ANTIVIROTICI I ANTIVIROTICI I ANTIVIROTICI I ANTIVIROTICI I

ANTIMIKOTICIANTIMIKOTICIANTIMIKOTICIANTIMIKOTICI

Radica Stepanovi Petrovi

ANTIVIROTICIVirusi su intracelularni paraziti bez

sopstvenog metabolikog mehanizma. Virusi su mali infektivni agensi koji se

sastoje od: nukleinskih kiselina (bilo RNK ili DNK) proteinskog omotaa (kapsida) lipoproteinskog omotaa - neki virusiKompletna infektivna partikula virion.

DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi (herpes zoster, citomegalovirusna infekcija, oralni i genitalni herpes, prehlada), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilomavirusi (bradavice), hepadnavirusi (hepatitis B HBV).

RNK virusi: rubela virusi (rubeola), paramiksovirusi (morbili, zauke), ortomiksovirusi (influenca), rabdovirusi (besnilo), pikornavirusi (poliomijelitis, meningitis, prehlada, hepatitis A), arenavirusi (meningitis, Lasa groznica), retrovirusi (SIDA - AIDS), koronavirusi (SARS severe acute respiratory syndrome, prehlada).

Proces replikacije virusa: 1. adsorpcija na i prodiranje u osetljive elije

domaina2. oslobadjanje virusne nukleinske kiseline 3. sinteza raznih regulatornih proteina, npr.

polimeraze nukleinskih kiselina 4. sinteza RNK i DNK5. sinteza kasnih strukturnih proteina6. sazrevanje (maturacija) virusnih partikula i 7. oslobadjanje virusa iz elije

Replikacija DNK virusaTipini DNK virusi ulaze u nukleus domaina,

gde se vri transkripcija virusne DNK u mRNK putem RNK-polimeraze elije domaina. Jedini izuzetak je kod poksvirusa koji ima svoju sopstvenu RNK polimerazu. Zatim se vri translacija mRNK u specifine virusne proteine. Neki od ovih proteina su enzimi koji uestvuju u sintezi dodatne koliine virusne DNK (vDNK), kao i proteina budueg omotaa virusa. Nakon formiranja omotaa oko vDNK, kompletni virioni se oslobadjaju tokom lize elije domaina ili procesom pupljenja. Replikacija DNK virusa vri se u jedru domaina.

Replikacija RNK virusaEnzimi ukljueni u replikaciju RNK virusa

sintetiu svoju sopstvenu mRNK uz pomo elijske mRNK, ili virusna RNK slui kao sopstvena mRNK. Replikacija RNK virusa vri se u citoplazmi domaina (izuzetak je virus influece, koji se replikuje iskljuivo u jedru).

Replikacija retrovirusa Virion retrovirusa sadri reverznu transkriptazu

(virusna RNK-zavisna DNK polimeraza), koja formira DNK kopiju virusne RNK. Ova DNK kopija se integrie u genom elije domaina i naziva se provirus. Provirusna DNK se prepisuje u novu genomsku RNK i iRNK. Translacijom iRNK sintetiu se virusni proteini uz pomo proteaze. Novoformirani virusi se dalje oslobadjaju procesom pupljenja i mogu da se replikuju bez unitavanja elije domaina. Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do transformacije normalnih elija u maligne elije. HIV je RNK retrovirus.

HIV i AIDSINFEKCIJA VIRUSOM HUMANE

IMUNODEFICIJENCIJE (HIV) NE MOE SE IZLEITILekovi za leenje HIV-infekcije mogu

imati brojne i po ivot opasneneeljene efekte. To su skupi lekovi!!!, ali uz sve ovo anti-HIV lekovi znaajno produavaju ivotni vek!!!

Antiretrovirusni lekovi su blokatori:

1. enzima reverzna transkriptaza virusa i2. enzima proteaza virusa

inhibicija replikacije HIV-a

Klasifikacija prema mehanizmu i mestu dejstva:

1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT)

2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT)

3. Inhibitori HIV-proteaze (IP)

1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (nukleozidni analozi) (NIRT)

Mehanizam dejstva: kompetitivna inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a.

