et al., 2008).

Gambar 2.20 Mekanisme hiperurisemia sebagai mediator hipertensi pada

ginjal (Feig et al., 2008)

Vasokonstriksi ginjal yang persisten juga dapat mengakibatkan terjadinya

aterosklerosis pada pembuluh darah ginjal. Lesi tersebut kemudian

mengakibatkan terjadinya iskemia yang menimbulkan peningkatan asam laktat

sehingga menghambat sekresi asam urat. Peningkatan asam urat sendiri akan

menyebabkan peningkatan aktivitas enzim XO yang aktifitasnya akan melepaskan

68

radikal bebas secara langsung. Stres oksidatif tersebut akan semakin menurunkan

NO dan memperburuk disfungsi endotel. Lesi pada ginjal ini dapat menyebabkan

terjadinya salt-sensitive hypertension, walaupun hiperurisemia telah dikoreksi

(Feig et al., 2008).

2.3 Peranan XO Inhibitor Alopurinol Dalam Penatalaksanaan Hipertensi

Selama ini banyak penelitian yang mencoba meneliti tentang efek inhibisi

enzim XO oleh alopurinol dan pengaruhnya terhadap tekanan darah, dimana

hasilnya hingga saat ini masih kontroversi (Johnson et al., 2003; Berry dan Hare,

2004; Szasz et al., 2010; Savoia et al., 2011).

Feig dkk melakukan penelitian untuk mengetahui apakah penurunan asam

urat serum akan menurunkan tekanan darah. Penelitian ini merupakan penelitian

randomized, double blind, placebo controlled, cross over, yang melibatkan 30

orang dewasa muda dengan hiperurisemia yang baru terdiagnosis hipertensi.

Hiperurisemia diterapi dengan memberikan alopurinol 200 mg 2 kali sehari

selama 4 minggu dan placebo 2 kali sehari selama 4 minggu dengan periode wash

out selama 2 minggu. Rata-rata perubahan tekanan darah sistolik untuk alopurinol

adalah −6.9 mm Hg (95% CI, −4.5 - −9.3 mm Hg) berbanding −2.0 mm Hg (95%

CI, 0.3- −4.3 mm Hg; P = 0,009) untuk placebo. Penurunan tekanan darah

diastolik untuk alopurinol adalah −5.1 mm Hg (95% CI, −2.5 - −7.8 mm Hg)

berbanding −2.4 (95% CI, 0.2 - −4.1; P = 0,05) untuk placebo. Dua puluh orang

dari 30 partisipan yang mendapatkan alopurinol mencapai tekanan darah normal

berbanding 1 partisipan yang mendapatkan placebo (P < 0,001). Hasilnya

69

menunjukkan terapi alopurinol secara signifikan menurunkan tekanan darah

sistolik dan diastolik dibandingkan dengan placebo (Feig et al., 2008).

Penelitian Dawson dkk pada pasien dengan diabetes mellitus untuk

mengetahui respon pemberian infus NG-monomethyl-l-arginin (L-NMMA)

sebelum dan setelah pemberian alopurinol atau placebo. Titik akhirnya adalah

perubahan aliran darah arteri karotis interna setelah diberikan infus L-NMMA.

Hasilnya didapatkan bahwa alopurinol memperbaiki respon terhadap L-NMMA

jika dibandingkan dengan placebo (p = 0,032) dimana median aliran darah arteri

karotis interna setelah infus L-NMMA adalah 3,144 ml (95% CI 375-7,143). Hal

ini menunjukkan bahwa penghambatan XO dengan alopurinol menyebabkan

terjadinya bioavailabilitas NO serebral yang memberikan repson lebih besar

terhadap infus NG-monomethyl-l-arginin (L-NMMA) (Dawson et al., 2009).

