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CÉLULA EUCARIONTEAté recentemente os cientistas acreditavam que as células só morriam quando agredidas por fatores externos, por um processo chamado necrose. Agora, sabe-se que existe outra forma: o suicídio celular programado, necessário para eliminar células supérfluas ou defeituosas. Esse fenômeno biológico, batizado de apoptose, tem papel importante em diversos processos vitais e em inúmeras doenças e sua investigação pode ajudar a desenvolver novas terapias e medicamentos.
• Apoptose ( apo: separar e ptosis: queda ). Termo grego: Queda das folhas no outono
• Estudado nos últimos 10 anos.• Uma via pré- organizada de morte celular, por mecanismos intra ou
extracelulares.• Equilíbrio entre vida e morte que determina que a célula deve morrer
quando não tiver mais utilidade ou quando algum mecanismo for lesivo à célula.
• Papel oposto ao da mitose.• Surge em condições fisiológicas e patológicas. • Diferente das necrose, não há inflamação e acontece em áreas maiores.• As células exibem movimentos anômalos.
APOPTOSE - CONCEITO
1951 – Glücksman estuda morte celular programada em embriões de mamíferos. Biol Ver 1951, 26:59-86.
1965 – Kerr descreve “shrinkage necrosis”. J Pathol Bacteriol 1965, 90:419-35.1970 – Currie (endocrinopatologista) observa fragmentos de células no córtex da
adrenal de ratos submetidos a baixas doses de 9,10-dimetil-1,2-benzantraceno.
1970 – Currie e Wyllie identificam os mesmos fragmentos celulares no córtex das adrenais de ratos recém-natos com depleção de ACTH.
APOPTOSE - HISTÓRICO
1971 – Kerr junta-se à Currie e Wyllie, identificam “shrinkage necrosis” em condições fisiológicas e patológicas. Crowford chama a atenção do do grupo para as publicações sobre estudos com embriões e morte celular programada.
1972 – Kerr, Wyllie e Currie sugerem que “necrose” seria um termo inapropriado para descrever morte celular que ocorre em condições fisiológicas. Sugerem o termo “apoptose” para o contrário de mitose na regulação do tamanho dos tecidos. Br J Câncer 1972, 26:239-57.
Década de 80 – estudos de biologia molecular levam a importantes avanços na compreensão da apoptose.
Necrose ApoptoseEstímulos Anoxia, agentes bacterianos,
químicos, físicosFisiológicos: fatores decrescimento.Patológicos: vírus, radiação,fatores de crescimentos
Morfologia Afeta grupo de células, edemaintracelular, rompimento dasorganelas e da membrana
Ocorre em células isoladas,organelas intactas, invaginaçãoda membrana, enrugamentocelular, formação de corposapoptóticos
Fragmentaçãodo DNA
Aleatória, ação de enzimasliberadas com ruptura dasorganelas
Intranuclear, ação deendonucleases específicas
Bioquímica Não requer energia, semsíntese de proteínas e não hácontrole genético
Requer energia, síntese deproteínas e comando genético
ReaçãoTecidual
Inflamação local econseqüências clínicas
Sem inflamação e danos para oorganismo
NECROSE X APOPTOSE
NECROSE X APOPTOSE
Tuberculose pulmonar
Pioderma gangrenoso: apresentação atípica
Necrose
NECROSE
• Embriogênese • Morte neuronal, desaparecimento to timo e ducto tireoglosso,
atrofia prostática pós castração• Involução de tecidos dependentes de hormônios• Processo de reparo e inflamação aguda
• Controle do turnover celular• Neoplasia
– Células malignas têm a capacidade diminuída em sofrer apoptose frente a um estímulo fisiológico
• Doenças auto-imunes– Perda do controle fisiológico da morte de linfócitos auto-reativos
após o término da resposta imune• Infecção viral
– Capacidade de inibir a apoptose pela produção de proteínas supressoras da morte celular
ONDE OCORRE A APOPTOSE?
• Microscopia eletrônica– alterações nucleares– alterações citoplasmáticas– alterações da membrana plasmática– separação das células vizinhas– formação de corpos apoptóticos– rápida fagocitose de corpos apoptóticos pelas células vizinhas e por
macrófagos
MORFOLOGIA DA APOPTOSE
• Microscopia óptica– corpos apoptóticos com ou sem material nuclear basofílico– apoptose observada em condições normais
• corpos de Councilman (fígado)• corpos cariolíticos (criptas intestinais)• corpos tingíveis (macrófagos dos centros germinativos de linfonodos)• corpos de Civatte (liquem plano)• queimadura solar (irradiação ultravioleta, na pele)• formação de pigmentos de lipofucsina (na melanosis coli)
– Redução do número de células sem comprometimento da arquitetura tecidual.
