ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJ PRAKSI

MEDICINSKA NAKLADA - ZAGREB

SVEU^ILI[TE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET

BIBLIOTEKA STALNOG MEDICINSKOG USAVR[AVANJA

Poslijediplomski te~aj I. kategorije

ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJ PRAKSI

Priru~nici stalnog medicinskog usavr{avanja jesu zbirke nastavnih tekstova za polazni-ke te~ajeva u sklopu toga oblika nastave. U postupak objavljivanja priru~nika nije uk-lju~ena jezi~na provjera, nego je izdava~ na autorske tekstove utjecao samo najosnov-

nijim ure|iva~kim, grafi~kim i tehni~kim zahvatima.

Sva prava pridr`ana. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se nidjelomi~no reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati nitiprenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji na~in bez dopu{tenja autora i izdava~a.

SVEU^ILI[TE U ZAGREBU – MEDICINSKI FAKULTET

KLINIKA ZA PSIHIJATRIJU MEDICINSKOG FAKULTETA I KBC ZAGREBHRVATSKO DRU[TVO ZA BIOLOGIJSKU PSIHIJATRIJU

I PSIHOFARMAKOTERAPIJUINSTITUT ZA PSIHOSOMATSKU MEDICINU

Poslijediplomski te~aj stalnog medicinskog usavr{avanjaI. kategorije

ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJPRAKSI

Urednice:

Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi}-Pele{Dr. sc. Marina [agud

MEDICINSKA NAKLADAZagreb, 2009.

Sadr`aj

Klini~ka obilje`ja i dijagnoza afektivnih poreme}aja(Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud). . . . . . . . . 1

Neurobiologija depresije (Dorotea Mück-[eler, Marina [agud, Nela Pivac,Alma Mihaljevi}-Pele{, Maja Mustapi}, Miro Jakovljevi}) . . . . 9

Mehanizam djelovanja antidepresiva (Marina [agud,Alma-Mihaljevi}-Pele{, Dorotea Mück-[eler, Nela Pivac) . . . . 19

Kako odabrati najuspje{niju antidepresivnu terapiju? (Miro Jakovljevi}) . 31

Anksiozni poreme}aji, antidepresivi i kognitivno-bihevioralna terapija(Dra`en Begi}) . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Antidepresivi u lije~enju kroni~ne boli, onkologiji i palijativnoj medicini(Marijana Bra{) . . . . . . . . . . . . . . . 41

Odnos lije~nik-bolesnik i lije~enje lijekovima (Rudolf Gregurek) . . . 55

Hamiltonova ocjenska ljestvica za depresiju (Sa{a Jevtovi},Marina [agud i Alma Mihaljevi}-Pele{) . . . . . . . . . 59

Spolne razlike i lije~enje depresije(Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud). . . . . . . . .

63

Uporaba antidepresiva u drugim psihijatrijskim dijagnozama(Bjanka Vuksan-]usa). . . . . . . . . . . . . .

69

Farmakogenetika u slu`bi antidepresivne terapije (Nada Bo`ina) . . . 75

Primjena antidepesiva u trudno}i i starijoj dobi (Maja Bajs) . . . . 87

Primjena antidepresiva u dje~joj i adolescentnoj dobi (Zorana Ku{evi}) . 95

Predgovor

Depresija je veliki javnozdravstveni problem, jer }e gotovo 15% populacije iskusiti ti-jekom `ivota epizodu velikog depresivnog poreme}aja. Zbog velike u~estalosti, znatnesmrtnosti i velike stope radne nesposobnosti, programi borbe protiv depresije su vrlova`ni i za lije~nike obiteljske medicine te za psihijatre i lije~nike drugih specijalnosti. Bo-lest je ~esto neprepoznata i nelije~ena, {to u velikoj mjeri prerano invalidizira bolesnika.Depresija uzrokuje duboke patnje i ve}ina se stru~njaka sla`e da je to za ~ovjeka najbol-nije `ivotno iskustvo. Depresija nije obi~na tuga. Kad se tuga pojavi bez ikakva pravograzloga ili je razlog nerazmjeran ja~ini tuge, ako ne prestaje i ponavlja se, te ~ovjek zbogtoga nije u stanju normalno raditi, `ivjeti i veseliti se `ivotu, onda je rije~ o depresiji. De-presija je stoga prava bolest, ozbiljan du{evni poreme}aj koji se mora lije~iti. Zbog neu-pu}enosti depresiju ne prepoznaju ni oni koji je imaju. Podaci pokazuju da ~ak 15% de-presivnih bolesnika po~ini samoubojstvo. Stoga depresija zahtijeva ozbiljan pristup, ranoprepoznavanje i {to raniji po~etak lije~enja kako bi se sprije~ile ozbiljne posljedice.

Postoje brojne u~inkovite metode lije~enja depresije: od «evidence-based» psihotera-pije, preko antidepresiva i neinvazivnih somatskih lije~enja. Antidepresivno lije~enjespada u naju~inkovitije i najbr`e lije~enje ako se primijeni na vrijeme i prema pravilimastruke.

Edukacija }e lije~nike obiteljske medicine, specijalizante psihijatrije, psihijatre ilije~nike drugih specijalnosti osposobiti da pravovremenim dijagnosticiranjem i lije~en-jem pomognu ve}em broju bolesnika i vrate ih u njihov normalni `ivot i radno funkcioni-ranje.

Urednice

Popis autora

Dr. Maja Bajs, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb

Prof. dr. sc. Dra`en Begi}, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb

Doc. dr. sc. Nada Bo`ina, Zavod za klini~ku laboratorijsku dijagnostiku KBC Zagreb

Dr. sc. Marijana Bra{, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog faklutetai KBC Zagreb

Prof. dr. sc. Rudolf Gregurek, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog faklutetai KBC Zagreb

Prof. dr. sc. Miro Jakovljevi}, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakultetai KBC Zagreb

Mr. sc. dr. [piro Janovi}, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb

Mr. sc. dr. Sa{a Jevtovi}, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog faklutetai KBC Zagreb

Dr. sc. Zorana Ku{evi}, Klinika za psiholo{ku medicinu Medicinskog faklutetai KBC Zagreb

Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi}-Pele{, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakultetai KBC Zagreb

Dr. sc. Dorica Muck-[eler, znanstveni savjetnik, Institut „Ru|er Bo{kovi}“

Dr. sc. Marina [agud, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb

Dr. Bjanka Vuksan ]usa, Klinika za psihijatriju Medicinskog fakulteta i KBC Zagreb

Klini~ka obilje`ja i dijagnoza afektivnihporeme}aja

Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud

UVOD

Rije~ “depresija” podrijetlom je iz latin-skoga jezika - latinski depressio dolazi oddeprimere, {to zna~i potisnuti, pritisnuti,udubiti ili potla~iti.

Depresija za `ene predstavlja drugi poredu zdravstveni problem, a u ukupnoj po-pulaciji depresija je na ~etvrtom mjestu.Prema procjenama Svjetske zdravstveneorganizacije depresija }e do 2020. godinepostati drugi svjetski zdravstveni problem,a kod `ena, zdravstveni problem broj je-dan (Lam and Mok, 2008.). Posljedica jeto kontinuiranog porasta broja depresiv-nih osoba {to se prati od 1925.g. Jedan od 7ljudi ima {ansu jednom u `ivotu oboljeti oddepresije, mo`e se javiti od dje~je do stari-je dobi, a naro~ito je ~esta u srednjim godi-nama. Me|utim u oba spola uo~ljiv jetrend pojavljivanja u sve mla|oj populaciji,{to odgovara porastu psihijatrijskih hospi-talizacija me|u adolescentima.

Depresija uzrokuje duboke patnje ive}ina se stru~njaka sla`e da je to za ~ovje-ka najbolnije `ivotno iskustvo. Depresijanije obi~na tuga. Kad se tuga pojavi bezikakvog pravog razloga ili je razlog nesraz-mjeran ja~ini tuge, ako ne prestaje i ponav-lja se, te ~ovjek zbog toga nije u stanju nor-malno raditi, `ivjeti i veseliti se `ivotu, ondase radi o depresiji. Depresija je stoga pravabolest, ozbiljan du{evni poreme}aj koji semora lije~iti. Zbog neupu}enosti depresijune prepoznaju ni oni koji je imaju. Podacipokazuju da ~ak 15% depresivnih bolesni-ka po~ini samoubojstvo. Stoga depresijazahtjeva ozbiljan pristup, rano prepozna-vanje i {to raniji po~etak lije~enja, kako bise sprije~ile ozbiljne posljedice.

Tijek i prognoza bolesti

Vi{e od polovice pojedinaca s prvomepizodom depresije iskuse prodromalniperiod bolesti koji se mo`e uo~iti mjeseci-ma prije postavljanja dijagnoze. Prodro-malni simptomi uklju~uju osje}aj straha iblage depresivne simptome. Ako je depre-sivna epizoda nelije~ena trajat }e od 4 do30 tjedana za blage depresivne epizode do6-8 mjeseci kod te{kih depresivnih epizo-da. Oko 25% bolesnika s te{kom epizo-dom bolesti trajanje simptoma se mo`eprodu`iti do godine dana. Lije~ena depre-sivna epizoda u prosjeku traje oko 3 mjese-ca. Ako se antidepresivi prekinu prije 3puna mjeseca uporabe, gotovo je izvjesnoda }e se simptomi bolesti vratiti.

Veliki depresivni poreme}aj je kroni~narelapsiraju}a bolest. U 25% bolesnika do-godit }e se relaps u prvih {est mjeseci, u58% bolesnika relapsirat }e u prvih 5 godi-na i u 85% bolesnika dogodit }e se relapsunutar 15 godina od prvog oporavka. Brojbolesnika koji }e iskustiti novi relaps bole-sti uve}ava se ovisno o broju prethodnihepizoda bolesti.

Dvije tre}ine bolesnika s velikim depre-sivnim poreme}ajem }e se potpuno opora-viti, dok }e kod jedne tre}ine bolesnika za-ostati rezidualni simptomi ili }e postatikroni~no bolesni. Bolesnici s rezidualnimsimptomima imaju ve}i rizik za relaps bo-lesti, po~injenje suicida, lo{e psihosocijal-no funkcioniranje i ve}i pobol od drugihtjelesnih bolesti (Lam and Mok, 2008.).

Posljedice bolesti

Depresija uzrokuje porast socijalne di-sfunkcionalnosti 23-puta ve}u nego u

1

op}oj populaciji. Depresivni bolesnici ima-ju dva puta ve}i mortalitet od op}e popula-cije (Cuipers and Smit, 2002.) Dijelom seto odnosi na suicidalnost bolesnika, a dije-lom na rizik od razvoja drugih tjelesnih bo-lesti, posebno kardiovaskularnih bolesti.Razli~iti su ~imbenici kardiovaskularnogrizika npr: pove}ana hiperkoagulabilnost,reducirani sr~ani ritam, hiperreaktivnosthipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine,pove}ana agregacija trombocita i sl. Stogasu depresivni bolesnici s kardiovaskular-nom bolesti pod pove}anim rizikom za in-farkt miokarda i smrt 10-ak godina nakonprve hospitalizacije.

Socioekonomske posljedice su velike.Od 2000.g. depresija je vode}i uzrok radnenesposobnosti u razvijenim zemljama.Tro{kovi lije~enja depresije antidepresivi-ma, dani bolovanja i prerane smrti zbogdepresije jesu veliki, ali nelije~enje depre-sije donosi jo{ ve}e tro{kove. Stoga je ne-ophodno po~eti {to ranije lije~iti depresijukako bi se pobolj{ala radna i socijalna fun-kcionalnost i izbjegao razvoj drugih tjele-snih bolesti povezanih s depresijom. Stoga}e u~inkovita primjena farmakoterapije ipsihoterapije bitno umanjiti op}e to{koveu zdravstvenom sustavu.

Klini~ka obilje`ja bolesti

Depresija je udru`ena s mnogo raz-li~itih tipova simptoma koji mogu uzroko-vati razli~ite prezentacije bolesti u svakogpojedinca. (Kaplan et al, 1994.) Obilje`jadepresije mo`emo podijeliti:

a) tjelesna (spavanje, energija, apetiti ilibido)

b) osje}ajna ( sni`eno raspolo`enje, an-ksioznost, pla~ljivost)

c) kognitivna (osje}aj krivnje, pesimi-zam, suicidalne misli)

U Tablici 1. pobrojani su naj~e{}iosnovni psihopatolo{ki simptomi i njihovaprezentacija u depresiji.

Tablica 1. Osnovni simptomi depresijeprema psihopato{kim obilje`jima

Klini~ka slika depresije

Klini~ka slika depresije

Svijest – o~uvana

Izgled – zapu{ten

Afekt – depresivan

Psihomotorika – zako~ena ili agitirana

Mi{ljenje – po formi usporeno, u sadr`ajuideje krivice i propasti

Pa`nja – hipovigilna, hipertenacitetna

Osjetila – rijetko poreme}ena, ako da ondataktilne halucinacije

Pam}enje – negativno

Nagoni – sni`eni

Kriti~nost – pretjerana

Vegetativne funkcije: sr~ani ritam poreme}en,opstipacija i bolovi

Prije nego objasnimo pojedina~no poje-dine simptome depresije moramo istaknutida u psihijatriji razlikujemo jo{ neke poj-move. Raspolo`nje je unutarnje duboko itrajno emocionalno stanje koje odre|ujepercepciju, do`ivljaj svijeta i sebe samoga.Raspolo`enje utje~e na ukupni du{evni,voljni i nagonski `ivot, opa`anje, mi{ljenje,svijest, pa`nju, pam}enje i psihomotoriku.Za razliku od raspolo`enja, afekt je kratko-trajno, aktualno emocionalno stanje kojese ogleda u izrazu i mimici lica, tonu i mo-dulaciji glasa, pokretima i pona{anju. Ra-spolo`enje oscilira u svakodnevnom, nor-malnom `ivotu, pa tako mo`e biti ne{totu`nije ili veselije, ali se uglavnom odra-`ava unutar nekih dru{tveno prihvatljivihgranica i osoba ga mo`e kontrolirati. Me-|utim, promjene raspolo`enja koje klasificiramo kao psihijatrijski poreme}aj razli-kuju se od prethodnog po ja~ini otklona odnormalnog, po duljini trajanja i nemo-gu}nosti da osoba takvo raspolo`enje kon-trolira. Raspolo`enje mo`e biti bolesnosni`eno, pa tada govorimo o depresiji, ilibolesno povi{eno, pa tada govorimo o ma-niji ili hipomaniji. Te se promjene mogu ja-viti bez ikakvog vidljivog razloga ili su u ne-skladu s uzrokom.

2

Sukladno navedenom depresija je udru-`ena s mnogo razli~itih vrsta simptoma,koji uzrokuju vrlo razli~ite klini~ke pre-zentacije bolesti. Ovdje }emo navesti nekeod naj~e{}e prisutnih simptoma ove bole-sti.

Sni`eno raspolo`enje: sni`eno, depresivnoraspolo`enje razlikuje se od povremenihperioda tuge, koje mo`e pro`ivjeti svakaosoba. Sni`eno, depresivno raspolo`enjeprati gubitak osje}aja zadovoljstva, osobaje pla~ljiva i ponekad izgubi potpuno spo-sobnost emocionalnog odgovora.

Interes/ zadovoljstvo: gubi se interes iosje}aj zadovoljstva za socijalne interakci-je. Anhedonija – osje}aj gubitka zadovolj-stva prati sve vidove socijalnog `ivota npr.gubitak seksualnog interesa i `elje, {tomo`e rezultirati i maritalnim problemima.

Spavanje: ve}ina depresivnih bolesnikaima poreme}aj spavanja. Ote`ano usni-vanje, nemirno prosnivanje i u~estalobu|enje tijekom prosnivanja, te rano ju-tarnje bu|enje su naj~e{}i oblici `albi bole-snika. U nekih pak bolesnika s atipi~nimsimptomima mo`e se pojaviti i hipersom-nia, odnosno pretjerano spavanje.

Energija: gubitak energije, osje}aj trajnogumora i nemogu}nost zapo~injanja bilokoje zada}e ~esto je u depresiji. Umormo`e biti tjelesni i psihi~ki i ~esto je pove-zan s slabim snom i gubitkom teka. Umorvodi u dnevno zapu{tanje osobne higijene idrugih osnovnih `ivotnih aktivnosti.

Osje}aj krivnje: osje}aj beskorisnosti,osje}aj krivnje i odgovornosti za odre|enedoga|aje, mogu voditi u sumanuti do`iv-ljaj svijeta i stvari oko sebe, {to }e ~estoizazvati suicidalnost bolesnika.

Koncentracija: Poreme}aj koncentracije inemogu}nost dono{enja odluka ~esti susimptomi depresije. `albe na pam}enje,problemi s pa`njom bitno utje~u na radnusposobnost bolesnika i onemogu}uju ga usvakodnevnom izvr{avanju njegovih obve-za.

Apetit/ tjelesna te`ina: gubitak apetita iosje}aja okusa, te u`ivanja u hrani vodinaj~e{}e u gubitak tjelesne te`ine. Bolesni-ke treba tjerati da uzmu obroke. Kod ne-kih atipi~nih klini~kih slika, koje se ~estomogu pojaviti kod `ena, mo`e do}i dopoja~anog apetita i jakog porasta tjelsnete`ine. Pove}anje tjelesne te`ine mo`e uz-rokovati metaboli~ki sindrom.

Psihomotorika: promjene motorike mogutako|er pratiti depresivno stanje. Od uz-nemirenosti i jake agitacije pa do retarda-cije i potpunog odsustva motorike u vidu„stupora“, te prezentacije bolesti kao kata-tonog stanja.

Sucidalnost: Sucidalnost se po~inje najpri-je o~itovati kao povremene ideje u vidu:„bolje da me nema“, pa sve do ozbiljnih su-icidalnih misli koje planiraju i uzrokujuizvr{enje samoubojstva. 10-15% hospitali-ziranih depresivnih bolesnika umiru zbogpo~injenja samoubojstva (Lam and Mok,2008.). Najve}a opasnost od suicida je tije-kom po~etnog perioda pobolj{anja, kadase stekne dovoljno energije za dovr{enjesuicidalne nakane, a depresivno mi{ljenje( s osje}ajem bespomo}nosti) se jo{ nijeoporavilo.

Drugi simtomi: anksioznost, razdra`lji-vost, bijes i tjelesne manifestacije poreme-}aja sr~anog ritma, bolova u tijelu, opstipa-cije i sl. ~esta su pratnja depresije. An-ksioznost i depresija su komorbidna stan-ja, te se u 25% bolesnika s depresijommo`e utvrditi i prisutnost pani~nog pore-me}aja (Jakovljevi}, 1998.) Postoje i dnev-ne varijacije stanja u smislu lo{ijeg raspo-lo`enja i op}eg stanja ujutro, a bla`eg po-bolj{anja popodne.

Dijagnoza depresije

Sukladno suvremenoj psihijatrijskoj di-jagnostici, dijagnoza depresije postavlja setemljem dogovorenih dijagnosti~kih krite-rija. U psihijatrijskoj praksi koriste se dvijeklasifikacije bolesti:Me|unarodna klasifi-kacija bolesti – MKB-10 i Klasifikacija

3

ameri~kog udru`enja psihijatara DSM-IV( Dijagnosti~ki i statisti~ki priru~nik, IVrevizija). U na{em sustavu zdravstvaslu`beno je prihva}ena MKB-10 klasifika-cija, pa }emo njezine kriterije prikazati uTablici 2.

Tablica 2. Dijagnosti~ki kriteriji za velikudepresivnu epizodu prema MKB-10

A. Najmanje 5 od slijede}eg tijekom 2 tjedna,obavezno 1 ili 2

1. Depresivno raspolo`enje ve}inom dana

2. Smanjeni interes, gubitak zadovoljstva ugotovo svim aktivnostima

3. Gubitak te`ine >5% tt/mjesec dana

4. Insomnija ili hipersomnija

5. Psihomotorna agitacija ili retardacija

6. Umor ili gubitak energije

7. Osje}aj bezvrijednosti ili krivnje

8. Smanjena mogu}nost mi{ljenja,koncentracije, neodlu~nost

9. Ponavljane suicidalne ideje, poku{aj

B. Ne zadovoljavaju kriterije za mije{anuepizodu

C. Simptomi uzrokuju klini~ki zna~ajan distresili poreme}aj socijalnih, radnih i drugihzna~ajnih podru~ja funkcioniranja

D. Simptomi nisu izravna posljedicadjelovanja supstance (droge ili lijeka), ilidruge tjelesne bolesti (npr. hipotireoidizam)

E. Simptomi se ne mogu pripisati reakciji`alovanja

Depresija je bolest koja se javlja u epizo-dama. Kada se depresija javi prvi put, govo-rimo o depresivnoj epizodi, a simptomi po-trebni za postavljanje dijagnoze trebajutrajati najmanje dva tjedna. Za dijagnosti-ciranje nove depresivne epizode mora po-stojati vremenski period od najmanje dvamjeseca bez depresivnih simptoma prijenego {to se pojavi nova depresivna epizo-da. Tada govorimo o ponavljaju}em depre-sivnom poreme}aju. Ako osoba ima pet ivi{e od gore nabrojanih simptoma pod Agovorimo o velikoj depresiji, ako ima ~etirii manje simptoma onda govorimo o malojdepresiji. U klasifikaciji se tako|er navodepojmovi blaga, umjerena i te{ka epizoda.

Pod blagom epizodom podrazumjevamo:dva tipi~na i dva glavna simptoma depresi-je, pod umjerenom epizodom podrazumje-vamo: dva tipi~a i tri i vi{e glavnih simpto-ma, a pod te{kom epizodom podrazumje-vamo: tri tipi~na simptoma i ~etiri i vi{eglavnih simptoma depresije.

Depresija je bolest s tisu}u lica (Jakov-ljevi}, 1998.). Zbog toga {to se poreme}ajmo`e o~itovati u razli~itim oblicima. Uklasifikaciji bolesti na}i }emo ga u razli-~itim dijagnosti~kim kategorijama. Me|u-tim u u`em smislu pod depresivnom bole-sti podrazumjevaju se dijagnosti~ke kate-gorije pod F 32. i F 33. U Tablici 3 prikazat}emo sve dijagnosti~ke kategorije koje po-drazumjevaju klini~ku prezentaciju depre-sivnih simptoma.

