27
Ghiduri EFNS pentru diagnosticul molecular al ataxiilor ereditare si paraplegiilor spastice ereditare T. Gasser si colab EJN 2010

ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Ghiduri EFNS pentru diagnosticul molecular al ataxiilor ereditare si paraplegiilor spastice ereditare

T. Gasser si colab

EJN 2010

Page 2: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

• Scopul studiului: de a face accesibila utilizarea determinarilor genetice pentru diagnosticul bolilor neurogenetice, in practica neurologica

• Studiu retrospectiv

• Autorii au studiat articolele existente pe aceste teme si au extras ideile de baza pentru realizarea ghidurilor

• Recomandarile sunt bazate pe calitatea studiilor:

- nivel B: studii mari, cazuri frecvente;

- nivel C: studii cu nr mai mic de cazuri, corelatii fenotip-genotip;

- sfat bun pentru practica: raportari de cazuri izolate.

Page 3: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

ATAXIA EREDITARA

• Grup heterogen de boli neurologice, progresive, caracterizate prin:

- tulburari de echilibru;

- tulburari de coordonare;

- dizartrie;

- afectarea oculomotricitatii

• Poate asocia alte semne/simptome neurologice/sistemice

• Prevalenta variabila in functie de forma si zona geografica

Page 4: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Clasificarea ataxiilor ereditare din punct de vedere genetic

forma cu transmitere AD ( SCA, EA )

forma cu tansmitere AR ( FRDA, AT, AOA, AVED, etc )

forma cu transmitere X-linkata ( FXTAS, etc )

Page 5: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AD ( 1 )

1. Ataxia spinocerebeloasa – SCA- ataxie pura (SCA6) +/- alte semne neuro/sistemice

(SCA1,2,3,7,etc)- include si atrofia dentato-rubro-pallidoluysiana- 27 loci genetici identificati- 3 clase: I SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 - prin repetarea secv CAG in

reg de codare – cea mai frecventa mutatie in ataxiile AD- Nr mare repetari = severitate crescutaII SCA 8, 10, 12 – secv repetata e in afara reg de codareIII SCA 5, 11, 13, 14, 15/16, 27 – deletii, mutatii

punctiforme pe genele respective• Recomandari testare genetica:

- AHC + APP pozitive pt SCA – testare clasa I – daca e negativa testarea va fi ghidata de simptomatologie

- testare o anumita forma SCA daca simptomatologia e specifica

Page 6: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AD ( 2 )

2. Ataxia episodica – EA

- atacuri recurente de ataxie si vertij

- forme frecvente: EA1 – min, dat miscarilor rapide

EA2 – ore, dat exercitii fizice/emotii/alcool/cofeina

- 4 gene identificate: can de K – KCNA1 – pt EA1

can de Ca – CACNA1A – pt EA2

can de Ca – CACNB4 – pt EA5

can transportor de glutamat – SLC1A3 – pt EA6

- genele EA2/SCA6/MHF = alelice – ataxie + migrena hemiplegica la acelasi pac SAU in aceeasi fam unii membrii EA2 /altii SCA6

- frecventa atacurilor e scazuta de acetazolamida

• Recomandari testare genetica EA:

- AHC/APP pozitive pt atacuri de ataxie si vertij – testare pt EA1/EA2

Page 7: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR ( 1 )

• Grup heterogen de boli neurodegenerative rare

• Cauzate de o “pierdere a functiei” proteinei celulare specifice, implicata in homeostazia metabolica, ciclul celular si repararea AND

• Formele cele mai frecvente in Europa sunt:

- ataxia Friedreich ( FRDA )

- ataxia teleangiectazia ( AT )

- ataxia cu apraxie oculomotorie ( AOA )

Page 8: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR ( 2 )

Ataxia Friedreich ( FRDA )

• Cea mai frecventa ataxie ereditara in populatia caucaziana

• Ataxia este mai degraba de tip aferent, decat cerebelos

• Majoritatea pacientilor au CMP

• Asociaza si alte afectiuni: neuropatia senzitiva periferica, surditate neuro-senzoriala, atrofie optica, diabet, etc.