Fosforilacija leka u unutranjosti elije -farmakoloki aktivni trifosfatni metabolit leka konkurie prirodnom supstratu za aktivna mesta na reverznoj transkriptazi (20-100 puta vei afinitet vezivanja u odnosu na prirodni deoksinukleozid trifosfat).

Predstavnici:

Zidovudin (ZDV, AZT) Didanozin (ddI, DDI) Zalcitabin (ddC) Stavudin (d4T) Lamivudin (3TC) Abakavir

Neeljena dejstva nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze:

GIT smetnje (nauzeja, povraanje, bol u stomaku, dijareja)

Pankreatitis Poremeaj funkcije jetre glavobolja, nesanica, anemija, neutropenija, trombocitopenija bolovi u miiima, periferne neuropatije laktina acidoza sa hepatomegalijom (ili bez)

i hepatikom steatorejom relativno retka, ali opasna

Lipodistrofini sindom - redistribucija masti, rezistencija na insulin i dislipidemija.

Redistribucija masti gubitak subkutanihmasnih naslaga i taloenje masti u abdomenu, buffalo grba, poveanje grudi -moe se javiti kao posledica primene NIRT i IP.

Rezistencija na insulin i dislipidemija posebnoje u vezi sa IP!!

Mnogo se redje javlja rezistencija na NIRT negona NNIRT i IP!!

2. Ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNIRT)

Mehanizam dejstva- vezivanje za reverznu transkriptazu daleko od katalitikog mesta, dovodei do konformacionih promena koje znatno smanjuju aktivnost enzima i na taj nain deluju kao nekompetitivni inhibitori.

Predstavnici:

Efavirens (EFZ) Nevirapin (NVP)

Neeljena dejstva ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze:

ra- esto tokom prvih 6 nedeljaterapije, mada moe retko da progredirau ozbiljnu formu (Stevens-Johnson sindrom)

GIT smetnje hepatotoksinost dislipidemije indukcija i inhibicija mikrozomalnih

enzima jetre!

Moe da se razvije rezistencija tokomnekoliko dana ili nedelja, ako se primenjuju u monoterapiji. Ovi lekovi sumedjutim visokoefikasni, ako se kombinuju sa bar jo dvaantiretrovirusna leka

Ovi lekovi nisu efikasni protiv HIV-2.

3. Inhibitori HIV-proteaze Mehanizam dejstva kompetitvna,

selektivna, reverzibilna inhibicija HIV-proteaze, dakle inhibicija sinteze strukturnih i regulatornih proteina, tako da se oslobadjaju i u krv ulaze nezrele, neinfektivne virusne partikule.

Predstavnici:

Amprenavir (AMP) Indinavir (IDV) Lopinavir Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Sakvinavir (SQV)

Ritonavir u malim dozama poveava koncentracije drugih IP.

Neeljena dejstva inhibitora proteaze:

GIT smetnje Lipodistrofini sindrom (odlaganje masti,

rezistencija na insulin, dislipidemije) Krvne promene Interakcije sa istovremeno primenjenim

lekovima.

PRINCIPI LEENJA

Cilj leenja je smanjivanje virusa u plazmi to vie i to due.

Trebalo bi poeti sa terapijom pre nego to se imuni sistem ireverzibilno oteti.

Potrebu za ranim otpoinjanjem terapije trebalo bi uskladiti sa ispoljavanjem toksinih efekata lekova.

Neophodno je strogo pridravanje odredjenom reimu doziranjagodinama. Izabrana terapija treba da bude procenjivana u odnosu na zahteve i toleranciju od strane pacijenta.

Rezistencija na lekove je smanjena kombinovanjem, ime se postiesinergistiki ili aditivni efekat, pri emu nema adicije njihovih toksinih efekata. Na rezistenciju prema antivirusnoj terapiji treba naroito posumnjati kada postoji neuspeh u leenju.

OTPOINJANJE TERAPIJE

Optimalno vreme za otpoinjanje antivirusne terapije e zavisiti:

od broja CD4 elija (< 200 elija/l), broja virusa u plazmi klinikih simptoma.

