ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata prin artrita cronica, progresiva, deformanta, distructiva si manifestari sistemice multiple.

ARTRITA REUMATOIDA aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice AR este raspandita pe tot globul, afecteaza toate grupurile etnice, Incidenta este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani ramane constanta pana la aprox 75 ani la barbati este rara sub 45 ani Prevalenta bolii este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati, creste cu varsta. este de 2-2,5 ori mai mare la femei. Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.

ETIOPATOGENIE

ETIOLOGIE este multifactoriala incomplet cunoscuta prezenta unor factori favorizanti: sexul, statusul hormonal, agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie genetica

factorul imun statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si in intretinere bolii factorul genetic - HLA clasa II DR1 si DR4

PATOGENIE incomplet elucidata PR este determinata de un raspuns imun aberant favorizat de un factor din mediu, aparut la un individ cu o predispozitie genetica inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia articulatiei. in patogenia PR este greu de identificat o succesiune riguroasa a evenimentelor, deoarece celulele si sistemele biologice implicate actioneaza complex, simultan si se desfasoara atat in structura sinovialei cat si in cavitatea articulara

Procesele patologice fundamentaleAR precocePMN

InflamatieAR evolutivaPMN Plasmocite

Hiperplazie sinoviala Hipertrofie sinoviocite

Neoangiogeneza

Ly B Ly T

Panus

Distructia osteo-cartilaginoasa

Localizarea proceselor patologicePeriferic Sinovita Ser Sistemic

ELEMENTELE CELULARE celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like) macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-perinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid; polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral; celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in tesutul sinovial; fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.

Rolul Ly T

CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric distructie osteo-cartilaginoasa

Activarea ly TSEMNAL I antigen SEMNAL II Co-stimulare CD28

Activare Ly T

Rolul Ly Bproductie citokine prezentare antigen productie anticorpi activare complement

INFLAMATIE distructie cartilaj eroziuni osoase

activare complement

SISTEMELE BIOLOGICE UMORALE citokine imunoglobuline sistemul complementului sistemele coagularii si fibrinolizei produsii acidului arahidonic, prostaglandine, leucotriene si tromboxani produsii din metabolismul kininelor matrixmetaloproteinaze factorii de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.

Citokine Raspuns Th1: IL-2, IFN gama,TNF alfa ALTE CITOKINE: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, etc Caracteristic: dezechilibrul intre CK pro- si anti-inflamatorii si factorii de neutralizare, receptor antagonist si receptor solubil

BALANTA CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii

IL-1 si TNF-a: CK PIVOTVenule endoteliale inalteOSO steo b O s t e o c la s ts

Membrana sinoviala Capsula

IL-8 PGE2 IL-6

C a rtila j

Spatiu articular

TNF

IL1

neutrofile

N e ut r p h ils

condrocite

Panus

osteoblast

osteoclast

BonePGE2 = prostaglandin-E2Dinarello C, Moldawer L. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis: A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001.

IL-1 rol centralIL-1Activare monocite/ Induce proliferare macrofage fibroblast

Activare condrocite

Activare osteoclaste

INFLAMATIE

FORMARE PANUS SINOVIAL

DISTRUCTIE CARTILAJ

RESORBTIE OSOASA

Mf

TNF alfaEfect pe vase -up-reglare R adeziune: ICAM1, VCAM1, E-selectina via activare NF-kB -Stimulare angiogeneza -Creste activ procoagulanta a endoteliului Efect pe mediatori Efect pe celule -Activare Ly , PMN -Proliferare fibroblasti -Sinteza CK proinflam -Sinteza chemokine proinflam -Pg (PgE2), LT, PAF, NO, rad O -Sinteza MMP -Altele: durere, febra,

Central Role of TNF in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala , AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular cu mediul citokinic local.

etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni microvasculare, edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si vasodilatatie locala; etapa intermediara produsa prin activarea celulei T( CD4 +) , interventia citokinelor proinflamatoare ( IL1, TNF ) , productia de FR etc.. corespunde sinovitei infiltrativ proliferative, caracterizata prin acumulare celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza . etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele fibroblast like si macrofage, cu formarea panusului si activarea locala a osteoclastelor

hallmark-ul in AR = structural damage distructia articulara ireversibila

dizabilitate handicap moarte prematura

DIAGNOSTIC CLINIC

ISTORIC istoric familial de AR istoricul afectiunii articulare: debut: insidios (60-65%), acut/subacut (15-20%), mono-/oligo-articular, reumatism palindromic tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie, aditivitate evolutia: cronica (> 6 sapt)