Tablica 3. Dijagnosti~ke kategorije, kojepodrazumjevaju depresivnu klini~ku sliku

F 06.3 organski poreme}aj raspolo`enja

F 20.4 postshizofrena depresija

F 25.1 Shizoafektivni poreme}aj – depresivnitip

F 31.3 Bipolarni afektivni poreme}aj – blagaili umjerena depresivna epizoda

F 31.4 Bipolarni afektivni poreme}aj – te{kadepresivna epizoa bez psihoti~nih simptoma

F 31.5 Bipolarni afektivni poreme}aj – te{kadepresivna epizoda s psihoti~nimsimptomima

F32 Depresivna epizoda

F 32.0 Blaga depresivna epizoda

F 32.1 Umjerena depresivna epizoda

F 32.2 Te{ka depresivna epizoda bezpsihoti~nih simptoma

F 32.3 Te{ka depresivna epizoda spsihoti~nim simptomima

F 32.8 Druge depresivne epizode

F 32.9 Depresivna epozida – neozna~ena

F 33 Povratni depresivni poreme}aj

F 33.0 Blagi povratni depresivni poreme}aj

F 33.1 Umjeren povratni depresivniporeme}aj

F 33.2 Te{ki povratni depresivni poreme}ajbez psihoti~nih simptoma

4

F 33.3 Te{ki povratni depresivni poreme}aj spsihoti~nim simptomima

F 33.8 Drugi povratni depresivni poreme}aj

F 33.9 Povratni depresivni poreme}aj –neozna~en

F 34.0 Ciklotimia- naizmjeni~na promjenaraspolo`enja

F 34.1 Distimija – kroni~no depresivnoraspolo`enje

F 34.8 Drugi stalni poreme}aj raspolo`enja

F 34.9 Stalni poreme}aj raspolo`enja-neozna~en

F 38.0 Drugi pojedina~ni poreme}ajiraspolo`enja

F 38.1 Drugi povratni poreme}ajiraspolo`enja

F 38.8 Drugi ozna~eni poreme}ajiraspolo`enja

F 39 Neozna~eni poreme}aji raspolo`enja

F 41.2 mje{oviti anksiozni i depresivniporeme}aj

F 48.0 neurastenia

F 53.0 blagi du{evni poreme}aj i poreme}ajpona{anja u vezi s babinjama koji nisudrugamo svrstani - depresija

F 92.0 poreme}aji pona{anja u vidu depresije

Vrste depresivnih poreme}aja

Osim slu`bene klasifikacije postoje jo{u klini~koj praksi razli~ite podjele depresi-je, koje su se spominjale kroz razli~ite kla-sifikacije, kroz psihijatrijsku povijest.

Unipolarna depresija – depresija koja na-staje kod bolesnika koji nikad nisu pokaza-li simptome manije ili hipomanije. Dija-gnoza se mo`e postaviti, kada se bolest po-novi dva ili vi{e puta.

Bipolarna depresija – depresivna faza bi-polarnog afektvinog poreme}aja. Bipolar-ni poreme}aj ~e{}e po~inje s depresivnomfazom bolesti, i te{ko je razlikovati bipo-larnu od unipolarne depresije, jer su kli-ni~ke slike vrlo sli~ne. Danas, postoje raz-li~iti prijedlozi kako rano diferencirati bi-polarnu od unipolarne depresije, ali nitijedno testiranje ne mo`e zasigurno raz-dvojiti ove dvije depresije osim klini~kimpra}enjem.

Psihoti~na depresija – kada su prisutne su-manute ideje i halucinacije, govorimo opsihoti~noj depresiji. Zbog sumanutogdo`ivljaja krivnje, ~esta je suicidalnost kodovih bolesnika. Sumanute ideje osim kriv-nje su i ideje op}e popasti, osiroma{enja,hipohondrijske sumanute ideje i sl.

Reaktivna depresija - reaktivne depresijepredstavljaju reakcije na `ivotne problemei stresne situacije kao {to su smrt bliskeosobe, razvod braka, gubitak posla i sl.,samo {to su depresivna stanja ja~eizra`ena i traju du`e od obi~ne tuge. Onebi se trebale razlikovati od takozvane en-dogene depresije, koja nastaje bez nekogvidljivog povoda i odraz je biolo{kog i ge-netskog ustrojstva osobe. Me|utim epide-miolo{ka istra`ivanja i kod bolesnika seendogenom depresijom nalaze ve}i brojnegativnih `ivotnih doga|anja koji pretho-de pojavi depresije. U modernoj psihijatri-ji ta je podjela napu{tena i svaka se depre-sija promatra kroz bio-psiho-sociolo{kuprizmu, gdje svi ~imbenici pridonose raz-voju bolesti.

Sekundarna depresija – ~esto se zove i de-presija zbog drugih medicinskih stanja.Dakle javlja se kod osoba koje boluju odtjelesnih bolesti npr. endokrinolo{kih (bo-lest {titnja~e), neurolo{kih (Parkinsonovabolest, multipla skleroza), ali i kod primje-ne razli~itih lijekova (kortikosteroidi, digi-talis, indometacin, orlani kontraceptivi isl). Uvijek je potrebno lije~iti osnovnu bo-lest, a primjena antidepresiva je pomo}naterapija. Kod depresije uzrokovane lijeko-vima, treba zamotriti indikacije i potrebuprimjene odre|enih lijekova.

Sezonska depresija – simptomi depresijese obi~no pojavljuju u jesen i zimu, a nesta-ju u prolje}e i ljeto. ~esto su uz obi~ajenesimptome sni`enog raspolo`enja, sman-jenja aktivnosti i smanjenog libida prisutnii atipi~ni simptomi, poput poja~anog spa-vanja, porast tjelesne te`ine, poja~ana po-treba za ugljikohidratima i sl.

5

Atipi~na depresija – pra}ena je poja~animapetitom, porastom tjelesne te`ine, poja-~anom potrebom za snom, ~esti su i tjele-sni simptomi. Kod mu{karaca uobi~ajeniatipi~ni simptomi su agresivnost i iritabil-nost.

Dvostruka depresija – je depresija koja serazvija kod bolesnika s distimijom.

Distimija – radi se o kroni~nom depresiv-nom poreme}aju koji ima bla`e simptomenego prava velika depresija, ali nema epi-zodi~an tijek, ve} bolest traje 2 i vi{e godi-na. ~e{}a je kod `ena.

Maskirana depresija – u ovom obliku de-presije nema depresivnog raspolo`enja,ve} je prekriveno naj~e{}e tjelesnim ili ve-getativnim simptomima. Ova vrsta depre-sije zove se jo{ i „ larvirana depresija“.Kroni~ni bolni sindrom je jedan oblik ma-skirane depresije.

Reakcija `alovanja - Tugovanje i `alovanjesu sinonimi koji opisuju sindrom kojegauzrokuje gubitak voljene osobe, ali semo`e pojaviti i kao posljedica rastave, gu-bitka posla, vrijednog predmeta, ili ozljedesame osobe (invaliditet i sl.).Po simptomi-ma kao {to su plakanje, gubitak na tjele-snoj te`ini, smanjen libido, povla~enje, ne-sanica, razdra`ljivost, smetnje koncentra-cije i pa`nje, `alovanje sli~i depresiji, aliantidepresivi nemaju jednak terapijskiu~inak, ve} se simptomi ~esto povla~espontano u vremenskom razdoblju od ne-koliko mjeseci. Ako se tijekom `alovanjajave sucidalne ideje, osje}aj krivnje, bez-vrijednosti, ambivalencija, nesvjesnasrd`ba prema umrlom, socijalna izolacija,treba razmi{ljati o mogu}em razvoju de-presije te na vrijeme po~eti s lije~enjem.Kod lije~enja `alovanja uvijek je bolje po-nuditi verbalnu utjehu nego tabletu, prem-da male doze anksiolitika mogu pomo}i ukra}em razdoblju. Osobi treba dozvoliti dagovori o voljenom objektu, pla~e akoosje}a potrebu, ne inzistirati na razgovoruako osoba ne `eli i nije spremna. Ve}ina

ljudi prebrodi krizu `alovanja i bez pomo}ilije~nika, uz podr{ku okoline.

Klini~ki postupak lije~enja

Svako lije~enje depresije ima dvije faze.Akutna faza lije~enja i faza odr`avanja, teprevencije relapsa bolesti. Klini~ki postu-pak se depresivnim bolesnikom uklju~ujeprihva}anje op}ih principa:

a) pa`ljiva dijagnostika i ocjena te`inesimptoma

b) stvaranje terapijskog saveza i prih-va}anje lije~enja

c) odabiranje dokazano u~inkovitoglije~enja

d) pra}enje bolesnika i u~inkovitostilije~enja

Za mnoge bolesnike depresija je ponav-ljaju}a ili kroni~na bolest, stoga slijede}igore navedene principe, omogu}it }emobolji ishod lije~enja.

Lije~enje lijekovima predstavlja temeljuspje{ne borbe protiv depresije. Danasnam na raspolaganju stoje brojni antide-presivni lijekovi, razli~itih mehanizamadjelovanja. Jedan od ~estih uzroka neu-spje{ne terapije antidepresivima jest nedo-voljna doza lijeka ili prijevremeni prekidterapije. Naj~e{}i razlog za to su nuspojavelijekova i/ili neinformiranost depresivnihbolesnika i njihovih obitelji. Koji lijek }elije~nik odabrati treba temeljiti na podaci-ma o lije~enju bolesti, temljem klini~ke sli-ke, drugih komorbidnih bolesti i stanja, teprimarno na iskustvu lije~nika. Danas sesmatra nu`nim da depresivni bolesnik uzi-ma antidepresive najmanje godinu danaako je rije~ o prvoj depresivnoj epizodi, a 3do 5 godina ako se radi o ponovljenoj epi-zodi. Cilj lije~enja nije samo otklanjanjesimptoma, nego uspostava dugotrajnogdobrog stanja i prevencija novih depresiv-nih epizoda.

Osim antidepresiva, ~esto je zbog ko-morbidnih anksioznih simptoma i nesani-ce u terapiji potrebno dodati i anksiolitike.To je osobito va`no kad se zna da antide-

6

presivima treba period od 10 do 14 danada poka`u svoje djelovanje, a patnju bole-snika treba {to prije olak{ati. Tako|er sukod te`ih slu~ajeva i rezistetnih depresijapotrebna kombinacija antidepresiva raz-li~itih mehanizama djelovanja ili ~ak doda-vanje antipsihotika tre}e generacije. Anti-psihoti~na terapija neophodna je u lije~e-nju psihoti~nih deperesija. Ako lije~enje li-jekovima nije u~inkovito ili je nedovoljnou~inkovito postoje i druge biolo{ke meto-de lije~enja poput elekotrokonvulzivne te-rapije, transkranijske magnetne stimulaci-ja, terapije svjetlom, deprivacija spavanja isl. Slo`enije metode lije~enja treba provo-diti u bolni~kim uvijetima.

[to ne smijemo zaboraviti?

Na kraju recimo i to da je depresija pra-va bolest, koja ne}e pro}i sama od sebe.Depresija nije stanje koje napada samoslabe i nesposobne i ne}e pro}i promje-nom okoline. Depresija ide s njegovim vla-snikom i prati ga svugdje gdje se zatekne.Besmisleno je upu}ivati depresivnog da se„ne da“, da se „trgne“ i da on sam najboljezna kako mu je pa }e si i sam najbolje znatipomo}i.

Ne zaboravimo stoga da je depresija iz-lje~iva bolest i {to vi{e bolesnik zna o de-presiji, vi{e sudjeluje u svom lije~enju i

lak{e }e se osoboditi depresije. Izlje~enjenikada ne dolazi preko no}i; potrebno jevi{e tjedana da bi se bolesnik osje}ao bolje.

Zbog neznanja, krivih stavova i uvjeren-ja, velik broj depresivnih osoba ne tra`imedicinsku pomo}. Depresiju stoga mora-mo dobro upoznati da bismo se lak{e mo-gli boriti protiv nje.

Literatura

1. Lam RW and Mok H. Depression, OxfordUniversity Press, Lundbeck Institute,2008.

2. Cuipers P and Smit F. Excess mortality indepression: A met-analysis of communitystudies, j Affect Disord 2002; 72:227-36.

3. Jakovljevi} M. Depresija prepoznavanje ilije~enje u primarnoj zdravtsvenoj za{titi,Pro Mente d.o.o. A.G. Mato{, Zagreb,1998.

4. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA: Synopsisof psychiatry, Behavioral sciences clinicalpsychiatry, 7th edition, Williams and Wil-kins, 1994.

5. Me|unarodna klasifikacija bolesti i srodnihzdravstvenih problema, MKB-10, Medicin-ska naklada, Zagreb, 1994.

6. Dijagnosti~ki i statisti~ki priru~nik zadu{evne poreme}aje, ~etvrto izdanje(DSM-IV), Naklada Slap, Jastrebarsko,1996.

7. [agud M, Hotujac Lj, Mihaljevi}-Pele{ A,Jakovljevi} M: Gender Differences in De-pression, Coll Antropol, 2002, 26:149-157.

7

Neurobiologija depresije

Dorotea Mück-[eler, Marina [agud, Nela Pivac, Alma Mihaljevi}-Pele{,Maja Mustapi}, Miro Jakovljevi}

UVOD

Depresija je psihi~ki poreme}aj od kojeboluje veliki dio svjetske populacije. `ivot-na prevalencija depresije varira ovisno opopulaciji od 3% u Japanu do 17% u SAD.Prema podacima Svjetske zdravstvene or-ganizacije depresija je na ~etvrtom mjestuvode}ih zdravstvenih problema u svijetu.Predvi|a se porast broja oboljelih tako dabi do 2020. godine depresija mogla postati~ak drugi naj~e{}i zdravstveni problem usvijetu. Simptomatologija depresije vrlo jeslo`ena, a etiologija i neurobiolo{ka po-dloga depresije nisu posve jasne. Pretpo-stavlja se da je depresija slo`eni psihi~kiporeme}aj koji nastaje kao posljedica utje-caja ~imbenika okoline (stres, uvjeti `ivo-ta, prehrana) i promjene endogenih neu-robiolo{kih ~imbenika.

Neurobiolo{ke teorije povezuju pojavudepresije s neurokemijskim, neuroendok-rinolo{kim i genetskim promjenama u or-ganizmu oboljelih osoba. Dosada{njaistra`ivanja su pokazala da su u depresiv-nih bolesnika prisutne promjene u aktiv-nosti neurotransmiterskih sustava prven-stveno serotoninskog i noradrenalinskog,a u manjoj mjeri dopaminskog, GABAer-gi~kog i glutamatergi~kog. U depresivnihbolesnika su tako|er opisane neuroendok-rinolo{ke promjene kao {to je hiperaktiv-nost hipotalami~ko-hipofizno-adrenokor-tikalne osi (HHA) i {titne `lijezde. Suvre-mena istra`ivanja etiologije i lije~enja de-presije uklju~uju metode molekularne ge-netike u potrazi za genom ili genima koji bimogli pomo}i u etiologiji i lije~enju depre-sivnih bolesnika na osnovu njihovih gen-skih karakteristika.

NEUROTRANSMITERI

Neurotranasmiteri su signalne moleku-le razli~ite veli~ine koje sudjeluju u prije-nosu `iv~anog podra`aja izme|u neuronai/ili ciljnih stanica. U klasi~ne neurotran-smitere se ubrajaju male, elektri~ki nabije-ne molekule brzog djelovanja: acetilkolin,aminokiseline (glutamat, GABA i glicin) ibiogeni amini (serotonin, dopamin, nora-drenalin, adrenalin i histamin). U druguskupinu neurotransmitera se ubrajaju neu-roaktivni peptidi, znatno ve}e molekule,sporijeg djelovanja, koje u `iv~anom susta-vu uzrokuju dugotrajnije promjene (Juda{i sur., 1997). Aktivnost neurotransmiter-skih sustava ovisi o razli~itim mehanizmauklju~uju}i njihov metabolizam (sinteza irazgradnja), gusto}u i funkciju pripada-ju}ih receptora i njihovih signalnih puteva.

Serotonin

Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT)je biogeni amin koji se u prirodi nalazi uplodovima biljaka (orasi, raj~ica, ananas,banana) i `ivotinjskom svijetu (crnilo ho-botnice, otrov {korpiona i osa). U krvi sisa-vaca otkriven je polovicom 20. stolje}a.Budu}i da je dokazan u serumu ali ne i uplazmi zaklju~eno je da se osloba|a iztrombocita u procesu zgru{avanja krvi.Nekoliko godina kasnije serotonin je pro-na|en i u mo`danom tkivu, a ubrzo zatimdokazana je njegova uloga u prijenosu`iv~anog podra`aja.

Zbog svoje kemijske strukture seroto-nin ne prolazi krvno-mo`danu barijeru tese u organizmu ~ovjeka sinteza serotoninaodvija u dva me|usobno odvojena odjel-jka: u serotoninskim neuronima sredi{njeg

9

`iv~anog sustava i u enterokromafinim sta-nicama sluznice tankoga crijeva. Za sinte-zu serotonina (Slika 1) neophodna je esen-cijalna amino kiselina triptofan koja prela-zi krvno-mo`danu barijeru pomo}u aktiv-nog aminokiselinskog prijenosnika u kom-peticiji s ostalim velikim neutralnim ami-nokiselinama (fenilalanin i tirozin, leucin,izoleucin i valin). Djelovanjem specifi~nogi selektivnog enzima triptofan-hidroksila-ze, koji se nalazi isklju~ivo u onim stanica-ma u kojima dolazi do sinteze serotonina,hidroksilacijom triptofana nastaje 5-hi-droksitriptofan. U sljede}oj stepenici sin-teze dekarboksilacijom 5-hidroksitriptofa-na pomo}u neselektivnog enzima dekar-boksilaze aromatskih aminokiselina nasta-je serotonin. Reakcije razgradnje seroto-nina su katalizirane enzimima monoami-nooksidazom (MAO) tipa A i aldehid-de-

hidrogenazom, a glavni produkt razgrad-nje je 5- hidroksiindoloctena kiselina kojase iz organizma uklanja putem urinarnogtrakta .

U sredi{njem `iv~anom sustavu someserotoninskih neurona su smje{tene u po-dru~ju jezgara rafe. Nervni zav{etci ascen-dentnih serotoninskih neurona se nalaze uvelikom broju mo`danih regija s najve}omgusto}om u podru~ju mo`dane kore, hipo-kampusa, amigdala i bazalnih ganglija.Nervni zav{eci descendentnih serotonin-skih neurona se nalaze u kralje`ni~nojmo`dini posebice u ventralnom rogu kral-je`ni~ne mo`dine.

Svoj u~inak serotonin ostvaruje putemserotoninskih receptora, koji su po svojimfarmakolo{kim svojstvima, mehanizmimaprijenosa signala i drugim glasnicima (ade-nilat-ciklaza, fosfolipaza C) grupirani u se-

10

Slika 1. AADC – dekarboksilaza aromatskih aminokiselina; VMAT = vezikularni monoa-minski prijenosnik; Gq –Gq protein; Gs –Gs protein; Gi – Gi protein; AC = adenilat-cikla-za; DAG – diacilglicerol; IP3=inozitol trifosfat; PLC – fosfolipaza C; SERT = serotoninskiprijenosnik plazma membrane; cAMP = cikli~ki adenozin monofosfat; (Cooper i sur, 2003)

dam skupina ozna~enih brojevima od5-HT-1 do 5-HT-7 (Slika 1). Ve}ina sero-toninskih receptora su metabotropni re-ceptori koji su vezani uz G-protein, osim5-HT-3 receptora koji su povezani s ion-skim kanalom (ionotropni receptor). Ve-zanje liganda za 5-HT-3 receptore uzroku-je brzu depolarizaciju do koje dolazi zbogotvaranja neselektivnih kationskih kanala.Aktivacija G-proteina uzrokuje razli~itepromjene u stanici ovisno o tome koja sku-pina receptora posreduje prijenosu signa-la. Aktivacija 5-HT-1 receptora inhibiraadenilat-ciklazu, do~im stimulacija5-HT-4, 5-HT-6 i 5-HT-7 receptora dovodido aktivacije adenilat-ciklaze.Vezanje iz-vanstani~ne signalne molekule na 5-HT-2receptor aktivira G-protein koji aktivirafosfolipazu C.

Serotonin djeluje na veliki broj fizio-lo{kih funkcija uklju~uju}i termoregulaci-ju, spavanje, apetit, osjetljivost na bol, kar-diovaskularnu regulaciju, disanje, kogni-tivnie funkcije (pam}enje i u~enje). Pore-me}aj aktivnosti i funkcije serotoninskogsustava se povezuje s pojavom psihi~kih(depresija, anksiozni poreme}aji, shizofre-nija) i neurolo{kih (Alzheimerova bolest)poreme}aja, te promjenom osobina li~no-sti (agresija, impulzivnost, poreme}ajpa`nje).

Kateholamini

U skupini kateholamina se ubrajaju do-pamin, noradrenalin (norepinefrin) i adre-nalin (epinefrin) koji djeluju kao neuro-transmiteri kako u sredi{njem, tako i u pe-rifernom `iv~anom sustavu.

Sinteza kateholamina po~inje hidroksi-lacijom aminokiseline tirozina djelovan-jem enzima tirozin-hidroksilaze (Slika 2.).U reakciji nastaje 3,4-dihidroksi-l-fenilala-nin, tzv. L-DOPA. Tirozin hidroksilazaograni~ava brzinu kojom tirozin prelazi uL-DOPA zbog ~ega pove}anje koncentra-cije tirozina ne dovodi do pove}ane sintezeL-DOPA. Sljede}i korak u biosintetskomputu kateholamina je pretvorba L-DOPA

u dopamin djelovanjem dekarboksilazearomatskih aminokiselina. Pomo}u speci-fi~nog transportnog sistema nastali dopa-min se prenosi u presinapti~ke vezikulekoje ga {tite od razgradnje djelovanjemMAO ili katehol-O-metil-transferaze(COMT). Glavni produkt razgradnje do-pamina je homovanilna kiselina.