Butler dkk, melakukan penelitian untuk mengetahui pengaruh pemberian XO

inhibitor alopurinol terhadap disfungsi endotel pada pasien diabetes dengan

hipertensi ringan. Subjek penelitian diberikan alopurinol 300 mg selama 1 bulan

dengan cara randomized placebo-controlled. Hasilnya menunjukkan bahwa

alopurinol secara signifikan meningkatkan rata-rata aliran darah lengan yang

berespon terhadap asetilkolin 30% (3,16 ± 1,21 alopurinol berbanding 2,54 ±

0,76 ml placebo, p= 0.012, 95% CI 0,14-1,310), dimana alopurinol menurunkan

fungsi endotel hampir ke kondisi normal. Alopurinol juga menurunkan aktifitas

radikal bebas, di mana kadar malondialdehid secara signifikan menurun

(0,30±0,04 µmol/l untuk alopurinol berbanding 0,34 ± 0,05 µmol/l untuk placebo)

(Butler et al., 2000). Penelitian ini menunjukkan alopurinol memperbaiki fungsi

70

endotel dengan menurunkan stress oksidatif pembuluh darah dan bukan dengan

menurunkan asam urat (George et al., 2006).

Suatu penelitian eksperimental randomized double blind pada remaja obese

dengan prehipertensi menunjukkan bahwa pemberian alopurinol mmenurunkan

tekanan darah secara bermakna. Alopurinol menurunkan tekanan darah sitolik

sebesar -10,1 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar -8,0 mmHg. Sedangkan

pada kelompok placebo malah terjadi peningkatan tekanan darah sistolik sebesar

1.7 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar 1,6 mmHg. Pemantauan tekanan

darah 24 jam juga menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar -9,2

mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar -6,1 mmHg pada kelompok alopurinol

(Feig dan Soletsky, 2012).

2.3.1 Xanthin oxidase inhibitor alopurinol

Alopurinol merupakan obat yang paling banyak digunakan untuk menurunkan

konsentrasi asam urat serum. Tujuan utama pemberian obat ini adalah untuk

mencegah serangan akut gout yang berulang (Day et al., 2007).

Alopurinol ditetapkan oleh Food and Drug Administration pada tahun 1966

sebagai terapi lini pertama dalam penatalaksanaan hiperurisemia primer dan

sekunder. Obat inhibitor XO yang lain seperti febuxostat memiliki rasio biaya

berbanding keuntungan yang lebih besar dibandingkan dengan alopurinol

sehingga dipakai sebagai terapi ini ke dua untuk pasien-pasien yang tidak bisa

menggunakan alopurinol (George dan Struther, 2009).

Alopurinol secara kimia dikenal dengan sebutan 1,5-dihydro-4 H-pyrazolo

[3,4-d] pyrimidin-4-one merupakan inhibitor XO yang diberikan secara oral.

Terdapat dua sediaan tablet yaitu yang mengandung 100 mg dan 300 mg

71

alopurinol. Kelarutannya dalam air pada suhu 370 C adalah 80 mg/dL dan lebih

besar pada larutan basa (George dan Struther, 2009; Anderson et al., 2016).

Struktur alopurinol mirip dengan hypoxanthine. Alopurinol merupakan

penghambat enzim XO, yang merupakan enzim yang bertanggung jawab terhadap

perubahan hypoxanthine menjadi xanthine dan xanthine menjadi asam urat.

Alopurinol dimetabolisme secara cepat menjadi oxipurinol (alloxanthine) yang

juga merupakan inhibitor enzim XO (Anderson et al. 2016). Efek hipourisemik

yang dimiliki alopurinol tergantung dari hasil metabolitnya ini (Day et al., 2007).

Gambar 2.21 Struktur kimia alopurinol dan oxypurinol dan aksinya terhadap

hambatan pembentukan asam urat (Anderson et al., 2016)

Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya hypoxhantin merupakan suatu

produk yang dihasilkan dari metabolisme purin (guanine dan cytosine) dan

dengan adanya XO fungsional hypoxanthine akan diubah menjadi xanthine dan

kemudian menjadi asam urat yang kemudian diekskresikan melalui urin. Suatu

72

purin analog (struktur serupa purin) dapat bersaing dengan hypoxhanttin dan

xanthine untuk dimetabolisme oleh XO. Alopurinol dan metabolitnya memiliki

struktur yang mirip dengan purin dan pirimidin dan dapat mempengaruhi kerja

enzim dalam jalur metabolisme purin dan pirimidin (Busti, 2015).