EXAMEN FIZIC-ARTICULARSIMPTOME ARTICULARE durere artic. tip inflamator tumefiere articulara redoare matinala>30min impotenta functionala SIMPTOME NESPECIFICE astenie subfebrilitate/febra inapetenta MODIFICARI OBIECTIVE mana reumatoida picior reumatoid genunchi reumatoid coxita reumatoida subluxatia atlanto-axoidiana

MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP degete fuziforme atrofie interososi dorsali tenosinovitaTUMEFIERE RC,MCF, IFP

DEVIERE CUBITALA DEGETE DEGETE Z POLICE IN FUZIFORME

MANA REUMATOIDAdeformare: deviere radiala carpTUMEFIERE RC,MCF, IFPATROFIE INTEROSOSI DEVIERE CUBITALA DEGETE

deviere cubitala degete police in Z police in baionetaDEVIERE CUBITALA DEGETE POLICE IN Z

MANA REUMATOIDAdegete in gat de lebada degete in butoniera degete in ciocanDEGETE IN GAT DE LEBADA

artrita mutilanta

DEGETE IN GAT DE LEBADA

DEGETE IN BUTONIERA NODULI REUMATOIZI

ARTRITA MUTILANTA

PICIOR REUMATOIDDEGETE IN CIOCAN PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF

PICIOR TRIUNGHIULAR

GENUNCHI REUMATOIDtumefiere articulara chist Baker deformare: genu flexum genu valgum genu varumCHIST BAKER TUMEFIERE GENUNCHI

ALTE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA SUBACROMIALA

BURSITA OLECRANIANA NODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(I) TEGUMENTE: Noduli reumatoizi 20-35% cazuri in formele de boala erozive, agresive, seropozitive noduli subcutanati, de consistenta variabila, mobili/ficsi localizare: olecran, ulna proximal, burse, tendoane, laringe, sclere, cord, pulmon, rinichi NODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(II) TEGUMENTE Vasculita frecventa la barbati in forme de boala erozive, severe clinic: ulceratii cutanate purpura palpabila arterita distala cu eroziuni/ulceratii/gangrena arterita viscerala

EXAMEN FIZIC-GENERAL(III) APARAT RESPIRATOR pleurezie fibroza pulmonara difuza noduli pulmonari-periferie/lobi superiori pneumotorax bronsiolita arterita vase pulmonare: HTAP sdr Caplan (pneumoconioza+AR)

FIBROZA PULMONARA

NODULI PULMONARI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV) APARAT CARDIO-VASCULAR pericardita miocardita: tulb de ritm/conducere endocardita: stenoza/insuficienta valvulara (aorta) vasculita coronariana: angina pectorala/infarct miocardic

EXAMEN FIZIC-GENERAL(V) SISTEM NEUROLOGIC polinevrita senzitivo-motorie mononevrita multiplex sdr de canal carpian compresie medulara

SDR CANAL CARPIAN

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI) OCULAR keratoconjunctivita sicca (30%) irita/iridociclita episclerita/sclerita scleromalacie perforans vasculita retiniana

EPISCLERITA

SCLERITA

SCLEROMALACIE PERFORANS

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII) APARAT RENAL vasculita noduli reumatoizi parenchim renal amiloidoza APARAT DIGESTIV vasculita mezenterica splenomegalie (+neutropenie +/- hepatomegalie,adenopatie, anemie, trombocitopenie = sdr Felty)

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII) SISTEM OSOS osteoporoza juxtaarticulara osteoporoza sistemica osteonecroza aseptica SISTEM MUSCULAR miopatie de inactivitate miopatie corticoid-indusa miozitaOSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA

DIAGNOSTIC PARACLINIC

DIAGNOSTIC PARACLINIC reactanti de faza acuta bilant hematologic teste functionale hepatice si renale sindrom imunologic examen lichid sinovial bilant metabolism glucidic si lipidic bilant fosfo-calcic markeri formare/resorbtie osoasa bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf toracica; Eco articulara; IRM articular