Dopamin nije samo neurotransmiterve} je ujedino i prekursor za sintezu nora-drenalina i adrenalina. Unutar presinap-ti~kih vezikula noradrenergi~nih neuronadopamin prelazi u noradrenalin pomo}udopamin-beta-hidroksilaze, enzima po ko-jem se razlikuju noradrenergi~ni od dopa-minergi~kih neurona. Osim u noradrener-gi~nim neuronima enzim se nalazi i u neu-rosekretornim stanicama sr`i nadbu-bre`ne `lijezde. Razgradnjom noradrena-lina nastaje njegov glavni metabolit 3-hi-droksi-4-metoksi-fenil glikol (MHPG).

U adrenergi~nim neuronima sredi{njeg`iv~anog sustava i neurosekretornim stani-cama sr`i nadbubre`ne `lijezde noradre-nalin je prekursor za sintezu adrenalina.Reakciju pretvorbe katalizira enzim feni-letanolamin- N-metiltransferaza.

Glavna dopaminergi~na mo`dana regi-ja je corpus striatum u kojoj se nalaze`iv~ani zavr{eci neurona iz supstancije ni-gre, a sudjeluje u koordinaciji tjelesnihpokreta. Smatra se da je dopamin uklju~enu regulaciju motivacije, nagrade i kazne, tedjeluje kao neurotransmiter u sredi{njem`iv~anom sustavu i u nekim simpati~kimganglijima perifernog `iv~anog sustava,gdje njegovi u~inci jo{ uvijek nisu dovoljnoistra`eni (Purves i sur. 2001).

Some noradrenergi~kih neurona se na-laze u podru~ju locusa ceruleusa. `iv~anizavr{eci noradrenergi~kih neurona se na-laze u razli~itim dijelovima mozga (mo-`dana kora, hipokampusu), u le|nojmo`dini i malom mozgu. U sredi{njem`iv~anom sustavu noradrenalin sudjeluje uregulaciji fiziolo{kih i kognitivnih funkcija.U perifernom `iv~anom sustavu noradre-nalin je glavni neurotransmiter simpa-

11

ti~kih postganglijskih neurona koji reguli-ra razli~ite vitalne funkcije kao {to je tonuskrvnih `ila i rad sr~anog mi{i}a. Noradre-nalin je i prekursor u sintezi adrenalina tezajedno s njim djeluje kao medijator fizio-lo{kog odgovora na stres, pridonose}i raz-li~itim endokrinim odgovorima kao i mo-bilizaciji glukoze iz jetrenih stanica. Uusporedbi s ostalim kateholaminima, kon-centracija adrenalina u sredi{njem `iv-~anom sustavu je vrlo mala, a funkcijaadrenergi~nih neurona koji formiraju dvi-je manje nakupine unutar rostralne medu-le nije poznata.

Kateholaminski receptori se ubrajaju uskupinu metabotropnih receptora. Naosnovu djelovanja na adenilat-ciklazu do-paminski receptori se dijele na inhibitore(D1 i D5 receptori) i stimulatore (D2, D3 iD4 receptori) adenilat-ciklaze. D2 recep-tori mjesto su djelovanja klasi~nih i ati-pi~nih antipsihotika.

Adrenergi~ki receptori se dijele na onetipa á (podskupine -1, -2) i tipa â (pod-skupine �-1 i �-2). U stanici stimulacija á-1receptora rezultira aktivacijom kalcijevihkanala ili fosfatidil inozitol fosfolipaze C,dok aktivacija á-2 receptora djeluje putemG-proteina i inhibira aktivnost adenilatciklaze. Adrenergi~ni â-receptori su tran-smembranski glikoproteini koji koristecAMP kao sekundarni glasnik. â-1 recep-tori su najzastupljeniji u srcu i mo`danojkori, dok su â-2 receptori najzastupljeniji uplu}ima i malom mozgu.

NEUROKEMIJSKE TEORIJEDEPRESIJE

Monoaminska teorija depresije

Prva biokemijska teorija depresije po-stavljena je na osnovu klini~kog opa`anjao promjeni pona{anja/raspolo`enja lije~e-nih bolesnika s hipertenzijom i tuberkulo-

12

Slika 2. Noradrenergi~na sinapsa. DA - dopamin; NE - noradrenalin; DBH - dopa-min-beta-hidroksilaza; TH - tirozin-hidroksilaza; AADC - dekarboksilaza aromatskih ami-nokiselina; DHPG - 3,4-dihidroksifenilglikol; MHPG - 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol;MAO - monoaminoksidaza; COMT- katehol-O-metil transferaza.

zom. Sredinom pro{log stolje}a pimi-je}eno je da u bolesnika s hipertenzijom,tijekom lije~enja starim antihipertenzivomrezerpinom, dolazi do pada raspolo`enja ii pojave depresivnih simptoma. Obratno,tijekom lije~enja tuberkuloze primije}enoje da tuberkulostatik iproniazid izaziva po-bolj{avala raspolo`enje tuberkuloznih bo-lesnika. Opa`ene promjene u pona{anjunakon primjene rezepina i iproniazida po-vezuju se s njihovim farmakolo{kim djelo-vanjem. Poznato je da rezerpin ulazi u si-napti~ke vezikule i spre~ava uskladi{tenjeserotonina i/ili noradrenalina te na tajna~in pospje{uje njihovu razgradnju unu-tar stanice djelovanjem mitohondrijalneMAO. Posljedica djelovanja rezerpina jesmanjena koncentracija biogenih amina u`iv~anoj stanici, sinapti~koj pukotini ismanjeni prijenos podra`aja izme|u neu-rona. Nasuprot tome iproniazid inhibiraaktivnost MAO, odnosno smanjuje raz-gradnju serotonina i/ili noradrenalina.Budu}i da rezerpin smanjuje, a iproniazidpove}ava koncentraciju serotonina i/ili no-radrenalina postavljena je sedamdesetihgodina pro{log stolje}a tzv “monoamin-ska“ teorija depresije prema kojoj je de-presija posljedica nedostatka ili smanjenefunkcije monoaminskih sustava prvenstve-no serotoninskog i kateholaminskog u ne-kim mo`danim strukturama.

Smatra se tako|er da su neki simptomidepresije (Slika 3) povezani s nedostat-nom koncentracijom serotonina i kateho-lamina u odre|enim mo`danim regijama ismanjenom funcijom neurotransmitorskihsustava. Tako je smanjena koncentracijaserotonina u amigdalama povezana s gu-bitkom zadovoljstva i osje}ajem sre}e, po-reme}aj spavanja sa promjenama koncen-tracije serotonina u podru~ju soma seroto-ninakih neurona, a pesimizam s padomkoncentracije serotonina u prefrontalnomkorteksu. Somatski simptomi depresije(anoreksija, gubitak energije i libida) po-vezuju se sa smanjenom koncentracijomnoradrenalina u hipokampusu i hipotala-

musu, a smanjena koncentracija dopaminau bazalnim ganglijima s psihomotornomretardacijom. Smanjene neurovegetativnefunkcije i pad koncentracije se povezuju spromjenom aktivnosti noradrenergi~kogsustava.

Tijekom sljede}ih godina objavljen jeniz radova koji su poku{ali razjasniti poje-dina~nu i zajedni~ku ulogu serotonina inoradrenalina u depresiji. Mnogobrojnaneurokemijska istra`ivanja su potvrdilapretpostavke da se u organizmu depresiv-nih bolesnika nalazi smanjena koncentra-cija serotonin i/ili kateholamina (Tablica1).

Istra`ivanja drugih neurotransmitor-skih sustava su pokazala promjene aktiv-nosti i funkcije dopaminergi~kog, glutami-nergi~kog i GABA-ergi~kog sustava. Takoje opa`ena smanjena koncentracija homo-vanilne kiseline (glavni metabolit dopami-na) u likvoru te antidepresivni u~inak lije-kova koji djeluju na aktivaciju dopaminer-gi~kog sustava (bupropion, nomifenzin)posebice u lije~enju simptoma poput an-hedonije, gubitka interesa, energije i moti-vacije. Opa`eno je tako|er da antipsihoticiantagonisti postsinapti~kih D2 receptoraizazivaju neke depresivne simptome. De-presija se javlja u 50% oboljelih od Parkin-sonove bolesti za koju je karakteristi~angubitak dopaminergi~kih neurona.

13

Slika 3. Noradrenalin i serotonin u regulaci-ji emocija, pona{anja i somatskih simptoma

Tablica 1. Biokemijske promjene udepresivnih bolesnika

mozak smanjena koncentracijaserotonina u nuclei rafe

smanjena gusto}a i funkcijeserotoninskog transportera

smanjena gusto}a i funkcijakateholaminskihtransportera

likvor smanjena koncentracija5-HIAA

smanjena koncentracijaMHPG i HVA

smanjena koncentracijaGABA

krv smanjena koncentracijanoradrenalina i GABA uplazmi

trombociti smanjena koncentracijaseoronina u trombocitima

smanjena gusto}a i funkcijeserotoninskog transportera

urin smanjena ili pove}anoizlu~ivanje MHPG (?)

Receptorska teorija depresije

Suvremena klini~ka i farmakolo{kaistra`ivanja nisu mogla u potpunosti obja-sniti monoaminergi~ku teoriju depresije.Primje}eno je, da neki spojevi poput koka-ina inhibiraju aktivni transport serotonina,ali ne djeluju antidepresivno. Nadalje,neki antidepresivni lijekovi poput trazodo-na i mianserina ne utje~u na aktivni unosserotonina ili noradrenalina i na aktivnostMAO premda se radi o lijekovima s kli-ni~ki dokazanim antidepresivnim u~in-kom. U „in vitro“ uvjetima inhibitornodjelovanje antidepresiva na povratni unosserotonina/noradrenalina i na aktivnostMAO vidljivo je ve} nakon nekoliko minu-ta, do~im njihov klini~ki u~inak dolazi doizra`aja tek nakon dva do tri tjedna lije-~enja {to upu}uje na promjenu osjetljivostipre ili postsinapti~kih receptora.

Na temelju tih opa`anja i rezultata danakon kroni~ne primjene antidepresiva ili

elektro{okova dolazi do desenzitizacije(smanjene osjetljivosti) postsinapti~kihâ-1 adrenergi~kih i 5-HT-2 receptora umozgu {takora, koji se vremenski poklapas pojavom pobolj{anja klini~kog stanja de-presivnih bolesnika, postavljena je tzv. „re-ceptorska teorija“ depresije prema kojoj bidepresija bila posljedica poreme}ene fun-kcije i broja somatodendritskih i postsi-napti~kih receptora. U Tablici 2. su nave-deni neki rezultati istra`ivanja broja sero-toninskih i adrenergi~kih receptora u de-presivnih bolesnika u odnosu na zdraveosobe.

U prilog ove teorije prona|eno je da na-kon blokade alfa-1B receptora odnosno pa-dom osjetljivosti ovih receptora dolazi dopromjene pona{anja i pojave depresivnihsimptoma. Nasuprot tome kroni~na prim-jena antidepresiva ili elektro{okova pove-}ava broj i funkciju alfa-1 receptora u hipo-kampusu i frontalnom korteksu, a smanjujebroj i funkciju (osjetljivost) � adrenergi~kihi 2 adrenergi~kih receptora.

Tablica 2. Promjene serotoniskih inoradrenergi~kih receptora u depresivnihbolesnika

mozak smanjeni broj 5-HT-1Areceptori u hipokampusupost mortem

smanjeni broj 5-HT-1Areceptori in vivo (PET studije)

pove}ani broj 5-HT-2Areceptora u frontalnomkorteksu post mortem

pove}ani broj 5-HT-2Areceptora in vivo (PETstudije)

Pove}ani broj b i a2-adrenergi~kih receptora

Pove}ani broj D2 receptorau striatumu

trombociti smanjeno vezanje 3H IMI zamemebranu trombocita

pove}ani broj 5-HT-2Areceptora

14

Presinapti~ki somatodendritski seroto-ninski receptori tipa 1A (5-HT-1A) djelujuinhibitorno na aktivnost serotoninskih ne-urona, sintezu serotoina, osloba|anje se-rotonina iz presinapti~kog zavr{etka ikoli~inu serotonina u sinapti~koj pukotini.Aktivacijom (stimulacijom) ovih receptorausporava se aktivnost neurona i prijenosinformacija te je za postizanje punog tera-pijskog u~inka antidepresivnih lijekova ne-ophodna desenzitizacija presinapti~kih5-HT-1A receptora. Pretpostavlja se da jepromjena osjetljivosti ovog podtip5-HT-1A receptora odgovoran za odgo-|eni terapijski u~inak antidepresivnih lije-kova. Postsinapti~kih 5-HT-1A receptoratako|er reguliraju antidepresivni u~inaklijekova direktno ili indirektno putem akti-vacije naradrenergi~kih i dopaminskih ne-urona. Rezultati istra`ivanja o broju5-HT-1A receptora u mozgu post mortemili pomo}u PET su pokazala neujedna~enerezultate koji su ovisili o mo`danoj regiji,kori{tenoj metodi i odabiru bolesnika. Uve}ini slu~ajeva prina|en je smanjeni broj5-HT-1A receptora.

Drugi serotoninski receptori koji se po-vezuju s neurobiologijom depresije su onitipa 2A (5-HT-2A). Pretpostavke o pove-zanosti 5-HT-2A receptora i raspolo`enjatemelje se na pove}anom broju ovih recep-tora u mo`danim regijama za koje se sma-tra da su povezane s regulacijom raspo-lo`enja kao {to su korteks, hipokampus iamigdala. Istra`ivanja su u ve}ini slu~ajevaprona{la pove}ani broj ovih receptora umozgu (post mortem, PET studije) i namembrani trombocita. Iako je regulacija5-HT-2A receptora slo`ena, smatra se daje pove}ani broj (upregulacija) ovih recep-tora u mozgu depresivnih bolesnika, pose-bice u mozgu samoubojica, uzrokovanasmanjenom koncentracijom serotonina.Opa`eno je da se broj 5-HT-2A normalizi-ra nakon primjene antidepresivnih lijeko-va i elektro{okova.

Stres i depresija

Depresivni poreme}aji su ~esto poveza-ni s razli~itim stresnim `ivotnim situacija-ma od gubitka voljene osobe, te{ke eko-nomske situacije (siroma{tvo, nezaposle-nost) pa sve do poro|aja. Os hipotalamus-hipofiza-nadbubre`na `lijezda (HHN) i oshipotalamus-hipofiza-{titnja~a (HHT) re-guliraju odgovor organizma na stres. U ve-likom broju depresivnih bolesnika dokaza-na je pove}ana koncentracija kortizola,kona~nog produkta aktivnosti osi HHN,kao i abnormalno izlu~ivanje kortizola na-kon primjene sintetskog glukokortikoidadeksametazona (deksametazonski test). Ulikvoru depresivnih bolesmika prona|enaje tako|er pove}ana koncentracija kortiko-tropina (CRF, prema engl. corticotropin re-leasing hormone/factor) hormona koji oslo-ba|a ACTH i koji djeluje i kao neurotran-smiter u ekstrahipotalami~kim mo`danimregijama i pove}ana koncentracija TRH(engl. thyrotropin releasing hormone) hor-mone koji potje~e lu~enje tireotropina izadenohipofize. U depresivnih bolesnikanalazi se sni`ena koncentracija triiodotiro-nina (T3) i tireotropin-stimuliraju}eg-hor-mona (TSH).

Opisani rezultati potvr|uju pretpostav-ke o poreme}enoj aktivnosti obadvije osi udepresivnih bolesnika. Dugoro~na poslje-dica poreme}ene aktivnosti osi i pove}anekoncentracije njihovih hormona zbog ope-tovanih stresnih situacija je pojava neuro-degenerativnih promjena i odumiranje ne-urona u mozgu oboljelih osoba. Predkli-ni~ka i klini~ka istra`ivanja su potvrdila dastres i depresija smanjuju volumen hipo-kampusa i uzrokuju gubitak nervnih stani-ca u limbi~kom sustavu. Klju~nu ulogu upre`ivljavanju neurona ima neuroprotek-tivni protein BDNF (engl brain-derived-ne-urotrophis factor). BDNF je glavni neuro-tropin hipokampusa i klju~ni ~imbenik uneurogenezi (Slika 4). U serumu depresiv-nih bolesnika prona|ena je smanjena kon-centracija BDNF.

15

IMUNOSNI SUSTAV,NEUROTRANSMITERI I DEPRESIJA

Etiologijom depresije se povezuje i spromjenama imunoreaktivnosti. Nakonprimjene proupalnih citokina IL-1 i IL-6 ilinakon stimulacije njihove sinteze i oso-ba|anja pomo}u lipopolisaharida, u ispita-nika su opa`ene promjene u pona{anjusli~ne depresivnim simptomima (pore-me}aj spavanja, razdra`ljivost, anhedoni-ja). U depresivnih bolesnika prona|ena jepove}ana koncentracija IL-1, IL-6 faktoratumorske nekroze (TNF), gama-interfero-na i prostglandina PGE2. Mehanizam dje-lovanja citokina na neurotransmitere nijejasan no opa`eno je da citokini pospje{ujuotpu{tanje serotonina i noradrenalina u

mozgu i stimuliraju aktivnost osi HHN.Istra`ivanja in vitro su pokazala da IL-1stimulira i aktivni unos serotonina. U kli-ni~kim istra`ivanjima je ustanovljeno da jeporast citokina i proteina akutne upalnefaze povezana sa smanjenom koncentraci-jom serotoninskog prekursora triptofana.Antidepresivi koji svoj u~inak posti`u pu-tem serotoninskog sustava imaju negativ-no imunoregulacijsko djelovanje.

Serotoninski, nordrenalinski i glukokor-tikoidni sistemi me|usobno su povezanineuroanatomski, neurokemijski, neurofi-ziolo{ki, psihofarmakolo{ki i endokrino-lo{ki. U normalnim fiziolo{kim uvjetimaova tri sistema reguliraju odgovor organiz-ma na vanjske podra`aje.

16

Slika 4. U~inak stresa, biokemijskih varijabli i antidepresivnih lijekova na neurogenezu.

MOLEKULARNA BIOLOGIJADEPRESIJE I

Istra`ivanja nasljednosti i pojave depre-sije na blizancima su pokazala da je depre-sija 40-50% nasljedna te da postoji 2-3 putave}a vjerojatnost pojave depresije me|uprvim srodnicima. Nasljednost i sklonostdepresiji zna~ajno je vi{a kod `ena (42%)nego kod mu{karaca (29%). Iako ta istra-`ivanja upu}uju na genetske promjene udepresivnih bolesnika suvremena istra`iva-nja molekularne podloge depresije nisuprona{la koji bi gen ili skupine gena bili od-govorni za pojavu depresije.

U molekularnoj psihijatriji naj~e{}e seodre|uju polimorfizmi tzv „gena kandida-ta“ odgovornih za sintezu proteina koji re-guliraju metabolizam neurotransmitera ifunkciju njihovih receptora i signalnih pu-teva. Izme|u gena kandidata najvi{e po-zornosti privla~i istra`ivanje funkcional-nog polimorfizma gena serotoninskog pri-jenosnika (5-HTTLP), budu}i da se radi oproteinu koji regulira aktivnost serotonin-skog sustava i ujedino je mjesto djelovanjave}ine antidepresivnih lijekova. Poznatesu dvije genske varijante kratki ili „s“ alel idugi ili „l“ alel. Smatra se da je „s„ alel po-vezan sa sintezom manjeg broja molekulaprijenosnika, a time i sa smanjenom fun-kcijom transportera. Detaljne studije supokazale da razvoj i pojava depresije neovisi samo o genetskoj predispoziciji ve} io faktorima okoline kao {to je stres. Takoje prona|ena povezanost izme|u pojavedepresije, „s“ alela i kvalitete `ivota udje~joj i adolescentnoj dobi. Pove}ana vje-rojatnost razvoja depresije opa`ena je uosoba sa „s“ alelom gena serotoninskog

transportera koje su kao djeca bili izlo`enizlostavljanju ili lo{im odnosima unutarobitelji. Pored toga pokazano je da opeto-vano izlaganje stresnim doga|ajima po-ve}ava vjerojatnost razvoja depresije uosoba koji su nositelji kratke varijantegena serotoninskog transportera.

^IMBENICI OKOLINE

Prehrana

Smanjena koncentracija serotonina udepresivnih bolesnika mogla bi biti poslje-dica njegove poreme}ene sinteze. U de-presivnih bolesnika je zbog poreme}enogapetita i prehrane smanjeni unos esencijal-ne aminokisline triptofana i folne kisline(vitamin B9). Budu}i da sinteza serotoninaovisi o triptofanu, a sinteza kofaktora u hi-droksilaciji triptofana o folnoj kiselini, nji-hov nedostatak u prehrani smanjuje sinte-zu serotonina. Istra`ivanja su pokazala damanjak folne kiseline u prehrani zdravihosoba dovodi do pojave depresivnih sim-ptoma (nesanica, razdra`ljivost, zaborav-ljivost) koji nestaju nakon uzimanja folnekiseline. Dobar terapijski u~inak postignutje u depresivnih bolesnika lije~enih antide-presivnim lijekovima uz dodatak folne ki-seline.

Literatura

1. Borani} M i sur., (2008) Psihneurooimuno-logija. {kolska knjiga, Zagreb

2. Jakovljevi} M. (2004) Depresivni pore-me}aj. Od ranog prepoznavanja douspje{nog lije~enja. Pro Mente d.o.o., Za-greb

3. Juda{, M., Kostovi}, I. (1997) Temelji neu-roznanosti, 1. izd., MD, Zagreb

17

Mehanizam djelovanja antidepresivaMarina [agud, Alma-Mihaljevi}-Pele{, Dorotea Mück-[eler, Nela Pivac

Svaki klini~ar se svaki dan iznova pitakoji antidepresiv bi bio najbolji za pojedi-nog bolesnika (Zetin i sur, 2006). Iako jeop}a u~inkovitost antidepresiva u lije~enjudepresivnog poreme}aja podjednaka (Gar-tlehner i sur, 2008), utvr|ene su razlike udjelovanju antidepresiva na pojedine sim-ptome. Pri odabiru antidepresiva neophod-no je poznavati mehanizam djelovanja anti-depresiva jer o njemu ovisi u~inak lijeka naodre|ene simptome, ali i nastanak ne`elje-nih reakcija. Stoga biramo antidepresiv cil-jano prema simptomima koje `elimoubla`iti (Nutt, 2008), u idealnom slu~ajuposve izbrisati, te o nuspojavama koje sva-kako `elimo izbje}i (Qaseem i sur, 2008).Ne postoje dva jednaka antidepresiva. Ciljovog teksta je ukazati na osobine antide-presiva te sli~nosti i razlike me|u njima.

