of 54/54
Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia metabolica acuta Tra difetto isolato e sindrome malformativa: l’approccio metodologico di base

Approccio al neonato con sindrome malformativa e …medicina.unipr.it/didattica/att/c8f1.6888.file.pdf · Approccio al neonato con sindrome ... • Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial

  • View
    224

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Approccio al neonato con sindrome malformativa e...

  • Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia metabolica acuta

    Tra difetto isolato e sindrome malformativa: lapproccio metodologico di base

  • Approccio di base al neonato con difetto/i congenito/i della morfogenesi:

    le domande dei genitori

    Che cosa ha ? Quale trattamento ? Quale sar il suo futuro ?

    Perch proprio noi abbiamo avuto un figlio con una malattia cos rara ?

    A quanti genitori capita una cosa del genere ? Quale la causa ? Di chi la colpa ? Potr verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ?

  • Approccio alla diagnosi

    Neonato / a

    Esame obiettivo : presenza di malformazione / i

    Malformazione/i maggiore/i

    Malformazione/iminore/i

  • Difetti della morfogenesi : classificazione in base alla gravit

    Maggiore Alterazione strutturale / anatomica che condiziona

    lo stato di salute psico fisico del soggetto che ne portatore; richiede un trattamento medico e/o chirurgico e/o una particolare attenzione psico sociale

    Minore Alterazione strutturale / anatomica che non

    condiziona lo stato di salute del soggetto che ne portatore; rappresenta soltanto una peculiarit estetica di scarsa rilevanza psico - sociale

  • Malformazioni minori: esempi - 1

    Cranio e scalpo Occipite piatto o prominente Fontanella metopica aperta

    Padiglione auricolare Padiglione piccolo Padiglione ad impianto retroverso Elice superiore ripiegato in basso

    Volto e collo Sella nasale ipoplasica Ipo ipertelorismo Ugola bifida Filtro nasale ipoplasico Micrognatia Cute retronucale ridondante

  • Malformazioni minori: esempi - 2

    Cute Fossette cutanee sacrali Appendici cutanee preauricolari Solco palmare unico Piega di flessione del mignolo unica

    Tronco Capezzolo soprannumerario Arteria ombelicale unica Ernia ombelicale Ipospadia glandulare

    Arti Cubitus valgus Clinodattilia Calcagno prominente

  • Rilevanza clinica delle malformazioni minori

    Marker

    di sindromi

    o

    di malformazioni maggiori

    associate

  • 4.2Epicanthus

    9.9Clinodactyly 5th finger

    27.4Single palmar crease

    35.2Lack of helical folds

    73.0Flat nasal bridge (1)

    0.16Partial syndactyly 2th 3th toes

    1.4Small pinna

    2.3Pre auricolar tag

    2.5Posteriorly rotated pinna

    3.2Borderline micrognathia

    Rate x 1 000Anomaly

    Prevalence of some common minor malformations in newborns

    Marden PM et al.: J Pediatr 1964; 64: 357.

    Total rate147.0 per 1 000

    (1) = common phenotypic variant (>4%)

  • Frequenza delle malformazioni minori e di malformazioni maggiori associate

    17.2

    (4,589)

    Mehes. Minor Malf in Neonate. Akademiai Kiado 1983

    40.7

    (4,305)

    Leppig et al. J Ped 110:531, 1987

    14.7

    (4,412)

    Prevalenza %

    (n)

    Marden et al.J Ped 64:357; 1964

    26.390.119.6Tre o pi minori12.510.86.7Due minori3.82.93.7Una minore

    Prevalenza malformazioni maggiori (%) per numero di malformazioni minori

  • Approccio alla diagnosi

    Esame obiettivo : presenza di malformazione / i

    Malformazione/i maggiore/i

    Malformazione/iminore/i

    Sindrome

    Difettoisolatodella

    morfogenesi

    Neonato / a

  • Difetti isolati della morfogenesi : classificazione in base al fenotipo (per comprendere la patogenesi)

    Malformazione Displasia Disruption necrosi focale Deformazione

    Sequenza

  • Terminologia e classificazione

    Malformazionein senso stretto

    Alterazione strutturale di un organo o parte di esso interpretabile come conseguenza di unanomalia dello sviluppo embrionale (errore congenito della organogenesi) Esempi : a-microtia, cardiopatia congenita, encefalocele, labioschisi

