BAB I

PENDAHULUAN

Tumor adalah suatu pembengkakan atau tonjolan, dari merupakan suatu cardinal sign

dari inflamasi, morbid enlargement. Tumor adalah pertumbuhan baru jaringan di mana

perbanyakan sel yang tidak terkendali dan progresif yang disebut juga neoplasma. (1)

Tumor berdasarkan sifatnya diklasifikasikan menjadi tumor jinak/neoplasma jinak

dan tumor ganas/neoplasma ganas. Tumor jinak pertumbuhannya lambat dan biasanya

mempunyai kapsul. Tidak tumbuh infiltratif, tidak merusak jaringan sekitarnya dan tidak

menimbulkan anak sebar (metastase) pada tempat yang jauh. Sedangkan tumor ganas pada

organ yang solid cenderung mempunyai batas yang tidak jelas. Kadang – kadang disertai tebaran

lembar jaringan neoplastik ke dalam jaringan normal sekitarnya. Maka Tumor ganas atau kanker pada

umumnya tumbuh cepat, infiltratif. Dan merusak jaringan sekitarnya.

Giant cell tumour (GCT) didefinisikan sebagai neoplasma residif dimana dapat berupa

neoplasma jinak namun agresif secara lokal dan dapat berupa neoplasma ganas. Giant cell

tumor yang disebut juga osteoklastoma. Dalam klasifikasi tumor jaringan lunak dan tulang

yang diajukan oleh World Health Organization tahun 2002, GCT jaringan lunak saat ini

diklasifikasikan dalam kelompok tersendiri.

Giant cell tumour menduduki peringkat keenam neoplasma tulang primer yang paling

umum, merupakan 20% dari tumor jinak tulang dan 5% dari tumor tulang primer. Tidak

seperti tumor tulang pada umumnya, GCT lebih banyak diderita oleh perempuan dengan

rasio perempuan : laki-laki = 1,3-1,5 : 1. Sekitar 70% pasien GCT berusia 20 sampai 40 tahun

dengan insidens puncak dekade ketiga kehidupan. Sebagian besar GCT terjadi di daerah

epifisis tulang panjang tetapi dapat meluas ke metafisis. Predileksi paling sering yaitu distal

femur, proximal tibia, proximal humerus, dan distal radius. Tulang lain yang dapat menjadi

predileksi adalah sacrum, pelvis, dan anterior corpus vertebra.

Pada referat ini akan dibahas secara khusus mengenai giant cell tumor yang tidak

hanya tebata membahas giant cell tumor pada tulang.

Melalui referat ini diharapkan, dapat mengenal dan memahami lebih jauh mengenai

karakteristik , etiologi, klasifikasi, tempat predileksi, manifestasi klinis serta pemeriksaan

GIANT CELL TUMOR Page 1

yang terkait untuk membantu proses penegakaan diagnosis dengan tepat serta penatalaksaan

yang tepat. Hal ini akan menjadi dasar pemilihan tatalaksana yang adekuat untuk mengindari

terjadinya komplikasi.

GIANT CELL TUMOR Page 2

BAB II

TUMOR

II. 1. Definisi Tumor

Tumor adalah suatu pembengkakan atau tonjolan, dari merupakan suatu cardinal sign

dari inflamasi, morbid enlargement. Tumor adalah pertumbuhan baru jaringan di mana

perbanyakan sel yang tidak terkendali dan progresif yang disebut juga neoplasma. (1)

II.2. Klasifikasi Tumor

Jenis - jenis tumor berdasarkan sifatnya diklasifikasikan menjadi :

Tumor jinak (Benigna)

Tumor jinak pertumbuhannya lambat dan biasanya mempunyai kapsul. Tidak

tumbuh infiltratif, tidak merusak jaringan sekitarnya dan tidak menimbulkan anak

sebar (metastase) pada tempat yang jauh. Tumor jinak pada umumnya dapat

disembuhkan dengan sempurna kecuali yang terjadi pada tempat yang mensekresi

hormoe atau yang terletak pada tempat yang sangat penting, misalnya pada sumsum

tulang belakang (vertebrae) yang dapat menimbulkan paraplesia atau pada saraf otak

yang menekan jaringan otak.

Walaupun tumor jinak sesuai dengan definisi yaiut letaknya yang terlokalisir

dan terbatas tegas dengan jaringan asal namun tumor jinak dapat menyebabkan

masalah atau kesulitan klinis yang di sebabkan oleh:

Tekanan atau desakan pada jaringan sekitarnya (misalnya tumor jinak

meningen menyebabkan epilepsi)

Obstruksi aliran cairan (misalnya tumor jinak epitel dari suatu saluran akan

menutup aliran)

Produksi hormon (misalnya tumor jinak tiroid menyebabkan tiroksikosis)

Tranformasi menjadi neoplasma (misalnya polip adenomatosa menjadi

adenokarsinoma)

GIANT CELL TUMOR Page 3

Ketakutan (kekawatiran penderita karena memperkirakan penyakitnya

dapat menyebabkan kemtian)

Tumor Ganas (Maligna)

Tumor ganas pada organ yang solid cenderung mempunyai batas yang tidak

jelas. Kadang – kadang disertai tebaran lembar jaringan neoplastik ke dalam jaringan

normal sekitarnya. Maka Tumor ganas atau kanker pada umumnya tumbuh cepat,

infiltratif. Dan merusak jaringan sekitarnya. Menurut Porth karakteristik

neoplasma malignan/tumor ganas, yaitu: (a) sel-sel biasanya

mempunyai sedikit kemiripan dengan sel-sel jaringan normal dari

mana jaringan tersebut berasal sehingga sulit dibedakan; (b)

Tumbuh pada perifer dan menyebarkan proses yang

menginfiltarasi dan bersifat merusak jaringan sekitar; (c)

Kecepatan pertumbuhan sel beragam dan bergantung pada tingkat

diferensiasi; makin bersifat anaplastik tumor tersebut makin cepat

pertumbuhannya; (d) Dapat bermetastase melalui saluran darah

dan limfe dan bermetastasis ke area tubuh lainnya; (e)

Menyebabkan efek yang sama dengan penyakit lain seperti

anemia, kelemahan dan penurunan berat badan; (f) Dapat

menyebabkan kerusakan jaringan yang luas saat pertumbuhan

tumor melebihi pasokan darah atau memotong aliran darah ke

area tertentu; juga dapat menghasilkan substansi yang dapat

menyebabkan kerusakan sel; (g) Bila pertumbuhannya tidak dapat

dikendalikan biasanya dapat menyebabkan kematian.

