BAB 2

KERANGKA TEORI

Keratitis adalah peradangan pada salah satu dari kelima lapisan kornea.6

Peradangan tersebut dapat terjadi di epitel, membran Bowman, stroma, membran

Descemet, ataupun endotel. Peradangan juga dapat melibatkan lebih dari satu lapisan

kornea. Pola keratitis dapat dibagi menurut distribusi, kedalaman, lokasi, dan bentuk.

Berdasarkan distribusinya, keratitis dibagi menjadi keratitis difus, fokal, atau multifokal.

Berdasarkan kedalamannya, keratitis dibagi menjadi epitelial, subepitelialm stromal, atau

endotelial. Lokasi keratitis dapat berada di bagian sentral atau perifer kornea, sedangkan

berdasarkan bentuknya terdapat keratitis dendritik, disciform, dan bentuk lainnya.6, 7

Keratitis mikrobial atau infektif disebabkan oleh proliferasi mikroorganisme, yaitu

bakteri, jamur, virus dan parasit, yang menimbulkan inflamasi dan destruksi jaringan

kornea.

8 Kondisi ini sangat mengancam tajam penglihatan dan merupakan

kegawatdaruratan di bidang oftalmologi. Pada satu penelitian, keratitis merupakan

penyebab kedua terbanyak (24,5%) untuk tindakan keratoplasti setelah edema kornea

(24,8%).9 Membedakan etiologi keratitis infektif sulit dilakukan secara klinis dan

membutuhkan pemeriksaan diagnosis penunjang.1, 8

Anatomi Normal Kornea

Kornea merupakan modifikasi dari membran mukosa, dan juga modifikasi dari kulit.9

Bagian depan kornea disusun oleh lima lapis epitel skuamosa nonkeratin yang

Universitas Sumatera Utara

menyerupai epidermis kulit yang telah mengalami modifikasi. Sel Langerhans terdapat di

antara susunan epitel kornea.9 Lapisan terdalam sel epitel, lapisan basal, merupakan

lapisan germinativum dan melekat kepada sel basal sekitarnya dan terletak di atas sel

wing. Lapisan sel basal juga melekat ke membran basal melalui bantuan

hemidesmosom.9

Pada membran basal terdapat tiga jenis molekul utama yaitu kolagen tipe IV,

proteoglikan heparin sulfat dan protein non-kolagen (laminin, nidogen, dan osteonectin).

Membran basal merupakan sawar (barrier) fisiologis penting antara epitel dan stroma

kornea.

9, 10

Sel epitel terluar akan berdeskuamasi ke dalam lapisan air mata. Lapisan muko-protein

pada air mata berfungsi untuk melekatkan lapisan air mata kepada mikrovili epitel.

11

Gambar 1. Lapisan kornea

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2. Lapisan epitel skuamosa pada kornea

Respon Imun Kornea

Imunitas Permukaan Kornea Lokal

Imunitas kornea lokal bergantung pada IgM, komplemen C1, dan sel Langerhans (LC)

yang seluruhnya ditemukan pada kornea perifer. IgG berdifusi ke dalam stroma dari

daerah limbus dan akan mencapai konsentrasi sebesar 50% dari konsentrasi serum.

Inflamasi kornea dapat merangsang migrasi LC sentripetal.10-12

Makrofag dapat diubah menjadi antigen-presenting cells (APCs) oleh interleukin-

1 (IL-1) yang dihasilkan dari sel epitel kornea. Peristiwa ini akan merangsang ekspresi

molekul MHC kelas II pada permukaan kornea. APCs selanjutnya akan memproses

peptida antigenik agar membentuk kompleks biner dengan molekul MHC kelas II.

Makrofag juga mampu mencerna antigen yang berbentuk partikel, termasuk bakteri utuh

seperti stafilokokus dan amuba seperti Acanthamoeba, namun makrofag lebih efektif

dalam mencerna antigen terlarut seperti protein A dari Staphylococcus aureus yang akan

Universitas Sumatera Utara

dimasukkan ke dalam kantung endositik. Ini berbeda dengan sel Langerhans yang hanya

dapat mencerna antigen terlarut. Limfosit T berfungsi mensekresikan sitokin di dalam

jaringan yang bekerja langsung terhadap sel target. Interferon (IFN-g) menstimulasi

ekspresi molekul MHC kelas II di dalam keratinosit, sel epitel, sel endotel, dan fibroblas

yang semuanya dapat bertindak sebagai APCs yang memproses dan menyajikan peptida

imunofenik yang bergabung sebagai kompleks dengan molekul MHC kelas II. Sel-sel

tersebut memiliki kemampuan stimulasi sinyal yang berbeda-beda dan tidak dapat

menstimulasi sel T yang tidak aktif karena sel T tersebut membutuhkan aktivasi oleh IL-

