1

ZAŁĄCZNIK NUMER 2

AUTOREFERAT

I. IMIĘ I NAZWISKO: Ewa Kowalik

II. POSIADANE DYPLOMY, STOPNIE NAUKOWE – Z PODANIEM NAZWY, MIEJSCA I

ROKU ICH UZYSKANIA ORAZ TYTUŁU ROZPRAWY DOKTORSKIEJ

Lekarz: Akademia Medyczna w Warszawie (obecnie Warszawski Uniwersytet Medyczny),

I Wydział Lekarski, 18.06.2001r. Dyplom z wynikiem bardzo dobrym (nr dyplomu L

1674531573/01).

Magister: Szkoła Główna Handlowa w Warszawie, kierunek: Metody Ilościowe i Systemy

informacyjne, 22.06.2004r. Dyplom z wynikiem bardzo dobrym (nr dyplomu

4340/SZ/UM/2004).

Tytuł pracy magisterskiej: „Porównanie funkcjonowania systemów ochrony zdrowia w Polsce

i w krajach Unii Europejskiej”

Promotor: prof. dr hab. Tomasz Szapiro

Doktor nauk medycznych: Instytut Kardiologii im. Prymasa Tysiąclecia Stefana Kardynała

Wyszyńskiego, Warszawa, 14.05.2008r.

Tytuł rozprawy doktorskiej: „Charakterystyka funkcji prawej komory za pomocą

ultradźwiękowych technik obrazowania odkształcenia regionalnego miokardium na

przykładzie wybranych wad wrodzonych serca”

Promotor: prof. dr hab. med. Mirosław Kowalski

Uzyskane specjalizacje:

27.11.2008 – specjalista chorób wewnętrznych

14.11.2013 – kardiolog

01.2016 – certification in Adult Transthoracic Echocardiography, European Association of

Cardiovascular Imaging

2

III. INFORMACJA O DOTYCHCZASOWYM ZATRUDNIENIU W JEDNOSTKACH

NAUKOWYCH

01.07.2014 – do dzisiaj adiunkt w Klinice Wad Wrodzonych Serca Instytutu Kardiologii

w Warszawie

01.02.2008 – 30.06.2014 lekarz specjalista w Klinice Wad Wrodzonych Serca Instytutu

Kardiologii w Warszawie

01.02.2003 – 31. 01.2008 lekarz rezydent w Klinice Wad Wrodzonych Serca Instytutu

Kardiologii w Warszawie

01.10.2001 – 31.10.2002 lekarz stażysta w Samodzielnym Publicznym Centralnym

Szpitalu Klinicznym, ul. Banacha 1a, Warszawa

.

IV. WSKAZANIE OSIĄGNIĘCIA WYNIKAJĄCEGO Z ART. 16 UST. 2 USTAWY Z DNIA 14 MARCA

2003 R. O STOPNIACH NAUKOWYCH I TYTULE NAUKOWYM (Dz. U. 2016 R. poz. 882 ze zm.

w Dz. U. z 2016 r. poz. 1311.)

a) Tytuł osiągnięcia naukowego

„CZYNNOŚĆ KOMORY SYSTEMOWEJ U DOROSŁYCH Z WRODZONYM

SKORYGOWANYM PRZEŁOŻENIEM PNI TĘTNICZYCH”

b) Autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa

1. Kowalik E, Mazurkiewicz Ł, Kowalski M, Klisiewicz A, Marczak M, Hoffman P.

Echocardiography vs magnetic resonance imaging in assessing ventricular

function and systemic atrioventricular valve status in adults with congenitally

corrected transposition of the great arteries. Echocardiography. 2016

Nov;33(11):1697-1702. doi: 10.1111/echo.13339. Wydawca: WILEY

IF = 1,432; MNiSW = 20

2. Kowalik E, Klisiewicz A, Rybicka J, Biernacka EK, Hoffman P. High sensitivity

cardiac troponin T and systemic right ventricular function in adults with

3

congenitally corrected transposition of the great arteries. Int J Cardiol. 2017 Mar

11. pii: S0167-5273(17)30590-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.03.043. [Epub ahead

of print]. Wydawca: ELSEVIER.

IF = 4,638; MNiSW = 35

3. Kowalik E, Klisiewicz A, Biernacka EK, Hoffman P. Pregnancy and long-term

cardiovascular outcomes in women with congenitally corrected transposition of

the great arteries. Int J Gynaecol Obstet. 2014 May;125(2):154-7. doi:

10.1016/j.ijgo.2013.10.022. Wydawca: ELSEVIER

IF = 1,537; MNiSW = 20

4. Kowalik E, Klisiewicz A, Biernacka EK, Hoffman P. Assessment of systemic right

ventricular function in adult overweight and obese patients with congenitally

corrected transposition of the great arteries. Kardiol Pol. 2017; 75(5):462-469.

doi: 10.5603/KP.a2017.0036. Wydawca: VIA MEDICA

IF = 0,878; MNiSW = 15

ŁĄCZNY IMPACT FACTOR CYKLU PUBLIKACJI: 8,485

ŁĄCZNA PUNKTACJA MINISTERSTWA NAUKI I SZKOLNICTWA WYŻSZEGO

(MNiSW) CYKLU PUBLIKACJI: 95

W załączeniu (ZAŁĄCZNIK NUMER 7) przedstawiono oświadczenia współautorów

prac określające indywidualny wkład każdego z nich w powstanie ww. publikacji.

c) Omówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników

wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania.

1. Cel naukowy

Celem naukowym prezentowanego jednotematycznego cyklu publikacji jest ocena

czynności komory systemowej (morfologicznie prawej) u dorosłych z wrodzonym

skorygowanym przełożeniem pni tętniczych.

4

Prawa komora serca jest cienkościenną jamą o nieregularnym kształcie, która w warunkach

fizjologicznych pełni rolę pompy tłoczącej krew w układzie niskociśnieniowym (z układu żył

systemowych do krążenia płucnego). Grubość jej wolnej ściany jest trzykrotnie mniejsza niż

komory lewej. Prawa komora jest bardziej podatna i lepiej adaptuje się do przewlekłego

przeciążenia objętościowego niż przeciążenia ciśnieniowego, do którego dochodzi np. w

przypadku istotnego zwężenia drogi odpływu prawej komory czy w przebiegu tętniczego

nadciśnienia płucnego.

Istnieją dwie sytuacje patofizjologiczne, w których komora morfologicznie prawa poddana

jest znacznemu przeciążeniu ciśnieniowemu pełniąc rolę komory systemowej (ang. systemic

right ventricle, sRV): u chorych po korekcji fizjologicznej przełożenia pni tętniczych

(niezgodność komorowo-tętnicza i zgodność przedsionkowo-komorowa, ang. transposition

of the great arteries, d-TGA) oraz u chorych z niezgodnością przedsionkowo-komorową i

komorowo-tętniczą (wrodzone skorygowane przełożenie pni tętniczych, ang. congenitally

corrected transposition of the great arteries, ccTGA). O ile u chorych z d-TGA po korekcji

metodą Mustarda/Senninga komora morfologicznie prawa jest komorą systemową na

skutek zabiegowego przekierowania spływów żylnych, to ccTGA jest jedynym naturalnie

występującym modelem, w którym komora morfologicznie prawa funkcjonuje w układzie

krążenia dużego. Wada występuje bardzo rzadko (ok. 0,5-1% wad wrodzonych serca) a

przyczyny nieprawidłowego rozwoju embriologicznego serca prowadzące do jej powstania

nie zostały ostatecznie poznane. Uważa się, że w wyniku zaburzeń rozwoju pierwotnej cewy

sercowej - część opuszkowo-komorowa pierwotnego serca tworzy pętlę lewostronną zamiast

prawostronnej - dochodzi do połączenia prawidłowo położonych przedsionków serca z

niezgodnymi morfologicznie komorami. Anomalii tej towarzyszy nieprawidłowe skręcenie

przegrody aortalno-płucnej (przełożenie wielkich naczyń). W efekcie przepływ krwi w

układzie sercowo-naczyniowym nie jest zaburzony, a rozpoznanie ccTGA może być

postawione dopiero w wieku dorosłym. Nieutlenowana krew z żył systemowych spływa

bowiem do prawego przedsionka i przez zastawkę mitralną do komory morfologicznie lewej,

która tłoczy krew do krążenia płucnego, natomiast utlenowana krew z żył płucnych spływa

do lewego przedsionka i poprzez zastawkę trójdzielną do komory morfologicznie prawej,

która tłoczy ją do aorty. Wada może być izolowana lub złożona. Do najczęściej

współistniejących z ccTGA nieprawidłowości należą: ubytek przegrody międzykomorowej

5

(60-75%), zwężenie drogi odpływu komory podpłucnej (40-53%) oraz anomalie budowy

zastawki trójdzielnej (systemowej zastawki przedsionkowo-komorowej (53-94%), (Hornung

T. i wsp., Heart 2010;96:1154-1161). Dodatkowo u tych chorych mogą występować

nieprawidłowości w strukturze węzła przedsionkowo-komorowego, co prowadzi do zaburzeń

przewodzenia (ryzyko wystąpienia całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego wynosi

ok. 2% rocznie), (Warnes C., Circulation 2006;11:2699-2709).