REACTANTII DE FAZA ACUTAVSH, CRP, si globuline, fibrinogen,amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc stabilirea

activitatii bolii (DAS) monitorizarea evolutiei bolii aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20,50, 70) evaluarea

prognosticului

VSH si CRP - RFA nespecifici, sensibili, accesibili - permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie - permit monitorizarea activitatii bolii - valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu progresie Rg la 6 si 12 luniCRP met. de determinare: nefelometrie, ELISA se coreleaza mai bine cu activitatea bolii valoare prognostica (% scazuta esteasociata cu o probabilitate scazuta de aparitie a eroziunilor osoase)

VSH met. de determinare: Wintrobe / Westergren (mm/1h) crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri N in 10% din cazuri, nu exclude dg reflecta activitatea bolii in ultimele saptamani

reflecta activit. bolii pe termen scurt

BILANT HEMATOLOGIChemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara) sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF), reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla Leucocite: normale crescute: infectie, postcorticoterapie scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie) Trombocite: normale crescute: in cadrul activitatii bolii scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar

ANEMIA DIN AR manifestare hematologica frecventa (20-30% din cazuri) se coreleaza cu activitatea bolii de obicei este usoara sau medie mecanisme multiple

tipuri : anemie cronica inflamatorie (normocroma, normocitara, sideremia N/scazuta CTLF, indice saturare transferina crescut) anemie feripriva (hipocroma, microcitara, CTLF , indice saturare transferina scazut) anemie aplastica tratament cu DMARDs (MTX, LEF, SSZ, AZA) anemie hemolitica autoimuna rar anemia din sindromul Felty

SINDROMUL IMUNOLOGICfactor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari totali, imunelectroforeza, complement total; Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA, serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP diagnostic diferential in AR precoce: serologie Borelia burgdorferi, Parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL, cANCA, pANCA aprecierea severitatii bolii: Ac antiCCP, ANA totali diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac antiADNdc (terapia antiTNFalfa)

FACTORUL REUMATOID nespecific titru crescut la debut in 30% din cazuri titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la debut) marker de diagnostic se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii asociat cu manifestari extraarticulare are valoare prognostica prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste specificitate pt. AR

FACTORUL REUMATOID metode de determinare: aglutinare (Latex, Waaler Rose) identifica FR tip Ig M nefelometrie RIA (radiommunossay) ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive: tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca, vasculita) tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita) tip Ig E: manifestari extraarticulare tip Ig M: factor de prognostic

ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC CITRULINAT (CCP) au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani diagnostic precoce au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid progresive marker de diagnostic si prognostic nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic

ANTICORPII ANTINUCLEARI

asociati cu formele active, severe de boala 20% din cazuri ANA tip Ig M corelat cu titrul crescut al FR

TESTE FUNCTIONALE HEPATICETGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza alcalinadiagnostic co-morbiditati evaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ,AZA)

TESTE FUNCTIONALE RENALEuree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar urina speciale: urocultura, proteinurie/24h, proba Addisevaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP, diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)

BILANT METABOLISM GLUCIDIC SI LIPIDICglicemie, lipide totale, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, TTGO, glicozurie

diagnostic co-morbiditati diagnostic complicatii: ATS evaluare efecte secundare medicamentoase: CS

EXAMEN LICHID SINOVIALexamen macroscopic, citologic, biochimic, imunologic diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular) diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina lichid serocitrin exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite FR titru crescut complement scazut testul cheagului de mucina negativ

Osteoporoza juxtarticulara

Eroziuni si scleroza in std avansate

Eroziuni marginale

Eroziuni precoce (IRM)

Serial X-rays of a knee in RA

Subluxatie atlanto-axiala

Fibroza pulmonara

Sdr Caplan

Noduli reumatoizi pulmonar

DIAGNOSTIC POZITIV

DIAGNOSTIC POZITIVCRT DE CLASIFICARE AR, 19871. Redoare matinal 60 minute, de cel putin 6 saptamani 2. Artrit simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP, MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne i MTF), de cel putin 6 saptamani 3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani 4. Artrita simetric, de cel putin 6 saptamani 5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observai de medic 6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la 12 important (HAQ > 1 la un an de la deficit functional debut); manifestari extra-articulare (noduli subcutanai, ulceraii cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerit, etc); eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut); titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi antiCCP; cresterea reactanilor de faz acut; nivelul educaional si statusul socio-economic sczut