U osnovi u~inak svih antidepresiva kojedanas koristimo temelji se na u~inku namonoamine (Millan, 2009), {to se zasnivana 50 godina staroj teoriji o deficitu mono-amina u depresivnih bolesnika (Daws,2009). Antidepresivi ostvaruju svoj u~inakdjelovanjem na transporter (serotoninski,noradrenergi~ki, dopaminergi~ki), enzime(MAO), i receptore (serotonergi~ke, adre-nergi~ke). Prema mehanizmu djelovanjaantidepresivi se dijele u slijede}e skupine:

�� Tricikli~ki antidepresivi (TCA) su nese-lektivni inhibitori ponovne pohrane sero-tonina (5HTT) i noradrenalina (NA) kojitako|er djeluju i na druge receptorske su-stave (antihistaminski i antimuskarinskiu~inak, blokatori natrijevih kanala, bloka-tori adrenergi~kih á1 receptora): amitrip-tilin, klomipramin i tetracikli~ki antide-presiv maprotilin, Dezipramin, Dotiepin

2. Inhibitori mitohondrijskog enzima mono-aminookisdaze (MAOI): Moklobemid, Fe-nelzin, Tranilcipromin

3. Selektivni inhibitori ponovne pohrane se-rotonina (SSRI): Citalopram, escitalo-pram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin,sertralin

4. Selektivni inhibitori ponovne pohrane no-radrenalina (NRI): Reboksetin

5. Inhibitori ponovne pohrane serotonina inoradrenalina (SNRI): Duloksetin, Milna-cipram, Venlafaksin

6. Inhibitori ponovne pohrane noradrenali-na i dopamina (NDRI): Bupropion

7. Noradrenergi~ki i specifi~ni serotonergi~ki(NASSA), tj. blokatori serotoninskih5HT2A i 5HT2C te noradrenergi~kih á2receptora: Mirtazapin

8. Modulatori unosa serotonina: Tianeptin

Prvi antidepresivi bili su TCA i MAOI, apo~etkom klini~ke primjene fluoksetinasredinom 80-ih godina pro{log stolje}a,zapo~inje novo razdoblje u lije~enju depre-sivnog poreme}aja. Osnovna razlikaizme|u starijih i novijih antidepresiva jestda su stariji antidepresivi vrlo toksi~ni kodpredoziranja. Podjela se zasniva na osnov-nom mehanizmu djelovanja putem kojegantidepresivi ostvaruju svoj u~inak. Nekiantidepresivi su visoko selektivni, a nekidjeluju na brojne sustave i na vi{e od jed-nog transportera. Zajedni~ki mehanizamgore navedenih antidepresiva jest porastkoncentracije monoamina u sinapsi, pri~emu se posti`e trenutni u~inak na recep-tore. Me|utim, to je tek prva stepenica unizu slo`enih u~inaka ove skupine lijekova.

TRICIKLI^KI ANTIDEPRESIVI

Ova skupina antidepresiva ima va`nomjesto u povijesti antidepresivne terapije,budu}i su tijekom 25 godina bili najpropi-

19

sivaniji antidepresivi. Mnogobrojna istra-`ivanja utvrdila su va`nost inhibicije po-novne pohrane serotonina i noradrenali-na. TCA imaju razli~it afinitet za oba tran-sportera. Klomipramin ima najve}i afinitetza serotoninski transporter, a amitriptilinima tako|er ve}i afinitet za serotoninskinego noradrenalinski transporter. S drugestrane, maprotilin i nortriptilin su primar-no noradrenergi~ki antidepresivi. Me-|utim, njihov u~inak na razne receptore

razlog je njihove lo{e podno{ljivosti. Ami-triptilin ima, na primjer, najizra`eniji anti-kolinergi~ki u~inak me|u svim antidepre-sivima, ali i vrlo sna`an antiadrenergi~ki(á1) te antihistaminski (H1) u~inak.

Inhibitori ponovne pohraneserotonina

U~inak ponovne pohrane serotoninadovodi do blokade serotoninskog tran-sportera te posljedi~no do porasta koncen-

20

Tablica 1.

ANTIDEPRESIV Serotoninski trans-porter (KD) (nM/L)

Noradrenergi~kitransporter (KD)(nM/L)

Dopaminski trans-porter (KD) (nM/L)

AMITRIPTILIN 4.30 35 3250

BUPROPION** 9100 52000 520

CITALOPRAM 1,16 4070 28100

DESMETILCITALOPRAM

(metabolit citaloprama)

3.6 1820 18300

DESMETILSERTRALIN

(metabolit sertralina)

3 390 129

DEZIPRAMIN 17,6 0,83 3190

DULOKSETIN* 4,6 16 369

ESCITALOPRAM 1,1 7800 27 000

FLUOKSETIN 0,81 240 3600

FLUVOKSAMIN 2,2 1300 9200

IMIPRAMIN 1,40 37 8500

KLOMIPRAMIN 0,28 38 2190

MAPROTILIN 5800 11,1 1000

MIRTAZAPIN >100 000 4600 >100 000

NORFLUOKSETIN(metabolit fluoksetina)

1,47 1426 420

NORTRIPTILIN 18 4,37 1 140

PAROKSETIN 0,13 40 490

REBOKSETIN 128 1,1 >10 000

SERTRALIN 0,29 420 25

VENLAFAKSIN 8,9 1060 9300

[to je izmjerena vrijednost ni`a, afinitet prema transporteru je ve}i, i obratno.*Vrijednosti za duloksetin i escitalopram su prikazane kao konstanta inhibicije (Ki)**Afinitet bupropiona za dopaminski i noradrenergi~ki transporter je u stvari slab, ali tri njegova ak-tivna metabolita tako|er pridonose u~inku

tracije serotonina u sinapsi. Posljedica jeaktivacija postsinapti~kih serotoninskihreceptora: 5-HT1 do 5-HT-7 receptora,koji zajedno obuhva}aju 14 strukturalno ifunkcinalno razli~itih serotoninskih recep-tora (Tohda i sur, 2006). Istodobno dolazi ido aktivacije autoreceptora 5-HT1A, teposljedi~no do smanjenja otpu{tanja sero-tonina iz neurona. Tek desenzitizacijomovih receptora nakon nekoliko tjedanaprimjene SSRI dolazi do po~etka antide-presivnog u~inka.

Akutno davanje SSRI dovodi do sman-jenja metabolizma glukoze u frontalnomkorteksu, hipotalamusu, amigdalama, ba-zalnim ganglijima i hipotalamusu, {to jezajedni~ki u~inak ove skupine lijekova(Freo i sur, 2008). Tablica 1 pokazuje afi-nitet vezanja, iskazan kao konstanta diso-cijacije, (equilibrium dissociation con-stant) (KD) pojedinih antidepresiva za se-

rotoninski, noradrenergi~ki i dopaminskitransporter u ljudi.

Cilj primjene SSRI je povi{enje koncen-tracije serotonina u pojedinim regijamamozga, {to, nakon odre|enih adaptivnihpromjena, dovodi do pobolj{anja simpto-ma depresivnog poreme}aja. Me|utim,podi`u}i koncentraciju serotonina s po-mo}u SSRI, zadiremo u brojne fiziolo{kefunkcije. Prije gotovo 40 godina utvr|enoje da se gotovo 90% serotonina nalazi uprobavnom sustavu (Thompson, 1971).Stoga ne iznena|uje da je naj~e{}a nuspo-java SSRI, ali i antidepresiva iz skupineSNRI, mu~nina (Thor i sur, 2007). Tablica2 pokazuje serotoninske receptore koji sepovezuju s u~inkom antidepresiva, ali i nji-hovim nuspojavama.

Bitno je napomenuti da se nuspojavepoput mu~nine i porasta anksioznosti, ali iakatizije, naj~e{}e javljaju u po~etku tera-pije SSRI, no nakon kra}eg vremena i pre-

21

Tablica 2.

SEROTONINSKIRECEPTOR

FUNKCIJA

5-HT1A Presinapti~ki autoreceptor, Aktivacija: otpu{tanja serotonina izneurona

Postsinapti~ki receptor; Aktivacija: Anksioliza, Hipotermija,Antidepresivni u~inak, Antiagresivni u~inak, prisilnih misli i radnji

5-HT2A Aktivacija: Hipertermija, ? Depresivni u~inak, izlu~ivanja dopaminau prefrontalnom korteksu (PFC)

Blokada: izlu~ivanja dopamina u PFC, kognitivnih funkcija,Pobolj{anje sporovalnog spavanja, ? Antidepresivni u~inak

5-HT2C Aktivacija: Anksiogeneza, uzimanja hrane, Hipertermija

Blokada: uzimanje ugljikohidrata, tjelesne te`ine

5-HT3 Aktivacija: motiliteta probavnog sustava, Mu~nina, povra}anje,Seksualna disfunkcija

Blokada: Antiemetski u~inak, kognitivnih funkcija, Anksioliza,Opstipacija

5-HT4 Anksioznost, kognitivne funkcije, Aktivacija kontraktilnost glatkemuskulature crijeva

5-HT6 Anksioznost

5-HT7 Dnevni ritam

Napravljeno prema: Mayer i sur, 2006; Tohda i sur, 2006; Rajkumar i sur, 2009

staju, vjerojatno zbog kompenzatornogsmanjenja broja receptora. Dok je u~inakSSRI zajedni~ki na serotoninski transpor-ter, me|u ovim lijekovima tako|er postojei razlike u utjecaju na druge sustave (Tat-sumi i sur, 1997), {to ponekad mo`e biti odklini~kog zna~aja u podno{ljivosti (We-stenberg i Sandner, 2006) kao i u~inkovito-sti na odre|ene simptome. Poznavaju}i si-napti~ki u~inak antidepresiva, mo`emopredvidjeti i ve}inu njihovih nuspojava(Richelson, 2001). Neki od u~inaka koji suneophodni za antidepresivni u~inak izazi-vaju i nuspojave, pa tako i nuspojavemo`emo o~ekivati prilikom primjene bilokojeg antidepresiva (Richelson, 2001). Naklini~aru je da odabere antidepresiv koji}e u odre|enog bolesnika napraviti vi{ekoristi nego rizika. U svakom slu~aju sublage i prolazne nuspojave (ako ispravnoodaberemo antidepresiv za pojedinog bo-lesnika) manja {teta bolesniku nego neli-je~eni depresivni poreme}aj, koji ima vi-sok mortalitet.

Razlike su zapa`ene i u u~inkovitostiizme|u pojedinih antidepresiva (Cipriani isur, 2009). Tako, npr. sertralin pokazujeu~inak na aktivaciju dopaminergi~kog su-stava, vjerojatno sprije~avaju}i ponovnupohranu dopamina (Tatsumi i sur, 1997;Freo i sur, 2008). Afinitet za dopaminer-gi~ki transporter ima i njegov metabolitdesmetilsertralin. Klini~ke posljedice na-vedenog djelovanja mogu biti pobolj{anjekognitivnih funkcija, smanjenje apetita, alii pove}anje budnosti, odnosno, nesanica.

Dok je paroksetin najpotentniji bloka-tor ponovne pohrane serotonina, escitalo-pram je najselektivniji (Hamon i Bourgo-in, 2006). Drugim rije~ima, escitalopram je„najvi{e SSRI“, budu}i da osim na seroto-ninski transporter, ne djeluje, ~ak ni u vi-sokim dozama, na niti jedan drugi tran-sporter ili receptor (Hamon i Bourgoin,2006).

Paroksetin tako|er ima i umjereni afini-tet prema noradrenergi~kom transporte-ru, ujedno i najve}i me|u SSRI. Jedino pa-

roksetin, me|u svim novim antidepresivi-ma, ima i antikolinergi~ki u~inak (Ki=89nM). Ovaj u~inak mo`e biti koristan uoboljelih od Parkinsonove bolesti, alimo`e uzrokovati opstipaciju, suho}u ustate smetnje pam}enja u starijih osoba (Ri-chelson, 2001; Westenberg i Sander,2006). Dok je vjerojatnost za pojavu anti-kolinergi~kog u~inka u uobi~ajenim doza-ma paroksetina mala, ona se pove}ava kodprimjene visokih doza ili u osoba koje suspori metabolizatori enzima CYP 2D6.

Citalopram je smjesa R i S stereoizome-ra. Escitalopram je samo S stereoizomer, injegovo je obilje`je da je jo{ 30 putasna`niji inhibitor ponovne pohrane sero-tonina od R izomera (Owens i sur, 2001).Citalopram me|u SSRI ima najve}i afini-tet za H1 histaminske receptore, koji esci-talopram nema (Owens i sur, 2001). Iakoje taj afinitet, u odnosu na antihistaminike,mnogo manji, no ipak pri vi{im dozamatreba razmotriti mogu}nost pojave antihi-staminskog u~inka, odnosno, sedacije i po-rasta tjelesne te`ine. Isto mo`e biti pred-nost kod agitiranih bolesnika i osoba sasmanjenom tjelesnom te`inom, ali i nedo-statak kod osoba koje psihomotorno uspo-rene i imaju preveliku tjelesnu te`inu. Sdruge strane, visoka selektivnost escitalo-prama za serotoninski transporter i odsu-stvo u~inka na druge poznate receptore itransportere mo`da je razlog njegovoj do-broj podno{ljivosti (Cipriani i sur, 2009).

Inhibitori ponovne pohranenoradrenalina

U pretklini~kim studijama pokazalo seda inhibitori ponovne pohrane noradrena-lina povisuju koncentraciju noradrenalinau frontalnom korteksu eksperimentalnih`ivotinja. Tako reboksetin, povisuje kon-centraciju noradrenalina za oko 2 puta,duloksetin, ovisno o dozi, 2 do 7,5 puta tevenlafaksin tako|er ovisno o dozi, 2 do 7,5puta (Invernizzi i Garattini, 2004). Rebok-setin, za razliku od SSRI, na razinu seroto-nina utje~e tek u visokim dozama.

22

Me|utim je u~inak navedenih antidepresi-va tako|er odgo|en, poput u~inka SSRI.Razlogom se smatra po~etna aktivacijanoradrenergi~kih á2 autoreceptora te po-sljedi~no smanjenje otpu{tanja noradrena-lina iz neurona. Blokatori á2 receptora do-vode do porasta koncentracije noradrena-lina. Blokatori á2 receptora mogu dodatnopove}ati koncentraciju noradrenalina umozgu izazvanu sa NRI i SNRI, ali i ubrza-ti u~inak ovih antidepresiva (Invernizzi iGarattini, 2004; Berrocoso i Mico, 2007).

Reboksetin, kao primarno noradrener-gi~ki antidepresiv, ima druk~iji profil nu-spojava od SSRI. Budu}i ne povisuje kon-centraciju serotonina, nuspojave sa straneprobavnog sustava su rje|e. Budu}i nemaafiniteta prema histaminskim, koliner-gi~kim i serotoninskim 5HT2C te á1 adre-nergi~kim receptorima, ne djeluje sedativ-no i ne dovodi do porasta tjelesne te`ine.Nuspojave su posljedica porasta koncen-tracije noradrenalina. Naj~e{}e su nuspo-jave glavobolja, nesanica, ali i opstipacija isuha usta, poja~ano znojenje i tahikardija(Hajüs i sur, 2004). ~ini se da je nesanica ti-jekom terapije reboksetinom jo{ ~e{}anego tijekom terapije SSRI. S druge stra-ne, ne{to slabija u~inkovitost reboksetinau odnosu na druge antidepresive nove ge-neracije (Cipriani i sur, 2009) mo`e se po-vezati s ~injenicom da je u lije~enju depre-sije, uz u~inak na noradrenergi~ki sustav,ipak potreban i u~inak na druge sustave.

Inhibitori ponovne pohraneserotonina i noradrenalina

I duloksetin i venlafaksin nemaju nikak-vog utjecaja na druge receptore, poput hi-staminskih, muskarinskih, dopaminer-gi~kih i adrenergi~kih (Bymaster i sur,2001). Venlafaksin blokira serotoninskitransporter u ni`im, a noradrenergi~ki uvi{im dozama (Bymaster i sur, 2001), te senoradrenergi~ki u~inak posti`e u dozamavi{im od 200 mg/dan (Richelson, 2001).

Duloksetin inhibira oba transportera upodjednakim dozama (Bymaster i sur,2001).

Ova skupina antidepresiva isti~e se poboljoj u~inkovitosti na sindrom kroni~neboli, koji se u posljednje vrijeme u~estalonavodi u literaturi. Naime, smatra se da iserotoninski i noradrenergi~ki putovi (uz-lazni i silazni) sudjeluju u provo|enju si-gnala neuropatske boli te tzv. „centralneboli“ u koju se ubrajaju fibromialgija, ten-ziona glavobolja te kroni~na bol u le|ima(Greist, 2008). Ovi su simptomi vrlo ~esti udepresivnih bolesnika.

MAO INHIBITORI

Ovi antidepresivi danas se rijetko prim-jenjuju, ~ak i od strane vrlo iskusnih kli-ni~ara. Npr., u SADu se godi{nje propi{enekoliko tisu}a recepata za ovu skupinuantidepresiva, u odnosu na mnogo miliju-na recepata koji se napi{u za SSRI i SNRI(Stahl i Felker, 2008).

Neselektivni blokator oba MAO enzi-ma dovodi do velikog porasta sva tri aminau mozgu, {to se ne posti`e niti jednim odostalih antidepresiva. Stoga bi neselektiv-na blokada MAO teoretski predstavljalanajsna`niji antidepresiv kakav danas poz-najemo (Stahl i Felker, 2008). Me|utim,ukoliko osoba koja dobiva MAO A konzu-mira hranu s visokim sadr`ajem tiramina,mo`e do}i do hipertenzivne krize. Naime,tiramin osloba|a noradrenalin iz neurona.Normalno MAO A ve} u jetri razgradi ti-ramin, a ako dio tiramina „izbjegne“ meta-bolizmju u jetri, MAO A u neuronimabrzo razgradi vi{ak oslobo|enog tiramina.U slu~aju da je MAO A blokirana antide-presivom, razvija se hipertenzivna kriza.Reverzibilni inhibitor (skupina reverzibi-nih inhibitora, RIMA) MAO A, moklobe-mid ima mnogo manji rizik od nastanka ti-raminske krize nego stariji, neselektivni iireverzibilni blokatori MAO. Me|utim,mnogo su opasnije interakcije izme|uMAO I i serotonergi~kih antidepresiva.Naime, ovakva kombinacija, zbog izazi-

23

vanja naglog porasta koncentracije seroto-nina u mozgu, {to se ne mo`e posti}i samosa SSRI, mo`e vrlo brzo dovesti do nastan-ka serotoninskog sindroma koji mo`e bitifatalan. Ujedno je ovakva reakcija jednaod rijetkih primjera u medicini gdje jednajedina doza drugog lijeka mo`e rezultiratismrtnim ishodom (Gillman, 2006). Uovom su smislu najrizi~nije kombinacijestarijih, ireverzibilnih MAO I sa SSRI,klomipraminom i venlafaksinom. Podaci smoklobemidom su kontroverzni. Naime,navodi se da moklobemid dovodi do slabi-jeg porasta koncentracije serotonina umozgu {takora, nego SSRI, za razliku odstarijih MAO I. Posljedicom navedenogsmatra se manja ozbiljnost serotoninskogsindroma u kombinaciji moklobemida iSSRI, ali i slabiji antidepresivni u~inakmoklobemida (Gillman, 2006). Kombina-cija MAO I i simpatomimetika koji se na-laze u nazalnim dekongestivima i prepara-tima protiv prehlade, mo`e dovesti do hi-pertenzivne reakcije, zbog aditivnogu~inka simpatomimetika i akumuliranognoradrenalina u organizmu osobe kojauzimao MAO I (Stahl i Felker, 2008).Kombinacija MAO I i NRI dovodi do na-glog porasta koncentracije noradrenalina(Stahl i Felker, 2008). Tako|er valja izbje-gavati uporabu MAO I s nekim analgetici-ma (tramadolom, pentazocinom, fentani-lom, metadonom, meperidinim, dekstro-metorfanom) koji ujedno pove}avaju oslo-ba|anje serotonina ili inhibiraju njegovuponovnu pohranu (Gillman, 2006), kao i santibiotikom linezolidom, koji se tako|er

inhibitor MAO A i B (Stahl i Felker,2008).

Noradrenergi~ki i specifi~niserotonergi~ki (NASSA), tj.blokatori serotoninskih 5HT2A i5HT2C te noradrenergi~kih á2receptora

Jedini predstavnik ove skupine je mirta-zapin, koji je po svom mehanizmu djelo-vanja jedinstven me|u antidepresivima.U~inak mirtazapina na pojedine receptoreprikazan je u slici 1.

Iz navedene slike vidljivo je da mirtaza-pin u niskim terapijskim dozama najprijedjeluje kao blokator histaminskih H1 re-ceptora. U vi{im dozama djeluje kao anta-gonist serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i5-HT3 receptora, dok u jo{ vi{im dozamadjeluje kao blokator adrenergi~kih á-2 re-ceptora. Time se obja{njava ~injenica da uni`im dozama ima sedativni u~inak, dok seu vi{im dozama ovaj sedativni u~inak gubi(Preskorn, 2000).

Modulatori unosa serotonina

Jedini pripadnik ove skupine je tianep-tin. Njegov mehanizam djelovanja nije dokraja jasan. Ranije se smatralo da tianep-tin pove}ava ponovnu pohranu serotoninau neuron i time smanjuje koli~inu raspo-lo`ivog serotonina, no taj je u~inak upitan(Mück-Seler i sur, 2002). Danas se vi{e po-zornosti usmjerava na regulaciju odgovorana stres putem sustava hipotalamus-hipo-fiza (Preskorn i Ross, 2004), modulaciju

24

Slika 1. Potentnost mirtazapina na pojedine receptoreKi (nM) - {to je vrijednost manja, potentnost je ve}a, napravljeno prema: Preskorn, 2000

glutaminergi~kog sustava (Reznikov i sur,2007) te neuroplasti~nost (Uzbay, 2008).Utvr|eno je da tianeptin utje~e i na tran-sport dopamina (Preskorn i Ross, 2004).Unato~ ~injenici da je mehanizam djelo-vanja tianeptina jedinstven ali i nedovol-jno poznat, meta analiza je pokazala da jejednako u~inkovit kao i SSRI (Kasper iOlié, 2002).

SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNEPOHRANE NORADRENALINA I

DOPAMINA (NDRI)

Jedini pripadnik ove skupine je bupro-pion. Poznavaju}u ulogu dopamina u ko-gniciji, ne iznena|uje podatak da je u bole-snika lije~enih bupropionom do{lo dooporavka kognitivnih funkcija (Gualtieri iJohnson, 2007). Bupropion je tako|er i an-tagonist neuronalnih nikotinskih recepto-ra (Wilkinson i sur, 2009). Tako|er presta-nak uzimanja nikotina dovodi do smanjen-ja razine dopamina u mezolimbi~kom su-stavu {to mo`e imati depresogeni u~inak(Domino i sur, 2009), odnosno, povisuje seprag za do`ivjavanje ugode (nagrade) (Pa-terson, 2007). Primjena bupropiona snizu-je taj prag i ubla`uje anhedoniju uzrokova-nu apstinencijom od nikotina (Paterson,2007). S druge strane, radi dopaminer-gi~kog u~inka je potrebno oprezno primi-jenjivati bupropion u osoba s psihoti~nimporeme}ajima u anamnezi.

O mehanizmu djelovanja antidepresivanajvi{e spoznaja imamo zahvaljuju}i pret-klini~kim studijama. Zajedni~ko je svimantidepresivima da djeluju na monoami-ne, povisuju}i razinu serotonina, i/ili nora-drenalina i dopamina. To je teorija starapola stolje}a. Me|utim, danas znamo daovim u~inkom djelovanje antidepresivamozak ne zavr{ava, nego tek po~inje.Ukratko, nakon akutnog u~inka, slijediadaptacija receptora i transportera napove}anu koli~inu monoamina, te zapravodolazi do smanjenja broja receptora, od-nosno, transportera („down-regulacija“).Nakon 3 do 4 tjedna primjene duloksetina

i fluoksetina do{lo je do smanjenja gusto}eserotoninskog transportera u korteksu zaoko 40%, {to se povezuje s istodobnim na-stupom anksioliti~kog u~inka u mi{eva(Mirza i sur, 2007). Me|utim, za razliku odfluoksetina i paroksetina, duloksetin je do-veo i do smanjenja gusto}e transportera iza noradrenalin, {to ukazuje direktno nanjegov dodatni u~inak i na noradrener-gi~ki sustav (Mirza i sur, 2007). Upravo sedesenzitizacija, za koju je potrebno nekoli-ko tjedana, smatra klju~nom za nastup an-tidepresivnog u~inka, ali i za ubla`avanjeakutnih nuspojava antidepresiva. Daljnjaposljedica desenzitizacije jest promjena si-gnalizacije unutar neurona. Dolazi dopromjene aktivnost tzv. „drugog glasnika“,protein-kinaze, enzima koji kataliziraju fo-sforilaciju proteina unutar stanice. Na tajna~in se aktivnost proteina unutar neuro-na pove}ava ili smanjuje. Radi se o slo-`enom nizu reakcija. Krajnji rezultat mo`ebiti i promjena ekspresije gena-npr, za raz-li~ite faktore rasta, poput BDNFa. Slijedimodulacija ekspresije, {to ima ulogu u ne-uroplasti~nosti. Neuroplasti~nost je u stva-ri adaptacija neurona. Ukoliko, naime, do-lazi do stimulacije odre|enih neurona do-voljno dugo vremena, dolazi do promjenefunkcije dendrita, bujanja aksona, sinapto-geneze, a mo`da ~ak i do neurogeneze.Radi se, dakle, o adaptaciji mozga na po-~etnu promjenu u koncentraciji serotoni-na/noradrenalina/dopamina. Iz toga proiz-lazi i pretpostavka da utjecaj na sva tri su-stava proizvodi u kona~nici sli~an u~inak(Hamon i Bourgoin, 2006)

KLINI~KA PRIMJENAANTIDEPRESIVA

Budu}i da je poreme}aj neurotransmi-sije monoamina utvr|en u brojnim psi-hi~kim poreme}ajima, antidepresivi se pri-mijenjuju i u brojnim drugim poreme}aji-ma, {to prikazuje tablica 3.

U lije~enju OKPa i pani~nog poreme-}aja neophodna je sna`na blokada seroto-ninskog transportera, koja se posti`e samo

25

vrlo potentnim inhibitorima ponovne poh-rane serotonina (Richelson, 2001). Stogasu serotonergi~ki antidepresivi u~inkovitiu lije~enju OKPa, ali nisu u lije~enjuADHD, dok je obrnut slu~aj za noradre-nergi~ke antidepresive (Hamon i Bourgo-in, 2006). S druge strane, postoje brojnidokazi da je u depresiji disfunkcionalan iserotoninski, i noradrenergi~ki i dopamin-ski sustav, te se stoga u terapiji depresiv-nog poreme}aja primijenjuju antidepresivikoji djeluju na sva tri monoaminska susta-va. Me|utim, iako se depresivni poreme-}aj, po klasifikaciji, smatra jedinstvenimporeme}ajem, klini~ka slika je vrlo razno-lika. Danas znamo da svi antidepresivi nisujednako u~inkoviti na sve simptome de-presivnog poreme}aja, {to prikazuje slika2.

Stoga, ovisno o ciljnim simptomima,odabiremo i antidepresive. Dok je pore-

me}aj i serotonina i noradrenalina i dopa-mina utvr|en u sni`enom raspolo`enju,ostali simptomi povezuju se s pore-me}ajem nekog od navedenih monoami-na. Stoga danas odabiremo antidepresiv sciljem djelovanja na dominantne simpto-me. Tako|er, biramo antidepresiv i premanuspojavama koje `elimo izbje}i, odnosno,u `elji da umanjimo nuspojave koje bole-snik ve} ima, {to je prikazano u tablici 4.

Tako|er se primjenjuju kombinacijeantidepresiva s razli~itim mehanizmimadjelovanja, a u cilju pobolj{anja u~inkovi-tosti na {to ve}i broj simptoma depresije,{to prikazuje tablica 5.

Stje~e se dojam da se antidepresivi uklini~koj praksi ~esto kombiniraju, a da otome ima malo podataka u literaturi. Gorenavedene studije uglavnom su otvorene,uklju~uju mali broj bolesnika, uglavnomrezistentnih na monoterapiju. Koli~ina do-

26

Tablica 3. Poreme}aj neurotransmisije monoamina i psihi~ki poreme}aji

Monoamin Depres.

porem.

Op}i

anks.

porem

Pani~ni

pore-me}aj

OKP PMDD Fobija Pu{enje ADHD Debljina PTSP

Serotonin X X X X X X X

Nor-adrenalin

X X X X X X X X

Dopamin X X X X

Slika 2. Poreme}aji monoamina upojedinim simptomima depresivnogporeme}aja (Nutt, 2008)

kaza je premala da bi se donio zaklju~akda su te kombinacije uistinu sigurne i dje-lotvorne. U svakom slu~aju, kod primjenekombinirane antidepresivne terapije morase pridr`avati dva pravila:

1) Uvijek se kombiniraju lijekovi s raz-li~itim, ali komplementarnim mehanizmi-ma djelovanja

2) Ne kombiniraju se lijekovi kod kojiho~ekujemo farmakokinetske interakcije

Danas vrlo dobro znamo da ne postojijedinstven uzrok depresivnog poreme}aja,ve} mnogo nepovoljnih ~imbenika djelujesinergisti~ki. Ako imamo na raspolaganjuvi{e antidepresiva razli~itih mehanizamadjelovanja, ve}a je vjerojatnost da }emo

27

Tablica 4. Nuspojave koje `elimo izbje}i/umanjiti i izbor antidepresiva

NUSPOJAVA ANTIDEPRESIV IZBORA

Seksualna disfunkcija Bupropion, mirtazapin, tianeptin

Nesanica Mirtazapin, escitalopram

Hipersomnija Venlafaksin, reboksetin, MAO I, bupropion

Mu~nina Bupropion, mirtazapin, moklobemid, reboksetin

Inhibiranost, umor Venlafaksin, SSRI, duloksetin, bupropion,

Tjelesna te`ina Fluoksetin, sertralin, bupropion, duloksetin< 60 mg/dan

Tjelesna te`ina Mirtazapin, paroksetin

(Schatzberg, 2007; Papakostas, 2008)

Tablica 5. Opisane kombinacije antidepresiva nove generacije

OPISANEKOMBINACIJE

REZULTAT AUTORI

Escitalopram +Bupropion

Dobra u~inkovitost i podno{ljivost Leuchter i sur,2008

Mirtazapin +Paroksetin

Dobra u~inkovitost i podno{ljivost, boljau~inkovitost kombinacije negomonoterapije mirtazapinom iliparoksetinom

Blier i sur, 2009

Mirtazapin +Venlafaksin

Dobra u~inkovitost i podno{ljivost Mahli i sur, 2008

Duloksetin +Bupropion

Dobra u~inkovitost Papakostas i sur,2006

Citalopram +Bupropion

Bolja u~inkovitost kombinacije negomonoterapije citalopramom ilibupropionom, nema razlike upodno{ljivosti

Lam i sur, 2004

Duloksetin +Reboksetin

Dobra u~inkovitost, noradrenergi~kenuspojave

Seguí i sur, 2009

Mirtazapin +Reboksetin

Dobra u~inkovitost i podno{ljivost López-Muñoz i sur,2006

Sertralin +Reboksetin

Sli~na u~inkovitost i podno{ljivost kaomonoterapija venlafaksinom

Yazicioglu i sur,2006

mo}i utjecati na poreme}aj koji se dogodiou pojedinog bolesnika, a koji ne mora bitiisti kao u nekog drugog bolesnika.

Literatura

1. Berrocoso E i Mico JA (2007) In vivo effectof venlafaxine on locus coeruleus neurons:Role of opioid, á2-adrenergic and5-hydroxytryptamine1A receptors. J Phar-macol Experim Ther. 322: 101-107

2. Blier P, Gobbi G, Turcotte JE, de MontignyC, Boucher N, Hébert C, Debonnel G(2009) Eur Neuropsychopharmacol, u ti-sku

3. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threl-keld PG, Shaw JL, Thompson L, NelsonDL, Hemrick-Luecke SK, Wong DT (2001)Comparative affinity of duloxetine and ven-lafaxine for serotonin and norepinephrinetransporters in vitro and in vivo, human se-rotonin receptor subtypes and other neuro-nal receptors. Neuropsychopharmacol 25(6): 871-880

4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Ged-des JR, Higgins JPT, Churchill R, Watana-be N, Nakagawa

5. A, Omori IM, McGuire H, Tansella M, Bar-bui C (2009) Comparative efficacy and ac-ceptability of new-generation antidepres-sants: a multiple-treatments meta-analysis.Lancet 373: 746-758

6. Daws LC (2009) Unfaithful Neurotransmit-ter transpoorters: Focus on serotonin upta-ke and implications for antidepressant effi-cacy. Pharmacology & Ther 121: 89-99

7. Domino EF, Tsukada H, Harada N (2009)Psychopharmacology 204(1):149-53

8. Freo U, Merico A, Ermani M, ori C (2008)cerebral metabolic effects of fluoxetine,fluvoxamine, paroxetine and sertraline inthe conscious rat. Neuroscience Lett 436:148-152

9. Gartlehner G, Gaynes BN, Hansen RA,Thieda P, DeVeaugh-Geiss A, Krebs EE,Moore CG, Morgan L, Lohr KN (2008)Comparative benefits and harms of se-cond-generation antidepressants: backgro-und paper for the American College ofPhysicians. Ann Intern Med 18;149(10):734-50

10. Gillman K (2006) A review of serotonin to-xicity data: implications for the mecha-

nisms of antidepressant drug action. BiolPsychiatry 59: 1046-1051

11. Greist J (2008) Depression and pain. J ClinPsychiatry 69 (12): 1970-1978

12. Gualtieri CT i Johnson LG (2007) Bupro-pion Normalizes Cognitive Performance inPatients With Depression. Medscape Ge-neral Medicine. 2007;9(1):22

13. Hajüs M, Fleishaker JC, Filipiak-ReisnerJK, Brown MT, Wong EHF. The selectivenorepinephrine reuptake antidepressantreboxetine: pharmacological and clinicalprofile. CNS Drog Rev 2004; 10 (1): 23-44

14. Hamon M i Bourgoin S (2006) Pharmacolo-gical profile of antidepressants: a likely ba-sis for their efficacy and side effects? EurNeuropharmacol 16: 625-632

15. Henkel AV, Sperling W, Rotter A, Reul-bach U, Reichardt C, Bönsch D, Maler JM,Kornhuber J, Wiltfang J. AntidepressantDrugs Modulate Growth Factors in Cultu-red Cells. BMC Pharmacol 2008: 8:6

16. Invernizzi RW i Garattini S (2004) Role ofpresynaptic á2-adrenoreceptors in antide-pressant action: recent findings from mi-crodialysis studies. Progress neuropsychop-harmacol & Biol Psychiatry 28: 819-827

17. Kasper S i Olié JP (2002) A meta-analysis ofrandomized controlled trials of tianeptineversus SSRI in the short-term treatment ofdepression. Eur Psychiatry. 17 Suppl3:331-40

18. Lam RW, Hossie H, Solomons K, YathamLN (2004) Citalopram and bupropion-SR:combining versus switching in patients withtreatment-resistant depression. J ClinPsychiatry 65(3):337-40

19. Leuchter AF, Lesser IM, Trivedi MH, RushAJ, Morris DW, Warden D, Fava M, Wi-sniewski SR, Luther JF, Perales M, GaynesBN, Stewart JW (2008) An open pilot studyof the combination of escitalopram and bu-propion-SR for outpatients with major de-pressive disorder. J Psychiatr Pract. 2008Sep;14(5):271-80

20. López-Muñoz F, Rubio G, Alamo C, Gar-cía-García P, Pardo A (2006) Clin Neurop-harmacol 29(4):192-6

21. Malhi GS, Ng F, Berk M (2008) Aust N Z JPsychiatry 42(4):346-9

22. Mayer EA, Tillisch K, Bradesi KS (2006)Modulation of the Brain-Gut Axis as a The-rapeutic Approach in Gastrointestinal Di-

28

sease. Aliment Pharmacol Ther24(6):919-933

23. Millan MJ (2009) Dual- and triple-actingagents for treating core and co-morbidsymptoms of major depression: novel con-cepts, new drugs. Neurother 6: 53-77

24. Mirza NR, Nielsen ER, Troelsen KB (2007)Serotonin transporter density and anxiol-ytic-like effects of antidepressants in mice.Progress Neuropsychopharmacol & Biolpsychiatry 31: 858-866

25. Mück-Seler D, Pivac N, Sagud M, Jakovlje-vi} M, Mihaljevi}-Peles A (2002) The ef-fects of paroxetine and tianeptine on perip-heral biochemical markers in major depres-sion. Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry 26(7-8)

26. Nutt D. Relationship of the neurotransmit-ters to the symptoms of major depression. JClin Psychiatry 2008; 69 (Suppl E1): 4-7

27. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CJ. Se-cond-generation SSRIs: human monoami-ne transporter binding profile of escitalo-pram and R-fluoxetine. 2001; 50 (1):345-350

28. Papakostas GI, Worthington JJ 3rd, Iosife-scu DV, Kinrys G, Burns AM, Fisher LB,Homberger CH, Mischoulon D, Fava M(2006) The combination of duloxetine andbupropion for treatment-resistant majordepressive disorder.Depress Anxiety.23(3):178-81

29. Papakostas G. Tolerability of modern anti-depresants. J Clin Psychiatry 2008; 69(Suppl E1): 8-13

30. Paterson NE (2007) Eur J Pharmacol28;603(1-3):1-11

31. Preskorn SH (2000) Imipramine, Mirtaza-pine, and Nefazodone: Multiple Targets.Journal of Practical Psychiatry and Beha-vioral Health, March 2000, 97-102

32. Preskorn SH, Ross R (2004) Other antide-pressants. U: Preskorn SH, Feighner JP,Stanga CY, Ross R. Antidepressants: Past,present and future, Springer: 263-325

33. Qaseem A, Snow V, Denberg TD, ForcieaMA, Owens DK; Clinical Efficacy Asse-ssment Subcommittee of American Collegeof Physicians (2008) Using second-genera-tion antidepressants to treat depressive di-sorders: a clinical practice guideline fromthe American College of Physicians. AnnIntern Med 18;149(10):725-33

34. Rajkumar R, Pandey DK, Mahesh R, Rad-ha R (2009) 1-(m-Chlorophenyl)piperazineinduces depressogenic-like behaviour in ro-dents by stimulating the neuronal5-HT(2A) receptors: proposal of a modi-fied rodent antidepressant assay. Eur JPharmacol 17;608(1-3):32-41

35. Reznikov LR, Claudia CA, Piroli GG, Pa-sumarthi RK, Reagan LP, Fade J (2007)Acute stress-mediated increases in extra-cellular glutamate levels in the rat amygda-la: differential effects of antidepressant tre-atment. Eur J Neurosci 25 (10): 3109-3114

36. Richelson E. Pharmacology of antidepres-sants. Mayo Clin Proc 2001; 76: 511-527

37. Schatztberg A (2007) Safety and tolerabilityof antidepressants: Weighing the impact ontreatment decisions. J Clin Psychiatry 68(Suppl 8): 26-34

38. Seguí J, López-Muñoz F, Alamo C, Cama-rasa X, García-García P, Pardo A (2009) JPsychopharmacol u tisku

39. Stahl S i Felker A (2008) Monoamine oxi-dase inhibitors: A modern guide to an unre-quited class of antidepressants. CNS Spec-trum 13 (19): 2-15

40. Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Ri-chelson E (1997) pharmacological profileof antidepressants and related compoundsat human monoamine transporter. Eur JPharmacol 340: 249-258

41. Thompson JH. Serotonin and the alimen-tary tract. Res Commun Chem PatholPharmacol 1971; 2: 687-781.

42. Thor KB, Kirby M, Viktrup L (2007) Sero-tonin and Noradrenaline Involvement InUrinary Incontinence, Depression andPain: Scientific Basis for Overlapping Clini-cal Efficacy from a Single Drug, Duloxeti-ne. Int J Clin Pract. 2007;61(8):1349-1355

43. Tohda M, Nomura M, Nomura Y (2006)Molecular pathopharmacology of 5-HT2Creceptors and the RNA editing in the brain.J Pharmacol Sci 100: 427-432

44. Uzbay TI (2008) Tianeptine: Potential in-fluences on neuroplasticity and novel phar-macological effects. Progress Neu-ropsychopharmacol Biol Psychiatry 32 (4):915-924

45. Westenberg HGM, Sandner C (2006) Tole-rability and safety of fluvoxamine and otherantidepressants. Int J Clin Pract 60 (4):482-491

29

46. Wilkinson J, Carroll F, Bevins R (2009) Aninvestigation of bupropion substitution forthe interoceptive stimulus effects of nicoti-ne. J Psychopharmacol u tisku

47. Yazicioglu B, Akkaya C, Sarandol A, AkgozS, Saygin Eker S, Kirli S (2006) A compari-son of the efficacy and tolerability of rebo-xetine and sertraline versus venlafaxine inmajor depressive disorder: a randomized,open-labeled clinical trial. Prog Neu-

ropsychopharmacol Biol Psychiatry30(7):1271-6

48. Zetin M, Hoepner CT, Bjornson L (2006)rational antidepresant selection: Applyingevidence-based medicine to comlexreal-world patients. Psychopharmacol Bull39 (1): 38-39

30

Kako odabrati najuspje{nijuantidepresivnu terapiju?

Miro Jakoljevi}

Unato~ dostupnosti relativno velikogbroja djelotvornih, sigurnih i dobro pod-no{ljivih antidepresiva, kao i zna~ajnimmultiperspektivnim spoznajama o etiopa-togenezi depresije, antidepresivna terapijau veoma visokom postotku ne ostvaruje ni`eljene ni o~ekivane rezultate. Prema ne-kim podacima svega 1/3 bolesnika kojimase prvi put propi{e antidepresiv podignu li-jek, a od onih koji uzimaju antidepresivtre}ina prestaje uzimati lijek nakon 3 mje-seca (Mitchell 2006). Tijekom terapijeodr`avanja ~ak i do 70% bolesnika prijevremena prestaje uzimati antidepresivnuterapiju, ~ak i kad su im propisani novi anti-depresivi. Ve}ina bolesnika, ~ak i do 60%njih, ~ak i nema potrebu obavijestiti lije~ni-ka o neuzimanju lijekova (Mitchell 2006).Uz uvid bolesnika u prirodu bolesti i njezi-no lije~enje, kvaliteta odnosa lije~nik-bole-snik, povjerenje bolesnika u lije~nika kon-kretno i psihijatriju op}enito, stav bolesni-ka prema lijekovima i lije~enju, te njegovsubjektivni do`ivljaj antidepresivne terapi-je bitno utje~u na pridr`avanje uputa o uzi-manju antideprsiva i kona~ni ishod lije~e-nja. Rezultati poznate STAR*D (Sequen-ced Treatment Alternatives to Relieve De-pression) studije tako|er nisu nimalo opti-misti~ni. U ovoj studiji depresivni bolesnicilije~eni su inicijalno citalopramom, selek-tivnim inhibitorom ponovnog unosa sero-tonina, a kod bolesnika kod kojih se neuspostavi remisija, lije~enje se moglo nasta-viti sertralinom, bupropionom ili venlafak-sinom ili pak kognitivnom terapijom (Trie-di i sur. 2006). Svega oko 30% depresivnihbolesnika u{lo je u remisiju nakon 8 tjedanalije~enja, pri ~emu su najbolji rezulatilije~enja dobiveni kod `ena koje su imalejak osobni poriv za postignu}em (Fle-

ischhacker & Goodwin 2009). Najlo{ijiishod terapije citalopramom bio je u bole-snika ~ija je indeksna depresivna epizodadulje trajala, koji su imali ve}i psihijatrijski(anksiozni poreme}aji, zlouporaba droga)ili somatski komorbiditet, lo{ije funkcioni-ranje pri uvo|enju terapije i lo{iju kvalitetu`ivota. Nakon prelaska na novi antidepre-siv ili kognitivnu terapiju, oko 30% depre-sivnih bolesnika je u{lo u remisiju u svimispitivanim skupinama (Rush i sur. 2006,Trivedi i sur. 2006, prema Fleischhacker &Goodwin 2009), pri ~emu je terapijskiuspjeh bio ne{to slabiji u skupini bolesnikalije~enih kognitivnom terapijom, ali bezstatisti~ke zna~ajnosti (Thase i sur. 2007,prema Fleischhacker & Goodwin 2009).

