APPROCHE DIAGNOSTIQUE DES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES MAYAUD C., SOUIDI K., PARROT A., CADRANEL J

APPROCHE DIAGNOSTIQUE

DES ATTEINTES RESPIRATOIRES

AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES

MAYAUD C., SOUIDI K., PARROT A., CADRANEL J.

LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES

Elles sont fréquentes.

Elles sont graves.

Elles résultent de causes évoluant avec les traitements.


La nécessité d ’une approche clinique.

Les étapes de cette approche clinique.

La stratégie diagnostique chez le neutropénique.

La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.

QUELLES SONT LES CAUSES POSSIBLES D ’ ATTEINTE RESPIRATOIRE ?

Pneumopathie due à Localisation pulmonaire un pathogène :

de l ’hémopathie - usuel - opportuniste - nosocomial

Pneumopathie médicamenteuse ? Pneumopathie radique Œdème pulmonaire

Embolie pulmonaire

Association Pneumopathie aspécific (BOOP, UIP, DIP, DAD)

QUELLES SONT LES MODALITES DIAGNOSTIQUES DISPONIBLES ?

Approche clinique ECBC

Approche radiologique Expectoration induite

Scintigraphie

Tests fonctionnels Fibroscopie bronchique

? Brossage protégé

Test thérapeutique Lavage alvéolaire

Biopsie transbronchique

Prélèvement

- Nasopharyngé Biopsie pulmonaire Ponction biopsie

-Urinaire Vidéothoracoscopie Transpariétale

- Sanguin ou thoracotomie

QUELLES SONT LES MODALITES POSSIBLES D ’EXPLOITATION DES PRELEVEMENTS

Examen direct Culture sur :

Colorations appropriées • milieux usuels

Immunofluorescence • milieux spéciaux

• avec techniques rapides

Détection d ’antigène ? Technique du PCR (Biologie moléculaire)

Détection d ’anticorps Analyse anatomopathologique (biopsie)

ou cytologique (LBA)

LES CONSEQUENCES DE CETTE MISE A DISPOSITION DE NOMBREUSES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES ?

1° Rendre la parole au clinicien pour formuler les hypothèses pertinentes,

choisir les méthodes de prélèvement les plus appropriées, orienter le

biologiste.

2° Rendre la parole au clinicien pour intégrer les résultats microbiologiques,

cytologiques ou anatomopathologiques en fonction du tableau radio-

clinique.






LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE

1ère étape : Évaluer le type et la sévérité de l ’immunodépression

- due à la maladie elle même.

- due à l ’administration, au type et à l ’intensité de la chimiothérapie ou de l ’irradiation thoracique.

- due à l ’administration, au type et aux doses d ’immunodépresseur ou de stéroïdes.

INFECTIONS RESPIRATOIRES OBSERVEES EN FONCTION DE L ’IMMUNODEPRESSION

Defect Neutropénie Déficit Déficit en majeur (PN<500/mm3) Immunoglobulines lymphocytes T

(IgG<200 mg/dL) (CD4<200/mm3)

Causes Hémopathies Dysglobulinémie Lymphomemajeur Chimiothérapie L. lymphoïde Immunodépresseur

chronique

Infections S. aureus spp S. pneumoniae P. cariniiobservées Pseudomonas spp H. influenzae mycobacteria

Aspergillus spp Virus cryptocoque

BAUGHMAN R. Respiration 1999.


2ème étape : Prendre en compte les données

cliniques

• Expositions antérieures à des germes susceptibles

de réactivation (BK, champignons, parasites).

• Prophylaxies administrées lors de la survenue de

pneumopathie.

• Lieu de survenu de la pneumopathie.

•Vitesse de constitution de la pneumopathie.

•Symptômes et signes pulmonaires.

•Symptômes et signes extrapulmonaires.


3ème étape : Prendre en compte les données radiologiques

- Opacité(s) localisée(s) - Opacités diffuses - Nodules

- Alvéolaires(s) - Alvéolaires - Pleurésie

- Interstitielle(s) - Interstitielles - Adénopathies

- ± excavation - Miliaire


4ème étape : Formuler les hypothèses diagnostiques basées sur :

• l ’existence ou non d ’une neutropénie.