Długotrwałe zwiększone obciążenie następcze sRV prowadzi do przebudowy mięśnia

nieprzystosowanego do funkcjonowania w układzie wysokociśnieniowym. Dochodzi do

pogrubienia ściany komory i zmiany jej kształtu (rozstrzeni). Równocześnie obserwuje się

zmiany architektury włókien mięśniowych - z przeważających w komorze prawej włókien

podłużnych w kierunku włókien o przebiegu okrężnym (jak w komorze lewej). W

przeciwieństwie jednak do lewej komory, w komorze systemowej morfologicznie prawej nie

rejestruje się gradientu rotacji wzdłuż osi komory (Petersen et al., JACC 2007;49:2450). Co

więcej, zaawansowane techniki rezonansu magnetycznego (obrazowanie tensora dyfuzji)

wykazują, że opisane zmiany nie zachodzą jednorodnie w obrębie całego mięśnia komory

(Harmer et al., Eur Heart J, 2013). W mięśniu sRV może dochodzić także do włóknienia,

jednak w badaniach obrazowych nie potwierdzono jednoznacznie tego zjawiska u chorych z

ccTGA. Przedstawione złożone mechanizmy kompensacyjne i patologiczny przerost mięśnia

wraz z zaburzeniami mikrokrążenia (unaczynienie miokardium pochodzi tylko z jednej –

prawej - tętnicy wieńcowej) prowadzą w dłuższym okresie obserwacji do dysfunkcji sRV i

rozwoju niewydolności serca.

Wydolność fizyczna chorych z ccTGA jest w znacznym stopniu obniżona - wśród dorosłych z

wrodzoną wadą serca niższe maksymalne zużycie tlenu w teście ergospirometrycznym

obserwowano jedynie u chorych z sercem jednokomorowym i zespołem Eisenmengera

(Diller i wsp., Circulation 2005;112:828-835). Nawet wśród chorych z zachowaną funkcją

skurczową sRV w spoczynku, wartości maksymalnego zużycia tlenu osiągają jedynie 30-50%

wartości należnej (Fredriksen i wsp., Heart 2001;85:191–195), co wynika z braku przyrostu

frakcji wyrzutowej komory w wysiłku oraz nieadekwatnej reakcji chronotropowej. Historia

naturalna pokazuje, że w przypadku wady izolowanej do dysfunkcji sRV i występowania

objawów niewydolności serca dochodzi zwykle w czwartej/piątej dekadzie życia, choć

opisywane są również przypadki długoletniego (powyżej 70 r.ż.) bezobjawowego przebiegu

choroby, co potwierdzają również obserwacje z naszego ośrodka (Kowalik i wsp., Kardiol Pol

6

2004;61:56-58). Do czynników ryzyka rozwoju niewydolności serca, oprócz wieku, należą:

niedomykalność zastawki trójdzielnej i inne istotne wady współistniejące, przebyta operacja

kardiochirurgiczna, zaburzenia rytmu serca oraz implantowany układ stymulujący (Graham i

wsp., J Am Coll Cardiol 2000;36:255-61). Najnowsze prace wykazały natomiast, że zwężenie

drogi odpływu komory podpłucnej wiąże się z lepszym rokowaniem u chorych z ccTGA, przy

czym efekt ten jest zależny od stopnia zwężenia (Helsen i wsp., Int J Cardiol 2015;196:1-6).

Obserwacja ta podkreśla znaczenie współoddziaływania komór i istotną rolę oceny czynności

komory podpłucnej (morfologicznie lewej) u chorych z ccTGA. Wzrost ciśnienia w komorze

podpłucnej powoduje przesunięcie przegrody międzykomorowej na stronę komory

systemowej i zmianę kształtu sRV ze sferycznego na podłużny, co korzystnie wpływa na

kształt aparatu podzastawkowego i redukcję wielkości fali zwrotnej trójdzielnej. W

konsekwencji zwiększa się także napływ krwi do komory podpłucnej.

Teoretycznie, dodatkowe stany fizjologiczne (ciąża) oraz patofizjologiczne (nabyte choroby

układu sercowo-naczyniowego) mogą zwiększać obciążenie sRV, a przez to

nasilać/przyspieszać uszkodzenie miokardium i rozwój niewydolności serca.

W praktyce klinicznej szczególne znaczenie ma ciąża, która prowadzi do fizjologicznych zmian

w układzie sercowo-naczyniowym modyfikujących hemodynamikę ccTGA. Obejmują one

zwiększenie objętości krwi krążącej i rzutu serca z towarzyszącym spadkiem oporu

obwodowego i ciśnienia tętniczego krwi. Natomiast w czasie porodu wartości ciśnienia

tętniczego rosną, gwałtownie rośnie także rzut serca (o 50% w czasie skurczów partych,

osiągając 80% wzrost we wczesnym okresie po porodzie). Biorąc pod uwagę wpływ

fizjologicznej adaptacji układu sercowo--naczyniowego do ciąży, kobiety z ccTGA

kwalifikowane są do III klasy ryzyka sercowo-naczyniowego matki wg WHO. Oznacza to

wysokie ryzyko powikłań i wskazane częste badania kontrolne (co 1–2 miesiące)

przeprowadzane zarówno przez kardiologa jak i położnika. Otwarte pozostaje pytanie o

wpływ ciąży u kobiet z ccTGA na czynność systemowej prawej komory w obserwacji

odległej.

Nadwaga i otyłość, modyfikowalne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, powodują zmiany

hemodynamiczne prowadzące do powiększenia komory systemowej i zwiększenia rzutu

serca. Ponadto przyczyniają się do powiększenia lewego przedsionka i rozwoju migotania

przedsionków, cukrzycy typu 2 oraz choroby wieńcowej. Badania u chorych ze strukturalnie

prawidłowym sercem wykazały związek otyłości z przerostem lewej komory, będącym

7

potencjalną przyczyną jej dysfunkcji rozkurczowej i skurczowej. W skrajnych przypadkach

rozpoznaje się kardiomiopatię z otyłości. Z drugiej strony u chorych z rozpoznaną już

niewydolnością serca (a także u chorych z migotaniem przedsionków, ostrym zespołem

wieńcowym lub zwężeniem lewego ujścia tętniczego) obserwuje się niższą śmiertelność

wśród osób otyłych (Lavie i wsp. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1345-54). Zjawisko to określane

jest mianem paradoksu otyłości (ang. obesity paradox). Ostatnio również u dorosłych

chorych z wrodzoną wadą serca zaobserwowano, że wyższy wskaźnik masy ciała (ang. body

mass index, BMI) wiąże się z mniejszą śmiertelnością, zwłaszcza u objawowych chorych ze

złożonymi wadami serca (Brida i wsp. Heart 2017; doi: 10.1136/heartjnl-2016-310571).

Autorzy pracy sugerują niekorzystny wpływ kacheksji sercowej w tej grupie chorych. U osób z

ccTGA przewlekłe przeciążenie objętościowe wtórne do nadwagi/otyłości razem z

przeciążeniem ciśnieniowym spowodowanym krążeniem systemowym może prowadzić do

wcześniejszego wystąpienia niewydolności serca. Wpływ nadwagi/otyłości na czynność sRV

nie był jednak dotychczas przedmiotem badań.