Dalam daftar yang dikeluarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) penyakit

kanker masuk dalam urutan teratas dari kelompok penyakit. Penyakit ini

dikategorikan penyakit paling mematikan kedua di dunia setelah penyakit jantung.

Di Indonesia sendiri kanker menjadi urutan ke 6 sebagai penyebab kematian.

Penyakit kanker diperkirakan diidap oleh 15 orang per 100.000 penduduk di dunia.

Penyakit kanker dapat menyerang semua umur.

GIANT CELL TUMOR Page 4

Morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan tumor ganas dapat

disebabkan oleh :

Tekanan dan penghancuran jaringan sekitarnya

Pembentukan tumor sekunder (metastase)

Kehilangan darah dari permukaan yang ulserasi

Obstruksi aliran (misalnya tumor ganas kolon yang menyebabkan

obstruksi intestinal)

Produksi hormon (misalnya ATCH dan ADH dari beberapa tumor

patu)

Efek paraneoplastik lain yang menyebabkan berat badan berkurang

dan kelemahan

Kekhawatiran dan kesakitan

Karateristik tumor jinak dan ganas

Sifat jinak ganas

Kecepatan tumbuh lambat relatif cepat

Aktifitas mitosis rendah tinggi

Kemiripan dengan jaringan

Normal

baik bermacam-macam,biasanya

buruk

Bentuk inti sering normal biasanya

hiperkromatik,ireguler,inti

banyak,dan pleomorfik

   

Invansi tidak ya

Metastasis tidak pernah sering

Pembatasan batas

tegas/berkapsul

batas tidak tegas/ireguler

Nekrosis jarang sering

Ulserasi jarang sering pada kulit/permukaan

mukosa

Arah pertumbuhan pada

kulit/permukaan mukosa

sering eksofitik sering endofitik

GIANT CELL TUMOR Page 5

Tabel.II.1. Karakteristik Tumor Jinak dan Ganas (belom tau)

Gambar II.1. Malignant Tumor dan Benign Tumor 1(3)

GIANT CELL TUMOR Page 6

Gambar II.2. Malignant Tumor dan Benign Tumor 2 (3)

Histogenesis--- sel asal yang spesifik setiap tumor ditentukan dengan cara

pemeriksaan histopatologi dan memberian spesifikasi jenis tumor. Klasifikasi

histogenesis meliputi berbagai subdivisi, tetapi pembagian yang luas berdasarkan

asal ialah :

Berasal dari sel epitel ; kebanyakan sel kanker bermula ari sel

epitel. Kanker – kanker ini disebut carcinoma.

Berasal dari jaringan ikat yang disebut dengan sarkoma

Berasal dari organ yang limfoid dan hemopoietik.

GIANT CELL TUMOR Page 7

Tabel.II.2. Karakteristik Carcinoma dan Sarcoma(2)

Tumor ganas dibagi kembali berdasarkan staging dan juga grading, Staging

dan grading skema telah dirancang untuk neoplasma ganas, karena stage dan / atau

grade bisa menentukan pengobatan dan prognosis. Secara umum, semakin tinggi

stage, neoplasma yang lebih besar adalah lebih lanjut dan kemungkinan telah

menyebar.

o Staging

Sistem yang paling umum untuk staging menggunakan klasifikasi

TNM. Nilai "T" adalah berdasarkan ukuran dan / atau luasnya invasi. Skor

"N" menunjukkan tingkat keterlibatan kelenjar getah bening. Skor "M"

menunjukkan apakah metastasis jauh hadir. Bentuk Staging telah dirancang

untuk setiap organ atau tempat neoplasma ganas yang dapat terjadi, dan

kriteria yang tercantum pada form.

GIANT CELL TUMOR Page 8

GIANT CELL TUMOR Page 9

Tabel.II.3. Staging Tumor Ganas (4)

Stadium tumor berdasarkan pentahapan menurut AJCC ( American

Joint Committe On Cancer )

Setelah sistem TNM diperkenalkan dan dipakai secara luas

pada tahun 1958, kelompok para ahli yang menangani kanker di USA, pada

tahun 1959 juga mengemukakan suatu skema pentahapan kanker yang

merupan penjabaran lebih lanjut dari sistem TNM. Kelompok para ahli

tersebut semula bernama : The American Joint Committee for Cancer

Staging and End Results Reporting ( disingkat AJC ). AJC tersebut

kemudian berubah nama pada tahun 1980 menjadi American Joint

Committee on Cancer ( disingkat AJCC ). Tujuan pembuatan staging

kanker tersebut adalah agar lebih praktis dan lebih mudah pemakaiannya di

klinik.