  • Terminologia e classificazione

    Deformazione

    Alterazione della forma e/o posizione di strutture osteo-muscolari interpretabile come conseguenza dellazione prolungata di forze meccaniche intrauterine che nel periodo fetale deformano una struttura gi ultimata durante lorganogenesi

  • Deformazioni - 1 Contratture articolari, soprattutto a carico del piede

    Piede calcaneo valgo Metatarso addotto Piede equino varo Deformazioni delle dita del piede

    Torsione tibiale Lussazioni / sub lussazioni articolari

    Lussazione e sublussazione anca Genu recurvatum Lussazione della testa del radio

    Deformazioni del torace e colonna Ipoplasia polmonare Pectus carinatum ed excavatum Scoliosi

    Graham JM. Smiths Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2 Ed. WB Saunders Co. 1988

  • Deformazioni - 2

    Deformazione facciali del naso del padiglione auricolare della mandibola dello sterno cleido mastoideo

    Plagiocefalia +/ torcicollo

    Craniosinostosi (alcune, isolate)

    Modellamenti del vertice

    Craniotabe

    Graham JM. Smiths Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2 Ed. WB Saunders Co. 1988

  • Eziologia delle deformazioni

    Compressione uterina Oligoidramnios

    Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale) Da causa materna (es.: rottura dellamnios)

    Posizione fetale anomala (es.: di podice) Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero

    bicorne, fibromi uterini)

    Diminuzione dei movimenti fetali Malattie neuromuscolari fetali (es.: spina bifida, acinesia

    fetale) Malattie neuromuscolari materne (es.: miastenia gravis,

    distrofia miotonica)

  • Caratteristica clinica principale delle deformazioni

    Possibilit di regressione spontanea o con una blanda fisioterapia

  • Terminologia e classificazione

    DisplasiaAlterazioni dellorganizzazione cellulare nei tessuti di un organo peraltro normale, localizzate (es.: nevi) o sistemiche (es.: melanosi neurocutanea, acondroplasia)

  • Terminologia e classificazione

    Disruption,necrosi focale

    Anomalie di carattere necrotico di un organo formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad una distruzione da ipo-vascolarizzazione

  • Esempi di necrosi focali Aplasie dita arti di tipo trasverso (+/

    atipiche asimmetriche ) Hoyme HE et al. J Pediatr 101:839; 1982

    Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb disruptive spectrum)

    Lipson AH, Webster WS. Am J Med Genet 47:1141; 1993

    Atresie intestinali (non duodenali) Louw JH. J Ped Surg 1:8; 1966

    Gastroschisi Hoyme HE et al. J Pediatr 98:228; 1981

    Poroencefalia Lemire RJ. Normal and Abnormal Development of the Human

    Nervous System. Pg 251 Harper/Collins 1975

  • Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:

    Sequenze

    Insieme di difetti interpretabili come la conseguenza di un singolo errore della morfogenesi

    oppure di un singolo meccanismo patogenetico

    AB

    CD

    SequenzaCausa X

    Meccanismo X SequenzaB CD

    A

  • Esempi di sequenze

    Oloprosencefalia Difetti di chiusura del tubo neurale Sequenza di Pierre Robin Klippel Feil Ostruzione precoce uretrale Estrofia della cloaca Estrofia della vescica Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale

    bilaterale, sindrome di Potter) Sequenza da presentazione podalica Sequenza da acinesia fetale

    Nota bene: Come gli altri i difetti

    una sequenza pu essere: isolata o parte di quadri

    malformativi multipli

  • Esempi di difetti isolati della morfogenesi

    Dismorfismi cranio-facciali dal malposizione fetale

    OloprosencefaliaSequenza

    Metatarso varoPiede torto equino-varo-supinato bil.Deformazione

    Costrizione anulare alla base del dito mignolo dx

    Assenza della manoDisruption Necrosi focale

    Angioma piano sulla coscia 4 cm2

    AcondroplasiaDisplasia

    Solco palmare unicoLabioschisiMalformazione

    MinoreMaggioreNatura

  • Approccio alla diagnosi

    Esame obiettivo : presenza di malformazione / i

    Malformazione/i maggiore/i

    Malformazione/iminore/i

    Sindrome? ? ?

    Difettoisolatodella

    morfogenesi

    Neonato / a

  • Neonato con difetti multipli della morfogenesi

    Sequenza isolata ?

    Displasia sisemica ? Analisi del fenotipo (presentata prima)

    Esaminare minuziosamente, Esaminare minuziosamente, documentare documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)(misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)

    interpretare interpretare

  • Neonato con difetti multipli della morfogenesi

    Sequenza isolata ?