• Este determinata de repetarea secventei GAA-trinucleotide in primul intron al genei FRDA pe cr 9q13-21 ( 90% din cazuri pe ambele alele )

• Extinderii secv - ip cu varsta debut+instalarea impotentei functionale

- dp cu incidenta CMP

Page 9: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR ( 3 )

Ataxia teleangiectazia ( AT )

• Caracterizata prin: ataxie cerebeloasa, apraxie oculara, teleangiectazii, defecte imune, predispozitie la malignitate

• Coreoatetoza/distonia apare in 90% din cazuri

• AFP crescuta este tipica

• Este cauzata de mutatii in gena ATM pe cr 11q22-23

• Riscul malignitatii este 40%, in special leucemii si limfoame

• Se recomanda evitarea iradierii

Page 10: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR ( 4 )

Ataxia cu apraxia oculomotorie ( AOA )

• Caracterizata prin ataxie, apraxie oculomotorie si coreoatetoza

• Sunt descrise 2 forme:

AOA1: - debut precoce

- pot prezenta: hipoalbuminemie, hipercolesterolemie, AFP valori normale

- cauzata de mutatia genei aprataxin ( APTX ) pe cr 9p13

AOA2: - debut in adolescenta

- albumina valori normale, AFP crescuta

- cauzata de mutatia genei sentaxin ( SETX ) pe cr 9q34

Page 11: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR ( 5 )

Ataxia cu deficit de vit E ( AVED )

• Fenotip similar FRDA

• Apare deficit de vit E – suplimentarea cu vit E scade progresia bolii

• Intalnita la populatia din zona mediteraneana

• +/- scaderea AV si retinita pigmentara

• Datorata mutatiei in gena de transfer a alfa tocoferolului pe cr 8q13

Ataxia cu a beta-lipoproteinemie

• Fenotip similar cu FRDA

• Se asociaza cu: malabsorbtia lipidelor, hipercolesterolemie, acantocitoza

• Deficitul este pe gena pt subunit mare a prot de transfer a TG microsomale pe cr 4q22-24 ( are fct in ansamblul alipoprot B )

Page 12: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Forme AR ( 6 )

• Recomandari testare genetica:

- ataxia cu debut recent + neuropatie senzitiva periferica + absenta atrofiei cerebeloase marcate pe IRM – testare FRDA;

- modificari biochimice – testare: ATM, AOA, AVED

Page 13: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Forme X-linkate

Sindromul Fragile X

• Repetarea CGG-trinucleotide pe gena FMR1

• Premutatie ( 55-200 repetitii ): barbati care in decada 6 de viata dezvolta – tremor intentional, ataxie, parkinsonism, declin cognitiv, neuropatie periferica

• Mutatie ( >200 repetitii ): Sdr Fragile X – asociaza retardul mental

• IRM cerebral evidentiaza hipersemnal T2 bilateral, simetric in PCM si substanta alba adiacenta ( aspect tipic )

• Recomandari testare genetica:

- suspiciune clinica – testare FXTAS

Page 14: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

• Anamneza + istoricul familial si personal pozitiv + ex clinic si neurologic + ex paraclinic ridica suspiciunea de ataxie ereditara.

• Paraclinic: HLG+FLglicemie a jeun albumine profil lipidic

AFP beta-lipoproteine dozare vitamina E IRM cerebral ecografie cardiaca ex oftalmologic ex ORL consult recuperare functionala +/-VCN

• Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de ataxie ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos.

Page 15: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare
Page 16: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

PARAPAREZA SPASTICA EREDITARA

• Grup heterogen de boli neurodegenerative, caracterizate prin:

- sdr piramidal lent progresiv

- +/-semne/simptome neurologice

• 40 forme descrise pana in prezent

• 17 gene identificate

• Nr forme AD = nr forme AS; 3 forme x-linkate

• Daca istoricul familial este negativ, se va face dg diferential cu:

- adrenomieloneuropatie

- b mitocondriale

- scleroza multipla

- deficitul de vit B12

- mielopatie

Page 17: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Clasificarea paraplegiilor spastice din punct de vedere genetic

forma cu transmitere AD ( SPG4, SPG3, SPG31, SPG10, etc )

forma cu tansmitere AR ( SPG11, SPG15, SPG7, ARSACS, etc )

forma cu transmitere X-linkata ( SPG1, SPG2, etc )

Page 18: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AD 1

• HSP “pure” – clinic pacientul are paraplegie spastica progresiva, insotita de nevoia imperioasa de a urina si crampe muscularela nivelul MI

SPG4

- cea mai frecventa forma AD -50%

- rar apar forme “complicate”, care asociaza: neuropatie, ataxie, dementa

- debut: 1-76 ani [ medie 20-40 ani ] – debut tarziu=progresie rapida

- cauzata de mutatii punctiforme/deletii/insertii pe gena SPAST

- in 20% din cazuri deletiile sunt pe 1 sau mai multi exon ai genei SPAST

- desi mutatiile de novo sunt rare, dar exista mutatii pe gena SPAST la pacienti fara istoric familial de tulburari de mers, datorate prezentei a 20% purtatori asimptomatici si a heterogenitatii debutului si severitatii bolii