2.4

HIPERSENSITIVITAS TIPE-LAMBAT LOKAL

Hipersensitivitas tipe-lambat (delayed hypersensitivity, DH) dapat memicu reaksi imun

yang dimediasi oleh sel (cell-mediated). Contoh organisme yang menimbulkan DH

adalah Onchocerca volvulus dan Staphylococcus aureus.Reaksi imun ini diekspresikan

oleh sel limfosit Th1 dan dimediasi oleh sitokin. Mekanisme ini diduga menjadi

penyebab ulkus kornea marjinal yang diakibatkan oleh blefaritis rekuren oleh

Staphylococcus aureus. Mekanisme ini dapat dilihat pada Gambar 1.4

Keratitis Fungal/Jamur (Keratomikosis)

Keratitis infektif yang disebabkan oleh jamur merupakan diagnosis terbanyak pada negara India3,

5, 13, sedangkan data prevalensi di Indonesia belum tersedia. Jamur terkadang merupakan flora

normal eksternal di mata karena berhasil diisolasi dari sakus konjungtiva pada 3-28% mata

normal.14 Pada mata yang mengalami penyakit, angka isolasi jamur dapat mencapai 17-37%.

Jamur yang umumnya terdapat pada mata normal adalah

Universitas Sumatera Utara

Aspergillus spp., Rhodotorula spp., Candida spp., Penicillium spp., Cladosporium spp., dan

Alternaria spp. Insidensi keratomikosis di Amerika Serikat adalah 6-20% dan umumnya terjadi

di daerah pedesaan. Aspergillus spp. merupakan penyebab terbanyak keratitis yang timbul di

seluruh dunia.14 Candida spp. dan Aspergillus spp. adalah penyebab keratitis jamur terbanyak di

Amerika Serikat.14

Tanda dan gejala

Fusarium spp. dilaporkan sebagai penyebab keratitis jamur di Afrika, India,

China dan Jepang. Isolat terbanyak di negara India adalah Aspergillus spp., Penicillium spp., dan

Fusarium spp. Identifikasi jamur yang akurat sangat penting untuk pencegahan paparan di masa

yang akan datang dan penentuan modalitas terapi terbaik.

Keratitis Fungal/Jamur

Gejala keratitis jamur umumnya tidak seakut keratitis bakterial. Gejala awal dapat berupa rasa

mengganjal di mata dengan peningkatan rasa nyeri. Tanda klinis yang paling sering ditemukan

pada pemeriksaan lampu celah juga umum ditemukan pada keratitis mikrobial seperti supurasi,

injeksi konjungtiva, defek epitel, infiltrasi stroma, reaksi radang di bilik mata depan atau

hipopion.6

Tanda klinis yang dapat membantu penegakan diagnosis keratitis jamur filamentosa

adalah ulkus kornea yang bercabang dengan elevasi, batas luka yang iregular dan seperti kapas,

permukaan yang kering dan kasar, serta lesi satelit Tampilan pigmentasi coklat dapat

mengindikasikan infeksi oleh jamur dematiaceous Keratitis jamur juga dapat memiliki tampilan

epitel yang intak dengan infiltrat stroma yang dalam . Walaupun terdapat tanda-tanda yang

cukup khas untuk keratitis jamur, penelitian klinis gagal membuktikan bahwa pemeriksaan klinis

cukup untuk membedakan keratitis jamur dan bakterial.

Universitas Sumatera Utara

Faktor risiko

Faktor risiko utama untuk keratitis jamur adalah trauma okular.15

Faktor risiko lain untuk keratitis jamur adalah penggunakan kortikosteroid.

Steroid dapat mengaktivasi dan meningkatkan virulensi jamur, baik melalui penggunaan

sistemik maupun topikal. Faktor risiko lainnya adalah konjungtivitis vernal atau alergika,

bedah refraktif insisional, ulkus kornea neurotrofik yang disebabkan oleh virus varicella-

zoster atau herpes simpleks, keratoplasti, dan transplantasi membran amnion. Faktor

predisposisi keratitis jamur untuk pasien keratoplasti adalah masalah jahitan, penggunaan

steroid topikal dan antibiotik, penggunaan lensa kontak, kegagalan graft, dan defek epitel

persisten.