Preporuuje se od starta kombinovana terapija

("visoko aktivna antivirusna terapija"-highly active antiretroviral therapy -HAART koja podrazumeva primenu 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze sa ili 1 nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze ili 1 potenciranim inhibitorom HIV-proteaze).

PROMENA TERAPIJEPogoranje stanja (ukljuujui klinike i

viroloke promene) moe znaiti da treba da se promeni terapija ili da se doda drugi antivirusni lek. Izbor alternativne terapije zavisi od odgovora na prethodnu terapiju, tolerancije i mogue ukrtene rezistencije.

TRUDNOA I LAKTACIJACilj anti HIV terapije u trudnoi je da se

smanji rizik od toksinosti za fetus(mada teratogeni potencijal veine antiretrovirusnih lekova nije poznat) da se minimizira viral load i progresija bolesti u majke i prevenira transmisija infekcije na novorodjene.

Monoterapija zidovudinom smanjuje transmisiju infekcije na novorodjene. Medjutim, kombinovana terapija maksimizira ansu za preveniranje transmisije i predstavlja optimalnu terapiju za majku.

Majke HIV-pozitivne ne bi trebalo da doje dete, usled mogunosti da se infekcija prenese na dete.

Najee oportunistike infekcije tokom AIDS-a

Patogen:Pneumocystis cariniiMycobacterium tuberculosisMycobacterium aviumToxoplasma gondiiVaricella zoster virus, HBV, HCVCryptococcus neoformansHistoplasma capsulatumCoccidioides immitisSalmonella speciesCytomegalovirus

TERAPIJA HERPESA I CITOMEGALOVIRUSA

Infekcija virusom herpesa tip 1 (HSV-1) tipino izaziva oboljenje usta, usana, oka. Genitalna infekcija je najee izazvanaherpes virusom tipa 2 (HSV-2), ali i tipom 1.

Kod imunokompetentnih ljudi blaga infekcijausta, usana i oka reava se lokalnomprimenom lekova. Ozbiljne infekcijeherpesom u novorodjenadi i imunokompromitovanih osoba zahtevajusistemsko leenje antiviroticima. Primarni ilirekurentni genitalni herpes simplex lei se sistemski.

Aciklovir, gvanozinski derivat, selektivno inhibira virusnu DNA-polimerazu. Ima malo neeljenih efekata, u odnosu na druge antivirotike.

Aciklovir postoji u obliku tableta, praka za infuziju, masti za oi, masti i krema za spoljanju upotrebu (dakle moe se koristiti oralno, iv i povrinski).

Valaciklovir je pro-lek aciklovira, ali sa boljim farmakokinetikim karakteristikama (bolja resorpcija, vea koncentracija u plazmi, due poluvreme eliminacije). Koristi se u terapiji herpes zoster i herpes simpleks infekcija koe i mukoznih membrana (ukljuujui inicijalni i rekurentni genitalni herpes).

Famciklovir (pro-lek penciklovira) se takodje moe koristiti u terapiji herpesa (simpleks i zoster), ali nema prednost u odnosu na aciklovir.

Lek izbora za infekcije izazvane citomegalovirusomje ganciklivir. Ganciklovir je slian acikloviru, ali je mnogo toksiniji od aciklovira, pa bi trebalo da se propisuje samo onda kada potencijalna korist daleko premauje rizik upotrebe ovog leka. Indikacija bi bila infekcija (npr. retinitis) izazvan citomegalovirusom u HIV-obolelih ili u pacijenata kojima je transplantiran organ ili kotana sr. Ganciklovir se daje iv. Ozbiljni neeljeni efekti su: supresija kotane sri i nefrotoksinost.

Foskarnet je druga linija odbrane od infekcije citomegalovirusom. I ovaj lek deluje tako to inhibira DNA polimerazu. Ovaj lek moe da izazove ozbiljnu nefrotoksinost.

Terapija hroninog hepatitisa B -Interferon alfa 2a (peginterferon alfa 2a) ; lamivudin. Terapija hroninog hepatitisa C podrazumeva kombinaciju interferon alfa 2b (peginterferon alfa 2b) i ribavirina.