• la maladie sous jacente et le traitement.

• la sémiologie de la pneumopathie (mode de début, fièvre, aspect

radiologique) pour adapter la stratégie diagnostique.

QUEL EST LE MODE DE PRELEVEMENT LE PLUS ADAPTE AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ?

Preferred specimens for direct detection or culture

Specimen type Bacteria Legionella Fungi Mycobacteria PNC.C Viruses

species species

Expectored sputum ++ + + ++ _ +

Induced sputum _ _ _ ++ ++ 0-

Nasal washes _ _ _ _ _ ++

BAL, brushing, TBB ++ ++ ++ ++ ++ ++

Percutaneous N.A.* ++ ++ ++ ++ ++ ++

Open lung biopsy ++ ++ ++ ++ ++ ++

*¨needle aspirate. ++ preferred + acceptable

SHELHAMER J. Ann. Intern. Med. 1996 ; 124 : 585.

QUELS SONT LES TECHNIQUES DE LABORATOIRE LES PLUS ADAPTES AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ?

Organism Direct stain Antigen or Culture Incubationnucleic acid duration

Routine bacteria Gram stain Routine method 3 - 4 d

Legionella spp Fluorescent Ab Urine Ag BCYE 2 - 7 d

Fungi Wet mount Serum Ag Sabouraud 6 - 8 wCalcofluor white BAL Ag BHI Agar

Mycobacteria spp Auramine PCR BACTECAcid-fast

Pneumocystis spp Giemsa/T. blue PCR -Fluorescent Ab

Viruses Fluorescent Ab EIA (RSV) Shell vial 2 - 5 dFAB (CMV)

SHELHAMER J. Ann. Intern. Med. 1996 ; 124 : 585.






ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE NEUTROPENIQUE

MALIGNANCY progression Specific localization*

Ig or T-cell defect Opportunistic pneumonia

Macrophage defect Alveolar protéinosis•

APLASIA NEUTROPENIA PNEUMONIA ± SEPSIS

Thrombocytopenia Alveolar hemorrhage

Hospitalisation Nosocomial pneumonia

CHEMOTHERAPY Lung injury° ARDS

* Blastic infiltration, leucostasis

° Drug-induced lung injury, blastic lysis.

• In cases of myeloid disorders or BMT (CORDONNIER C. AJRCCM 1994).

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES

MALIGNES

(PMN <500/mm3) (PMN >500/mm3)

(N=73) (N=46)

Gram-négative bacilli n = 22 (30 %) n = 0 ( 0 %)

Fungi n = 22 (30 %) n = 6 (13 %)

Gram-positive cocci n = 11 (16 %) n = 5 (11 %)

Usual pyogenic bacteria* n = 9 (12 %) n = 15 (33 %)

Other opportunistic agents n = 9 (12 %) n = 20 (43 %)

* Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila

MAYAUD C et al. ATS 1989.

PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES CHEZ LE NEUTROPENIQUE

• Cytosine arabinoside ARDS

• All-trans retinoic acid edema/hemorrhage

• Liposomal amphotericin B Pulmonary edema

• Granulocyte transfusions ARDS ?

• Growth factors ARDS ?

ANDERSON B. Cancer 1990. SHILERO G. Chest 1994.

LEVINE S. Annals 1991. SHEARER P. Cancer 1994.

FRANKEL S. Annals 1992. KING J. AJRCCM 1995.

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CLASSIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES

1° L ’infection est la cause la plus fréquente et la plus grave des atteintes respiratoires.

2° En début d ’aplasie, bacilles Gram (-) et Cocci Gram (+) peuvent être mis en cause, après 10 jours d ’Aplasie, Aspergillus peuvent être également en cause.

3° La sémiologie clinique et radiologique est peu discriminante si période d ’aplasie.

4° Une antibiothérapie probabiliste est donc l ’attitude recommandée (Céphalosporine C3G + Aminoside ou Carbapenem puis addition de Vancomycine et/ou d ’antifongique).

ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES NEUTROPENIQUES

1° Le scanner peut objectiver des opacités alors même que la radiographie est encore normale.

2° Le scanner oriente très fortement vers une aspergillose en présence :- d ’opacités multiples- entourées d ’un halo de verre dépoli à un stade précoce- avec présence d ’un croissant clair à un stade tardif.

3° Le scanner situe précisément la position des lésions aspergillaires par rapport aux vaisseaux pulmonaires.

HEUSSEL. J. Clin. Oncol. 1999. CAILLOT. J. Clin. Oncol. 1997.


1°Complications ? 0/60 BALs

2°Positive results ? 36 % on direct examination57 % on any method (overall methods)

3°Established diagnoses ? Bacterial pneumonia, aspergillosisPCP pneumonia, CMV pneumonia Alveolar hemorrhage, alveolar

proteinosis

4°Resulting changes in treatment ?24 % after direct examination46 % after overall procedures

5°False negative results ? 16 % of cases*

CORDONNIER C. Eur. Resp. J. 1994. * fungal disease.


Quels indications pour le LBA ?

1° Progression des opacités sans traitement probabiliste.

2° Non résolution des opacités sous traitement probabiliste en dépit de la sortie de l ’aplasie.

3° Opacités observées chez un patient cumulant les immunodépressions (si aplasie chez un patient atteint de lymphome et antérieurement traité par chimiothérapie et stéroïde) et/ou présentant une sémiologie inusuelle.

* Guidelines from IDSA. Clin. Infect. Dis. 1997.

PNEUMONIE AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES

MALIGNES AVEC APLASIE

pts with aplasia pts with aplasia(first induction) (consolidation or failure)

N = 27 N = 43

Gram-negative bacilli n = 7 (26 %) n = 14 (33 %)Fungi n = 10 (37 %) n = 12 (28 %)Gram-positive cocci n = 6 (22 %) n = 5 (12 %)Usual pyogenic bacteria n = 3 (11 %) n = 4 (9 %)

Other opportunistic agent ° n = 1 (4 %) n = 8 (28 %)

° PNC. C., CMV, BK in patients with LAL or lymphoma







ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE PATIENT NON NEUTROPENIQUE

UNDERLYING Progression Specific localization

DISEASE

Immune defect

Pneumonia

Immune defect

CYTOTOXIC AND

IMMUNOSUPPRESSIVE Lung injury Drug and/or radiation

DRUGS pneumonitis

RADIATION Cardiac injury Pulmonary edema

PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES

MALIGNES

(PMN <500/mm3) (PMN >500/mm3)

(N=73) (N=46)

Gram-négative bacilli n = 22 (30 %) n = 0 ( 0 %)

Fungi n = 22 (30 %) n = 6 (13 %)

Gram-positive cocci n = 11 (16 %) n = 5 (11 %)

Usual pyogenic bacteria* n = 9 (12 %) n = 15 (33 %)

Other opportunistic agents n = 9 (12 %) n = 20 (43 %)

* Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila


PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES OBSERVEES CHEZ LE NON NEUTROPENIQUE

Pulmonary Acute Subacuteedema or interstitial interstitial

hemorrhage pneumonitis pneumonitis(over 24-72 h) (over 1-10 d) (over 1 month)

Méthotrexate Methotrexate NilutamideMelphalan Melphalan ChlorambucilBléomycin Bléomycin BléomycinMitomycin C. Cyclophosphamide Mitomycin C.Gemcitabine Carmustine M.O.P.P.rIL2 ± LAK Lomustine

* and respiratory failure PaO2 <50 mm Hg on Room air MAYAUD C. et al. Rev. Mal. Resp. 1996.

PNEUMOPATHIES DU NON EUTROPENIQUE

1° Nombre élevé de cause possible.

2° Nombre élevé des traitements possibles.

3° Incompatibilité de certaines options thérapeutiques possibles, concernant notamment les cytotoxiques ou les immunosuppresseurs (maintenir ? augmenter ? diminuer ? changer ?).