Staging menurut AJCC ini pertama harus menentukan T, N, M

dari tumor padat tersebut sesuai ketentuan yang ada, dan selanjutnya

dikelompokkan dalam stadium tertentu yang dinyatakan dalam angka

romawi ( I – IV ) dan angka arab ( khusus untuk stadium 0 ). Lebih

mudahnya, sebagai contoh dapat dilihat staging kanker payudara menurut

AJCC pada table berikut :

GIANT CELL TUMOR Page 10

o

o

o

o

o

o

o

o

GIANT CELL TUMOR Page 11

Tabel.II.4. Stadium Tumor Ganas

o Grading

Skema Grading didasarkan pada penampilan mikroskopis dari

neoplasma ganas dengan pewarnaan H & E. Secara umum, grade yang lebih

tinggi berarti bahwa ada tingkat yang lebih rendah dari diferensiasi dan

perilaku buruk biologis neoplasma ganas akan menjadi. Suatu neoplasma

berdiferensiasi baik terdiri dari sel-sel yang sangat mirip sel asal, sedangkan

neoplasma diferensiasi buruk memiliki sel-sel yang sulit untuk mengenali

sebagai sel asal mereka. Skema Grading telah dirancang untuk berbagai

jenis neoplasma, terutama karsinoma. Sistem penilaian Kebanyakan

memiliki tiga atau empat kelas (ditentukan dengan angka atau angka

romawi).

Dalam diagram di bawah ini memanfaatkan adenokarsinoma

sebagai contoh, prinsip-prinsip penilaian yang digambarkan:

GIANT CELL TUMOR Page 12

Gambar.II.3. Grading Neoplasma Maligna (4)

Tabel.II.5. Grading Neoplasma Maligna (4)

II.3. Siklus Sel

Sel adalah unsur terkecil yang menyusun suatu organisme. Dalam perjalanan

hidupnya, sel tidaklah statis, namun ia senantiasa melakukan kegiatan memperbanyak diri.

Peristiwa tersebut selalu terulang dalam perjalanan hidupnya dan membentuk sebuah siklus

yang dinamakan Siklus Sel. Pertumbuhan dan perkembangan setiap organisme hidup

GIANT CELL TUMOR Page 13

sangatlah bergantung pada pertumbuhan dan perbanyakan sel itu sendiri. Hal yang demikian

dikenal dengan istilah pembelahan. (5)(6)

Siklus sel merupakan urutan kejadian di dalam sel sejak sel muncul hingga membelah

menjadi dua (mengalami duplikasi atau replikasi) sedangkan reproduksi sel merupakan

bagian dari siklus sel, bagaimana sel tersebut membelah menjadi dua sel anak dan

mendistribusikan seluruh DNA (genom) dari sel induk ke sel anak.(5)

Fungsi dasar dari siklus sel adalah menduplikasi secara akurat jumlah DNA dalam

kromosom yang kemudian dipisahkan ke dalam dua sel anak yang identik secara genetik. Sel

dari organisme eukariot mempunyai sistem pengontrol siklus sel yang sangat kompleks, yang

dipengaruhi oleh faktor-faktor baik dari dalam maupun luar sel. Sistem ini dapat mengontrol

perubahan biokimiawi, termasuk replikasi DNA, segregasi pada duplikasi kromosom, dan

duplikasi organel maupun makromolekul. Bila sistem mengalami malfungsi antara lain dapat

mengalami pertumbuhan berlebihan yang menyebabkan kanker.(5)

Transformasi keganasan sel terjadi akibat akumulasi mutasi pada sejumlah gen

tertentu, dan hal ini yang merupakan kunci terjadinya kanker pada manusia. Gen terdapat

dalam kromosom pada inti sel. Sebuah gen akan menentukan untaian asam amino yang harus

dirangkaikan satu dengan lainnya untuk membentuk suatu protein, dan protein ini kemudian

akan melaksanakan fungsi gen tersebut. Bila gen diaktifkan, maka sel akan bereaksi dengan

jalan mensintesis protein yang telah disandinya. Mutasi gen dapat mengubah jumlah atau

aktivitas produk proteinnya. (7)

Siklus sel dibagi dua tahap (Gambar 1), yaitu tahap interfase (sel sedang tidak

membelah) dan tahap pembelahan atau fase M (mitosis). Selama interfase sel tumbuh,

mengakumulasi nutrien yang diperlukan untuk duplikasi DNA dan merupakan masa

persiapan pembelahan sel. Interfase terdiri atas fase-fase G1 (Gap 1), S (synthesis), dan G2

(Gap 2). Suatu siklus sel berjalan sekitar 24 jam. Interfase memerlukan waktu 23 jam (90 %

dari seluruh waktu siklus), sedangkan fase M hanya 1 jam. Bila sel keluar dari siklus, maka

sel masuk ke dalam fase Dorman (G0).(5)(6)(8)

GIANT CELL TUMOR Page 14

Gambar II.4. Siklus Sel

Fase G1, merupakan fase pertumbuhan dan persiapan untuk replikasi kromosom,

antara lain mensintesis protein dan organel-organel. Pada fase ini, bila kondisi tidak

memungkinkan, sel dapat menunda pertumbuhan dan masuk ke fase Dorman (G0) yang

waktunya bervariasi. Fase G0 bisa untuk sementara atau menetap. Fase G0 akan menetap bila

sel mengalami diferensiasi dan akhirnya mati. beberapa tipe sel lainnya bisa kembali masuk

ke fase G1 dan melanjutkan pertumbuhan.

Fase S merupakan fase sel mengadakan replikasi DNA, sintesis sentriol dari

sentrosom, dan benang-benang kumparan. Bentuk molekul DNA menyerupai tangga yang

berpilin menjadi dobel helix. Unit struktural DNA adalah empat nukleotida berbeda yang

terpasang dalam satu rantai panjang DNA. Setiap nukleotida mengandung fosfat, gula

deoksiribosa dan basa nitrogen, yang tersusun dengan urutan demikian. Keempat basa

tersebut adalah adenine (A), guanine (G), sitosin (C), dan timin (T).

Bagian samping tangga DNA terbentuk dari gabungan fosfat dan gula. Hubungan

silang (anak tangga) terbentuk dengan cara memasangkan basa dengan basa melalui ikatan

hydrogen lemah. Dalam pasangan basa yang lengkap, adenine hanya berikatan dengan timin

(A-T, T-A), sedangkan guanine hanya berikatan dengan sitosin (G-C, C-G). Meskipun hanya

ada empat macam variasi ikatan, rangkaian linear tempat keempat ikatan tersebut berada

dapat memberikan beragam kombinasi yang hampir tak terhitung. (5)(6)(8)

GIANT CELL TUMOR Page 15

Gambar.II.5. DNA

Fase G2 merupakan fase persiapan sebelum sel memasuki fase M, antara lain

mempersiapkan energi. Fase M merupakan fase pembelahan yang terdiri dari kariokinesis

dan sitokinesis, terjadi kondensasi kromosom (peran protein kondensin) dan segregasi

kromosom.