TRATAMENT

TRATAMENT MEDICAMENTOS baza abordarii terapeutice in AR Obiective: prevenire si stoparea procesului distructiv articular si a deformarilor mentinerea functiei articulare si a calitatii vietii prevenirea handicapului fizic si a riscului de deces prematur

REMISIUNEA - UN EL REALIZABILDIAGNOSTIC PRECOCE crt ACRTRATAMENT

REMISIUNE COMPLETA clinica si Rx sau SCADEREA ACTIV BOLII

DMARDs terapie biologica educational/kinetoterapic ocupational/ortopedic

MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII DAS28, DAS44, ACR70, SDAI HAQ, evaluare pacient/medic

REMISIUNEA posibila daca: TRATAMENT: precoce, agresiv, intensiv, sustinut, adaptat:o stadiului PR:* precoce early * avansat/definit established * final end

o o o o

activitatii si severitatii bolii prezentei factorilor de prognostic negativ raspunsului la terapiile anterioare prezentei co-morbiditatilor

MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII: DAS28, DAS44, SDAI, ACR70, HAQ, evaluare pacient /medic, durereVAS

TRATAMENT PRECOCEdebutDeficit functional sever

avansat

stadiu final

Distructie articulara Dizabilitate

fereastra oportuna primele 6 luni

Deces prematur

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com

SMARD- symptom modifying antirheumatic drugs: AINS si CS DMARD - disease modifying antirheumatic drugs: saruri de aur, antimalarice de sinteza, sulfasalazina, D-penicilamina, metotrexat, leflunomid, azatioprina, ciclofosfamida TERAPIA BIOLOGICA: antiTNF alfa, antiIL1, antiCD20, etc

SMARD AINS-tratament simptomatic Controleaza durerea si tumefactia articulara Amelioreaza usor sdr biologic inflamator nespecific Nu influenteaza eroziunile articulare si progresia bolii Nu influenteaza manif extraarticulare Risc crescut de rct adverse Asociate intotdeauna unui DMARD AINS neselective AINS selective AINS specifice

SMARD CORTICOTERAPIA Sistemica In doze mici (PDN 7,5-10mg/zi) si pe termen scurt la inceputul initierii terapiei remisive, pana la instalarea efectului acesteia=bridge therapy In doza foarte scazuta (PDN 5010mg/zi) pe termen lung in forme active care nu raspund suficient la terapia remisiva. In doza mare (PDN 0,5-1mg/kgc/zi) pe termen scurt in caz de toxicitate medicamentoasa (leucopenie dupa MTX), vasculita, Locala-in formele mono-/oligoarticulare

DMARD METOTREXAT cel mai utilizat agent remisiv-standard de aur analog structural de acid folic inhiba dihidrofolat reductaza-----inhiba sinteza sinteza metabolitilor purinici si a acizilor nucleici inhiba expansiunea clonala a Ly T si B creste conc adenozinei..efect antiinflamator scade sinteza de CK inhiba angiogeneza si proliferarea cel endoteliale.

7,5-25mg/sapt, po sau im efect terapeutic la 4-6 sapt

DMARD METOTREXAT-efecte secundare Hepatice Pulmonare Hematologice Mucoase: aftoza, stomatita Digestive Cutanate MONITORIZARE lunara a HLG, creatininei, transaminaze, proteine serice

DMARD LEFLUNOMID Inhiba dihidro-orotat dehidrogenaza.blocarea proliferarii limfocitelor Inhiba actiunea CK 20mg/zi, po Efect terapeutic in 4 sapt Reactii adverse: Hepatice Digestive Hematologice Cutanate Cardiovasculare: HTA usoara MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina serica

DMARD SALAZOPIRINA Antiinflamator (prin ac 5 amino salicilic) Antibacterian (prin sulfapiridina) Imunomodulator 2-3g/zi Efecte secundare: hepatice, hematologice, digestive, cutanate MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina

DMARDsAgentAzatioprina Ciclosporina Saruri aur oral Saruri aur parenteral Hidroxicloroquine Leflunomid Metotrexat D-Penicilamin Sulfasalazina

Doza recomandata *1.0-2.5 mg/kg/zi 2.5-4.0 mg/kg/zi 6-9 mg/zi 25-50 mg la 2-4 sapt 200-400 mg/zi 20 mg/zi 7.5-20 mg/sapt 125-750 mg/zi

0.5-3.0 g/zi *Physicians Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.