Alopurinol merupakan suatu analog purin. Obat ini dan metabolitnya yaitu

oxypurinol menghambat aktivitas XO. Alopurinol juga dimetabolisme oleh enzim

hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) dan orotate

phosphoribosyltransferase (OPRT) yang menghasilkan nukleotida analog yang

menghambat purine nucleoside phosphorylase (PNP) pada metabolisme purin dan

orotidine-5'-monophosphate decarboxylase (OMPDC) yang diperlukan dalam

sintesis pirimidin yang akhirnya digunakan untuk sintesis DNA dan RNA (Busti,

2015).

Gambar 2.22 Mekanisme kerja alopurinol (Busti, 2015)

73

Melalui pemberian oral, alopurinol secara cepat diabsorbsi. Sekitar 90%

alopurinol diabsorbsi melalui saluran cerna. Alopurinol memiliki waktu paruh

yang lebih pendek di plasma yaitu antara 2-3 jam, sedangkan oxypurinol memiliki

waktu paruh yang lebih panjang yaitu 14-30 jam (Pacher et al., 2006; George dan

Struther, 2009). Setelah pemberian alopurinol 300 mg secara oral, kadar plasma

tertinggi dicapai dalam waktu 1,5 jam untuk alopurinol dan 4,5 jam untuk

oxipurinol. Kadar plasma maksimal adalah sekitar 3 mcg/mL untuk alopurinol

dan 6.5 mcg/mL untuk oxipurinol. Efektivitas penghambatan XO dicapai selama

24 jam dengan pemberian alopurinol dosis tunggal. Sekitar 20% alopurinol yang

ditelan diekskresikan melalui feces. Alopurinol dibersihkan oleh ginjal melalui

filtrasi glomerulus, sedangkan oxipurinol mengalami reabsorbsi pada tubulus

ginjal serupa dengan reabsorbsi asam urat. (Anderson et al. 2016).

Pemberian alopurinol secara umum akan menurunkan kadar asam urat serum

dan urin setelah 2-3 hari. Derajat penurunan asam urat dapat dikendalikan dengan

mengatur dosis obat. Agar efek terapi terlihat diperlukan sedikitnya pemberian

alopurinol selama 7-10 hari karena bersihan oxipurinol yang lebih lambat. Pada

beberapa pasien penurunan asam urat secara dramatis kemungkinan tidak terjadi,

terutama pada pasien gout dengan topus. Hal ini disebabkan karena berpindahnya

asam urat dari jaringan ke serum pada saat kadar asam urat serum mulai menurun

(Anderson et al. 2016).

Serangan gout akut dapat terjadi pada pemberian awal alopurinol, sehingga

disarankan untuk memberikan terapi profilaksis dengan cholchisin. Dosis yang

disarankan pada saat awal adalah 100 mg dinaikkan bertahap setiap minggu

sampai mencapai kadar asam urat ≤ 6 mg/dL. Dosis maksimal alopurinol adalah

74

800 mg/hari. Pasien dengan gangguan fu ngsi ginjal memerlukan dosis alopurinol

yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal yang normal.

Pada pasien dengan gangguan ginjal berat, waktu paruh oxypurinol sangat

memanjang sehingga hanya dibutuhkan dosis alopurinol 100 mg/hari atau 300 mg

dua kali seminggu atau kurang untuk mempertahanan efek inhibisi XO yang

adekuat untuk menurunkan kadar asam urat (Anderson et al. 2016).

Efek samping yang umum dari alopurinol adalah gangguan gastrointestinal

(mual, muntah, diare), reaksi hipersensitifitas, dan kemerahan pada kulit (Pacher

et al., 2006; George dan Struther, 2009). Kontraindikasi pemberian alopurinol

adalah pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap alopurinol. Faktor resiko

terjadinya reaksi alergi berat pada pemberian alopurinol adalah individu dengan

allel HLA-B*58:01 dan adanya faktor yang dapat mempengaruhi konsentrasi obat

seperti penurunan fungsi ginjal (Stamp et al. 2016). Pemberian alopurinol harus

dihentikan bila terdapat reaksi kemerahan pada kulit atau tanda lain yang

mengindikasikan adanya suatu reaksi alergi, untuk mencegah munculnya reaksi

alergi yang lebih berat seperti sindroma Stevens-Johnson (erythema multiforme

exudativum), vaskulitis generalisata dan gangguan hati. Penggunaan alopurinol

pada wanita hamil dan menyusui juga harus berhati-hati, di mana Alopurinol

dimasukkan dalam daftar obat kategori C (Anderson et al. 2016).