Ocena czynności sRV jest kluczowym zagadnieniem w grupie chorych z ccTGA, które

nastręcza wiele trudności i jest przedmiotem badań. Zastosowanie metody referencyjnej w

obrazowaniu prawej komory, tj. rezonansu magnetycznego serca, jest ograniczone jego

dostępnością, wysokim kosztem, a także występowaniem arytmii i obecnością układu

stymulującego u znaczącej liczby chorych z ccTGA. Badanie metodą tomografii

komputerowej oprócz danych dotyczących morfologii i funkcji sRV dostarcza dodatkowych

informacji na temat anomalii i zwężeń naczyń wieńcowych, wiąże się jednak z narażeniem

chorych na promieniowanie jonizujące i środki kontrastowe. Dlatego echokardiografia

pozostaje podstawowym narzędziem diagnostycznym w ocenie sRV u chorych z ccTGA.

Ponieważ prawa komora (także w pozycji podaortalnej), w przeciwieństwie do komory lewej,

nie posiada osi symetrii, w badaniu echokardiograficznym nie można przyjąć założeń

matematycznych wykorzystywanych do oceny objętości i frakcji wyrzutowej lewej komory.

Dodatkową trudność stanowi bogate beleczkowanie wsierdzia. Czynność sRV ocenia się

jakościowo (zachowana, łagodnie, umiarkowanie lub istotnie upośledzona funkcja

skurczowa) i ilościowo stosując parametry przeznaczone do oceny funkcji skurczowej prawej

komory w pozycji podpłucnej - geometryczne, tj. skurczowa zmiana pola powierzchni (ang.

fractional area change, FAC), oraz nie-geometryczne, tj. skurczowa amplituda ruchu

pierścienia trójdzielnego (ang. tricuspid annulus plane systolic excursion, TAPSE), wskaźnik

8

sprawności prawej komory (wskaźnik Tei, ang. myocardial performance index, MPI) i

parametry doplera tkankowego (prędkość skurczowa bocznej części pierścienia trójdzielnego,

s’). Dotąd nie ustalono zestawu parametrów echokardiograficznych dedykowanych ocenie

sRV, które definiowałyby stopień zaawansowania jej dysfunkcji. Interpretacja wyników może

być również utrudniona z uwagi na odmienną charakterystykę włókien sRV (mniejsza ilość

włókien podłużnych) w porównaniu z komorą podpłucną. W efekcie uzyskiwane wartości

poszczególnych parametrów echokardiograficznych nie powinny być odnoszone do zakresu

wartości prawidłowych ustalonych dla komory prawej podpłucnej. Wśród nowych

ilościowych technik echokardiograficznych na uwagę zasługuje pomiar regionalnych

odkształceń mięśnia serca (strain/strain rate), początkowo przeprowadzany z

wykorzystaniem techniki doplerowskiej, a obecnie z użyciem nowej metody śledzenia

markerów akustycznych (ang. speckle tracking echocardiography, STE). Za zastosowaniem

STE przemawia doświadczenie naszego ośrodka – w badaniu chorych z przełożeniem pni

tętniczych po korekcji metodą Mustarda/Senninga wykazano bowiem, że globalne

odkształcenie podłużne (ang. global longitudinal strain, GLS) sRV najlepiej koreluje z jej

frakcją wyrzutową ocenianą w badaniach metodą rezonansu magnetycznego (Lipczyńska i

wsp., Can J Cardiol 2015;31:760-766). Ocena odkształcenia miokardium ma również wartość

rokowniczą w tej grupie chorych (Diller i wsp., Am Heart J 2012;163:859-866; Kalogeropoulos

i wsp. J Am Soc Echocardiogr 2012;25:304-312). Na ocenę ilościową sRV pozwala również

echokardiograficzne obrazowanie trójwymiarowe. Metoda ta jest jednak obarczona błędem

niedoszacowania objętości komory i zależna od jakości okna akustycznego. Obecnie nie ma

również dostępnego komercyjnie oprogramowania dedykowanego ocenie sRV. Badanie

echokardiograficzne, oprócz czynności sRV, obrazuje także wady współistniejące, zwłaszcza

niedomykalność zastawki trójdzielnej (systemowej zastawki przedsionkowo-komorowej).

Niestety ocenę echokardiograficzną ogranicza niedostateczne okno akustyczne

(spowodowane mezokardią) u znacznej części chorych z ccTGA. Trudności w ocenie

obrazowej skłoniły badaczy do analiz przydatności biomarkerów w oszacowaniu czynności

sRV. Najwięcej prac w tej dziedzinie poświęcono peptydom natriuretycznym, jednak

rezultaty badań w omawianym zakresie pozostają niejednoznaczne (Garg i wsp. Pediatr.

Cardiol 2008;29:641–648; Larsson i wsp. Int J Cardiol 2007;114:345–351). Prawdopodobnie

wynika to z zależności stężeń peptydów natriuretycznych od zmian objętościowych w

układzie krążenia. Ponadto, u większości chorych z sRV obserwuje się stężenie biomarkera

9

wyraźnie powyżej normy ustalonej dla chorych ze strukturalnie prawidłowym sercem, stąd

również trudność w interpretacji wyników uzyskanych u chorych z ccTGA.

Z uwagi na bardzo rzadkie występowanie schorzenia, większość danych na temat czynności

sRV w ccTGA pochodzi z obserwacji niewielkich grup chorych lub opisów przypadków.

Dodatkowo, część danych pochodzi z prac poświęconych sRV, w których wnioski wyciągano

w oparciu o wspólną analizę populacji chorych z d-TGA po korekcji przedsionkowej i chorych

z ccTGA (zwykle znacznie mniej liczebnej populacji). Z uwagi na odmienny kliniczny przebieg

d-TGA (desaturacja krwi tętniczej od urodzenia, konieczność operacji kardiochirurgicznej w

okresie noworodkowym) i hemodynamikę wady (zmieniony profil napływu do komór na

skutek wytworzonych tuneli przedsionkowych), d-TGA po korekcji Mustarda/Senninga i

ccTGA nie powinny być analizowane łącznie. Stąd też wszelkie informacje na temat oceny

czynności sRV u dorosłych z ccTGA oraz czynników modulujących przebieg choroby mogą

wspierać klinicystów w tworzeniu nowych algorytmów diagnostycznych, formułowaniu

zaleceń i podejmowaniu decyzji klinicznych. Na podkreślenie zasługuje fakt, że w pracach

własnych poddano analizie wyniki wieloletniej obserwacji licznej (ponad 50 osób) populacji

chorych, podczas gdy największa opisana dotąd grupa chorych z ccTGA (retrospektywna

analiza historii naturalnej wady) obejmowała 182 chorych pochodzących z 19 ośrodków

klinicznych (Graham TP i wsp. J Am Coll Cardiol 2000;36:255-61).

2. Cele szczegółowe

Cele szczegółowe odpowiadają poszczególnym publikacjom przedstawianego osiągnięcia

naukowego i zostały zdefiniowane jako:

a. Określenie przydatności wykorzystania w ocenie czynności systemowej prawej

komory u chorych z ccTGA:

- nowych technik echokardiograficznych (analizy odkształceń metodą śledzenia

markerów akustycznych),

- biomarkerów (NT- pro BNP i hsTnT).

b. Ocena wpływu na czynność systemowej prawej komory:

- ciąży/porodu u kobiet z ccTGA,

- nadwagi/otyłości u dorosłych chorych z ccTGA.

10

3. Omówienie publikacji składających się na osiągnięcie naukowe

Określenie przydatności zastosowania nowych technik echokardiograficznych (analizy

odkształceń metodą śledzenia markerów akustycznych) w ocenie czynności systemowej

prawej komory u chorych z ccTGA

Kowalik E, Mazurkiewicz Ł, Kowalski M, Klisiewicz A, Marczak M, Hoffman P.

Echocardiography vs magnetic resonance imaging in assessing ventricular function and

systemic atrioventricular valve status in adults with congenitally corrected transposition of

the great arteries. Echocardiography. 2016 Nov;33(11):1697-1702.

Cykl otwiera publikacja, w której analizowano przydatność parametrów

echokardiograficznych (w tym analizy odkształceń metodą śledzenia markerów

akustycznych) w ocenie czynności sRV.