Trauma umumnya

terjadi di lingkungan luar rumah dan melibatkan tumbuhan. Pada tahun 2009 terjadi

peningkatan insiden keratitis jamur yang disebabkan oleh Fusarium spp. pada pengguna

lensa kontak yang dikaitkan dengan larutan pembersih ReNu with MoistureLoc. Median

usia pasien adalah 41 tahun dan 94% menggunakan lensa kontak soft. Pada pemeriksaan

pabrik, gudang, filtrat larutan maupun botol Renu yang belum dibuka tidak ditemukan

kontaminasi oleh jamur. Penyebab yang paling mungkin adalah hilangnya aktivitas

fungistatik akibat peningkatan suhu yang berkepanjangan. Sejak ditarik dari peredaran

pada tahun 2006, angka keratitis jamur telah kembali menurun. Selain Fusarium, jamur

lain yang juga dihubungkan dengan penggunaan lensa kontak adalah

Acremonium,Alternaria, Aspergillus, Candida, Collectotrichum, and Curvularia. Jamur

dapat tumbuh di dalam matriks lensa kontak soft.

Universitas Sumatera Utara

Penyakit sistemik juga merupakan faktor risiko bagi terjadinya keratitis jamur,

terutama yang berkaitan dengan imunosupresi. Suatu penelitian mencatat angka insidensi

diabetes mellitus sebesar 12% pada sekelompok penderita keratitis jamur. Pasien yang

menderita penyakit kronik dan menjalani perawatan rawat inap intensif juga memiliki

predisposisi untuk terjadinya keratitis jamur, terutama Candida spp. Pada suatu penelitian

di Afrika ditemukan bahwa pasien yang positif-HIV memiliki kemungkinan yang lebih

besar untuk menderita keratitis jamur dibandingkan pasien yang HIv-negatif. Hal ini juga

ditemukan pada pasien penderita kusta.

Keratitis jamur pada anak jarang dijumpai pada penelitian di luar negeri. Biasanya

penyakit ini ditemukan setelah terjadi trauma organik pada mata. Pada suatu penelitian,

keratitis jamur pada anak memiliki prevalensi 18% dari seluruh keratitis anak yang

dikultur. Anamnesis sulit digali pada sebagian besar kasus, oleh karena itu seluruh kasus

dengan kecurigaan keratitis harus menjalani pemeriksaan kultur jamur.

Gambar 3. Keratitis fungal dengan lesi satelit

Universitas Sumatera Utara

Prognosis

Prognosis keratitis jamur bervariasi sesuai dengan kedalaman dan ukuran lesi serta

organisme penyebab. Infeksi superfisial yang kecil umumnya memiliki respon yang baik

terhadap terapi topikal. Infeksi stroma yang dalam atau dengan keterlibatan sklera

maupun intraokular lebih sulit untuk ditangani. Suatu penelitian intervensional prospektif

mengevaluasi terapi natamisin topikal pada 115 pasien keratitis jamur. Pada penelitian

tersebut, 52 pasien mengalami keberhasilan terapi, 27 menderita ulkus yang pulih

walaupun lambat, dan 36 mengalami kegagalan terapi. Analisis multivariat

memperlihatkan bahwa kegagalan terapi berhubungan dengan ukuran lesi yang lebih dari

14 mm2

, adanya hipopion, dan Aspergillus sebagai organisme penyebab. Jika penanganan

medis gagal, dapat dilakukan operasi.

Keratitis Bakterial

Keratitis bakterial jarang terjadi pada mata normal dikarenakan adanya mekanisme

pertahanan alami kornea terhadap infeksi. Faktor predisposisi yang umum terjadi adalah

penggunaan lensa kontak, trauma, riwayat operasi kornea, kelainan permukaan bola mata,

penyakit sistemik dan imunosupresi.8

Bakteri merupakan penyebab keratitis terbanyak di negara maju seperti Amerika Serikat.