TEMELJI USPJE[NEANTIDEPRESIVNE TERAPIJE

Uspje{na antidepresivna terapija temeljise na racionalnom, kreativnom, sistem-skom i holisti~kom mi{ljenju i procesiranjuinformacija, a ne samo na statisti~kom mi-{ljenju i terapijskim algoritmima. Racional-na psihofarmakoterapija uklju~uje racio-nalne kombinacije lijekova koji imaju si-nergisti~ki terapijski u~inak, smanjuju izra-`enost i broj nepo`eljnih nuspojava, pokri-vaju sve aspekte klini~ke slike i dovode dobrzog pobolj{anja i zadovoljavaju}e remisi-je (vidjeti Jakovljevi} 2004). U~inak antide-resiva ne ovisi samo o njihovim farmakodi-namskim i farmakokinetskim svojstvima,ve} i o kontekstu u kojemu ih lije~nik propi-suje, a bolesnici uzimaju. Uz stru~nost iiskustvo lije~nika, poznavanja farmakodi-namike i farmakokinetike antidepresva(Stahl 2008, Schatzberg & Nemeroff 2006),te rezultata kontroliranih dvostruko slije-pih, ali i pragmati~nih i naturalisti~kih stu-

31

dija, {to omogu}uju racionalan izbor anti-depresivne terapije, iznimno je va`no krei-ranje terapijskog konteksta u kojemu }eprimjenjena farmakoterapija ostvariti opti-malni u~inak. Kreativna psihofarakmako-terapija (vidjeti: Jakovljevi} 2009) temeljise na multiperspektivnom, personalizira-nom i individualiziranom pristupu lije~enjus ciljem iznala`enja najuspje{nije terapijeza konkretnog bolesnika s kojom }e on bitizadovoljan i uz koju }e mo}i uspje{no fun-kcionirati u obitelji, na radnom mjestu i udru{tvenom `ivotu.

TRANSDISCIPINARNA HOLISTI^KAINTEGRATIVNA NA OSOBU

USMJERENA TERAPIJA

Racionalna i kreativna psihofarmakote-rapija depresije samo je temelj multper-spektivnog, holisti~kog i integrativng lije~e-nja depresije, koje uklju~uje biolo{ku (tje-lesnu), psiholo{ku, socijalnu i duhovnu di-menziju (vidjeti Lake 2007, Jakovljevi}2008). Transdisciplinarna, holisti~ka, inte-grativna, na osobu usmjerena terapija de-presije ima za cilj ne samo zaustavljanje pa-togenetskih procesa i propadanja mozga,ve} i pobolj{anje neuroplasti~nosti i saluto-genetskih procesa. U prvoj fazi lije~enja, ti-jekom akutne epizode bolesti, primarnaperspektiva koja odre|uje primarni terapij-ski izbor je perspektiva bolesti (poreme}ajneuroplasti~nosti, disfunkcija mozga, men-talna disfnkcija), a primarna terapija je ra-cionalna psihofarmakoterapija u kombina-ciji s primjerenim psihoterapijskim tehni-kama. U fazi stabilizacije sve ve}u uloguimaju bihevioralna, dimenzionalna i kogni-tivna perspektiva s ciljem poticanja pozitiv-nog mi{ljenja, promjene pona{anja i `ivot-ne filozofije, izbjegavanja {tetnih situacija iaktivnosti. U fazi prevencije nove epizode,ako se `eli posti}i potpuno izlje~enje, nara-tivna (perspektiva `ivotna pri~e ili skripta),kibernetsko-sistemska i duhovna perspek-tiva, odre|uju terapijsku strategiju s ciljemnovog `ivotnog (life coaching i well-being) iprofesionalnog (professional coaching)u~enja, prepoznavanja prave `ivotne misije

i autenti~nog smisla `ivljenja, te proaktiv-nog kreiranja novih `ivotnih okolnosti iuspje{ne `ivotne pri~e (vidjeti Jakovljevi}2008). Terapijski paket zdravog `ivotnogstila uklju~uje jo{ i psihoedukaciju, zdravuprehranu, tjelesne aktivnosti i raznovrsnurekreaciju.

Literatura

1. Fleischhacker WW & Goodwin GN: Effec-tiveness as an outcome measure for treat-ment trials in psychiatry. World Psychiatry2009; 8:23-27.

2. Jakovljevi} M: Depresivni poreme}aji – Odranog prepoznavanja do uspje{nog lije~e-nja. Pro Mente d.o.o., Zagreb, 2004.

3. Jakovljevi} M: Contemporary psychophar-macotherapy in the context of brave newpsychiatry, well-being therapy and life-coa-ching. Psychiatria Danubina 2007;19:195-201.

4. Jakovljevi} M: Integrative brave new psychiatryof the person, for the person, by the personand with the person: The postmodern turn.Psychiatria Danubina 2008; 20:2-5.

5. Jakovljevi} M: Transdisciplinary holistic in-tegrative pychiatry – a wishful thiking or rea-lity? Psychiatria Danubina 2008; 20:341-348.

6. Jakovljevi} M: The side-effects of psyhop-harmaotherapy: conceptual, explanatory, et-hical and moral issues – Creative psychop-harmacotheapy instead toxic psychiatry.Psychiatria Danubina 2009; 21:86-90.

7. Lake J: Integrative management of depres-sed mood. U knjizi Lake J: Textbook ofIntegrative Mental Health Care, 141-179.Thieme, New York 2007.

8. Mitchell AJ: High medication discontinua-tion rates in psychiatry. Journal of ClinicalPsychoharmacology 2006; 26:109-112.

9. Shatzberg AF, Nemeroff CB: Essentials ofClinical Psychopharmacology. AmericanPsychiatric Publishing, Inc., Washington,2006.

10. Stahl SM: Stahl’s Essential Psychopharma-clogy – Neuroscientific Basis and PracticalApplications. Cambridge University Press,2008.

11. Trivedi MH, Rush AJ, Wisnievski SR i sur.:Evaluation of outcomes with citalopram fordepression using measurement-based carein STAR*D – Implications for clinical prac-tice. Am J Psychiatry 2006; 163:28-40.

32

Anksiozni poreme}aji, antidepresivii kognitivno-bihevioralna terapija

Dra`en Begi}

UVOD

Anksioznost je naj~e{}a ljudska emoci-ja. Ona se javlja u dva oblika: normalna ipatolo{ka anksioznost. Normalna se an-ksioznost pojavljuje u realno opasnim si-tuacijama (gdje su vrste opasnosti razli-~ite, mnogobrojne i za neku osobu indivi-dualno odre|ene). Ona omogu}uje izbje-gavanje ili suprotstavljanje opasnosti. Evo-lucijski gledano realna anksioznost jeomogu}ila pre`ivljavanje ljudske vrste.Glavna je karakteristika ove anksioznostida ju mo`emo kontrolirati.

Kada se dogodi suprotno (anksioznostkontrolira nas, na{e emocije, misli, po-stupke, cjelokupno pona{anje) govorimo opatolo{koj anksioznosti. Obi~no se spo-minju slijede}i kriteriji koji odre|uju kadanormalna prelazi u patolo{ku anksioznost:• anksioznost se javlja dugo nakon pre-

stanka realne opasnosti• javlja se mimo opasnosti• ometa funkcioniranje pojedinca i njego-

ve okoline.

Ona se javlja u gotovo svih psihijatrijskihentiteta. Anksioznost treba promatrati kaokontinuum, na ~ijem je jednom kraju nor-malna, svakodnevna anksioznost, a na dru-gom patolo{ka koja se nalazi u gotovo svimpsihopatolo{kim poreme}ajima. Kod an-ksioznih poreme}aja ona dominira kli-ni~kom slikom, dok se kod ostalih pore-me}aja (depresija, shizofrenija, paranoidniporeme}aji, bolesti ovisnosti, poreme}ajili~nosti) javlja kao sekundarni simptom.

Anksioznost se lije~i na razli~ite na~ine.Farmakoterapija i psihoterapijski postupcisu najprimjenjivaniji. Lijekovi koji se kori-

ste su anksiolitici (benzodiazepinski, ne-benzodiazepinski), antidepresivi (SIPPS –selektivni inhibitori ponovne pohrane se-rotonina i ostali), te drugi lijekovi (propra-nolol i sl.). Psihoterapijski su postupcibrojni i dolaze iz podru~ja svakog psiho-lo{kog paradigmatskog modela. Suvreme-ni koncept lije~enja srednje te{kih i te{kihanksioznih poreme}aja obuhva}a kombi-niranu racionalnu farmakoterapiju i ko-gnitivno-bihevioralnu psihoterapiju. Otome }e biti govora u ovom tekstu.

ETIOLOGIJA ANKSIOZNIHPOREME]AJA

Psihoanaliti~ka tuma~enja

Ove su hipoteze brojne i ve}inom se te-melje na u~enju S. Freuda koji na po~etkusvoga rada postavlja teoriju o transforma-ciji libida u strah, a kasnije smatra da se an-ksioznost javlja kao odgovor ega na nesvje-sne impulse iz ida (tzv. signalna teorija stra-ha). Anksioznost tu predstavlja signalbudu}e opasnosti.

S. Cameron i J. Bowlby izgra|uju teoriju ostrahu od separacije. Strah od odvajanja sejavlja u situacijama kada pojedinac do`iv-ljava da se odvaja od bliske osobe ili kadaje ova zanemaruje.

H. S. Sullivan misli da je rana veza izme|umajke i djeteta odgovorna za kasniji nasta-nak straha kod djeteta. Maj~ina se an-ksioznost „prenosi“ na dijete.

Bihevioralne teorije

Bihevioralni model po~iva na teorijamau~enja. Anksiozni je poreme}aj kondicio-

33

nirana reakcija na okolinske uvjete. Radise o uvjetovanju (kondicioniranju) po-dra`aja i reakcija. Npr. dijete pri ~itanjunaglas do`ivi neko neugodno iskustvo(smiju mu se drugi u~enici) te svaki idu}iputa kada ~ita naglas osje}a neugodu.Mogu}e je da se tjeskoba, putem generali-zacije, pro{iri i na svako govorenje preddrugim ljudima. Tako se u kona~nici javisocijalna fobija.

Bihevioralne teorije su na{le svoju po-tvrdu u vrlo u~inkovitim terapijskim inter-vencijama, koje uklju~uju ponavljano suo-~avanje s izvorom straha, relaksacijsketehnike, probe pona{anja i sli~no. U kom-binaciji s kognitivnim intervencijama onesu najmo}niji psihoterapijski okvir zalije~enje anksioznih poreme}aja.

Kognitivne teorije

Anksiozni su poreme}aji uvjetovani po-gre{kama u percepciji opasnosti. Anksioz-ni pojedinci opa`aju opasnosti ondje gdjeih zapravo nema ili preuveli~avaju negativ-ne posljedice realno postoje}ih opasnosti.

Genetska uvjetovanost

Zna~ajno ~e{}e se anksiozni poreme}ajjavlja u obiteljima kod kojih je taj pore-me}aj ve} postojao. Cohen M.E. (1951.)utvr|uje da je rizik obolijevanja od an-ksioznog poreme}aja 0,9 %, a 16 % ako jebliski ro|ak ima isti poreme}aj. CroweR.R. (1983.) ponavlja ovo istra`ivanje i iz-vje{}uje o riziku od 1,8 % i 17 %.

Studije na blizancima su malobrojne, alikonzistentnih rezultata i ukazuju na ve}uzastupljenost ovih poreme}aja kod mono-zigotnih blizanaca. Jo{ uvijek se ne znakoji je temelj genskog prijenosa: poligen-ski, model dominantnog gena, autosomnodominantni model.

Hiperfunkcija autonomnog `iv~anogsustava: Stimulacija autonomnog `iv~anogsustava dovodi do anksioznih fenomena(ali i popratnih kardiovaskularnih, gastro-intestinalnih i respiratornih simptoma).Mnogi bolesnici s anksioznim poreme}aji-

ma pokazuju pove}anje funkcije autonom-nog `iv~anog sustava.

Neurotransmiterski model

Noradrenergi~ka funkcija u nastanku an-ksioznosti vidi se iz ~injenice da stimulacijanoradrenergi~kih podru~ja (poglavito lo-cus coeruleus) dovodi do anksioznih feno-mena. Ve}ina istra`ivanja potvr|uju po-ve}anje metabolita norepinefrina u urinuanksioznih bolesnika (manji broj istra`i-vanja ne daje ovakve rezultate).

Poznat je utjecaj pojedinih adrener-gi~kih agonista i antagonista na ljudskopona{anje. Tako isoproterenol (â adrener-gi~ki agonist) i johimbin ( 2 adrenergi~kiantagonist) uzrokuju anksioznost, a kloni-din ( 2 adrenergi~ki agonist) smanjujeanksioznost.

Serotonin se smatra bitnim za nastanakanksioznih (i depresivnih) simptoma. Naanimalnom je modelu dokazano da prim-jena serotonina dovodi do anksioznogpona{anja. Dobri terapijski rezultati kojise posti`u primjenom selektivnih inhibito-ra ponovne pohrane serotonina (SIPPS)ukazuju na zna~enje promijenjene seroto-ninske ravnote`e u anksioznim pore-me}ajima.

GABA ( amino masla~na kiselina) je naj-zna~ajniji inhibitorni neurotransmiter usredi{njem `iv~anom sustavu. Benzodiaze-pinski anksiolitici djeluju na GABA-er-gi~ke receptore podskupine A.

Drugi neurotransmiteri koji se povezu-ju s etiopatogenezom anksioznosti su do-pamin, histamin, acetilkolin, sustav endo-genih opijata. Njihova uloga nije pojedi-na~na ve} u me|uodnosu pojedinih neuro-transmitera kojim je naru{ena po~etnaravnote`a.

VRSTE ANKSIOZNIH POREME]AJA

Ako je anksioznost jedini ili glavni(vode}i) simptom govorimo o anksioznomporeme}aju. Zajedni~ke karakteristike

34

ovih poreme}aja su bimodalno javljanje(oko 20. i krajem 30. godina `ivota), ve}au~estalost u `ena, stres kao jedan od naj-va`nijih trigera, sve ~e{}a pojava ovih po-reme}aja (`ivimo u „eri anksioznosti“).

Pani~ni poreme}aj bez agorafobije

Napadaji (atake) pani~nog straha, kojinastaju spontano i nisu uvjetovani `ivotnoopasnom situacijom, niti prisustvom dru-gih psihijatrijskih i/ili somatskih poreme-}aja. Dva puta ~e{}i kod `ena. Prevalencijaje 1.5–3 %. S obzirom na dob naj~e{}e jebimodalna distribucija (javlja se u adole-scenciji i kasnim tridesetim godinama).

Klini~ka slika: Po~inje naglo u obliku krat-kotrajnih napada intenzivnog straha teosje}aja u`asa i nadolaze}e propasti. Pri-sutni su: lupanje srca, gu{enje, vrtoglavica,nesvjestica, strah od smrti, strah od infar-kta, strah „da }e se poludjeti“.

Terapija: Farmakoterapija (ansiolitici: ni-skopotentni vs. visokopotentni benzodia-zepini, SIPPS i drugi antidepresivi); kogni-tivno-bihevioralna terapija.

Pani~ni poreme}aj s agorafobijom

Poreme}aj koji se manifestira intenziv-nim strahom od otvorenog prostora, jav-nih mjesta i od prisustva mno{tva ljudi,kada se bolesnik ne mo`e brzo skloniti nasigurno mjesto. Tri puta ~e{}e kod `ena.

Klini~ka slika: Napadi straha kada se bole-snik nalazi izvan ku}e odnosno podru~jakoje osje}a “jo{ sigurnim”. Javlja se nemir,nelagoda, pani~na ataka, lupanje srca,vrtoglavica, op}a slabost.

Terapija: Farmakoterapija (anksiolitici,SIPPS antidepresivi); kognitivno-bihevio-ralna terapija.

Agorafobija bez prethodneanamneze pani~nog poreme}aja

Strah od mjesta ili situacije i izbjegavan-je mjesta ili situacije iz kojih bi bijeg bioote`an ili nemogu}.

Klini~ka slika: Agorafobi~ni strah javlja seu karakteristi~nim situacijama (osoba jesama izvan doma, na putovanju, u gu`vi, uredu). Bolesnik izbjegava takve situacije ilizahtjeva stalnu prisutnost drugih ljudi.

Terapija: Racionalna farmakoterapija, ko-gnitivno-bihevioralna terapija.

Specifi~na fobija

Naziva se i izolirana fobija (prije se kori-stio termin jednostavna fobija). To je strahod specifi~nih situacija i objekata, koji dje-luju zastra{uju}e pa ih bolesnik izbjegava izbog toga postoji radna i socijalna disfun-kcija. Osoba prepoznaje da je strah pretje-ran i nerazuman. Prevalencija tijekom`ivota kre}e se oko 10 %.

Klini~ka slika: O~ituje se kao strah od `ivo-tinja (zmije, pauci); strah od prirodnogokoli{a (grmljavina, visina, voda); strah odkrvi, injekcije, povrede; situacijski tip (zat-voreni prostor).

Terapija.: Bihevioralna terapija i farmako-terapija (anksiolitici, � adrenergi~ki bloka-tori).

Socijalna fobija (socijalni anksiozniporeme}aj)

Strah od ljudi i socijalnih situacija, od-nosno socijalnog izlaganja gdje bi osobamogla do`ivjeti neugodnost, poglavito kodjavnog nastupa (vi{e slu{a~a, nepoznatiljudi). Bolesnici misle da ih druge osobepozorno promatraju te da ih mogu ponizitii uvrijediti. Èe{}e kod `ena, prevalencija10 – 13 %. Postoji obiteljska sklonost po-javljivanju ovoga poreme}aja (vi{e negokod nekh drugih anksioznih poreme}aja).

Klini~ka slika: Zna~ajan i trajan strah zbogjedne ili vi{e socijalnih situacija ili javnihnastupa. Osoba prepoznaje da je strahpretjeran i nerazuman. Pojavljuju se pote-{ko}e u socijalnom funkcioniranju, na rad-nom mjestu, u emocionalnoj vezi.

Terapija: Bihevioralna terapija, farmako-terapija (anksiolitici).

35

Op}i (generalizirani) anksiozniporeme}aj

Karakteriziran slobodno lebde}im, neo-dre|enim strahom, tjeskobom, strepnjom,stra{ljivim i{~ekivanjem, psihomotornomnapeto{}u, hipereaktivno{}u autonomnog`iv~anog sustava.

Ne{to je ~e{}i kod `ena, prevalencija jedo 5 %.

Klini~ka slika mora zadovoljiti ove kriteri-je:

- pretjerana zabrinutost i anksioznost- osoba s te{ko}om kontrolira zabrinu-

tost- tri ili vi{e od slijede}ih simptoma: ne-

mir; osje}aj kao da je “na rubu `ivaca”;lako umaranje; te{ko}e koncentracije; raz-dra`ljivost; poreme}aji spavanja.

Terapija: Farmakoterapija (anksiolitici, �

adrenergi~ki blokatori), psihoterapija(KB, tehnike relaksacije).

Akutni stresni poreme}aj

Radi se o akutnoj reakciji na stres (boljere~eno stresor) koja se javlja u roku nekoi-ko minuta ili sati (rje|e dana) nakon izla-ganja stresogenom doga|aju.

Klini~ka slika: Poreme}aj svijesti, dezori-jentacija, smanjenje pa`nje, nesposobnostshva}anja, depersonalizacija, derealizaci-ja, disocijativna amnezija. Ovi se simptomipovla~e u roku od mjesec dana. Ako sim-ptomi traju dulje postavlja se dijagnozaposttraumatskog stresnog poreme}aja(ako su ispunjeni ostali kriteriji za taj pore-me}aj).

Terapija: Simptomatska (farmakoterapija,suport, kratka psihoterapija).

Posttraumatski stresni poreme}aj(PTSP)

Ovaj je poreme}aj odgo|eni ili pro-du`eni odgovor na stresni doga|aj.

Osnovni preduvjet za pojavu PTSP-a jeizlaganje ekstremnom traumatskom isku-stvu (bilo da je ugro`ena sama osoba ili je

ona svjedok ugro`avanja drugih). Trau-matski doga|aji mogu biti izazvani od dru-gih ljudi (rat, otmica, zarobljavanje, mu-~enje, fizi~ko i spolno zlostavljanje), u pro-metu, u stanju te{kih bolesti, kod prirod-nih nepogoda (potres, poplava, po`ar).

Osje}aj bespomo}nosti je klju~an zarazvitak PTSP-a.

Klini~ka slika: Za dijagnozu PTSP-a mora-ju biti prisutni simptomi iz sve tri skupine:

- izbjegavanje svega onoga {to podsje}ana traumatski doga|aj

- ponovno pro`ivljavanje traumatskogiskustva (flash back epizode, „ru`ni“ snovi)

- simptomi poja~ane pobu|enosti.

Te`ina poreme}aja ovisi o intenzitetu ikarakteru samog traumatskog doga|aja,premorbidnom funkcioniranju, (ne)posto-janju drugog psihijatrijskog poreme}aja,ranijim zlostavljanjima i agresivnompona{anju, socioekonomskom statusu, in-teligenciji.

Procjena stupnja traumati~nosti nekogdoga|aja je uvijek individualna.

Postoje barem dva razli~ita podtipaPTSP-a (impulzivni, heteroagresivni, sasimptomima trajne pobu|enosti i depresiv-ni, autoagresivni sklon samookrivljavanju).

Terapija: Psihofarmaci (anksiolitici, hip-notici, antidepresivi, antipsihotici – nenu`no tim redoslijedom), psihoterapija (usvim raspolo`ivim varijantama), sociotera-pija.