Interferoni u eljama domaina indukuju produkciju enzima koji inhibiraju translaciju virusne mRNK u virusne proteine i tako spreavaju umnoavanje virusa. Kada se primenjuju u virusnim infekcijama, interferoni imaju ulogu prevashodno u pojaavanju imunog odgovora domaina.

Neeljeni efekti interferona: groznica, umor, glavobolja, bol u miiima, depresija kotane sri, osip, alopecija, kardiotoksinost, poremeaj titne lezde i jetre.

Lamivudin inhibira DNK-polimerazu/reverznu transkriptazu.

Ribavirin- inhibira mRNK sintezu.

ANTIMIKOTICIPredisponirajui faktori za nastanak

gljivinih infekcija su: iroka primena antibiotika, kortikosteroida, imunosupresiva, oralnih kontraceptiva, dijabetes, gojaznost, maligne bolesti, jako znojenje, traume, maceracija koe, slaba higijena, vlana i topla klima. Kod obolelih od AIDS-a javljaju se teki diseminovani i rezistentni oblici povrinskih i dubokih mikoza, koji predstavljaju poseban problem.

Terapijska efikasnost antimikotika se po pravilu ne moe sa sigurnou predvideti na osnovu antibiograma.

Najee gljivine infekcije: Aspergiloza (najee plua)Kandidijaza (najee vaginalna,

orofaringealna, kona)Kriptokokoza (meningitis posebno kod AIDS

pacijenata)Histoplazmoza (najee plua)Oboljenja koe (tinea corporis, tinea cruris,

tinea pedis, tinea kapitis) i noktiju (onihomikoze)

Trudnoa i laktacija su apsolutne kontraindikacije za primenu sistemskih (peroralnih ili iv) antimikotika. Lokalna primena antimikotika praena je minimalnom resorpcijom i esto su koncentracije u krvi ispod mogunosti detekcije, pa je mala verovatnoa da bi moglo doi do oteenja ploda. Medjutim, ak i u ovim sluajevima, ne preporuuje se primena antimikotika za vreme prva tri meseca trudnoe, a u daljem toku trudnoe samo ako je terapija zaista neophodna. Laktaciju treba prekinuti ako se antimikotici primene sistemski.

Mehanizmi dejstva:Noviji antimikotici (azoli ketokonazol,

flukonazol, itrkonazol i dr.) inhibiraju sintezu ergosterola (inhibicijom P450-zavisnih enzima koji uestvuju u sintezi ergosterola), koji je vaan sastojak elijske membrane gljivica. Na taj nain dolazi do poveanjapermeabiliteta citoplazmatske membrane, to utie na dejstvo enzima (koji uestvuju u transportu elektrona) vezanih za membranu . Krajnji efekat je inhibicija replikacije gljivica.

Ketokonazol medjutim, ima izraen afinitet za citohrom P 450-zavisne enzime oveka (inhibira ih) i moe, posebno u veim dozama da smanji sintezu steroidnih hormona (ginekomastija, oligospermija, neregularnost m. ciklusa) i/ili da smanji metabolizam drugih lekova u jetri, mogunost ispoljavanja hepatotoksinosti. Hepatotoksinost - izraziti neeljeni efekat i drugih azola (itrakonazol, flukonazol), uz GIT smetnje.

Polienski antibiotici (amfotericin B, nistatin) remete vezu ergosterola i fosfolipida . membrane, to dovodi do poveane propustljivosti i propadanjagljivine elije.

Neeljeni efekti amfotericina: groznica, nefrotoksinost (hipokalijemija, hipomagnezemija), kardiotoksinost (aritmije), neurotoksinost (gubitak sluha, konvulzije, periferna neuropatija), hepatotoksinost. Toksinost se smanjuje pri lipozomalnoj formulaciji (iv primena).

Sistemski antimikotici:

Amfotericin BFlucitozinKetokonazolItrakonazolFlukonazolKaspofunginGrizeofulvin

Povrinski antimikotici:

KlotrimazolMikonazolEkonazolKetokonazolTerbinafin