Do badania włączono 33 chorych z ccTGA w średnim wieku 34,1±14,1 lat. U wszystkich

chorych wykonano przezklatkowe badanie echokardiograficzne oraz rezonans magnetyczny

serca (ang. cardiac magnetic resonance, CMR). W badaniu echokardiograficznym

rejestrowano parametry stosowane rutynowo w ocenie prawej komory w pozycji

podpłucnej. Ponadto metodą markerów akustycznych analizowano globalne odkształcenie

podłużne mięśnia sRV (z uwagi na nieregularny kształt komory analiza obejmowała segmenty

ściany wolnej oraz przegrody międzykomorowej w projekcji czterojamowej). Badanie

metodą referencyjną (CMR) wykazało, że u chorych z frakcją wyrzutową (ang. ejection

fraction, EF) sRV < 45% objętości końcowo-skurczowe oraz końcowo-rozkurczowe komory

był istotnie większe w porównaniu z odpowiednimi pomiarami u chorych z EF ≥ 45%.

Czynność skurczowa (EF) komory podpłucnej (morfologicznie lewej) była również istotnie

niższa u pacjentów z obniżoną EF sRV. Zarejestrowano dodatnią korelację pomiędzy EF obu

komór (r=0,51; p=0,003). Spośród parametrów echokardiograficznych opisujących funkcję

prawej komory stwierdzono istotnie niższe wartości skurczowej zmiany powierzchni (ang.

fractional area change, FAC) oraz globalnego odkształcenia podłużnego (ang. global

longitudinal deformation, GLS) u pacjentów z EF sRV < 45%. Pozostałe nie-geometryczne

zmienne (wskaźnik Tei, TAPSE oraz maksymalna prędkość skurczowa pierścienia

trójdzielnego - S’) nie różniły się w obu analizowanych podgrupach. Zaobserwowano istotną

zależność liniową pomiędzy EF sRV (ocenianą w CMR) a GLS (r=−0,55; p=0,001) oraz FAC

11

(r=0,44; p=0,01). W modelu regresji wieloczynnikowej jedynym parametrem

echokardiograficznym związanym z EF sRV był GLS. Pole pod krzywą ROC (ang. area under

the curve, AUC) było wyższe dla GLS (0.82) niż dla FAC (0.77). Punkt odcięcia dla GLS <

−16.3% (bardziej ujemne wartości GLS świadczą o większym odkształceniu podłużnym

mięśnia) identyfikował chorych z EF sRV ≥ 45% z 77% czułością i 73% swoistością.

Niedomykalność zastawki trójdzielnej (systemowej zastawki przedsionkowo-komorowej)

oszacowano w badaniu echokardiograficznym na umiarkowaną/dużą u 12 chorych (37,5%

badanych). Ilościowa ocena niedomykalności zastawki trójdzielnej (systemowej zastawki

przedsionkowo-komorowej) w badaniu echokardiograficznym i CMR charakteryzowała się

bardzo dużą zgodnością - wykazano bardzo silną korelację (r=0,84; p<0,0001) pomiędzy

objętością niedomykalności zastawki trójdzielnej ocenianą obiema metodami obrazowymi.

Wnioski:

1. Spośród echokardiograficznych parametrów stosowanych rutynowo do oceny funkcji

prawej komory, jedynie FAC i GLS korelują z ocenianą w CMR frakcją wyrzutową komory

systemowej (morfologicznie prawej) u dorosłych z ccTGA.

2. Globalne odkształcenie podłużne jest zmienną echokardiograficzną, która z najwyższą

czułością i swoistością pozwala na wyróżnienie chorych z EF komory systemowej ≥45% oraz

<45%.

Określenie przydatności zastosowania biomarkerów (NT- pro BNP i hsTnT) w ocenie

czynności systemowej prawej komory u chorych z ccTGA

Kowalik E, Klisiewicz A, Rybicka J, Biernacka EK, Hoffman P. High sensitivity cardiac troponin

T and systemic right ventricular function in adults with congenitally corrected transposition

of the great arteries. Int J Cardiol. 2017 Mar 11. pii: S0167-5273(17)30590-9.

W drugiej pracy z prezentowanego cyklu publikacji kontynuowano badania na temat oceny

czynności sRV u chorych z ccTGA. Zachęcające wyniki badań dotyczących zastosowania w

ocenie czynności komór w heterogennej populacji dorosłych z wrodzoną wadą serca

ultraczułej troponiny T (ang. high sensitivity troponin T, hsTnT) (Eindhoven i wsp. Int. J.

Cardiol. 2015;184:405–411; Rybicka i wsp. Int. J. Cardiol. 2015;195: 7–14) były podstawą do

zbadania przydatności wymienionego biomarkera i porównania ze stężeniem NT-proBNP (N-

końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B) w wyselekcjonowanej grupie

12

chorych z sRV. Do badania włączono 50 chorych z ccTGA (60% mężczyzn) w średnim wieku

34,8±13,6 lat. U wszystkich oznaczono stężenie hsTnT i NT-proBNP oraz wykonano badanie

echokardiograficzne. Funkcję skurczową sRV oceniano jakościowo, a także ilościowo z

wykorzystaniem skurczowej zmiany powierzchni (FAC), TAPSE, wskaźnika Tei, skurczowej

prędkości pierścienia trójdzielnego w badaniu metodą doplera tkankowego (s′) oraz

podłużnego odkształcenia globalnego (GLS). Stężenie hsTnT powyżej progu wykrywalności

(tj. 3 pg/ml) zarejestrowano u 27 (54%) chorych z ccTGA. Pacjenci z wykrywalną hsTnT byli

średnio starsi i częściej znajdowali się w klasie NYHA>I. Analiza danych echokardiograficznych

wykazała, że u chorych z wykrywalną hsTnT w porównaniu z chorymi z nieoznaczalną hsTnT

obserwowano (po skorygowaniu danych o wiek, płeć, BMI i klasę NYHA) niższe wartości FAC

(0,35 vs 0,41, p<0,01) i GLS (−14,4% vs -17,8%, p<0,01) oraz wyższe wartości MPI (0,67 vs

0,48, p<0,01)). Stężenie NT-proBNP było podwyższone (>125 pg/ml) u 79% badanych

chorych. Stężenie hsTnT słabo korelowało z wartościami NT-proBNP (r=0,38; p<0,001).

Nieprawidłowa wartość NT-pro BNP była częściej niż wykrywalne stężenie hsTnT

obserwowana w grupie chorych z łagodnie upośledzoną funkcją sRV. Nie stwierdzono

istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania wykrywalnych stężeń hsTnT i

podwyższonych wartości NT-proBNP w umiarkowanie i istotnie upośledzonej funkcji komory.

Pole pod krzywą ROC (ang. area under the curve, AUC) dla dysfunkcji sRV (definiowanej jako

FAC<0,35) było wyższe w przypadku hsTnT (0,84) niż w przypadku NT-proBNP (0,71).

Wartość punktu odcięcia dla stężenia hsTnT wynosząca 4,29 ng/ml z 81% czułością i 74%

swoistością identyfikowała chorych z dysfunkcją sRV (FAC<0,35).

Wnioski:

1. Wykrywalne stężenie hsTnT występuje u ponad połowy dorosłych z ccTGA, natomiast

podwyższone wartości NT-proBNP u prawie 80% z nich.

2. Obecność hsTnT wiąże się z starszym wiekiem, wyższą klasą NYHA oraz gorszą funkcją

skurczową systemowej prawej komory ocenianą w badaniu echokardiograficznym.

3. HsTnT jest bardziej specyficznym niż NT-proBNP biomarkerem dysfunkcji komory

systemowej u chorych z ccTGA.

Ocena wpływu ciąży/porodu u kobiet z ccTGA na czynność systemowej prawej komory

13

Kowalik E, Klisiewicz A, Biernacka EK, Hoffman P. Pregnancy and long-term cardiovascular

outcomes in women with congenitally corrected transposition of the great arteries. Int J

Gynaecol Obstet. 2014 May;125(2):154-7.

Do prezentowanego cyklu publikacji włączono pracę oceniającą retrospektywnie wpływ

ciąży/porodu u kobiet z ccTGA na czynność sRV w obserwacji odległej. Analizowano dane

kliniczne pacjentek z ccTGA będących pod opieką Instytutu Kardiologii od kwietnia 1991 roku

do kwietnia 2012 roku. Spośród 26 kobiet z ccTGA, u 13 zarejestrowano w sumie 20 ciąż, w

tym 19 z nich (95%) zakończonych porodem i jedno samoistne poronienie. Pięć ciąż (26%)

zostało rozwiązanych cięciem cesarskim, w trzech przypadkach z powodów kardiologicznych

- u dwóch kobiet w drugim trymestrze ciąży pojawiły się nadkomorowe zaburzenia rytmu

serca, jedna pacjentka wymagała wcześniejszego rozwiązania ciąży z powodu pogorszenia

funkcji sRV. Nie zarejestrowano żadnego zgonu matki ani noworodka, wrodzoną wadę serca

stwierdzono u jednego dziecka.