Opsesivno-kompulzivni poreme}aj(OKP)

Prisutnost prisilnih misli i pokreta (rad-nji). Podjednaka spolna zastupljenost.Prevalencija oko 2.5 %. Prisilne misli u ok-viru ovog poreme}aja treba razlikovati odonih u istoimenom poreme}aju li~nosti.Tako|er treba misliti na mogu}nost da shi-zofrenija mo`e zapo~eti prisilnim mislima.

Klini~ka slika: Prisilne misli name}u semimo volje oboljelog, on shva}a njihovubesmislenost, ali se ne mo`e njima odupri-

36

jeti. Uz misli (opsesije), mogu se javiti iprisilne radnje (kompulzije). Nakon {tou~ini prisilnu radnju bolesnik ne osje}a za-dovoljstvo ni smirenje (kao kod impulziv-nih reakcija).

Terapija: Farmakoterapija (anksiolitici,SIPPS, selektivni inhibitori ponovne poh-rane noradrenalina, rijetko i antipsihoti-ci), bihevioralna terapija.

Kognitivno-bihevioralna terapija (KBT)

Ova terapija sastoji se iz dva razli~itamodela koji se nadopunjuju. Ako se prim-jenjuje kognitivna terapija ona primarnodjeluje na kognitivne procese, ali kasnijepoka`e pozitivne promjene i u pona{anjubolesnika. I obratno, bihevioralna terapija}e u kona~nici dovesti i do kognitivnihpromjena. Najbolji se rezultati posti`u akose ove dvije terapije primjenjuju kombini-rano i istovremeno.

Kognitivna terapija (KT)

Polazi od pretpostavke da su u osnovipsihi~kih poreme}aja promijenjeni kogni-tivni procesi. Da bi djelovali na simptommoramo prona}i i ispraviti negativne auto-matske misli, kognitivne distorzije i po-gre{na bazi~na vjerovanja.

Automatske misli su brze, kratke, evalua-cijske misli kojih obi~no nismo svjesni.One su pratilac svih na{ih do`ivljavanja,emocija i pona{anja. Problem su negativneautomatske misli. Bazi~na uvjerenja i pret-postavke su rano nastala vjerovanja o sebi,drugima, svijetu oko nas. Ova uvjerenja~ine tzv. kognitivnu shemu. Te{ko je do njihdoprijeti i te{ko ih je mijenjati. O njimaovise na{e automatske misli.

Kognitivne distorzije su iskrivljena mi{lje-nja koja utje~u na svaki na{ do`ivljaj,osje}aj, odnos s drugima. To su: raz-mi{ljanje tipa „sve“ ili „ni{ta“, pretjeranageneralizacija, preuveli~avanje, minimizi-ranje, arbitrarno zaklju~ivanje, selektivnaapstrakcija.

Indikacije za KT

• depresivnost• generalizirana anksioznost• napadaji panike• socijalna anksioznost• hipohondrijaza• poreme}aji hranjenja• opsesivno-kompulzivni poreme}aj• posttraumatski stresni poreme}aj.

Kognitivne tehnike

• tehnike za mijenjanje i kontrolupona{anja

• identifikacija i izazivanje automatskihmisli

• refokusiranje pa`nje• zaustavljanje misli (stop tehnika)• otkrivanje i uklanjanje kognitivnih di-

storzija• reatribucija• kognitivna proba• mijenjanje bazi~nih uvjerenja i pret-

postavki.

Bihevioralna terapija (BT)

Temelji na teoriji u~enja i modelima ek-sperimentalne psihologije. Osnovna idejaovog pristupa je da je svako pona{anjenau~eno, te da je svaki psihi~ki simptomtako|er nau~en. BT model izdvaja, mjeri imijenja odstupaju}e pona{anje.

Indikacije za BT

1. Problem• jasno izdvojeno pona{anje• mo`e se uo~iti {to mu prethodi i {to

mu slijedi (A, B, C shema)• monosimptomatski poreme}aji2. Klijent (aktivna suradnja, je li motivi-

ran)3. Okolina (“medijatori”)4. Terapeut: Zna, ho}e i mo`e raditi s

odre|enom osobom i odre|enim proble-mom .

Cilj tretmana u BT mora biti: specifi~ani jasan; mjerljiv; realisti~an; formuliran upozitivnim terminima; cilj samog klijenta;

37

u skladu sa stavovima i vrijednostima (kli-jentovim i na{im); planiran i dosti`iv u ra-zumnom vremenu.

Bihevioralne tehnike

• Sistematska desenzitizacija (postup-no i s relaksacijom)

• Tehnike izlaganja (preplavljivanje)• Pozitivno potkrepljivanje• Modeliranje• Averzivna terapija• Biofeedback• Probe pona{anja.

KBT predstavlja kombinaciju ova dvaterapijska modela. U praksi se KBT kombi-nira i s drugim terapijskim pristupima (teh-nike relaksacije, farmakoterapija). Tehni-ke relaksacije dovode do smiruju}egu~inka na klijenta, bez obzira dominiraju lianksioznost, napetost, uznemirenost kaovode}i ili sekundarni simptom psihijatrij-skog poreme}aja. Ovih tehnika ima puno, anajpoznatije su tehnika dubokog disanja,progresivna mi{i}na relaksacija, vo|enozami{ljanje.

Antidepresivi

Antidepresivi su lijekovi koji uklanjajuili smanjuju depresivne simptome. Oni setradicionalno primjenjuju u terapiji pore-me}aja raspolo`enja (depresija, distimija,bipolarni poreme}aji raspolo`enja u depre-sivnim fazama). Primjenjuju se i u drugimporeme}ajima: poreme}aji hranjenja (i udrugih bihevioralnih sindroma udru`enih sfiziolo{kim poreme}ajima), kroni~ni bolnisindrom, ovisnosti, premenstrualni sindro-mi, poreme}aji li~nosti, shizofrenija, PTSP,OKP. U novije vrijeme otvoreno je novoveliko indikacijsko podru~je za antidepresi-ve – to su anksiozni poreme}aji (dakle nesamo PTSP i OKP, nego fobije, pani~ni po-reme}aji, generalizirani i drugi anksiozniporeme}aji). U tu svrhu koriste se SIPPS,ali i drugi antidepresivi. Osnovni razlozi zaovu primjenu su:

- pokazali su se u~inkoviti(ji)- ne stvaraju ovisnost

- relativno manje nuspojava.

Katkada }e antidepresivi na po~etku do-vesti do pogor{anja klini~ke slike anksioz-nog poreme}aja. Naime, radi se o paradok-salnom javljanju uznemirenosti i poja~aneanksioznosti kao ranoj nuspojavi antide-presivne terapije. To se vidi kod bolesnika srazli~itim psihijatrijskim poreme}ajima, alikod anksioznih bolesnika to je posebnozna~ajno jer jedna tre}ina ih zbog toga pre-kida uzimanje terapije. Na ovu mogu}nosttreba misliti, te educirati bolesnika (i nje-govu obitelj) o toj situaciji, intenzivirati psi-hoterapijski proces te dodati anksiolitik(benzodiazepinski npr.). Drugim rije~imane treba zazirati od kombinacije antidepre-siva i anksiolitika. Nakon kra}eg vremenata poja~ana anksioznost se povla~i i tadamo`emo smanjivati ili u potpunosti ukloni-ti anksiolitik a ostaviti samo antidepresiv.

SIPPS (SSRI)

Oni su prvi izbor u terapiji velikih de-presivnih epizoda, ali i u mnogih anksioz-nih poreme}aja. Djeluju pove}avaju}ikoncentraciju serotonina u sinapti~koj pu-kotini. Najzna~ajniji su predstavnici flu-voksamin, fluoksetin, paroksetin, sertra-lin, citalopram, escitalopram. U razli~itimanksioznim poreme}ajima pokazujuzna~ajnu u~inkovitost.• OKP: U polovice bolesnika smanjuju 25

– 35/% simptoma poreme}aja u prvomrazdoblju. U~inkovitiji su kod kompul-zija i tikova nego kod drugih simptomaOKP-a. Fluvoksamin se naj~e{}e prepo-ru~uje kao prvi izbor.

• Pani~ni poreme}aj: Neka su istra`ivanja(ne sva) pokazala da se zadovoljavaju}estanje posti`e vi{im terapijskim dozama(ve}im nego {to su uobi~ajene za depre-sivne poreme}aje).

• Fobije: SIPPS su se pokazali u~inkoviti-ma kod razli~itih fobi~nih poreme}aja(uklju~uju}i agorafobiju i socijalnu fobi-ju). Kod bolesnika sa socijalnom fobi-jom uo~eni su ~e{}i relapsi pa se u toj in-dikaciji preporu~a produljena terapija

38

(vi{e od godinu dana) te kombinacija skognitivno-bihevioralnom terapijom.

• PTSP: Kod `rtava zlostavljanja u dje~jojdobi ovi lijekovi su pokazali najmanjuu~inkovitost. Kod civilnog PTSP-a (oso-bito u `ena) u~inkovitim se pokazao ser-tralin. U ratnom PTSP-u najvi{e se pre-poru~uju fluoksetin, paroksetin, sertra-lin,

• GAP: Naju~inkovitiji su paroksetin, ser-tralin, escitalopram.

• Anksiozni poreme}aji u djece (OCD,fobije, anksiozno-depresivne smetnje):Preporu~uje se fluoksetin.

SNRI

Inhibitori ponovne pohrane serotoninai norepinefrina su potentniji od inhibioto-ra serotinina.

Venlafaksin je vrlo u~inkovit u kratkomi dugom tretmanu u bolesnika s GAP-om,te u socijalnoj fobiji.

NDRI

Inhibitori ponovne pohrane norepine-frina i dopamina.

Bupropion HCL se preporu~uje u mije-{anim anksipzno-depresivnim poreme}aji-ma.

NaSSA

Noradrenergi~ki i specifi~ni serotoni-nergi~ki antidepresivi.

Mirtazapin se pokazao u~inkovitim upani~nom poreme}aju, GAP-u, OKP-u, tenekada i u PTSP-u.

Tricikli~ki antidepresivi

Imipramin: Pani~ni poreme}aj, agora-fobija, GAP.

Doksepin: Mije{ani anksiozno-depre-sivni poreme}aji.

Klomipramin: Pani~ni poreme}aj,OKP.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO)

Moklobemid: Neka istra`ivanja (ne sva)su pokazala u~inkovitost u socijalnim fobi-jama.

Fenelzin i tranilcipromin za pani~ne po-reme}aje i OKP.

Razlozi za kombiniranu primjenuantidepresiva i KBT-a

Brojni su dokazi koji potvr|uju iden-ti~no djelovanje KBT i psihofarmaka, uovom slu~aju antidepresiva.

Baxter K.R. (1992.) koriste}i PET u bole-snika s OKP-om utvrdio smanjenje meta-boli~ke aktivnosti u n. caudatus nakonprimjene fluoksetina i KBT.

Schwartz J.M. (1996.) utvrdio da PET po-kazuje istovjetne metaboli~ke promjene ubolesnika s OKP-om po primjeni antide-presiva i KBT.

Tiihonen J. (1997.) je pokazao kako KBTpove}ava razinu serotonina u S@S-u (kao iantidepresivi).

Brody H. (2001.) koristi PET i opisuje me-taboli~ke promjene u bolesnika s anksioz-no-depresivnim poreme}ajima. Ove sepromjene normaliziraju nakon primjeneserotoninergi~kih antidepresiva ili KBT-a.

Furmark T. (2002.) je prona{ao zna~ajnosmanjenje metaboli~ke aktivnosti u amig-dalama i hipokampusu anksioznih bolesni-ka tretiranih KBT-om ili citalopramom.

Mnoga istra`ivanja pokazuju sli~nuu~inkovitost KBT-a i antidepresiva u raz-li~itih poreme}aja.

Eng W. (2001.) istra`uje u~inkovitostKBT-a u socijalnoj fobiji. KBT je podjed-nako u~inkovit kao i lijekovi u tretmanusocijalne anksioznosti, ali je jeftiniji.

Nemeroff C.B. (2003.) je utvrdio podjed-nak u~inak nefazodona i KBT-a.

Najbolji rezultati u anksioznih pore-me}aja posti`u se kombiniranom primje-nom antidepresiva i KBT-a.

39

Greist J.H. (1998.) uspore|uje klomipra-min i KBT u bolesnika s OKP-om. Kodlak{ih poreme}aja podjednako su dobri li-jek ili psihoterapija. Kod srednjih i te{kihoblika kombinacija je bolja od samostalneth.

Keller M.B. (2000.) promatra je uspje{nostnefazodona, KBT-a i kombinirane th. u681 depresivnog bolesnika. U~inak samoglijeka i same psihoterapije je podjednak,ali zna~ajno manji nego u kombinaciji ovihtretmana.

ZAKLJU^AK

Rezultati dosada{njih istra`ivanja i sva-kodnevna klini~ka praksa daju nam za pra-vo tvrditi da se kod anksioznih poreme}aja(poglavito srednje te{kih i te{kih) najbol-jom pokazala kombinirana primjena anti-depresiva i KBT-a.

Razlozi za ovakvu kombiniranu terapijusu: postizanje br`e remisije; remisija jekvalitetnija i dulja; tro{kovi lije~enja sumanji.

Pri kombiniranoj terapiji slijede se oviosnovni principi:

1. Ni jedna terapija ne gubi na svojoj au-tenti~nosti.

2. Glavni farmakoterapijski zahtjev (prim-jena lijeka u dovoljnoj dozi, dovoljnodugo) vrijedi i dalje.

3. Principi KBT su isti u samostalnoj ikombiniranoj primjeni.

Literatura

1. Baxter LR Jr, Schwartz JM, Bergman KS,Szuba MP, Guze BH, Mazziotta JC et al.Caudate glucose metabolic rate changeswith both drug and behavior therapy for ob-sessive-compulsive disorder. Arch GenPsychiatry 1992;49:681-689.

2. Brody AL. Saxena, S, Scwartz JM, StoesselPW, Maidment K, Phelps ME, Baxter LR.FDG-PET predictors response to cogniti-ve-behavioral therapy versus pharmacothe-rapy in obsessive-compulsive disorder.Psych Res Neuroimaging 1998;84:1-6.

3. Eng W, Coles ME, Heimberg RG, SafrenSA. Quality of life following cognitive beha-vioral treatment for social anxiety disorder:preliminary findings. Depress Anxiety2001;13:192-193.

4. Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fi-scher H, Pissiota A, Långström B, Fredrik-son M. Common changes in cerebral bloodflow in patients with social phobia treatedwith citalopram or cognitive-behavioraltherapy. Arch Gen Psychiatry 2002;59:425-433.

5. Greist JH. The comparative effectiveness oftreatments for obsessive-compulsive disor-der. Bull Meninger Clin 1998;62:A65-81.

6. Keller MB, McCullough JP, Klein DN,Arnow B, Dunner DL, Gelemberg AJ et al.A comparison of nefazodone, the cognitivebehavioral-analysis system of psychothe-rapy, and their combination for the treat-ment of chronic depression. N Engl J Med2000;342:1462-1470.

7. Nemeroff CB, Heim CM, Thase ME, KleinDN, Rush AJ, Schatzberg AF et al. Diffe-rential responses to psychotherapy versuspharmacotherapy in patients with chronicforms of major depression and childhoodtrauma. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:14293-14296.

8. Schwartz JM, Stoessel PW, Baxter LR Jr,Martin KM, Phelps ME. Systematic chan-ges in cerebral glucose metabolic rate aftersuccessful behavior modification treatmentof obsessive-compulsive disorder. ArchGen Psychiatry 1996;53:109-113.

9. Tiihonen J, Kuikka JT, Bergström KA, Kar-hu J, Viinamäki H, Lehtonen J et al. Sin-gle-photon emission tomography imagingof monoamine transporters in impulsiveviolent behaviour. Eur J Nucl Med 1997;24:1253-1260.

40

Antidepresivi u lije~enju kroni~ne boli,onkologiji i palijativnoj medicini

Marijana Bra{

1. UVOD

U suvremenoj se medicini sve vi{e na-gla{ava me|upovezanost du{e i tijela uzdravlju i bolesti pretpostavlja se da }e ovostolje}e obilje`iti povratak holisti~kompristupu bolesniku. Rezultati brojnihznanstvenih istra`ivanja ukazuju na pove-zanost izme|u tjelesnih i emocionalnihsimptoma, a nagli razvoj psihoneuroimu-nologije i genetike stvara pretpostavke zaosmi{ljavanje novih terapijskih koncepatau lije~enju somatskih bolesti.

Me|upovezanost somatskog i psiho-lo{kog izrazito je va`na kod bolesnika skroni~nom boli, tako da su psihijatri goto-vo obvezan dio multidisciplinarnog tima ucentrima za lije~enje boli u svijetu, a edu-kacija iz medicine boli je samostalna sub-specijalizacija ali i sastavni dio specijaliza-cije iz psihijatrije u brojnim zemljama{irom svijeta.

Bol je zna~ajan simptom i uzrok patnje ikod onkolo{kih bolesnika koji se morajusuo~iti i s brojnim drugim problemima istrahovima koje sa sobom nosi dijagnozakarcinoma. Budu}i da su depresivni pore-me}aji vrlo ~esti kod onkolo{kih bolesnikai bolesnika s kroni~nom boli, a uz poznatu~injenicu da depresija negativno utje~e naishod lije~enja ovih bolesnika, izrazito jeva`na racionalna farmakoterapija depre-sivnih poreme}aja i boli. Kod zna~ajnogbroja onkolo{kih i drugih te{kih bolesnikapotrebno je primjenjivati pravila modernepalijativne medicine. U tom je kontekstucilj ovog rada prikazati osnovne spoznaje omjestu antidepresiva u lije~enju kroni~neboli, onkologiji i palijativnoj medicini. Napo~etku novog milenija, u „stolje}u uma“ i

„desetlje}u boli“, sveobuhvatna briga zaove bolesnike jedna je od najva`nijih hu-manih poruka za generacije koje dolaze.

2. KRONI^NA BOL

2.1. Kroni~na bol i psihijatrijskiporeme}aji

Kroni~na bol je psihosomatski pore-me}aj s tjelesnom, psihi~kom, socijalnom iduhovnom komponentom te jedan od na-jegzaktnijih primjera me|upovezanostidu{e i tijela u klini~koj medicini. Ovo jedesetlje}e u SAD-u progla{eno “Deset-lje}em kontrole i istra`ivanja boli”, a goto-vo smo svakodnevno svjedoci novih neuro-biolo{kih i farmakoterapijskih spoznaja oovom kompleksnom fenomenu (Keefe FJ isur., 2004). Bol prema tipu dijelimo na so-matsku, visceralnu i neuropatsku. Danasse bol uz temperaturu, puls, krvni tlak ifrekvenciju disanja smatra petim vitalnimznakom.

Slu`bena definicija boli Me|unarodnogudru`enja za prou~avanje boli (IASP)upu}uje na va`nost psiholo{ke dimenzijeboli, nagla{avaju}i da je bol neugodnoosjetno i emocionalno iskustvo, udru`enos aktualnim ili potencijalnim o{te}enjemtkiva, ili opisano u vrijeme takvog o{te-}enja.“ (Keefe FJ i sur, 2004). Simptomboli je naj~e{}i razlog u medicini zbog ko-jeg se bolesnik obra}a lije~niku za pomo},povezana je s brojnim medicinskim i ki-rur{kim stanjima, a pod odre|enim okol-nostima postaje bolest sama za sebe (Bo-uckoms AJ , 1999).

Patofiziologija akutne boli prili~no jejasna, ali je kroni~na bol jo{ uvijek velika

41

enigma i uklju~uje brojne neurotransmite-re (GABA, glutamat, NA, serotonin, neu-rokinin 1, NO, tvar P, glicin, opioidi itd.).Stanje kroni~ne boli povezano je sa „cen-tralnom senzitizacijom” ,gdje stalna akti-vacija perifernih neurona u putovima bolidjeluje na “neuroplasti~nost ovisnu o ak-tivnosti”. Nova istra`ivanja ukazuju dasami emocionalni poreme}aji mogu uzro-kovati ovu centralnu senzitizaciju, tj. dadoga|aj u CNS-u mo`e pokrenuti do`ivljajkroni~ne boli, a bez o{te}enja tkiva (fun-kcionalni somatski sindromi).

U klini~koj praksi postoji znatna me-|upovezanost boli i psihi~kih smetnji, pa jebol mogu} simptom u gotovo svim psihija-trijskim poreme}ajima, a velik broj bole-snika s kroni~nom boli ima i neku od pri-dru`enih psihijatrijskih dijagnoza. Suvre-mene psihijatrijske klasifikacije uvode ibolni poreme}aj kao poseban entitet.Tako MKB-10 razlikuje perzistiraju}i so-matoformni bolni poreme}aj (F45.4) usklopu somatoformnih poreme}aja, kadaje kod bolesnika prisutna stalna perzistira-ju}a mu~na bol koja se ne mo`e u potpu-nosti objasniti fiziolo{kim procesima ilitjelesnim poreme}ajem. Bol se u ovom po-reme}aju javlja u svezi s emocionalnimkonfliktom ili psihosocijalnim problemi-ma, koji su dovoljni da se mo`e zaklju~iti onjihovom glavnom uzro~nom utjecaju. Zarazliku od boli u sklopu somatoformnogporeme}aja, MKB-10 opisuje i trajnepromjene li~nosti zbog kroni~ne boli (F62.8 - Sindom li~nosti s kroni~nom boli.)(Folnegovi}-[malc V., 1999). DSM-IVuvodi kategoriju bolnog poreme}aja kaojednog od pet somatoformnih poreme}aja,a tako|er opisuje i kroni~ni bolni sindrom(Kaplan HI , 1998).

Znatan broj bolesnika s kroni~nom bolirazvija i kroni~ni bolni sindrom, koji seo~ituje intenzivnom boli, patnjom, na-gla{enim promjenama u pona{anju, sman-jenom aktivno{}u, proreme}ajem spavan-ja, anksiozno{}u, depresijom, suicidalnimidejama, socijalnim povla~enjem, raz-

dra`ljivo{}u, umorom, kognitivnim smet-njama, smanjenom seksualnom aktiv-no{}u, bezna|em, bespomo}no{}u i izbje-gavaju}im pona{anjem.