Selection of an Initial DMARDAgentAzathioprine

Time to benefit2-3 months

Potential toxicityModerate

Toxicities to monitorMyelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative Renal, hyperuricemia Myelosuppression, rash, proteinuria, gastrointestinal Myelosuppression, rash proteinuria Macular damage Hepatotoxicity, gastrointestinal Hepatotoxicity, pulmonary, myelosuppression Myelosuppression, proteinuria Myelosuppression,

Cyclosporin Gold, oral

4-8 weeks 4-6 months

High Low Moderate

Gold, parenteral 3-6 months Hydroxychloroquine months 2-4 Leflunomide 4-8 weeks MethotrexateD-Penicillamine

Low Low Moderate

1-3 months 3-6 months High 1-3 months Low

Sulfasalazine

DMARD MONOTERAPIE TERAPIE COMBINATA MTX+SSZ MTX+LEF+HCQ MTX+HCQ SSZ+HCQ+LEF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNF Anticorpi monoclonali INFLIXIMAB (REMICADE) ADALIMUMAB (HUMIRA) Receptori solubili ETANERCEPT (ENBREL)

ANTI TNF-MECANISM DE ACTIUNE Down-regleaza alti mediatori inflamatori: CK: IL-1, IL-6, GM-CSF chemokine: IL-8, RANTES alti mediatori: MMPs, PG E2, PDGF

Influenteaza functia vasculara, traficul si activarea leucocitelor: expresia si functia moleculelor de adeziune angiogeneza Influenteaza functia sistemului imun: expresia TLR2/4 Moduleaza functia celulelor imunocompetente (macrofage, Ly T) creste nr si functia Ly T reglatorii influenteaza fenotipul Ly Th1/ Th2 si secretia de CKChoy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16. Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.

INFLIXIMAB (REMICADE) Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1 origine murinica (25%)-contine situsul de legare pentru TNF origine umana-responsabila de functiile efectoare leaga TNF solubil si membranar are inalta afinitate si specificitate

INFLIXIMAB (REMICADE) se adm. in combinatie cu MTX- efect sinergic prelungeste durata remisiunii inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice

doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la 8 saptamani interval raspuns insuficient: se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau se poate micsora intervalul dintre administrari la 4-6 sapt

ADALIMUMAB (HUMIRA) Ac monoclonal tip Ig G1 complet uman mare afinitate si specificitate pentru TNF

ADALIMUMAB (HUMIRA) doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval adm. in monoterapie sau terapie combinata (+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns inadecvat la DMARDs fara rct alergice si aparitia Ac ( rar anticorp umani-anti-umani

ETANERCEPT (ENBREL) proteina de fuziune obtinuta prin inginerie genetica formata prin combinarea a 2 lanturi identice ale R TNF p75 (tip II) cu fragmente Fc al Ig G1 umane leaga TNF solubil poate lega si TNF

ETANERCEPT (ENBREL) doza: 25mg x 2/sapt sau 50mg/sapt, sc in monoterapie sau in terapie combinata (+MTX) rct adverse: asemanatoare INF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNF IN AR inaintea initierii tratamentului este obligatoriu: screening TBC: test PPD si Rg toracica screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC, HIV excluderea neoplaziei, boli demielinizante excluderea fen autoimune asociate Ac anti ADN dc

TERAPIA ANTI TNF-INDICATII FDA: AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs Romania: AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima: AR activa 5 articulatii active

+ 2 din 3: Redoare matinala > 60 minute VSH > 28mm/h CRP > 20 mg/l lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX, dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima

TERAPIA ANTI TNF-CONTRAINDICATII LES Scleroza multipla Nevrita optica Infectii active/ cronice/ recurente Antecedente de tuberculoza sau test PPD pozitiv Insuficienta cardiaca cronica severa

REACTII ADVERSE reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune, dispnee infliximab infectii reactivarea tuberculozei toate anti TNF hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen lupus-like)-infliximab fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii fen digestive: greata , diaree fen neurologice: sdr demielinizante fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie neoplazii: limfoame

RITUXIMAB Ac monoclonal chimeric anti CD20 de pe suprafata Ly B Indicat la cei cu forme medii sau severe de AR care au indicatie de terapie biologica si au avut un raspuns inadecvat la 1 sau mai multi ag biologici 1000mg, piv cu repetarea adm la 2 sapt + MTX Inaintea piv se adm 100mg metilprednisolon iv