    Displasia sistemica isolata ? Analisi del fenotipo (vedi sopra)

    Associazione casuale ? Anamnesi ed albero genealogico

    Esaminare minuziosamente, Esaminare minuziosamente, documentare documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)(misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)

    interpretare interpretare

  • Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:

    Associazioni additive casuali

    Causa X A

    BCausa YAssociazione

    casuale

    Insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti allazione di 2 o 3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto casualmente sullo stesso soggetto

  • Associazione additiva casuale

    A BA B

    A BA B

    BBAAPolidattilia Labioschisi

    Es.: Polidattilia + labioschisi

    Es.: Split hand + spina bifida

    BAAEpilessia in trattamento con VPASplit hand

  • A BA BEs.: Cardiopatia + labioschisi

    E se lanamnesi familiare non informativa ?

    Si pu solo valutare la probabilit (Pr) dellevento : associazione additiva casuale

    Pr di A + B (qualsiasi 2 malf) = (5% x 5%) = 0.052 = 2.5 per 1.000Pr di A + B + C (qualsiasi 3 malf) 0.053 = 1.25 per 10.000

    Pr di A + B + C + D (qualsiasi 4 malf) 0.054 = 6.25 per 1.000.000

  • Neonato con difetti multipli della morfogenesi

    Sequenza isolata ? Analisi del fenotipo (vedi sopra)

    Associazione casuale ? Anamnesi ed albero genealogico

    Sindrome ? Quale sindrome ?

    Formulare unipotesiEseguire le indagini (compresa anamnesi ed albero genealogico) appropriateRivalutare a distanza di tempo (follow up)

    Esaminare minuziosamente, Esaminare minuziosamente, documentare documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)(misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)

    interpretare interpretare

  • Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple

    Sindrome

    Causa XA

    BC D

    Sindrome

    Insieme di difetti non interpretabile come una sequenza o come una displasia sistemica n come unassociazione casuale (numero e anamnesi !) ma come conseguenza di ununica causa, genetica o ambientale, ad effetto pleiotropico

    Fenotipocomune

    Sindromevera

    e propria

    Presumibile DimostrataAssociazionenon

    casuale Fenotipomoltovariabile

    Spectrum

    Communitysyndrome

  • Approccio alla diagnosi

    Esame obiettivo : presenza di malformazione / i

    Malformazione/i maggiore/i

    Malformazione/iminore/i

    SindromeDifettoisolatodella

    morfogenesi

    Normale

    Neonato / a

  • Dati obiettivi Numero Disturbi funzionali

    Dati anamnestici Prematurit o postmaturit Alterazioni insorgenza e/o intensit dellattivit fetale

    Percepita a 18 sett, raggiunge il massimo a 29-38 sett (Sadovsky E, Yaffe H. Obstet Gynecol 41:845; 1973)

    Presentazione podalica 3.1% normale (Berendes HW et al. Am J Pub Health 55:708, 1965) ,

    incremento documentato in 11 sindromi (Braun FHT et al. J Pediatr 86:419; 1975)

    Oligo poli-idramnios Ritardo di accrescimento intrauterino

    Drillen CM. PCNA 7:9; 1970 Difficolt di adattamento neonatale

    Neonati con dismorfismo / i minore / i Dati obiettivi ed anamnestici che indirizzano verso lipotesi di una

    sindrome Pr casuale di 2 = 0.152 = 2.25 per 1003 = 0.153 = 3.38 per 1.000

    4 = 0.154 = 5.06 per 10.000

  • Classificazione delle sindromi dismorfiche Cromosomiche

    Aneuploidie autosomiche o gonosomiche (es.: trisomia 21, Turner) Anomalie cromosomiche parziali

    Trisomie parziali (es.: 4 p +, 9 p +) Delezioni (es.: 5 p , 4 p )

    Anomalie subcromosomiche Sindromi da geni contigui o da microdelezione (es.: Prader-Willi, Williams) Traslocazioni subtelomeriche

    Monogeniche Autosomiche

    Dominanti (es.: acondroplasia, Apert, Waardenburg) Recessive (es.: TAR, Ellis van Creveld, Smith-Lemli-Opitz)

    Legate alla X Dominanti (es.: Goltz,) Recessive (es.: Coffin-Lowry)

    Mitocondriali (es.: Wolfram, KearnsSayre) Ambientali

    Agenti infettivi (es.: rosolia) Agenti chimici e farmacologici (es.: metilmercurio, alcol, talidomide)

    Causa sconosciuta Fenotipi comuni (es.: De Lange, Floating Harbor) Fenotipi privati / n.d.d.