Fase G1 dan G2 merupakan fase penundaan yang memberi kesempatan sel untuk

tumbuh. Fase itu digunakan oleh sel untuk memonitor kondisi lingkungan (internal dan

eksternal) sehingga mencapai kondisi yang memungkinkan untuk masuk ke fase berikutnya.

Khususnya pada fase G1, kondisinya sangat ditentukan oleh faktor eksternal dan sinyal

ekstraseluler dari sel lainnya.

II.3.1.Pembelahan Sel

GIANT CELL TUMOR Page 16

Didalam proses pembelahan sel terjadi peristiwa kariokinesis dan sitokinesis.

kariokinesis adalah proses pembelahan inti (karion, nukleus) yang merupakan

pemisahan kromosom ke kutub yang berlawanan. peristiwa ini di awali ketika

kromosom di duplikasi, namun tetap terikat pada sentromer. Sedangkan sitokinesis

adalah pemisahan sitoplasma yang akan dibagikan pada dua sel anak. Pada proses

pembelahan sel perlu dijaga agar kariokinesis dan sitokinesis dapat terjadi secara tepat

dan dengan urutan yang benar. Motor penggerak dari kariokinesis dan sitokinesis

adalah sitoskelet, dengan terbentuknya benang-benang spindel. (6)

Mitosis

Pembelahan mitosis terdiri atas empat tahap, yaitu profase, metafase, anafase,

dan telofase (Gambar2). Tahap antara profase dan metafase, sering dimasukkan dalam

tahap tersendiri yaitu prometafase. (6) Salah satu peristiwa awal dari proses mitosis

yang terjadi di dalam sitoplasma, terjadi pada bagian akhir interfase, di dalam atau

sekeling struktur-struktur kecil yang disebut sebagai sentriol. Dua pasang sentriol

terletak berdekatan satu sama lain, dekat dengan salah satu kutub nukleus (sentriol ini,

seperti DNA dan kromosom, juga telah bereplikasi selama interfase, biasanya segera

sebelum replikasi DNA). Setiap sentriol adalah suatu badan silindris kecil berbentuk

tubulus. Kedua sentriol dari setiap pasang kromosom terletak tegak lurus satu sama

lain. Setiap pasang sentriol dengan dengan perisentriol yang melekat disebut sebuah

sentrosom (Gambar 2 A).

Segera sebelum mitosis berlangsung, kedua pasang sentriol mulai bergerak

menjauhi satu sama lainb (Gambar 2B). Hal ini disebabkan oleh polimerasi

berikutnya dari protein mikrotubulus yang tumbuh di antara pasangan sentriol yang

berurutan dan sesungguhnya mendorong keduanya menjauh. Pada waktu yang sama

mikrotubulus yang lain secara radial tumbuh menjauhi setiap pasang sentriol,

membentuk suatu bintang berduri, disebut aster, pada setiap bagian akhir dari sel.

Beberapa duri menembus nukleus dan memainkan sebuah peran dalam memisahkan

perangkat kromatid selama mitosis. Kompleks mikrotubulus yang meluas di antara

GIANT CELL TUMOR Page 17

kedua pasang sentriol disebut gelendong, dan seluruh perangkat mikrotubulus

ditambah dua pasang sentriol disebut aparatus mitosis.

Gambar.II.6. Tahap-Tahap Mitosis

1. Profase

Ditunjukkan gambar 2A, 2B, dan 2C, sewaktu kumparan sedang dibentuk,

kromosom dalam nukleus, yang dalam fase interfase terdiri atas rangkaian kumparan

longgar, dipadatkan menjadi bentuk kromosom yang lebih mantap.

2. Prometafase

Selama fase ini (Gambar 2D) duri-duri mikrotubulus yang sedang tumbuh dari

aster menusuk dan memecahkan pembungkus nukleus. Pada waktu yang sama

GIANT CELL TUMOR Page 18

berbagai mikrotubulus dari aster melakat pada kromatid di sentromer, dimana

kromatid yang berpasangan masih berikatan satu sama lain; tubulus kemudian

menarik satu kromatid dari setiap pasang menuju satu kutub sel dan pasangannya

menuju kutub yang berlawanan.

3. Metafase

Selama metafase (Gambar 2E), kedua aster dari apparatus mitosis akan

didorong lebih jauh lagi. Keadaan ini diyakini karena duri-duri mikrotubulus dari

kedua aster, dimana duri-duri tersebut saling berinterdigitasi satu sama lain untuk

membentuk gelendong mitosis saling mendorong satu dengan yang lainnya. Diyakini

bahwa sejumlah kecil protein kontraktil yang disebut molekul motor yang mungkin

terdiri atas protein otot aktin berperan dalam pergerakan ini. Secara bersamaan

kromatid ditarik dengan kuat oleh mikrotubulus ke bagian pusat sel untuk

membentuk lempeng ekuatorial dari gelendong mitosis.

4. Anafase

Selama fase ini (Gambar 2F), kedua kromatid dari setiap kromosom ditarik

terpisah pada sentromer. Semua 46 pasang kromatid dipisahkan, membentuk dua

perangkat 46 kromosom anak yang terpisah. Satu dari perangkat ini ditarik menuju

satu aster mitotik dan yang lain menuju aster yang lain sewaktu kedua kutub yang

bersebelahan dari sel yang membelah di dorong menjauh.