MORFOLOGIA DA APOPTOSE• São reconhecidas por fragmentação do núcleo e picnose. CARACTERÍSTICAS:• Condensação e fragmentação do núcleo;• Segregação das organelas;• Vesículas na membrana plasmática;• Fragmentos ligados à membrana.
• Apoptose consiste na morte celular programada, na qual a célula entra em um rígido processo de auto-destruição
• Presença de intensa condensação da cromatina com aspecto bolhoso e picnose nuclear.
• Freqüentemente acompanhada por degradação internucleossomal do DNA– A eletroforese apresenta um padrão escalonado (“ladder”)
• A apoptose é controlada por uma família de proteínas:
bcl-2bcl-xL
Inibem a apoptose Desencadeiam
a apoptose
baxbad
bcl-xS
MORFOLOGIA DA APOPTOSE
• Ocorre na organogênese, onde existe o surgimento e regressão de muitas estruturas anatômicas. Ex; Tecidos interdigitais.
• Mantêm o tamanho e a forma de sistemas e órgãos. Ex: mucosa gastrintestinal e epiderme.
APOPTOSE FISIOLÓGICA
APOPTOSE FISIOLÓGICA (Cont.)• Se completa em aproximadamente 3 horas;• Não é sincronizado para todo o órgão,diferentes estágios de
apoptose coexistem em diversas secções dos tecidos.
• APOPTOSE NO TECIDO HEPÁTICO - FÍGADO• Condições fisiológicas (regressão; regeneração);• Doenças;• Tratamentos;• Exemplos:
– remoção de estimulo mitogênico (nitrato) ou de promotores tumorais (acetato de cyproterona)
– Administração de 1,1 dicloroetileno, ciclohexamide, dimetilnitrosaminas, 1-ß-D-etanol
Fig. Fígado de camundongo
MECANISMOS BIOQUÍMICOS DA APOPTOSE
• Ativação das Caspases pelos receptores de morte – (clivagem de proteínas membrana, citoplasma e núcleo);
• Ativação das DNA’s – degradam o DNA nuclear – alteração mitocondrial;
• A membrana plasmática começa a expressar determinadas substâncias químicas, que as tornam precocemente alvo de fagocitose pelos macrófagos;
APOPTOSE DE CÉLULAS EM DESUSO
• A renovação é essencial para manter o funcionamento e o tamanho dos tecidos e órgãos.
• Ex I:Leucócitos mais velhos e menos funcionais devem morrer.• Ex II: ; Regressão da hiperplasia mamária lactacional em
mulheres que pararam de amamentar.
APOPTOSE DELETA CÉLULAS MUTANTES
• Ocorre quando existe lesão irreparável do DNA, desencadeando a morte celular.
• Exemplos: Estresses ambientais, radiação ionizantes etc.• Esse mecanismo protege o organismo contra células não
funcionais e que não consigam controlar sua proliferação.
PROTEÍNA P53
• Molécula fundamental entre a vida e a morte celular;
• Preserva a célula quando o DNA pode ser reparado e propulsiona apoptose quando irreparável.
APOPTOSE CONTRA DISSEMINAÇÃO DE INFECÇÃO
• Quando uma célula detecta uma alteração de DNA extracromossômica, inicia a apoptose.
• Ex: Infecção Viral, apoptose elimina a célula antes da replicação viral.
• Alguns vírus possuem mecanismos para inibir a apoptose.
Necroses
MÉTODOS DE DETECÇÃO DA APOPTOSE
• Microscopia de luz;• Microscopia eletrônica;• Técnica do TUNEL;• Técnica de ISEL;• Marcação in situ da cadeia terminal 3’OH;• Quantificação por FACS;• Fotografia por espaço de tempo;• Southern blot + Hibridização.
Idéias como morte e autodestruição são sempre sinistras e trágicas. Sempre? Se mudarmos o ponto de vista, veremos que não, pois na natureza tais conceitos podem muitas vezes significar a vida. Por mais cruel que pareça, o extermínio dos indivíduos mais fracos de uma espécie por predadores ou por morte espontânea daqueles que têm defeitos letais — ou seja, a sobrevivência dos mais aptos — ajuda essa espécie a se perpetuar forte e sadia. Esse mecanismo de seleção ocorre também em níveis menos visíveis, como o das células.