Pemberian alopurinol harus berhati-hati jika dikombinasikan dengan beberapa

obat. Kombinasi thiazid dan alopurinol akan meningkatkan resiko reaksi alergi

bila pasien memiliki gangguan fungsi ginjal. Resiko kemerahan pada kulit juga

akan meningkat jika alopurinol dikombinasi dengan antibiotik ampicillin dan

amoxicillin. Alopurinol akan meningkatkan waktu paruh obat obatan seperti

75

chlorpropamide, cyclosporine, antikoagulan dicumarol, mercaptopurine dan

azathioprine sahingga pada kombinasi obat-obat ini degan alopurinol harus

dilakukan penyesuaian dosis (Anderson et al. 2016). Alopurinol juga

kemungkinan dapat `meningkatkan efek cyclo-phosphamide dan menghambat

metabolisme koagulan oral dan probenesid (Pacher et al., 2006; George dan

Struther, 2009). Penekanan sumsum tulang juga pernah dilaporkan pada pasien

yang medapatkan terapi alopurinol dengan cyclophosphamide (Anderson et al.

2016).

Setiap pasien yang mendapatkan terapi alopurinol harus diberikan informasi

tentang hal-hal berikut: 1). Obat harus segera dihentikan jika ada alergi seperti

tanda kemerahan pada kulit, bengkak pada mulut atau mata, dan segera hubungi

dokter jika terjadi hal terseut. 2). Melanjutkan obat untuk serangan gout akut

karena efek optimal alopurinol baru akan terlihat setelah 2-6 minggu. 3). Minum

air putih yang banyak untuk mencegah batu ginjal. 4). Jika pasien lupa satu hari

minum obat, tidak perlu minum obat dobel untuk jadwal berikutnya. 5). Resiko

pemberian alopurinol jika dikombinasi dengan obat-obat seperti dicumarol,

sulfinpyrazone, mercaptopurine, azathioprine, ampicillin, amoxicillin, dan

diuretik thiazide. 6). Terkadang pemberian alopurinol dapat mengakibatkan

kantuk. 7). Minum alopurinol sesudah makan untuk mencegah iritasi lambung

(Anderson et al. 2016).

2.3.2 Mekanisme terapeutik xanthin oxidase inhibitor alopurinol terhadap

penurunan tekanan darah

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya bahwa ROS memegang peranan penting

dalam patogenesis hipertensi, yang merupakan suatu penyakit dimana terjadi

76

peningkatan kadar ROS dan marker stres oksidatif. ROS merupakan suatu efek

sampingan reaksi yang dikatalisasi oleh enzim XO (Johnson et al., 2003; Berry

dan Hare, 2004; Szasz et al., 2010; Savoia et al., 2011).

Penghambatan terhadap aktivitas enzim XO berhubungan dengan beberapa

efek klinis yang penting yaitu: 1). Penurunan sinyal produksi asam urat endogen

akibat penurunan konsentrasi asam urat sistemik, 2). Penurunan konsumsi oksigen

lokal yang digunakan dalam menghasilkan xanthine dan asam urat, 3). Penurunan

produksi ROS yang menurunkan stres oksidatif, 4). Penurunan katabolisme

adenosine monophosphate yang mengakibatkan jarigan bekerja lebih baik, dan

5). Penurunan katabolisme vasodilator NO. Pada pasien hipertensi pertanyaan

yang masih sulit dijawab adalah apakah perbaikan tekanan darah akibat

penurunan asam urat itu sendiri atau akibat efek independen dari penghambatan

XO (Whelton, 2012).