5. Telofase

Dalam telofase (Gambar 2G-H), kedua perangkat kromosom anak sekarang

secara menyeluruh ditarik menjauh. Kemudian aparatus mitosis menghilang, dan

terbentuk sebuah membran nukleus yang baru terbentuk di sekitar setiap perangkat

kromosom.

Membran ini dibentuk dari bagian retikulum endoplasmik yang sudah terdapat

di sitoplasma. Segera setelah itu sel akan terjepit di bagian pertengahan antara kedua

nukleus. Proses ini disebabkan oleh cincin kontraktil mikrofilamen yang terdiri atas

GIANT CELL TUMOR Page 19

aktin dan miosin, dua protein kontraktil otot, yang terbentuk pada persambungan dari

sel yang baru terbentuk dan menjepitnya satu sama lain.

III.3.2. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Pembelahan Sel

Ukuran organ tubuh atau organisme terutama ditentukan oleh tiga faktor yaitu

pertumbuhan, pembelahan, dan kematian sel. Ketiga faktor ini dipengaruhi oleh

molekul-molekul sinyal baik intraseluler maupun ekstraseluler. Faktor yang

merangsang pertumbuhan organ atau organisme yang berasal dari luar sel (faktor

eksternal) dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu :

1. Mitogen

Merangsang pembelahan sel terutama dengan mengurangi kontrol

negatif intraseluler sehingga siklus sel bisa berjalan lancar. Contoh mitogen

antara lain adalah platelet derived growth factor (PDGF) dan epidermal

growth factor (EGF). Disamping sebagai mitogen, growth factor juga berperan

sebagai faktor tumbuh.

2. Faktor tumbuh

Merangsang pertumbuhan sel (meningkatkan massa sel) dengan

merangsang sintesis protein dan makromolekul lain, juga menghambat

kerusakan sel. Setiap faktor dapat mempengaruhi beberapa macam sel dan

fungsinya juga bermacam-macam, misalnya nerve growth factor (NGF)

disamping dapat mempercepat perkembangan sel saraf tertentu pada embrio

juga dapat mempengaruhi perkembangan leukosit dan beberapa tipe sel

fibroblas.

3. Faktor survival

Merangsang daya tahan sel dengan menekan apoptosis. Contohnya

adalah kelompok protein Bcl-2 yang sinyalnya menekan apoptosis.

Di dalam sel juga terdapat suatu sistem pengontrol siklus (faktor

internal) yaitu kelompok protein kinase yang disebut cyclin-dependent kinase

(Cdk), yang aktifitasnya meningkat atau menurun bergantung pada fase dari

GIANT CELL TUMOR Page 20

siklus (Gambar 10). Aktifitas dari Cdk sangat bergantung pada cyclin. Seluruh

sel eukariota mempunyai empat kelompok cyclin, yang dibagi berdasarkan

ikatannya terhadap Cdk dan fungsinya seperti dibawah ini :

- Cyclin G1/S (cyclin E), berikatan dengan Cdk2 pada akhir G1 berperan

memulai replikasi DNA

- Cyclin S (Cyclin A), berikatan dengan Cdk2 selama fase S, diperlukan

untuk merangsang replikasi DNA

- Cyclin M (Cyclin B), berikatan dengan Cdk1, merangsang terjadinya

mitosis

- Cyclin G1 (Cyclin D), berikatan dengan Cdk 4 dan Cdk6, membantu

merangsang pertumbuhan pada awal atau menekan pada akhir G1.

Ikatan antara Cyclin-Cdk dapat membentuk kompleks yang disebut : (5)

- S-phase promoting factor/SPF (Faktor yang merangsang fase S)

merupakan gabungan antara cyclin G1/S(E) dan cyclin S(A) yang

berikatan dengan Cdk2.

- M-phase promoting factor/MPF (Faktor yang merangsang fase M),

merupakan gabungan antara cyclin M dengan Cdk1

Pada fase M terdapat anaphase-promoting complex (APC), merupakan

protein yang mengandung ubiquitin, berfungsi untuk proteolisis dan

ubiquitilasi cyclin M (B) yang dikatalisis oleh enzim ubiquitin ligase.

Degradasi cyclin secara lengkap dilakukan oleh proteasom, yaitu kompleks

protein di dalam sitosol yang mempunyai aktivitas proteolitik terhadap

kerusakan yang diakibatkan oleh proses ubiquitilisasi.

GIANT CELL TUMOR Page 21

Gambar.II.7. Kelompok protein yang mengatur proses pembelahan sel, yang terdiri dari : cyclin-Cdk kompleks, SPF, MPF, dan APC

Di dalam siklus sel juga terdapat checkpoint yang mengontrol kualitas, yang bekerja

bila terjadi kesalahan dalam perjalanan siklus (Gambar 11). Checkpoint tersebut terdapat

pada:1

- Fase G1 akhir, yang mengontrol apakah kondisi lingkungan

memungkinkan untuk menuju ke fase S. Bila terjadi kerusakan DNA, perlu

diperbaiki dulu sebelum mulai replikasi

- Fase G2, mengontrol apakah seluruh DNA telah direplikasi dan apakah

kondisi memungkinkan untuk memulai proses pembelahan (masuk ke fase

M)

- Fase M, mendeteksi apakah terjadi kegagalan pelekatan benang spindle

pada kinetokor dan apakah kromosom telah melekat pada benang spindle.

Bila kinetokor gagal melekat pada benang spindle, maka sel akan tertahan

pada tahap metafase.

GIANT CELL TUMOR Page 22

Gambar.II.8. Checkpoint pada siklus sel yang terjadi pada fase G1/S, G2, dan M

II.3.3. Gen Penekan Tumor

Gen-gen yang berperan penting dalam pertumbuhan sel adalah proto-onkogen

dan gen penekan tumor. Proto-onkogen mengkode faktor pertumbuhan, membran dan

reseptor sitoplasma. Protein ini memainkan peranan dalam sinyal tranduksi

intraseluler. Proto-onkogen mengusahakan dampak positif dari proliferasi seluler,

sebaliknya gen penekan tumor sebagai pengatur penghambat proliferasi seluler.