  • Frequenza proporzionale dei difetti della morfogenesi

    Isolati

    13 %

    Multipli 1.5%

    Isolati

    2 4 %

    Multipli0.7 %

    Minori Maggiori

    Sindromi

    Associazionicasuali

    CromosomicheMicrodelezioni

    Geniche

    Da teratogeni

    Da causa ignota

  • Approccio alla diagnosi di sindrome specifica

    Formulare una o pi

    ipotesidiagnostiche

    Gestaltico

    Analitico

    Routinario

    Come ?Come ?

  • Ipotesi diagnosticaroutinaria

  • Quando generare routinariamente unipotesi diagnostica di sindrome

    Bambine di bassa statura ndd Turner Bambini con deficit cognitivo ndd Fra X

    microdelezioni telomeriche Deficit cognitivo con

    malformazioni maggiori /minori Sindromi di qualsiasi tipo Malformazioni maggiori / minori

    senza ritardo mentale Sindromi (non cromosomiche autosomiche)

    Un problema speciale : solo malformazioni minori in bambini piccoli Valuta i dati obiettivi ed anamnestici Genitori preoccupati Genitori non preoccupati

  • Lipotesi diagnosticagestaltica

  • Lipotesi diagnosticagestaltica

    Riconoscimento dei pattern, unattivit molto comune

  • Lipotesi diagnosticagestaltica

    Riconoscere lautore di un quadro

    Riconoscere un amico nella folla

    Riconoscere il quadro clinico di una malattia esantematica

    Riconoscimento dei pattern, unattivit molto comune

  • Sindromi pi comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere

    11

    SindromeDownKlinefelterFra-XNoonanNeurofibromatosi 1Del 22 (VCF-Di George)Trisomia 18TurnerSclerosi TuberosaVATERArtrogriposi multipla

    Prevalenza(stimata)

    1 / 8001 / 1.2001 / 2.0001 / 2.0001 / 3.0001 / 4.0001 / 5.0001 / 5.0001 / 5.8001 / 7.0001 / 10.000

  • Sindromi pi comuni Sindromi pi comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscereche ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere

    22

    SindromeCHARGEDe LangeDisostosi spondilo-costaleEhlers-DanlosFacio-auricolo-vertebraleMarfanPrader WilliTrisomia 13AngelmanBeckwith-WiedemannAcondroplasia

    Prevalenza(stimata)

    1 / 10.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 25.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 12.0001 / 14.000 1 / 15.000

  • Sindromi pi comuni Sindromi pi comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscereche ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere

    33

    Williams Williams Saethre ChotzenSaethre ChotzenPolandPolandKabukiKabukiSmith Lemli OpitzSmith Lemli OpitzWolfWolfApertApertCrouzonCrouzonCohenCohenHolt OramHolt OramSotosSotos

    1 / 20.0001 / 20.0001 / 25.0001 / 25.0001 / 30.0001 / 30.0001 / 32.000 (Jap)1 / 32.000 (Jap)1 / 40.0001 / 40.0001 / 50.0001 / 50.0001 / 70.000 1 / 70.000 1 / 80.0001 / 80.0001 / 100.0001 / 100.0001 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.0001 / 100.000

    Sindrome Prevalenza(stimata)

  • Lipotesi diagnostica analitica

  • L ipotesi analitica gestaltica

    Lipotesi diagnostica

    analitica

    Lista di segni pi appropriati (maniglie)

    A B C D ..

    GamutLibro

    Sofware

    Lista di diagnosicompatibili

    Gestalt

  • Libri con gamut e software disponibili per generare il sospetto diagnostico con

    approccio analitico - gestalticoLibri con gamut Jones KL Smiths Recognizable patterns of human

    malformations. 1997 5th Ed. WB Saunders

    Mastroiacovo P et al. Malformazioni congenite esindromi malformative. 1990 McGraw-Hill

    Software Possum London Dismorphology Database

    Altri database OMIM

  • Non finita

    le ipotesi vannoconfermate

  • La conferma della diagnosi

    Se disponibili Appropriati test di laboratorio

    Livello di certezza molto elevato

    Altrimenti Concordanza tra esperti

    Livello di certezza il migliore possibile

  • La conferma della diagnosi con appropriati test di laboratorio

    Cariotipo Standard Ad alta risoluzione Analisi citogenetica molecolare (FISH)