8

Diperkirakan terdapat 30000 kasus keratitis bakterial di Amerika Serikat setiap

tahunnya.2 Penyebab terbanyak adalah spesies stafilokokus dan pseudomonas. Di negara

berkembang, streptokokus, stafilokokus dan pseudomonas merupakan penyebab keratitis

bakterial terbanyak.2, 8, 16

Universitas Sumatera Utara

Tanda dan gejala klinis keratitis bakterial bergantung kepada virulensi organisme

dan durasi infeksi.2 Tanda utama adalah infiltrasi epitel atau stroma yang terlokalisir

ataupun difus. Umumnya terdapat defek epitel di atas infiltrat stromal nekrotik yang

berwarna putih-keabu-abuan. Tampilan umum lainnya adalah abses stroma di bawah

epitel yang intak. Infiltrat dan edema kornea dapat terletak jauh dari lokasi infeksi

primer.2 Ulserasi kornea dapat berlanjut menjadi neovaskularisasi. Jika proteinase

menyebabkan stromal melting maka akan terbentuk descemetocele (Gambar).4 Gejala

yang dikeluhkan dapat berupa rasa nyeri, pembengkakan kelopak mata, mata merah atau

mengeluarkan kotoran, silau, dan penglihatan yang buram.4

Gambar 4. Descemetocele pada keratitis ulseratif yang diakibatkan oleh P. aeruginosa pada

pengguna lensa kontak.4

Universitas Sumatera Utara

Patogenesis

Perlekatan Bakteri

Keratitis bakterial akan terjadi jika mikroorganisme dapat melawan imunitas pejamu.

Patogen akan melekat kepada permukaan kornea yang cedera dan menghindari

mekanisme pemusnahan oleh lapisan air mata dan refleks kedip. Setelah cedera terjadi,

bakteri yang bertahan akan melekat kepada tepi sel epitel kornea yang rusak dan ke

membran basalis atau stroma pada tepi luka. Glikokaliks pada epitel yang cedera sangat

rentan terhadap perlekatan mikroorganisme.10

Perlekatan mikrobial diawali oleh interaksi adhesin bakteri dengan reseptor glikoprotein

pada permukaan okular. Kemampuan bakteri untuk melekat kepada defek epitel

tampaknya berperan terhadap seringnya kejadian infeksi oleh S. aureus, S. pneumoniae,

and P. aeruginosa. Produksi biofilm akan meningkatkan agregasi bakteri, melindungi

mikroorganisme yang melekat dan meningkatkan pertumbuhan pada tahap infeksi dini.

Pili (fimbriae) yang terdapat pada permukaan bakteri akan memfasilitasi perlekatan P.

aeruginosa dan Neisseria spp. ke epitel.

Invasi Bakteri

Kapsul bakteri dan komponen permukaan lainnya memiliki peran yang penting dalam

menginvasi kornea. Sebagai contoh, beberapa bakteri menghindari aktivasi jalur

komplemen alternatif karena memiliki polisakarida di kapsulnya. Lipopolisakarida pada

subkapsul bakteri merupakan mediator utama terhadap terjadinya inflamasi kornea.

Inokulasi endotoksin pada intrastroma kornea akan memicu respon peradangan. Invasi

bakteri ke dalam sel epitel dimediasi sebagian oleh interaksi antara protein permukaan sel

Universitas Sumatera Utara

bakteri, integrin, protein permukaan sel epitel, dan pelepasan protease bakteri. Organisme

seperti as N. gonorrhoeae,[99] N. meningitidis,[100]Corynebacteriurn

diphtheriae, Haemophilus aegyptius, and Listeria monocytogenes dapat menembus

permukaan epitel kornea yang intak melalui mekanisme ini.

Terkadang kolonisasi bakteri pada permukaan kornea dapat mendahului invasi stroma.

Tanpa antibiotik atau intervensi lainnya, bakteri dapat melanjutkan proses invasi dan

replikasi pada stroma kornea. Keratosit memiliki kemampuan fagositosis, namun stroma

avaskular yang terpajan tidak dapat melindungi kornea. Mikroorganisme di stroma

anterior akan memproduksi enzim proteolitik yang akan menghancurkan matriks stroma

dan fibrilkolagen. Invasi bakteri dapat terjadi beberapa jam setelah terjadinya

kontaminasi luka kornea dengan agen eksogen atau setelah penggunaan lensa kontak

yang terkontaminasi. Peningkatan populasi bakterial tertinggi terjadi pada 2 hari pertama

infeksi stroma.

Setelah inokulasi terjadi, bakteri akan menginfiltrasi epitel sekitarnya dan stroma yang

lebih dalam di sekitar lokasi infeksi awal. Bakteri yang bertahan cenderung ditemukan

pada tepi infiltrat atau di dalam pusat ulserasi kornea. Multiplikasi bakteri yang tidak

terkendali di dalam stroma kornea akan mengakibatkan pembesaran fokus infeksi ke

kornea sekitarnya.