Proto-onkogen merupakan gen yang meningkatkan pertumbuhan sel dalam

keadaan yang masih terkontrol. Protein yang dihasilkan proto-onkogen berperan

penting pada pertum-buhan dan diferensiasi normal, tetapi apabila gen-gennya

mengalami mutasi atau hiperaktif, proto-onkogen berubah menjadi onkogen, dimana

proliferasi sel tetap berlangsung tetapi tidak normal.

Onkogen merupakan gen yang dominan dan akan memacu proses transformasi

seluler, sehingga proto-onkogen dan onkogen memiliki andil besar pada patogenesis,

sedangkan perkembangan kanker dan perilakunya tampak lebih berkaitan dengan aksi

GIANT CELL TUMOR Page 23

gen terkait tumor lainnya seperti gen penekan tumor, gen anti apoptosis atau gen anti

metastasis.

Perubahan dari proto-onkogen menjadi onkogen biasanya melibatkan mutasi

gain-of function. Setidaknya ada 3 mekanisme yang dapat memproduksi onkogen dari

proto-onkogen yaitu : 4

1. Point mutasi diproto-onkogen hasil dari pengkodean produk protein.

2. Reduplikasi lokal dari segmen DNA yang didalamnya ada proto-onkogen.

3. Translokasi kromosom yang menyebabkan pengontrol pembelahan sel

menjadi tidak terkontrol.

Gen penekan tumor atau anti onkogen secara normal mengatur pertumbuhan

sel, diferensiasi dan memainkan peranan penting dalam perkembangan kanker pada

sel normal. Gen penekan tumor bekerja sebagai perusak sel, gen ini mengkode protein

yang menghambat pertumbuhan sel dan mencegah sel menjadi ganas.

Beberapa kanker timbul sebagai akibat hilangnya atau tidak berfungsinya gen

penekan tumor secara sempurna. Kunci dari protein pengatur gen adalah gen ini

dikode dari dua pro-tein penekan tumor yaitu PRB dan P53. Bentuk aktif PRB

bertindak sebagai penghambat re-plikasi DNA. Mutasi dari gen pRb menyebabkan

setiap protein yang dihasilkan menjadi tidak aktif dan mengakibatkan pembelahan sel

tidak terkendali. Gen p16 dan pRb bertindak sebagai pengatur siklus sel.

Gen penekan tumor merupakan gen normal yang berperan untuk mencegah

perkem-bangan neoplasma. Gen penekan tumor umumnya mengkode protein yang

menghambat proliferasi sel. Kehilangan regulator ini dapat menyebabkan terjadinya

kanker. Lima kelas protein yang biasa dikode oleh gen penekan tumor yaitu:4

1. Protein intraselluler, seperti p16 cyclin-dependent kinase inhibitor, yang

menghambat pembelahan melalui fase ter-tentu dari siklus sel.

2. Hormon reseptor yang fungsinya untuk menghambat pembelahan sel.

3. Protein pengontrol checkpoint yang menghambat siklus sel jika terjadi kerusakan

DNA atau kromosom abnormal.

4. Protein yang bisa mengin-duksi apoptosis.

GIANT CELL TUMOR Page 24

5. Enzim yang berperan dalam perbaikan DNA.

Transformasi sel normal menjadi sel kanker disertai dengan hilangnya fungsi

dari satu atau lebih gen penekan tumor, seperti gen yang mengkode faktor transkripsi

(p53 dan WT1), dan pengatur siklus sel (pRb dan p16), NF1, PTEN, dan VHL.

Sebagian besar dari protein-protein ini dikode melalui kerja gen penekan tumor

sebagai penghambat proliferasi sel apabila pertumbuhan sel mulai tidak terkontrol.

Pada sebagian besar kanker terjadi inaktivasi protein-protein yang berfungsi normal

pada siklus sel termasuk p16.

II.3.4. Proses Terjadinya Kanker/Tumor

Umumnya kanker terjadi dari sebuah sel yang bermutasi lalu membentuk

suatu klon yang bersifat kanker. Maka kanker merupakan suatu klon yang berasal dari

sebuah sel yang bermutasi. Ada 4 penyebab utama terjadinya mutasi :

1. Karsinogen Kimia

2. Radiasi pengion

3. Kerusakan kromosom

4. Virus yang memasukkan DNA/RNA ke dalam gen sel hospes (HIV) HIV

menginsersi materi genetik hospes lalu menganggu replikasi DNA

Mutasi tunggal tidak cukup menyebabkan kanker. Selama hidupnya manusia

mengalami pembelahan sel ± sebanyak 1016 X sedangkan mutasi spontan terjadi

sebanyak 106 X dan selama hidupnya mutasi tunggal sebanyak ± 1010 X. Dalam hal ini

karsinogen yang menyebabkan terjadihnya benih kanker tersebut dinamakan

“ïnisiator tumor” contoh dari inisiator tumor sendiri : aflatoksin dan asap rokok

sedangkan faktor yang mendukung terjadinya tumor namun tidak bersifat mutagenik

disebut “promotor tumor” dan salah satu contoh dari promotor tumor seperti hormon

(estrogen), luka.

GIANT CELL TUMOR Page 25

Apabila terdapat inisiator tumor lalu langsung diikuti langsung oleh promotor

tumor dan berulang maka dapat terjadi kanker. Apabila terdapat inisiator tumor lalu

tidak langsung diikuti oleh promotor tumor dan berulang maka dapat terjadi kanker.