Średni czas obserwacji chorych po porodzie wyniósł 19 ± 15 lat. W celu uniknięcia wpływu

wieku wykluczono z analizy porównawczej najmłodsze kobiety, które nie rodziły (6 chorych

w wieku 21-25 lat). Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie częstości hospitalizacji z

powodu niewydolności serca, częstości zgonów, stosowanego leczenia farmakologicznego

oraz funkcji skurczowej komory systemowej (ocenianej jakościowo) i stopnia

niedomykalności zastawki trójdzielnej w badaniu echokardiograficznym pomiędzy kobietami

z ccTGA i ciążą w wywiadzie a kobietami z ccTGA, które nigdy nie rodziły.

Wyniki badania wskazują na mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe ciąży u kobiet z ccTGA niż

to przedstawione w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, w których

kobiety ciężarne z sRV zakwalifikowano do III klasy wg WHO (znacznie zwiększone ryzyko

śmiertelności matki lub duże ryzyko chorobowości).

Wnioski:

1. Ciąża niepowikłana jest możliwa u większości kobiet z ccTGA. Najczęstszym

powikłaniem kardiologicznym w czasie ciąży są nadkomorowe zaburzenia rytmu

serca.

14

2. Ciąża u kobiet z ccTGA nie upośledza funkcji systemowej prawej komory i nie wpływa

na nasilenie/przyspieszenie rozwoju niewydolności serca w długim okresie

obserwacji. Ciężarne wymagają jednak opieki wysokospecjalistycznego ośrodka.

Ocena wpływu nadwagi/otyłości u dorosłych chorych z ccTGA na czynność systemowej

prawej komory

Kowalik E, Klisiewicz A, Biernacka EK, Hoffman P. Assessment of systemic right ventricular

function in adult overweight and obese patients with congenitally corrected transposition of

the great arteries. Kardiol Pol. 2017; 75(5):462-469. doi: 10.5603/KP.a2017.0036.

Ostatnia praca z prezentowanego cyklu dotyczy oceny funkcji sRV u pacjentów z ccTGA i

nadwagą lub otyłością. Przeanalizowałam dane antropometryczne (wskaźnik masy ciała, ang.

body mass index, BMI), echokardiograficzne i laboratoryjne (NT-proBNP) 56 dorosłych z

ccTGA , którzy zgłosili się na rutynową wizytę kontrolną w Instytucie Kardiologii. Średni wiek

w badanej grupie wyniósł 33,9 lat, 55% stanowili mężczyźni. U 20 chorych stwierdzono

nadwagę (BMI w zakresie 25-29,9 kg/m2), u 2 chorych otyłość (BMI ≥ 30 kg/m2), zaś u 34

chorych – prawidłową masę ciała (BMI < 25 kg/m2). Z uwagi na małą liczbę osób z BMI>30

kg/m2 chorych z nadwagą i otyłych analizowano razem. Wiek, płeć, częstość rytmu serca oraz

wartości ciśnienia tętniczego były zbliżone w obu podgrupach. Obserwowano wyraźnie

podwyższone stężenia NT-proBNP w całej populacji badanej, bez istotnych różnic w

analizowanych podgrupach. W badaniu echokardiograficznym u chorych z

nadwagą/otyłością stwierdzono natomiast niższe wartości FAC sRV w porównaniu z chorymi

z prawidłową masą ciała (0,38 vs 0,43; p=0,02) oraz niższe wartości globalnego odkształcenia

podłużnego (-15,3% vs -18,3%; p=0,01). Wartości BMI korelowały istotnie z GLS komory

systemowej [r=0,35; p=0,009). Różnice pomiędzy chorymi z nadwagą/otyłością a osobami z

prawidłowym BMI dotyczyły także echokardiograficznych parametrów funkcji rozkurczowej

systemowej prawej komory. U chorych z nadwagą/otyłością obserwowano niższe prędkości

fali E napływu trójdzielnego (systemowego napływu przedsionkowo-komorowego) oraz

niższe wartości stosunku prędkości e’/a’ w pomiarze metodą doplera tkankowego. Także

pole powierzchni lewego przedsionka było średnio wyższe u chorych z nadwagą/otyłością

(nie stwierdzono natomiast różnic w wielkości efektywnego pola ujścia fali zwrotnej i

objętości niedomykalności zastawki trójdzielnej, tj. systemowej zastawki przedsionkowo-

15

komorowej, pomiędzy grupami chorych). Wskaźnik masy ciała korelował ujemnie z

prędkością fali E (r=-0,35; p=0,01) oraz stosunkiem prędkości miokardialnych e’/a’ (r=-0,42;

p=0,003) oraz dodatnio z polem powierzchni lewego przedsionka (r=0.41, p=0.003).

Wnioski:

1. Nadwaga/otyłość występuje u ponad jednej trzeciej dorosłych chorych z ccTGA.

2. Nadwaga/otyłość u dorosłych pacjentów z ccTGA upośledza czynność skurczową i

rozkurczową systemowej prawej komory ocenianą w badaniu echokardiograficznym.

4. Omówienie ewentualnego wykorzystania wyników cyklu publikacji

x Wprowadzenie analizy odkształceń metodą śledzenia markerów akustycznych do

rutynowej oceny echokardiograficznej systemowej prawej komory

Metodą referencyjną w ocenie frakcji wyrzutowej systemowej prawej komory jest rezonans

magnetyczny. Niestety badanie to jest kosztowne i trudniej dostępne niż echokardiografia, a

znacząca grupa chorych z ccTGA ma przeciwwskazania do jego wykonania (głównie z uwagi

na blok przedsionkowo-komorowy III stopnia i konieczność stałej stymulacji). Praca

opublikowana w Echocardiography (Kowalik i wsp., Echocardiography 2016) wskazuje na

potencjalną przydatność analizy odkształceń metodą śledzenia markerów akustycznych w

oszacowaniu frakcji wyrzutowej sRV i zaawansowania jej dysfunkcji. Przedstawiona metoda

mogłaby być również pomocna w stratyfikacji ryzyka i monitorowaniu chorych z ccTGA,

wymaga jednak dalszych badań prospektywnych w tym zakresie.

x Rozszerzenie oceny czynności komory systemowej u chorych z wrodzonym

skorygowanym przełożeniem pni tętniczych o pomiar stężenia hsTnT.

Wyniki pracy dotyczącej analizy stężeń ultraczułej troponiny T u pacjentów z ccTGA (Kowalik

i wsp., Int J Cardiol. 2017) pozwalają na praktyczne zastosowanie łatwo dostępnego i

szybkiego w oznaczeniu biomarkera dla oceny czynności sRV. Pomiar ten może mieć istotne

znaczenie zwłaszcza u chorych z niedostępnym oknem akustycznym w badaniu

echokardiograficznym i przeciwwskazaniami do wykonania CMR. Podobnie jak w przypadku

analizy odkształceń mięśnia, przedstawiona metoda może być również służyć w stratyfikacji

ryzyka i monitorowaniu czynności sRV u chorych z ccTGA, wymaga jednak dalszych badań

prospektywnych w tej grupie pacjentów. Podsumowując, oznaczenie troponiny ultraczułej

16

wraz z analizą odkształceń mięśnia sRV może przyczynić się do stworzenia nowego algorytmu

oceny chorego ze szczególnie złożoną wadą serca, jaką jest ccTGA.

x Wsparcie przy podejmowaniu decyzji klinicznych i formułowaniu zaleceń przez

specjalistów sprawujących opiekę nad chorymi z ccTGA

Z uwagi na bardzo rzadkie występowanie wady zalecenia dotyczące opieki nad chorymi z

ccTGA opierają się na opinii ekspertów bądź są formułowane na podstawie badań

obejmujących zarówno chorych z d-TGA, jak i ccTGA (zwykle stanowiących mniejszość

analizowanych grup). Wyniki badania, które ukazało się w International Journal of

Gynaecology and Obstetrics (Kowalik i wsp., Int J Gynaecol Obstet. 2014) mogą wspomóc

klinicystów w zakresie indywidualnego poradnictwa prekoncepcyjnego oraz prowadzenia

ciąży u kobiet z ccTGA. Na uwagę zasługuje fakt, że przedstawiona praca była już cytowana w

opublikowanym w Circulation stanowisku naukowym American Heart Association

dotyczącym prowadzenia ciąży u chorych ze złożonymi wadami serca (Canobbio i wsp.