Page 19: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AD 2

SPG3

- urmatoarea forma ca frecventa dupa SPG4 – 40% din formele AD cu debut in copilarie

- rar forma “complicata” – asociata cu neuropatie

- evolutie medie, rar severa

- mutatie pe gena SPG3A, codeaza proteina atlastin

SPG31

- 8% din formele AD

- mutatie pe gena REEP1

SPG10

- foarte rara, paraplegia spastica e insotita de neuropatie axonala

- mutatie pe gena KIF5A, codeaza lantul greu al kinesinei

Page 20: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

• Recomandari testare genetica:

HSP “pura”+istoric familial pozitiv testam SPG4 – daca gena SPAST e negativa se efectueaza MLPA pentru deletii – daca este negativa testam SPG3=gena atlastin

Daca SPG4/3 negative sau paraplegia spastica se asociaza cu neuropatia testam SPG31 si SPG10 – genele REEP1 si KIF5A

Page 21: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR 1

• HSP “complicate” – paraplegia spastica progresiva insotita de alte semne/simptome neurologice

• Sunt 15 forme descrise, pt majoritatea genele nu au fost inca identificateSPG11

- cea mai frecventa forma AR in Europa – 21%- debut precoce, dizabilitate moderata/severa- asociaza tipic: corp calos subtire, afectare cognitiva, dizartrie, atrofie

a mm mainii- mutatie pe gena KIAA1840, codeaza proteina spatacsin

SPG15 – Sdr Kjellin- urmatoarea forma AR ca frecventa- asociaza: corp calos subtire, afectare cognitiva, neuropatie si amiotrofie

distala, afectare cerebeloasa usoara, degenerare pigmentara retiniana, +/-hipersemnal SA

- mutatie pe gena ZFYVE26, codeaza proteina spastizin

Page 22: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR 2

SPG7

- HSP “pura”+/-atrofie cerebrala/cerebeloasa, atrofie optica, simpt bulbare

- debut: 8-42 ani

- 7% din cazurile sporadice la olandezi, cu debut la adult

- mutatie pe gena de codare a parapleginei, proteina omoloaga cu ATPaza mitocondriala – rol proteolitic+aparare membrana mitocondriala

- biopsia musculara evidentiaza defect OXPHOS mitocondrial – mecanism mitocondrial al neurodegenerescentei din aceste boli

Page 23: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele AR 3

Ataxia spastica Charlevoix-Saguenay – ARSACS

- forma de ataxie frecventa in Quebec, dar si in Africa, Japonia, Olanda, etc

- caracterizata prin: spasticitate, atrofie cerebeloasa, neuropatie si retinopatie

- mutatie pe gena SACS, codeaza proteina sacsin

• Recomandari testare genetica:

Forme “complicate”+corp calos subtire – testam SPG11/15

Forme cu afectare cerebeloasa – testam SPG7

Page 24: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele X-linkate 1

• Forme rare

SPG1

- debut in copilarie

- gena SPG1 e alelica cu genele MASA – retard mental, afazie, mers tarsait, degete adduse si Hidrocefaliei X-linkate

- mutatia pe gena L1-CAM, codeaza o celula neurala de adeziune

SPG2

- asociaza o varietate larga de fenotipuri:

forme medii - debut la adult

forme severe - Pelizaeus-Merzbacher: debut in copilarie, afectarea oculomotricitatii, spasticitate, ataxie, coreoatetoza, atrofie optica si retard psiho-motor

Page 25: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

Formele X-linkate 2

- caracteristici: aspectul neurologic tipic+/-istoric familial de boala neurologica + afectarea mielinizarii pe IRM cerebral

- mutatie pe gena PLP=proteolipid protein, care afecteaza mielinizarea

• Recomandari testare genetica:

Forme “complicate” cu afectare imagistica tipica – testam SPG1/2

• In cazurile sporadice – de novo, dupa excluderea altor cauze de spasticitate, se testeaza SPG4+MLPA, ulterior SPG7

• Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de paraplegie spastica ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos

Page 26: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare
Page 27: ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare

CONCLUZII

• Ataxia ereditara si paraplegia spastica ereditara sunt boli progresive .

• AHC + APP + ex neurologic + imagistica + analizele de laborator ne ghideaza pentru screeningul molecular.

• Se testeaza initial formele comune/frecvente ale fiecarei clase, iar daca acestea sunt negative se vor testa formele care au simptomatologie comuna cu cea a pacientului.

• Daca simptomatologia este specifica pentru o anumita forma de ataxie/paraplegie spastica vom testa acea forma.