4° But visé : un diagnostic. Un traitement.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE

APPRICHE RECOMMANDEE

Collecte des données classiques et radiologiques

Confrontation de ces données avec des situations référentes

Formulation d ’hypothèses diagnostiques

Pratique d ’investigation appropriées

UN DIAGNOSTIC - UN TRAITEMENT


Première situation référente

1° Début progressif (> 21 jours).

2° Fièvre absente ou mineure.

3° Opacités interstitielles ou nodules diffus.

4° Étiologies probables : œdème pulmonaire, localisation de la

maladie sous jacente, pneumopathie toxique.

5° Investigations appropriées : échographie cardiaque, scanner

thoracique, fibroscopie, LBA, biopsie pulmonaire.


Deuxième situation référente

1° Début rapide (3 - 21 jours).

2° Fièvre élevée ± signes extrarespiratoires.

3° Opacités interstitielles ou alvéolaires diffuses.

4° Étiologie probable : infection opportuniste, pneumopathie médicamenteuse d ’hypersensibilité, localisation spécifique.

5° Investigations appropriées : fibroscopie, LBA.

6° Traitement probabiliste (Bactrim ± stéroïdes) possible, en urgence, dans certain cas.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUETroisième situation référente

1° Début brutal ou rapide (1 - 3 jours).

2° Fièvre élevée ± choc (septique).

3° Condensation pulmonaire.

4° Étiologie probable : pneumonie bactérienne.

5° Investigations appropriées : hémoculture, brossage

bronchique protégé.

6° Traitement probabilité (avec ß-lactamines) justifié

dans les 8 premières heures.


Quatrième situation référente

1° Début rapide (3 - 15 jours).

2° Fièvre ± signes extrarespiratoires.

3° Nodule(s) ou opacité(s) arrondie(s) évoluant vers l ’excavation et la dissémination.

4° Étiologie probable : mycose, légionellose, tuberculose, infarctus pulmonaire.

5° Investigations appropriées : Scanner thoracique, fibroscopie, brossage, LAB ± TBB.


Cinquième situation référente

1° Début rapide ou progressif (7 - 30 jours).

2° Fièvre.

3° Nodule ou « pneumonie non résolutive ».

4° Étiologie probable : infection opportuniste (germe à croissance lente), pneumonie organisée, localisation spécifique (lymphome).

5° Investigations appropriées : Scanner thoracique ; fibroscopie bronchique, brossage, LAB ± BTB.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE :

SIXIEME SITUATION REFERENTE

1° Bronchites récidivantes.

2° Association fréquente à des sinusites.

3° Survenant au cours de dysglobulinémie ou chez des greffés de moelle osseuse.

4° Étiologie probable : Streptococcus pneumoniae ou Hemophilus influenzae à la phase initiale puis Staphylococcus aureus ou bacilles Gram (-).

5° Investigations appropriées : ECBC, fibroscopie, BBP, scanner thoracique,EFR.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE :

LIMITES DE CETTE CLASSIFICATION

1° Les corrélations clinico-microbiologiques sont relatives.

2° La tuberculose peut « tout faire ».

3° Les associations sont fréquentes.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUEINTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE

TRANSBRONCHIQUE ?

194 HIV-infected patients with pulmonary symptoms

First-line standardized diagnostic procedure

29 undiagnosed nodules or localized infiltrates

Site-directed BAL and combined TBB

26 specific diagnosis* 3 without diagnosis OLB

*LIP (2) Aspergillus (1) PNC.C (8) CMV (4) Bacteria (5) MT (3) Lymphoma or KS (3).

CADRANEL J. MAYAUD C et al. AJRCCM 1995.

PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUEINTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE PULMONAIRE SOUS

VIDEOTHORACOSCOPIE 5OU PAR THORACOTOMIE)?

67 OLB or VATB

in patients with hematological malignancy

Pulmonary localization « specific » inflammatory

of malignancy (18 %) pneumonitis (25 %)

Identified pneumonia (21 %) non specific pneumonitis (36 %)

WHITE D. ATS 1999.

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