Inflamasi Kornea dan Kerusakan Jaringan

Berbagai mediator dan sel radang dapat dipicu oleh invasi bakteri dan menimbulkan

inflamasi yang mengakibatkan destruksi jaringan. Mediator inflamasi yang terlarut

meliputi sistem pembentuk-kinin, sistem pembekuan dan fibrinolitik, imunoglobulin,

Universitas Sumatera Utara

komponen komplemen, amino vasoaktif, eikosanoid, neuropeptida, dan sitokin. Kaskade

komplemen dapat dipicu untuk membunuh bakteri namun kemotaksin yang complement-

dependent dapat mengawali inflamasi fokal.

Produksi sitokin seperti tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interleukin-1 akan

mengakibatkan adhesi dan ekstravasasi neutrofil di pembuluh darah limbus. Proses ini

dimediasi oleh glikoprotein adhesi sel seperti integrin dan selektin dan anggota

superfamily imunoglobulin seperti intercellular adhesion molecules (ICAMs) pada sel

endotel vaskular dan leukosit.

Dilatasi vaskular konjungtival dan limbal berhubungan dengan peningkatan permeabilitas

yang akan menimbulkan eksudat radang di dalam lapisan air mata dan kornea perifer.

Neutrofil polimorfonuklir (PMNs) dapat memasuki kornea yang cedera melalui lapisan

air mata pada defek epitel, namun umumnya PMN melewati limbus.

Perekrutan sel radang akut akan terjadi beberapa jam setelah terjadinya inokulasi bakteri.

Dengan terjadinya akumulasi neutrofil pada lokasi infeksi, semakin banyak sitokin dan

komponen komplemen yang dihasilkan untuk menarik lebih banyak leukosit. Makrofag

akan berpindah ke kornea untuk memusnahkan bakteri dan neutrofil yang telah

berdegenerasi. Inflamasi stroma yang berat dapat mengakibatkan penghancuran stroma

secara proteolitik dan nekrosis jaringan.

Kerokan dari kornea yang terinfeksi akan memperlihatkan kumpulan neutrofil di

antara jaringan debris nekrotik.10

Organisme dapat ditemukan pada pemeriksaan

pewarnaan Gram. Pemeriksaan kultur sangat membantu identifikasi organisme penyebab

dan sensitivitas antibiotik.

Universitas Sumatera Utara

Terapi Keratitis Bakterial

Topikal

Terapi keratitis bakterial sebelumnya adalah tetes mata fortified seperti 5% cefazoline

dan 1% gentamicin, namun terapi ini memiliki biaya yang mahal dan kurang nyaman

digunakan oleh pasien. Selain itu sediaan komersial terapi ini tidak tersedia sehingga

harus diformulasi lebih dahulu oleh dokter.

Fluorokuinolon yang merupakan antibiotik spektrum luas telah mengubah pola terapi ini.

Antibiotik dari golongan ini umumnya mampu mengatasi sebagian besar bakteri Gram

positif dan bakteri Gram-negatif anaerobik, oleh karena ini antibiotik ini menjadi drugs of

choice untuk keratitis bakterial.4, 10, 11, 17, 18 Keratoplasti biasanya dilakukan setelah ulkus

pulih dengan antibiotik dan masih meninggalkan sikatriks.10 Tindakan keratoplasti dapat

dilakukan pada fase infeksi akut jika terdapat ancaman perforasi maupun telah terjadi

perforasi.10 Steroid masih menjadi kontroversi dalam penatalaksanaan keratitis

bakterial.19

Sistemik

Keratitis bakterial tanpa komplikasi tidak membutuhkan terapi sistemik.20 Terapi sistemik

diberikan pada komplikasi yang berupa endoftalmitis, terutama endoftalmitis

endogen/metastatik yang membutuhkan penanganan infeksi sistemiknya. Pemberian

terapi sistemik harus diawasi mengingat adanya risiko toksisitas.4

Universitas Sumatera Utara

Tabel 1. Derajat keparahan keratitis bakterial berdasarkan kriteria Jones Faktor Grade I (ringan) Grade II (sedang) Grade III (berat) Lokasi Non-aksial Sentral atau perifer Sentral atau perifer Area 2 mm 2-6 mm ≥ 6 mm Kedalaman 1/3 stroma anterior 2/3 stroma anterior > 2/3 stroma Radang di segmen anterior

Ringan Sedang atau berat; eksudat dengan fibin

Berat; hipopion

Rawat inap Tidak Dapat

dipertimbangkan

Dapat

dipertimbangkan

Terapi antimikroba

awal

Tetes mata topikal fortified

Tetes mata topikal fortified

Tetes mata topikal fortified Pertimbangkan antibiotik intravena

Universitas Sumatera Utara