Apabila terdapatnya promotor tumor terlebih dahulu sebelum terdapatnya inisiator

tumor maka hal tersebut tidak akan menyebabkan terjadinya kanker. Apabil terjadi

inisiator tumor terlebih dahulu dan diikuti promotor tumor yang jarang0jarang maka

hal ini tidak akan menyebabkan terjadinya kanker. Dan apabila terdapat atau terjadi

inisiator terus menerus maka hal ini dapat menyebabkan terjadinya kanker. (10)

Gambar.II.9. Inisiator dan Promotor Tumor (10)

BAB III

GIANT CELL TUMOR

GIANT CELL TUMOR Page 26

III.1. Pendahuluan

Giant Cell Tumor atau oesteoclastoma merupakan lesi agresif yang dikarakteristikan

dengan banyaknya vaskularisasi jaringan yang terdiri dari sejumlah giant cell uniform dari

tipe osteoklas dan ditandai dengan adanya sel giant multinuklear . Jenis tumor ini biasanya

dianggap sebagai tumor jinak. GCT, yang paling sering terjadi pada epiphysis tulang panjang,

merupakan tumor jinak yang meluas kaya akan sel raksasa osteoklastik. Sering terjadi pada

usia 20 sampai 40 tahun. Dalam klasifikasi tumor jaringan lunak dan tulang yang diajukan

oleh World Health Organization tahun 2002, GCT jaringan lunak saat ini diklasifikasikan

dalam kelompok tersendiri. (11,12,13)

Cooper pertama kali melaporkan Giant Cell Tumor di abad ke -18, pada tahun 1940,

Jaffe dan Lichtenstein mendefinisikan Giant Cell Tumor lebih ketat untuk membedakannya

dari tumor lainnya.(14).

aetiopathogenetic awal tumor sel raksasa dari tulang (GCTB) adalah

membingungkan: Ini menunjukkan karakteristik klinis yang kompleks dan dapat

didefinisikan sebagai neoplasma jinak tetapi secara lokal agresif . Ia memiliki potensi yang

kuat untuk kekambuhan lokal, bahkan ketika itu cukup reseksi. Di atas segalanya, GCTB

adalah salah satu langka 'jinak' tumor yang dapat tumbuh secara intavaskuler dan

menimbulkan metastasis jauh. Meskipun potensi ini, masih dianggap sebagai neoplasma

jinak. Selain itu, pertumbuhan intravaskular tidak menunjukkan korelasi yang signifikan

dengan kemampuan untuk bermetastasis.(11)

Sebagian besar tumor sel raksasa terjadi pada tulang panjang, tibia proksimal, distal

femur, radius distal, dan humerus bag ian proksimal, meskipun Giant Cell Tumor ini juga

telah dilaporkan dapat terjadi pada sakrum, kalkaneus, serta tulang kaki. Tumor ini biasanya

muncul di metafisis dari lempeng epifisis. Pada umumnya tumor ini menyebabkan destruksi

dari tulang, lokal metastasis, metastasis ke paru-paru, serta kelenjar getah bening (jarang),

atau bertransformasi kearah keganasan (jarang) .(14,15).

Beberapa pasien dengan metastase paru memiliki lesi paru progresif yang

mengakibatkan kematian, meskipun fakta bahwa pemeriksaan histologi tetap menunjukkan

tumor jinak. Angka kematian keseluruhan dari penyakit untuk pasien dengan metastase paru

GIANT CELL TUMOR Page 27

adalah sekitar 15% pasien dengan lesi rekuren (berulang) atau lesi primer yang tampil agresif

roentgenographically (stadium 3) berada pada resiko tinggi untuk metastase paru. (16)

III.2. Definisi

Giant cell tumour (GCT) didefinisikan sebagai neoplasma residif dimana dapat berupa

neoplasma jinak namun agresif secara lokal dan dapat berupa neoplasma ganas. Asal giant

cell tumour tidak diketahui secara pasti. Giant cell tumour menyerang tulang matur dengan

lempeng epifisis yang sudah tertutup. Diagnosis GCT pada pasien dengan tulang imatur sulit

ditegakkan. (16)

Gambar.III.1. Giant Cell Tumor

III.3. Epidemiologi

GIANT CELL TUMOR Page 28

Giant cell tumour menduduki peringkat keenam neoplasma tulang primer yang paling

umum, merupakan 20% dari tumor jinak tulang dan 5% dari tumor tulang primer. Tidak

seperti tumor tulang pada umumnya, GCT lebih banyak diderita oleh perempuan dengan

rasio perempuan : laki-laki = 1,3-1,5 : 1. Sekitar 70% pasien GCT berusia 20 sampai 40 tahun

dengan insidens puncak dekade ketiga kehidupan. Sebagian besar GCT terjadi di daerah

epifisis tulang panjang tetapi dapat meluas ke metafisis. Predileksi paling sering yaitu distal

femur, proximal tibia, proximal humerus, dan distal radius. Tulang lain yang dapat menjadi

predileksi adalah sacrum, pelvis, dan anterior corpus vertebra. (17)

Gambar.III.2. distribusi giant cell tumour berdasarkan usia dan jenis kelamin

GA

Gambar.III.3. Distribusi GCT sesuai dengan jenis kelamin

GIANT CELL TUMOR Page 29

G

Gambar.III.3. predileks giant cell tumor

III.3. Klasifikasi

III.4. Etiologi

Sementara penyebab pasti dari tumor giant cell masih belum diketahui, dalam

beberapa kasus, mereka telah dikaitkan dengan penyakit Paget. Penyakit Paget tulang adalah

gangguan tulang kronis di mana tulang menjadi membesar dan berubah bentuk. (18)

Namun Selama 10 tahun terakhir, GCT tulang telah terbukti menjadi tumor

mesenchymal di mana sel stroma mononuklear asal adalah sel fibro-osteoblastik yang

menghasilkan tipe I dan II colagens, memiliki tempat reseptor untuk parathormon,

menghasilkan basa fosfatase, memiliki pewarnaan positif untuk protein p53, dan memiliki

perubahan di c-myc, N-myc dan c-Fos onkogen yang juga dapat ditemukan dalam

osteosarcoma ganas. Namun, tidak ada perubahan dari p53 dan gen supresor rb di GCT

tulang dapat ditemukan dalam osteosarcoma.