Management of Pregnancy in Patients With Complex Congenital Heart Disease. A Scientific

Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation

2017;135:e50-e87). Natomiast wyniki badania opublikowanego w Kardiologii Polskiej

(Kowalik i wsp., Kardiol. Pol, 2017) wspierają zalecenie dotyczące utrzymywania prawidłowej

masy ciała u chorych z sRV, podobnie jak w populacji ogólnej. Wpływ ewentualnej redukcji

masy ciała na poprawę parametrów funkcji skurczowej i rozkurczowej SRV u chorych z ccTGA

wymaga dalszych badań oraz ustalenia znaczenia rokowniczego tych zmian.

Prezentowany przeze mnie cykl publikacji oryginalnych uzupełniają opisy przypadków

chorych z ccTGA – długoletniego (72-letniego) przeżycia (Kowalik i wsp., Kardiol Pol

2004;61:56-58) oraz uprawiania sportu wyczynowego (biegów krótkodystansowych na

szczeblu krajowym) przez chorego z nierozpoznaną wadą (Kowalik i wsp. Kardiol Pol

2010;68:1174-5). Obecnie biorę także udział w wieloośrodkowym, międzynarodowym

badaniu oceniającym występowanie zaburzeń rytmu i przewodzenia u pacjentów z

niezgodnością przedsionkowo-komorową (DISCO study: An International Cohort Study on

DISCOrdant Atrio-Ventricular Connection,) koordynowanym przez dr Albana Baruteau

(L’institut du thorax, Nantes University, Nantes, Francja).

17

IV. OMÓWIENIE POZOSTAŁYCH OSIĄGNIĘĆ NAUKOWO-BADAWCZYCH

a) Dane bibliometryczne

Mój dorobek naukowy, z wyłączeniem publikacji wchodzących w skład osiągnięcia

naukowego (jako pierwszy autor i współautor) obejmuje:

- 12 prac oryginalnych (7 w czasopismach posiadających impact factor)

- 7 opisów przypadków (1 w czasopiśmie posiadającym impact factor),

- 9 prac poglądowch w czasopismach nie posiadającym impact factor,

- 7 rozdziałów w monografiach,

- 5 referatów na zaproszenie na konferencjach,

- 43 doniesienia z konferencji międzynarodowych i krajowych, w tym 7 prezentacji ustnych

oraz 36 prezentacji plakatowych.

Suma punktów za wszystkie publikacje: IF = 27,296; MNiSW = 335,5

Suma punktów za wszystkie publikacje (bez prac ujętych w cyklu) IF = 18,811;

MNiSW = 240,5

Liczba cytowań wg Web of Science Core Collection (bez autocytowań): 53

Wskaźnik Hirscha (H index) = 5

W załączeniu (ZAŁĄCZNIK NUMER 5) przedstawiono analizę bibliometryczną publikacji

przygotowaną przez Bibliotekę Naukową Instytutu Kardiologii w Warszawie.

b) Tematyka pozostałych prac badawczych

Tematyka pozostałych prac badawczych przedstawionych poniżej obejmuje przede

wszystkim echokardiograficzną analizę odkształceń mięśnia serca w różnych stanach

klinicznych i badaniach eksperymentalnych oraz zastosowanie biomarkerów w ocenie

czynności komór u chorych z wrodzonymi wadami serca. Ponadto, w swojej pracy naukowej

zajmowałam się zagadnieniami z pogranicza medycyny i ekonomii, tj. problemem oceny

technologii medycznych oraz farmakoekonomiką.

1. Charakterystyka odkształcenia regionalnego mięśnia prawej komory w prostych i

złożonych wadach wrodzonych serca

18

Pracę doktorską pt. „Charakterystyka funkcji prawej komory za pomocą ultradźwiękowych

technik obrazowania odkształcenia regionalnego miokardium na przykładzie wybranych wad

wrodzonych serca”, oceniającą przydatność metody odkształceń techniką doplera

tkankowego u dorosłych z prostymi (ubytek przegrody międzyprzedsionkowej typu II, ASD II)

i złożonymi (tetralogia Fallota) wadami serca, obroniłam w 2008 roku, a uzyskane wyniki

opublikowałam w formie dwóch prac oryginalnych. W pierwszej pracy (Kowalik E i wsp. Eur J

Echocardiogr. 2011;12:400-5) analizowano dane echokardiograficzne 40 dorosłych chorych

(średnia wieku 39,2 lat) z ASD II z przeciekiem lewo-prawym (stosunek przepływu płucnego

do systemowego wynosił średnio 2,1:1). Stwierdzono, że parametry regionalnego

odkształcenia i tempa odkształcenia prawej komory w grupie chorych z ASD nie różniły się

istotnie w stosunku do grupy kontrolnej osób zdrowych. Ciekawą obserwację poczyniono

natomiast badając zależność pomiędzy wartościami maksymalnego odkształcenia mięśnia

prawej komory a wielkością przecieku lewo-prawego w grupie z ASD. Wśród chorych z

umiarkowanym przeciekiem lewo-prawym (1,6-2,2:1) zaobserwowano wyższe wartości

odkształcenia regionalnego w segmencie środkowym ściany wolnej prawej komory w

porównaniu z wartościami uzyskanymi u chorych z przeciekiem łagodnym (<1,6) lub dużym

(>2,2). Zależność pomiędzy wartościami odkształceń regionalnych mięśnia prawej komory a

wielkością przecieku lewo-prawego na poziomie przegrody międzyprzedsionkowej ma zatem

charakter nieliniowy i przybiera kształt paraboli. Zjawisko to można tłumaczyć procesem

adaptacji prawej komory do zwiększonego przeciążenia objętościowego u osób z

umiarkowanym przeciekiem lewo-prawym (w porównaniu z małym przeciekiem) i

wyczerpaniem tego mechanizmu u chorych z istotną i długotrwającą zwiększoną objętością

napływu do komory (chorzy z dużym przeciekiem na poziomie ASD).

W kolejnej pracy (Kowalik E i wsp. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24:1199-204) analizowałam

odkształcenie regionalne mięśnia prawej komory u dorosłych po korekcji tetralogii Fallota

(TOF). Do badania włączono 50 chorych w średnim wieku 34,4 lat. Zaobserwowano istotnie

niższe wartości maksymalnego odkształcenia, a także skurczowego i późnorozkurczowego

tempa odkształcenia dla ściany wolnej prawej komory w grupie chorych po korekcji TOF w

porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. Analizując grupę chorych po korekcji wady

stwierdzono, że wykonane uprzednio zespolenie paliatywne wiązało się z mniejszymi

wartości maksymalnego odkształcenia segmentu podstawnego prawej komory.

Prawdopodobnie na zjawisko to wpływa dłuższy okres przeciążenia ciśnieniowego prawej

19

komory w przypadku zespolenia paliatywnego w porównaniu z jednoetapową korekcją

wady. Nie stwierdzono wpływu resztkowego (nieistotnego hemodynamicznie) przecieku

przez przegrodę międzykomorową na funkcję regionalną mięśnia serca prawej komory, co

potwierdza brak wskazań do korekcji tej nieprawidłowości. Analiza wieloczynnikowa

wykazała niezależny związek obecności zespolenia systemowo-płucnego oraz czasu od

ostatniej operacji kardiochirurgicznej z wielkością maksymalnego odkształcenia segmentu

podstawnego prawej komory. Niedomykalność płucną zarejestrowano u 84% chorych po

korekcji TOF. U chorych z talią niedomykalności płucnej ≥ 3 mm występowały istotnie wyższe

wartości maksymalnego odkształcenia regionalnego oraz skurczowego i

wczesnorozkurczowego tempa regionalnego odkształcenia dla segmentu środkowego PK w

porównaniu z chorymi z talią niedomykalności płucnej <3 mm. Wzrost wartości odkształcenia

mięśnia u chorych z niedomykalnością płucną jest prawdopodobnie związany z odpowiedzią

mięśnia prawej komory na obciążenie objętościowe. Przedstawione prace były pionierskimi

w zakresie ultradźwiękowej analizy regionalnej funkcji mięśnia prawej komory w grupie

dorosłych z wrodzoną wadą serca i wykazały, że metoda ta jest uzupełnieniem dla

standardowych metod wykorzystywanych dla oceny czynności prawej komory w warunkach

przeciążenia objętościowego.