    Analisi molecolare Diretta (analisi mutazione / i) Indiretta (studi di linkage)

    Test metabolici

  • Esempi di sindromi da microdelezione o microduplicazione

    che possono essere diagnosticate con la FISHTABLE 2: microdeletion syndrome diagnosable by FISH

    syndrome Site commentsPrader-Willi (del) 15q11 (pat) Hypotonia, obesity, hypogonadism, mental retardation,

    small fingersAngelmans (del) 15q11 (mat) Hypertonia,global developmental delay, ataxia, episodes of

    inappropriate laughter, seizures, microcephaly, movementdisorder

    22q deletionsyndromes:DiGeorge,Velocardiofacial

    (del) 22q11 Hypoparathiroidism, absent thymus-T-cell defect,velopharyngeal incompetence or cleft; typical facies,conotruncal heart defect

    Williams (del) 7q11 Prominent lips, wide mouth, developmental delay,supravalvar aortic stenosis, grouth delay, infantilehypercalcemia

    Miller-Dieker (del) 17p13 Lissencephaly, microcephaly, decorticate and decerebratepostures, associated cardiac, kidney, and genital anomalies

    Smith-Magenis (del) 17p11 Brachicephaly, broad face and nasal bridge, flat midface,mental retardation, hyperactivity, self-destructive behavior,insomnia

    Langer-Giedion (del) 8q24 Characteristic facial features, exostosis, cone-shapedepiphysis, polydactyly, microcephaly, mental retardation

    Alagille(arteriohepaticdysplasia)

    (del) 20p12 Neonatal and infantile cholestasis, peripheral arterystenosis and cardiovascular anomalies, typical facies

    From: AAP. Policy Statement. Commitee on Genetics. Molecular genetic testing in pediatric practice: a subjectreview. Pediatrcs, 2000; 106: 1494-7

  • Disorder Associated features Gene symbol(locus)

    Achondroplasia Macrocephaly, short-limbed dwarfism FGFR3 (4p16)Aperts disease Acrocephaly, craniosynostosis, extensive

    syndactyly of fingers and toesFGFR2 (10q26)

    Crouzons disease Bicoronal synostosis, proptosis,hypertelorism

    FGFR2 (10q26)

    Cystic fibrosis Recurrent pulmonary infections, exocrinepancreatic insufficiency

    CFTR (7q31)

    Fragile Xsyndrome

    Mental retardation, long-appearing face,large ears, macro-orchidism

    FMR1 (Xq27)

    Hemophilia A Deficient thrombostasis, hemarthrosis F8C (Xq28)Musculardystrophy(Duchennes andBeckers)

    Progressive muscle weakness DMD (Xp21)

    Myotonicdystrophy

    Frontal balding, cataracts, progressivemyotonia, infertility, cardiac cinductiondefects

    DMPK (19q13)

    Neurofibromatosistype 1

    Caf au lait spots, neurofibromas, Lishnodules, optic gliomas

    NF1 (17q11)

    Neurofibromatosistype 2

    Vestibular schwannomas and otherintracranial and spinal tumors

    NF2 (22q12)

    Saethre-Chotzensyndrome

    Craniosynostosis, ptosis, variable digitalanomalies

    TWIST (7p22)

    Selected disorder diagnosable by direct mutation analysisSelected disorder diagnosable by direct mutation analysis

    Pediatrics 2000 106:1494-97

  • La diagnosi di sindrome specifica

    Quanto spesso non si fa

    Nel 30 - 40% dei casi *

    E perch(a) sindrome molto rara, non ancora descritta(b) spettro fenotipico estremo di una sindrome nota(c) sindrome familiare privata(d) mutazione de novo privata(e) mancata comparsa di segni diagnostici

    * (Knight SJ et al. Lancet 1999; 354:1676)

  • Non significa completa assenza di conoscenze (es.: esclusione di fattori ambientali, diagnosi prenatale sintomatologica)

    Non deve apparire come assenza di competenze o di trascuratezza:

    partecipazione attiva della famiglia alliter diagnostico compreso il coinvolgimento (diretto o telematico) di altri specialisti, italiani e stranieri

    Non deve condizionare lassistenza

    La diagnosi di La diagnosi di Sindrome privata o nddSindrome privata o ndd