Populasi kedua sel mononuklear stroma dengan hematoxylin-eosin karakteristik

pewarnaan bawah mikroskop cahaya mirip dengan sel-sel mesenchymal yang nonneoplastic,

reaktif, sumsum monosit - sel makrofag yang diturunkan mengekspresikan-makrofag monosit

marker. perpaduan dari hasil makrofag mononuklear pada yang lebih besar, multinuklear

makrofag atau sel raksasa yang memiliki reseptor untuk kalsitonin, penanda fenotipik untuk

osteoklas. Itu menunjukan kehadiran sel-sel osteoklastik besar yang memberikan GTC tulang

GIANT CELL TUMOR Page 30

fitur klinis dari osteolitik, hemoragik, lesi aneurismal dari sistem skeletal yang dapat

menyebabkan fraktur patologis.

Data ilmiah dasar baru-baru ini kuat menyarankan hubungan dekat genetik molekular

antara GCT tulang yang disebut jinak dengan frankly malignant osteosarcoma. memang,

kedua kondisi memiliki perubahan genetik serupa di c-myc, N-myc dan c-Fos onkogen

dengan protein p53, menunjukkan bahwa diagnosis diferensial didasarkan pada tingkat

kuantitatif ketidakstabilan genetik molekuler segera mungkin metode untuk

mengklasifikasikan dan prognosticating tulang tumor. sudah, baru-baru ini studi genetika

molekuler telah menemukan insiden yang lebih tinggi dari protein p53 dan perubahan dalam

onkogen c-myc pada GCT tahap 3 yang lebih agresif yang muncul kembali dan

bermetastasis ke paru-paru. (19)

III.5. Lokasi Giant Cell Tumor

III.6. Patofisiologi

III.7. Patologi

III.7.1. Gross Pathology

III.8. Manifestasi Klinis

III.9. Diagmosis

III.10. Diagnosis Banding

1. Aneurysma bone cyst

Kelainan ini bukan neoplasma. Etiologinya tidak diketahui, diduga karena adanya

kelainan vaskular yang disebabkan oleh gangguan sirkulasi darah. Kira-kira 70% lesi ini

dijumpai pada usia 5-20 tahun. Kelainan ini juga dapat ditemukan pada tiap bagian dari

skelet. Pada tulang panjang biasanya terletak di daerah metafisis.(10,21)

Gambaran radiologinya tampak daerah yang radiolusen pada tulang yang memberi

kesan adanya destruksi tulang. Lesi ini bersifat ekspansif, korteks menjadi sangat tipis

dan mengembung keluar. Gambaran sangat mirip dengan giant cell tumor. Batas dari lesi

nya tegas dan sering kali disertai tepi skelerotik; sifat-sifat ini penting untuk

membedakannya dengan giant cell tumor yang mempunyai batas tidak tegas. (10,21)

GIANT CELL TUMOR Page 31

2. Kondroblastoma

Kondroblastoma adalah tumor jinak di epifisis kartilago dan umumnya muncul di

tulang panjang tubular, terjadi pada pasien 10 sampai25 tahun. Lebih sering terjadi pada

laki-laki. Biasanya terjadi pada epifisis dari distal dan proksimal femur, proksimal tibia

dan proksimal humerus, tempat yang biasa juga terkena adalah talus, calcaneus dan

patella. Biasanya pasien datang dengan dengan sakit didaerah yang lokasinya jelas, ada

pembengkakan, sendi kaku dan gerakan terbatas (19,20)

Gambaran radiologisnya : tampak sebagai bayangan radiolusent, biasanya berbentuk

bundar dengan batas yang tegas. Kadang tampak pinggiran yang skerotik. Kalsifikasi

terdapat pada kira-kira 50%. (10)

GIANT CELL TUMOR Page 32

Gambar 17. sebuah kista tulang aneurismal pada seorang gadis 14-tahun. Ini radiograf anteroposterior fibula proksimal

menunjukkan lesi geografis dengan> 1 cm perluasan dari shell kortikal (panah). (dikutip dari kepustakaan 26)

GIANT CELL TUMOR Page 33

Gambar 18. Chrondroblastoma pada seorang gadis 16-tahun. Sebuah radiograf anteroposterior femur distal menunjukkan lesi litik kelas IA yang kemungkinan mengandung matriks

chondroid (dikutip dari kepustakaan 26)

Gambar 19. CT aksial dari lesi yang sama mudah menunjukkan dot-seperti kasar, popcorn seperti mineralisasi

matriks chondroid.(dikutip dari kepustakaan 26

3. Non- ossifying Fibroma ( Fibroxanthoma)

Non- ossifying Fibroma atau Fibroxanthoma adalah tumor jinak yang asimtomatik

umumnya terjadi pada anak-anak. Gambaran mikroskopik, suatu fibroma nonossifying terdiri

dari sel spindle (fibrous). Sekitar 20% dari semua anak memiliki lesi ini, paling sering di

tulang paha posterior distal. Jika seorang anak beranjak dewasa, lesi cenderung menghilang (20,22)

Radiografi menunjukkan lesi distal tibia metafisis dengan scalloping endosteal

minimal, yang tidak jarang pada tumor jinak laten. Namun, itu mencerminkan pertumbuhan

episode sebelumnya. Margin antara lesi dan tulang di sekitarnya berbeda. Tepi sklerotik yang

di definisikan dengan baik menunjukkan bahwa tumor sekarang minimal aktif. Kurangnya

mineralisasi internal yang menunjukkan bahwa lesi baik di jaringan cairan atau fibrosa (22)

GIANT CELL TUMOR Page 34

Gambar 20. Nonossifying fibroma dari tibia distal pada seorang gadis 9 tahun. Tepi dibatasi klasik dari lesi geografis terlihat pada

radiograf anteroposterior tibia distal. Lesi memiliki margin sklerotik dengan ekspansi kortikal minim, membuat lesi IA kelas (dikutip dari

kepustakaan 26)