2. Ocena odkształcenia mięśnia lewej komory u chorych po korekcji koarktacji aorty

Kolejnym projektem badającym przydatność metody odkształceń regionalnych, w którym

brałam udział, była ocena czynności lewej komory u chorych po korekcji koarktacji aorty

(Kowalski M, Kowalik E i wsp. Ultrasound Med Biol. 2009;35:1947-52). Koarktacja aorty

(CoA) jest wrodzoną anomalią sercowo-naczyniową, wymagającą leczenia chirurgicznego lub

przezskórnego, jednak nawet skuteczna korekcja wady nie zapobiega rozwojowi powikłań

narządowych (w tym dysfunkcji lewej komory), a średnia długość życia chorych po korekcji

CoA jest krótsza niż średnia w populacji ogólnej. Celem omawianego badania była ocena

regionalnej funkcji podłużnej mięśnia lewej komory (w porównaniu z grupą kontrolną osób

zdrowych) u pacjentów po korekcji CoA. U 22 chorych w średnim wieku 32,6 lat, z dobrze

kontrolowanymi wartościami ciśnienia tętniczego i zachowaną globalną funkcją skurczową

lewej komory (EF>50%), wykonano badanie echokardiograficzne z oceną odkształcenia

metodą śledzenia markerów akustycznych. Zaobserwowano istotnie obniżone wartości

skurczowego tempa regionalnego odkształcenia segmentów ściany przedniej lewej komory u

20

chorych po operacji CoA w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto wartości maksymalnego

odkształcenia oraz skurczowego tempa regionalnego odkształcenia dla segmentu

środkowego ściany przedniej korelowały istotnie ze stopniem rezydualnego zwężenia w

miejscu koarktacji, tj. maksymalnym i średnim gradientem ciśnień w okolicy cieśni aorty.

Badanie wykazało zatem, że pomimo skutecznego zabiegu, dobrej kontroli ciśnienia

tętniczego i zachowanej globalnej funkcji skurczowej lewej komory, u chorych po korekcji

CoA aorty występują regionalne zaburzenia czynności mięśnia komory w obrębie ściany

przedniej.

Powyższe zagadnienie kontynuowałam wykorzystując echokardiograficzną technikę

trójwymiarową (Kowalik E i wsp., Heart Vessels 2016;31:1790-1797). Obecnie

echokardiograficzne badanie trójwymiarowe umożliwia nie tylko przeprowadzenie dokładnej

i powtarzalnej oceny frakcji wyrzutowej oraz masy mięśnia lewej komory, ale także ocenę

regionalnej funkcji mięśnia, tj. odkształcenia podłużnego, odkształcenia radialnego oraz

okrężnego we wszystkich segmentach lewej komory w czasie tego samego cyklu pracy serca.

Ponadto, badanie trójwymiarowe daje unikalną możliwość oceny odkształcenia

powierzchniowego (ang. area strain), które odzwierciedla zmianę powierzchni wsierdzia w

czasie skurczu mięśnia serca dostarczając jednoczasowej informacji na temat funkcji włókien

podłużnych i okrężnych miokardium. W przeprowadzonym przeze mnie badaniu wzięło

udział 26 chorych po korekcji CoA w średnim wieku 24,4 lat z zachowaną globalną funkcją

skurczową lewej komory, dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym i bez rezydualnego

zwężenia w miejscu koarktacji wymagającego ponownej interwencji. W porównaniu z grupą

kontrolną osób zdrowych, u badanych chorych stwierdzono istotnie niższe wartości

globalnego odkształcenia powierzchniowego (ang. global area strain, GAS; odpowiednio -

31,7% versus -28,8 %). Pozostałe rodzaje odkształceń globalnych nie różniły się w badanych

grupach. Z wynikami GAS korelowało istotnie średnie ciśnienie tętnicze krwi chorych. Nie

znaleziono natomiast związku pomiędzy wartościami GAS a wiekiem chorych w momencie

korekcji wady, stosowaną metodą leczenia czy masą lewej komory szacowaną w badaniu

echokardiograficznym. Podobnie w analizie wieloczynnikowej średnie ciśnienie tętnicze było

jedynym parametrem niezależnie związanym z odkształceniem powierzchniowym. Wydaje

się, że obserwowany brak istotnych zmian w globalnym odkształceniu podłużnym, okrężnym

i radialnym mięśnia lewej komory koresponduje z optymalnym wynikiem klinicznym zabiegu

21

naprawczego. Zredukowane wartości GAS mogą natomiast odzwierciedlać subkliniczne

uszkodzenie mikrokrążenia warstwy wsierdzia u chorych po optymalnej korekcji wady.

Podsumowując, ocena regionalnej funkcji lewej komory u chorych po korekcji CoA (zarówno

w badaniu dwu- jak i trójwymiarowym) może pozwolić na wyodrębnienie grupy chorych

wymagających ścisłej kontroli pomimo skutecznego zabiegu naprawczego.

3. Inne kliniczne i eksperymentalne zastosowania analizy odkształceń regionalnych

Oprócz wymienionych badań nad zastosowaniem analizy odkształceń w ocenie czynności

komór we wrodzonych wada sercach, brałam również udział w innych projektach

dotyczących klinicznego i eksperymentalnego zastosowania tej metody. Byłam członkiem

zespołu badawczego zajmującego się analizą asynchronii skurczu mięśni brodawkowatych

lewej komory i jej wpływem na niedomykalność zastawki mitralnej u chorych z

niedokrwienną i nie-niedokrwienną kardiomiopatią z EF lewej komory ≤ 35% (Kordybach M,

Kowalski M, Kowalik E i wsp., Scand Cardiovasc J 2012;46:16-22). Asynchronię mięśni

brodawkowatych analizowano metodą doplera tkankowego i zdefiniowano jako różnicę ≥ 65

ms pomiędzy czasem do maksymalnego odkształcenia mięśnia przedniobocznego i mięśnia

tylno-przyśrodkowego. Nie stwierdzono istotnej zależności pomiędzy asynchronią skurczu

mięśni brodawkowatych a wskaźnikami stopnia zaawansowania niedomykalności mitralnej

(talia niedomykalności, efektywne pole powierzchni otworu niedomykalności, pole fali

zwrotnej, stosunek pola fali zwrotnej do pola lewego przedsionka). Zaobserwowano

natomiast dodatnią korelację umiarkowanego stopnia pomiędzy asynchronią skurczu mięśni

brodawkowatych a polem lewego przedsionka (a więc hemodynamicznym następstwem

niedomykalności zastawki mitralnej) oraz pomiędzy asynchronią skurczu mięśni a

skurczowym polem powierzchni zawartej między punktem koaptacji i płaszczyzną pierścienia

zastawki mitralnej (ang. mitral tenting area, MTA), tj. wskaźnikiem zniekształcenia aparatu

mitralnego. Podsumowując, asynchronia mięśni brodawkowatych nie odzwierciedla stopnia

zaawansowania niedomykalności zastawki mitralnej, ale wiąże się z deformacją aparatu

mitralnego i hemodynamicznymi następstwami wady.

Brałam również udział w badaniach eksperymentalnych prowadzonych we współpracy z

zespołem Wydziału Mechatroniki Politechniki Warszawskiej (Leśniak-Plewinska B, Cygan S,

Kałużyński K, D'hooge J, Żmigrodzki J, Kowalik E i wsp., Ultrasound Med Biol. 2010;36:1145-

56), w którym metoda STE wykorzystywana była do oceny odkształcenia modelu lewej

22

komory. W tym celu stworzone zostały dwa fantomy dwukomorowego serca. Dla

odtworzenia własności mechanicznych i akustycznych tkanki mięśnia serca, wzorce

wykonano z alkoholu poliwinylowego. Oba modele wykonano na tej samej matrycy, przy

czym w pierwszym fantomie ściana lewej komory była homogenna (grubość ściany komory

wynosiła ok. 10 mm), w drugim przypadku w części środkowej ściany tylno-bocznej lewej

komory umiejscowiono cylindryczny wtręt naśladujący obszar pozawałowy mięśnia serca.

Stworzony wzorzec serca został połączony z hydraulicznym układem dostarczającym

pulsacyjnie wodę przy użyciu pompy tłokowej sterowanej komputerowo.

Echokardiograficzna analiza odkształceń regionalnych wykazała spadek wartości

bezwzględnych odkształcenia podłużnego od podstawy w kierunku koniuszka pierwszego

(homogennego) wzorca serca, w drugim przypadku natomiast (wzorzec uszkodzenia

pozawałowego), najniższe wartości obserwowano w segmentach środkowych, najwyższe zaś

w segmentach koniuszkowych komory. Wartości odkształcenia radialnego w drugim z

opisanych modeli było o ok. 50% wyższe niż we wzorcu serca z homogenną ścianą.

Najwyższe wartości odkształcenia okrężnego dla modelu serca z homogenną ścianą

rejestrowano w segmencie tylnym komory, w drugim z modeli w analogicznym segmencie

wartości te były niższe niż w segmentach sąsiadujących (bocznym i dolnym). Uzyskiwane

wartości maksymalne oraz przebieg krzywych odkształceń w czasie były zbliżone do

analogicznych parametrów mięśnia lewej komory rejestrowanych w warunkach klinicznych.

Badane modele serca mogą być zatem interesującym źródłem danych dla rozwoju i

weryfikacji algorytmów obliczeniowych odkształceń mięśnia serca.

Kolejnym etapem prowadzonych przeze mnie badań dotyczących wykorzystania

echokardiograficznej metody odkształceń mięśnia w różnych sytuacjach klinicznych jest mój

udział w trwającym projekcie badawczym (grant w programie MNiSW, kierownik: dr hab. n.

med. Mateusz Śpiewak) pt. „Skurczowa i rozkurczowa interakcja komór u pacjentów z

kardiomiopatią przerostową – zintegrowana ocena w nieinwazyjnych badaniach obrazowych

z uwzględnieniem analizy przepływu w technice 4D flow oraz odkształcenia miokardium w

technice myocardial tagging”.

4. Kliniczna przydatność ultraczułej troponiny T u dorosłych z wrodzoną wadą serca.

23

Oprócz badań dotyczących zastosowania ilościowych metod echokardiograficznych,

uczestniczyłam również w badaniach nad rolą ultraczułej troponiny w ocenie funkcji komór

w niewyselekcjonowanej grupie dorosłych z wrodzoną wadą serca (Rybicka J, Dobrowolski P,

Lipczyńska M, Kowalik E i wsp., Int J Cardiol 2015;195:7-14). W badaniu wzięło udział 131

chorych z prostymi i złożonymi wadami serca oraz 30 zdrowych ochotników dobranych pod

względem wieku i płci. U wszystkich oznaczono stężenie hsTnT i NT-proBNP oraz wykonano

badanie echokardiograficzne. Czynność skurczową komory systemowej oceniano przy użyciu

metody Simpsona, a komory podpłucnej - metodą frakcji zmiany pola. Stężenia obu

biomarkerów nie różniły się istotnie u pacjentów z prostymi i złożonymi wadami serca.

Częściej natomiast obserwowano podwyższone stężenie NT-proBNP niż hsTnT (niezależnie

od klasy NYHA). Podwyższone stężenie hsTnT oraz NT-proBNP było istotnie statystycznie

częstsze u chorych z umiarkowaną i ciężką dysfunkcją skurczową komory systemowej w

porównaniu do chorych z prawidłową lub łagodnie upośledzoną jej funkcją. Natomiast w

przypadku komory podpłucnej zależność taką stwierdzono tylko dla hsTnT. U chorych z

prawidłową i łagodnie upośledzoną funkcją komory systemowej częściej obserwowano

podwyższone stężenie NT-proBNP niż hsTnT. Różnicy takiej nie stwierdzono u chorych z

umiarkowanie i ciężko upośledzoną funkcją skurczową komory. Stężenie hsTnT okazało się

być bardziej specyficzne w rozpoznawaniu upośledzenia funkcji komory systemowej i

podpłucnej u dorosłych z wrodzonymi wadami serca.

5. Ocena technologii medycznych i farmakoekonomika

Oprócz zagadnień związanych z wrodzonymi wadami serca u dorosłych i zastosowaniem

nowych technik echokardiograficznych zajmowałam się także problemem oceny technologii

medycznych (ang. health technology assessment, HTA) oraz farmakoekonomiką.

Farmakoekonomika jest interdyscyplinarną nauką z pogranicza nauk ekonomicznych i

farmakologii, która bada relacje między kosztem farmakoterapii a uzyskanymi dzięki niej

efektami. HTA jest pojęciem szerszym i polega na analizie różnych konsekwencji stosowania

danej technologii medycznej, szczególnie w określonych sytuacjach klinicznych. Pojęcie

technologii medycznej obejmuje środki niematerialne (wiedza, umiejętności, procedury,

rozwiązania organizacyjne) i materialne (leki, urządzenia) związane z udzielanymi

świadczeniami opieki zdrowotnej i konkretnymi działaniami (leczniczymi, diagnostycznymi,

24

rehabilitacyjnymi bądź prewencyjnymi). W ramach oceny ekonomicznej procedur

kardiologicznych analizowałam koszty oraz kosztową efektywność badań przesiewowych w

kierunku postaci arytmogennej kardiomiopatii (ang. arrhythmogenic cardiomiopathy, AC) w

Polsce (Kowalik E i wsp., Kardiol Pol. 2007;65:1442-6). AC jest chorobą mięśnia sercowego, w

której tkanka mięśnia (głównie prawej komory) jest zastępowana tkanką tłuszczową oraz

włóknistą, prowadząc do niestabilności elektrycznej oraz zaburzeń kurczliwości mięśnia. U

chorych występują komorowe zaburzenia rytmu serca, a pierwszym objawem choroby może

być nagły zgon (AC jest drugą, po kardiomiopatii przerostowej, przyczyną nagłego zgonu

wśród sportowców i młodych, dotychczas zdrowych osób). W ponad połowie przypadków

choroba jest uwarunkowana genetycznie. Do analizy ekonomicznej włączono 239 osób

bezobjawowych krewnych z 42 rodzin pacjentów z rozpoznaną AC, będących pod opieką

Kliniki Wad Wrodzonych Serca Instytutu Kardiologii w Warszawie. W badaniu uwzględniono

bezpośrednie koszty medyczne diagnostyki AC, tj. koszty konsultacji oraz dodatkowych

badań diagnostycznych (elektrokardiogramu, przezklatkowego badania

echokardiograficznego, oceny późnych potencjałów oraz rezonansu magnetycznego serca).

Jako jednostkę efektywności w analizie ekonomicznej przyjęto wykrycie jednego przypadku

rodzinnej postaci AC. Analizę przeprowadzono z perspektywy płatnika usług medycznych.

Kryteria diagnostyczne dla rozpoznania AC stwierdzono u 29 chorych, natomiast u kolejnych

57 osób rozpoznano graniczną postać choroby. Koszty badań przesiewowych wyniosły w

sumie 71 090 PLN, w tym ponad 70% (51 970 PLN) stanowiły koszty badań obrazowych.

Średni koszt wykrycia jednego przypadku AC wśród badanych osób (współczynnik koszty-

efektywność) wyniósł 2451 PLN, natomiast średni koszt rozpoznania AC lub formy granicznej

choroby - 827 PLN. Wykazano, że koszty wczesnego wykrycia rodzinnego przypadku AC w

warunkach polskich są niskie, a dzięki możliwości prewencji pierwotnej nagłego zgonu

sercowego badania przesiewowe u bezobjawowych osób z dodatnim wywiadem rodzinnym

są działaniem kosztowo efektywnym.

Mój dorobek w tej dziedzinie uzupełniają liczne doniesienia zjazdowe z publikacją abstraktu i

rozdziały w monografiach z zakresu oceny technologii medycznych (stosowanych w

kardiologii, chorobach wewnętrznych, chorobach zakaźnych, psychiatrii) oraz z zakresu teorii

farmakoekonomiki.