Suvremena literatura sve vi{e ukazujena povezanost izme|u depresije i kroni~neboli, kako na neurobiologijskoj, tako i naklini~koj razini, a tek suvremene klasifika-cije predstavljaju poku{aj formalne dija-gnosti~ke taksonomije (Keefe FJ i sur,2004). Bol ima veliku va`nost unutar kom-pleksa simptoma zvanog depresija. Depre-sija je puno ~e{}a kod pacijenata s kro-ni~nom boli nego u op}oj populaciji, {to jepotvr|eno brojnim istra`ivanjima. S drugestrane, me|u vegetativnim i somatskimsimptomima depresije, bol je na drugommjestu, nakon nesanice. Postoje studijekoje podupiru tezu da bol uzrokuje depre-siju, jer trenutne depresivne epizodepo~nu nakon po~etka boli (Brown GK.1990). Me|utim, puno pacijenata s kro-ni~nom boli ~esto imaju epizode depresijegodinama prije po~etka boli (Katon W,1985). Postoje pretpostavke o tome da jedepresija kod pacijenata s kroni~nom bolimanifestacija osobnosti, koja je rezultatranih razvojnih konflikata krivnje, ljutnje imazohizma. S te perspektive gledaju}i,kroni~na bol je simptom depresije (vonKnorring L i sur, 1983). Bol mo`e biti kon-verzivni simptom koji prevenira razvoj jo{ozbiljnije depresije. Bihevioralne teorijeukazuju da pacijent s kroni~nom boli mi-jenja pona{anje i zbog toga ima manje po-zitivnih potkrepljenja te postaje depresi-van, a kognitivne ukazuju na kognitivne di-storzije. Sociolo{ke teorije ukazuju da je upuno kultura bol prihvatljiviji simptomnego depresija, pa se depresija manifestiras kroni~nom boli.

Hipoteza o me|upovezanosti kroni~neboli i depresije se danas obja{njava zajed-ni~kim biokemijskim obilje`jima, kao {tosu uklju~enost noradrenergi~kog i seroto-ninergi~kog sustava hiperkortizolemija isubnormalna supresija stvaranja kortizolau odgovoru na deksametazon (Atkinson

42

JH i sur., 2004). Silazni putovi modulacijeboli u CNS-u utje~u i na afekt i pa`nju te jepoznato da se bol mo`e smanjiti putem si-laznih inhibitornih putova, u kojimavode}u ulogu me|u ostalima imaju nora-drenalin i serotonin.

Prisutnost depresije pogor{ava ostalemedicinske bolesti, interferira s terapijom ipoja~ava negativan utjecaj na kvalitetu`ivota bolesnika, uz ve}i intenzitet boli,du`e trajanje boli, manju `ivotnu kontrolu,kori{tenje pasivnih strategija suo~avanja teintenzivnim promjenama u pona{anju. Bo-lesnici s dugotrajnom kroni~nom boli imajuvi{e suicidalnih ideja, misli i poku{aja. De-presija je naj~e{}a psihijatrijska dijagnozakod `rtava suicida (Conwell Y, 1996).

Psiholo{ki mehanizmi povezanosti an-ksioznosti i kroni~ne boli nisu potpunorazja{njeni , a uobi~ajene komponente an-ksioznosti kod bolesnika s kroni~nom bolisu tendencija prema hipervigilitetu i kata-strofiziranje (Symreng I, 2004). Nove me-tode prikaza mozga pokazale su velikapreklapanja aktivnosti pojedinih regija umozgu kod anksioznosti i kroni~ne boli(Symreng I, 2004). Me|u anksioznim po-reme}ajima, unazad nekoliko godina svesu brojnija istra`ivanja o povezanosti iz-me|u PTSP-a (posttraumatskog stresnogporeme}aja) i kroni~ne boli. Klini~kapraksa i istra`ivanja ukazuju da se kro-ni~na bol i PTSD ~esto zajedno pojavljuju,uz negativnu interakciju na tijek, ishod ilije~enje svakog od njih. Novija istra`ivan-ja ukazuju na intenzivnu bol kao direktniuzrok PTSP-a , odnosno na neizdr`ivu bolkao traumatsko iskustvo (Otis, J.D, 2003).

2.2. Antidepresivi u lije~enjukroni~ne boli

U bolesnika s kroni~nom boli, suradnipsihijatar }e primjenjivati psihofarmakebilo kao adjuvantnu (pomo}nu) analgetskuterapiju, ili kao specifi~nu terapiju zalije~enje psihijatrijskog komorbiditeta.Budu}i da su se odre|eni psihofarmaci po-kazali i kao analgetici, potrebno je pravo

umije}e u njihovom optimalnom propisi-vanju, a osobito u kombinaciji sa analgetici-ma, gdje su mogu}e neugodne interakcije.

U lije~enju komorbiditetnih psihijatrij-skih poreme}aja primjenjuju se psihofar-maci koju su za to ina~e incidirani, ali semora paziti na njihovu sigurnost i pod-no{ljivost, osobito zbog ~injenice da su pa-cijenti sa kroni~nom boli ~esto starije dobi,uz ve} prisutne te{ke somatske bolesti, a~esto uzimaju i niz drugih lijekova, pa sumogu}e ne`eljene interakcije.

Op}enito se lijekovi koji se primjenjujuu lije~enju kroni~ne boli dijele u tri velikeskupine: ne-opioide (kao {to su aspirin idrugi NSAR-i), opiode i druge narkotike(prirodne i sintentske), te adjuvantnu(pomo}nu) terapiju, u koju spadaju anti-depresivi, antikonvulzivi, anksiolitici, kor-tikosteroidi, antihistaminici i dr. Termin„adjuvantni analgetici“ opisuje one psiho-tropne lijekove ~ija primarna indikacijanije bol, ali su analgetici u odre|enim stan-jima, a uz to lije~e i psihijatrijski komorbi-ditet. Psihofarmaci kao adjuvantna terapi-ja postaju sve zna~ajnija skupina lijekova,korisna kako zbog mogu}eg smanjenjadoza opioida i drugih analgetika, tako izbog njihove dokazane efikasnosti uodre|enim bolnim entitetima, a osobitokod neuropatske boli i fibromijalgije. Neu-robiologija boli sugerira potencijalnu efi-kasnost antidepresiva u lije~enju kroni~neboli. Analgetski efekt antidepresiva pri-marno je zbog blokade ponovne pohraneserotonina i noradrenalina, pove}avaju}itako njihovu razinu, a time poja~avaju}iaktivaciju descendentnih inhibitornih neu-rona, iako su danas poznati i brojni drugimehanizmi koji stvaraju antinociceptivniefekt. Periferne bolne senzacije dolaze umozak preko ascendentnih putova prije-nosa boli u le|noj mo`dini, a silazni putovimoduliraju ove signale, inhibiraju prijenosboli i djeluju kao endogeni analgetski su-stav. Serotonin i noradrenalin su klju~nimodulatori u silaznim putovima boli, uzva`nu ulogu glutamata, opijatnog sustava idr. Abnormalnosti u serotoninergi~kom i

43

noradrenergi~kom sustavu koje dovode dodepresije mogu utjecati i na funkcioniran-je silaznih inhibitornih putova odnosnopercepciju boli. Stalne su rasprave o tomeda li su antidepresivi inherentno antinoci-ceptivni, da li mogu potencirati opioidnuantinocicepciju, ili je zapravo oboje to~no.Brojni ekperimenti ukazuju da antidepre-sivi mogu inducirati osloba|anje endoge-nih opioidnih peptida (va`an delta opioid-ni receptor), a BDNF (brain-derived neu-rotrophic factor), koji se pove}ava lije~en-jem antidepresivima, utje~e na regulacijuraspolo`enja i percepciju boli.

Osim djelovanja na same putove boli,komorbidni psihijatrijski poreme}ajimogu pogor{ati percepciju boli, interferi-rati s na~inima suo~avanja i uzrokovati do-datni morbiditet. Zato antidepresivi sman-juju bol ako je ona simptom npr. PTSP-a ilidepresije a isto tako smanjuju depresijuako je ona nastala zbog boli. Antidepresivismanjuju i druge siptome povezane s kro-ni~nom boli (poreme}aji apetita, spavanjaitd), a koji zna~ajno doprinose cjelokup-nom distresu, psiholo{kom morbiditetu itjelesnoj onesposobljenosti.

Tricikli~ki antidepresivi (TCA) ~esto sekoriste kod neuropatske boli, ali imajubrojne nuspojave, kao {to su sedacija, kon-stipacija, suha usta, retencija urina, postu-ralna hipotenzija, tahikardija, kardiova-skularne nuspojave itd. Analgetski efektTCA neovisan je o prisutnosti depresije,javlja se uz ni`e doze i s ranijim nastupomdjelovanja. Brojna istra`ivanja i klini~kapraksa ukazuju na efikasnost tricikli~kogantidepresiva (TCA) amitriptilina, dok de-zipramin i nortriptilin imaju manje nuspo-java i u tom smislu su jo{ sigurniji i pod-no{ljiviji (Ruoff GE , 1996).

Premda su selektivni imnhibitori po-novne pohrane serotonina (SSRI) op}eni-to podno{ljiviji i sigurniji od TCA, oni nisutako efikasni u uklanjanju kroni~ne bolikao TCA, pa njihova primjena ima smislasamo onda ako je bol simptom u sklopudepresivnog poreme}aja. Potrebno je pa-

ziti na mogu}e interakcije SSRI s MAO in-hibitorima, tramadolom ili triptanimakako se ne bi razvio centralni serotoninskisindrom.

Kod kroni~nih bolnih sindroma pra-}enih depresijom puno su u~inkovitiji anti-depresivi sa dualnim u~inkom na noradre-nergi~ke i serotoninske receptore, {to imaobja{njenje u patofiziologiji boli, jer suupravo ovi transmiteri va`ni i u patogenezidepresije i u percepciji boli, obzirom na si-laznu kontrolu boli.

Tako novija istra`ivanja na `ivotinjamai ljudima ukazuju da antidepresivi s dual-nim djelovanjem (NA, S) bolje smanjujubol od onih koji djeluju samo na jedan ne-urotransmiter. Tako je na primjer venlafa-xin obe}avaju}i za pacijente s boli i depre-sijom ili PTSP-om, a doveo je do zna~ajneredukcije boli kod pacijenata s dijabe-ti~kom polineuropatijom i migrenom.Ni`e doze venlafaxina su dominantno saserotoninergi~kim u~inkom, a vi{e doze snoradrenergi~kim u~inkom, dok dnevnedoze od 150-225 mg imaju slab do umjerenanalgetski u~inak (30-50% redukcije boli).Duloksetin, koji je dualni antidepresiv do-bro izbalansiran u svim dozama, u~inkovitje u ubla`avanju kroni~ne boli s dozamaistim onima u lije~enju depresije (SharmaA i sur, 2000). Tako je duloxetin odobrenod FDA za bolnu dijabeti~ku perifernu ne-uropatiju, pokazao je efikasnost u fibromi-jalgiji i dobra je alternativa ostalim antide-presivima (Briley M ., 2004, Leo RJ,2003,Goldstein DJ i sur,2005)

Mirtazapin (NaSSA) je pokazao efikasnostu lije~enju fantomske boli i poreme}ajaspavanja (Todd A. i sur,2005); Kao poten-cijalni antagonist 5-HT2 i 5-HT3 seroto-ninskog receptora, mirtazapin ima poten-cijal kao adjuvantni analgetik i antiemetik,kao blokator H1 receptora djeluje sedativ-no i poti~e apetit. U manjim dozama (7,5mg), primarno djeluje na H1 receptore, a uve}im na NA. Efikasan je u slu~ajevima te-rapijski rezistentne depresije, a koristi se ikod anksioznih poreme}aja, pruritusa,

44

kroni~nih bolnih sindroma, u onkolo{kihbolesnika itd. Nema antikolinergi~ki u~i-nak i nuspojave povezane sa serotoninom,nema adrenergi~ke nuspojave i ne uzroku-je seksualnu disfunkciju. Djeluje i na opio-idne receptore (kapa 3 i mu eceptore). Po-kazana je efikasnost mirtazapina i u kro-ni~noj tenzijskoj glavobolji (Bendtsen isur,2004), kao i kod fibromijalgije.

Bupropion (inhibitor ponovne pohrane do-pamina i NA) ima dobar analgetski poten-cijal, jedinstven profil mogu}ih nuspojava,a pokazao se u~inkovit kod smanjenjaumora u onkolo{kih bolesnika. Modulato-ri serotonina (trazodon, nefazodon) su ko-risni u lije~enju nesanice uz izra`en anal-getski efekt.

Pokazana je i poja~ana opioidna anal-gezija uz primjenu antidepresiva, tako dao~igledno biogeni amini imaju kriti~nuulogu u endogenoj modulaciji boli.

Kod dualnih antidepresiva, NA i Su~inci na le|noj mo`dini su raniji nego uprefrontalnom korteksu (npr. male dozeamitriptilina su efikasne za lije~enje boli,ni`e od onih za depresiju).

S obzirom na veliko preklapanje skupi-na lijekova koji su se pokazali kao po-mo}ni analgetici s onima koji su indiciraniza lije~enje psihijatrijskih poreme}aja,novi lijekovi (npr. pregabalin, duloxetin)daju nadu da }e biti mogu}a njihova prim-jena u istovremenom lije~enju oba pore-me}aja. Tako|er je jako zanimljivo djelo-vanje analgetika tramadola, koji uz opioid-no ima i djelovanje na noradrenergi~ke iserotononske receptore, pa postoje radovio njegovom mogu}em antidepresivnomu~inku, uz odre|ene sli~nosti sa venlafak-sinom. (+/-)-Tramadol je sintetski analogkodeina, centralni analgetik sa slabim afi-nitetom za opioidne receptore, selektivanza mu receptore (afinitet za mu receptor je6000 puta manji od onog koji ima morfin),sa puno rje|im javljanjem ovisnosti i efika-sno{}u kod brojnih bolnih stanja.

Analgetsko djelovanje tramadola samoje parcijalno inhibirano opioidnim antago-

nistom naloksonom, {to ukazuje na drugimehanizam djelovanja – inhibiciju ponov-ne pohrane NA i S, odnosno zna~ajni do-prinos analgetskog djelovanja blokiranjemnociceptivnih impulsa na spinalnoj razini.Novije studije ukazuju na efikasnost tra-madola u lije~enju neuropatske boli.

Danas je u lije~enju kroni~ne boli nagla-sak na tzv. racionalnoj polifarmaciji. Inte-gralnim psihijatrijskim lije~enjem, odno-sno farmakoterapijom uz psihoterapijskeintervencije, posti`e se br`i i kvalitetnijioporavak, manja stopa pogor{anja, uzsmanjenje tro{kova lije~enja. U suvreme-nom svijetu se prakticira zajedni~ka proc-jena i lije~enje anesteziologa i psihijatra(„joint clinic“) , {to je upravo prihva}anjejedinstva du{e i tijela, i prirodno prih-va}anje prirode boli sa svojom fizi~kom ipsiholo{kom komponentom.

3. ANTIDEPRESIVI U ONKOLOGIJI

3.1. Psiholo{ki problemi onkolo{kihbolesnika

Suvremena istra`ivanja i klini~ka prak-sa ukazuju da otprilike polovina onko-lo{kih bolesnika ima i razne psihijatrij-ske/psiholo{ke komorbiditetne pore-me}aje koji zahtijevaju optimalnu dijagno-stiku i terapiju. Razvoj medicinskih znano-sti omogu}ava sve vi{e spoznaja o mali-gnim bolestima, njihovoj etiopatogenezi,klini~kim slikama i prognozama. Sve jeo~itija i ~injenica da na uspjeh lije~enja neutje~u samo po~etni stadij, histolo{ki tip,stupanj malignosti i na~in lije~enja ve} ipsihi~ki faktori Istra`ivanja ukazuju dapod utjecajem stresa dolazi do slabljenjaobrambenih snaga organizma (prije svegaendokrinolo{koga i imunolo{koga susta-va), pri ~emu nije va`an samo intenzitetstresora, ve} i sposobnost osobe da se snjim suo~i (Reiche EM, 2005).

Brojni su istra`iva~i i klini~ari analizira-li povezanost karcinoma i odre|ene struk-ture li~nosti, dok s druge strane geni pred-stavljaju temeljni element u na{oj osobnoj

45

biologiji i imaju zna~ajnu ulogu u nastankumalignih bolesti. Psihi~ke posljedice dija-gnostike i lije~enja karcinoma (kirur{kolije~nje, kemoterapija, radioterapija, hor-monalna terapija) mogu biti izrazito zna-~ajne. Na tjelesnoj razini, karcinom mo`euzrokovati zna~ajne promjene u tijelu ido`ivljaju tijela od strane bolesnika. Tipkarcinoma, njegov stupanj, biolo{ke ka-rakteristike i utjecaji lije~enja su va`ni urazli~itim emocionalnim odgovorima bole-snika. Onkolo{ki bolesnici moraju se su-o~iti i s brojnim drugim psiholo{kim pro-blemima, kao {to su emocionalna nestabil-nost, neizvjesnost, promjena perspektive obudu}nosti, prijetnja mogu}om smrti,osje}aji usamljenosti, napu{tenosti, margi-nalizacije, stigmatizacije, interpersonalniproblemi, a svi se oni mogu javiti tijekomrazli~itih faza bolesti i tijeka lije~enja s vrlorazli~itim psiholo{kim posljedicama. Po-stoje brojni predisponiraju}i faktori za psi-hijatrijske poreme}aje kod onkolo{kih bo-lesnika, kao {to su, na primjer, priroda bo-lesti, utjecaji lije~enja, smanjen fertilitet,razniorganski faktori, prija{nji stresori ipsihijatrijski poreme}aji, komunikacija sobitelji itd.

Psihijatrijski/psiholo{ki problemi koji seuobi~ajeno susre}u kod onkolo{kih bole-snika, prije svega su depresivni pore-me}aji, poreme}aji prilagodbe i posttrau-matski stresni poreme}aj (PTSP) te ostalianksiozni poreme}aji, seksualne disfun-kcije, kao i delirij i drugi kognitivni pore-me}aji. (Kadan-Lottick NS, 2005)

Anksioznost povezana s karcinomompoja~ava osje}aj boli, interferira sa spa-vanjem, uzrokuje mu~ninu i povra}anje tenegativno utje~e na kvalitetu `ivota bole-snika (Stark DP, 2000). Ukoliko ostaje ne-lije~ena, ozbiljna anksioznost mo`e utjeca-ti i na duljinu `ivota bolesnika. Simptomianksioznosti uobi~ajeni su nakon inicijal-ne dijagnoze karcinoma, tijekom dono-{enja odluka o lije~enju, kao i tijekom za-brinutosti o povratku ili progresiji bolesti,ali stopa potpuno razvijenih anksioznih

poreme}aja nije zna~ajno ve}a od one uop}oj populaciji. Suprotno pretpostavka-ma, pacijenti s uznapredovalim karcino-mom manje imaju strah od smrti, a puno jeve}i strah od nekontrolirane boli, stanja ukojima }e ostati sami ili ovisni o drugima.Iskustvo `ivotno ugro`avaju}e bolesti, kao{to je karcinom, tako|er mo`e dovesti dorazvoja PTSP-a. Dosta je studija pratilorazvoj PTSP-a kod bolesnika s karcino-mom, a rezultati su vrlo raznoliki i ukazujuda }e 0-32% pacijenata s karcinomom raz-viti PTSP. Neki od rizi~nih faktora za raz-voj PTSP-a nakon karcinoma uklju~uju:biv{e iskustvo stresnih `ivotnih doga|aja,povijest psiholo{kih pote{ko}a, visoku ra-zinu distresa prije postavljanja dijagnozekarcinoma, suo~avanje putem izbjegavan-ja, lo{u socijalnu podr{ku, lo{ije tjelesnofunkcioniranje.

Jo{ je Galen uo~io da „melankoli~ne`ene“ puno ~e{}e obolijevaju od karcino-ma u odnosu na „sangvini~ne“. Od togavremena pa sve do dana{njih dana istra-`iva~i i klini~ari poku{ali su objasniti mo-gu}u povezanost izme|u psiholo{kih fak-tora, a osobito depresije, i razvoja i progre-sije karcinoma (Spiegel D. i sur, 2003). Po-stoji jako puno znanstvenih istra`ivanja oovoj povezanosti, ~esto s vrlo razli~itim re-zultatima i kontradiktornim zaklju~cima.Postoje sna`ni dokazi o povezanosti karci-noma i depresije, s prevalencijom depresi-je kod solidnih tumora od 20 do 50%. Oko25% pacijenata s karcinomom ima ozbil-jne depresivne poreme}aje, a kod uzna-predovalih stadija i do 77% bolesnika jedepresivno. Istra`ivanja ukazuju da su de-presivni simptomi povezani s ve}om u~e-stalo{}u kacinoma i ve}im rizikom za smrtod karcinoma. Depresija je povezana i saslabijom kontrolom boli, lo{ijom suradlji-vo{}u i manjom `eljom za dugotrajnom te-rapijom. Depresivni simptomi mogu biti“normalna reakcija”, psihijatrijski pore-me}aj ili tjelesna posljedica samoga karci-noma ili lije~enja. Budu}i da sam karci-nom mo`e uzrokovati anoreksiju, gubitak

46

te`ine, umor i druge vegetativne simpto-me, dijagnoza klini~ke depresije vi{e sepovezuje sa psiholo{kim simptomima, kao{to su socijalno povla~enje, anhedonija, di-sfori~no raspolo`enje, osje}aj beskorisno-sti ili krivnje, sni`eno samopouzdanje i sui-cidalne misli. Va`no je, dakle, naglasiti dau procjeni depresivne simptomatologijepostoji rizik od njezina neprepoznavanja(procjena depresivnih simptoma kao nor-malne reakcije) ili pretjeranoga dijagnosti-ciranja (procjena normalnih emocionalnihreakcija ili simptoma povezanih s karcino-mom kao dijela depresije). (Bailey RK isur., 2005) Pove}an suicidalni rizik kodkarcinoma povezan je s uznapredovalimstadijem bolesti, lo{om prognozom, deliri-jem, neadekvatno kontroliranom boli, de-presijom, prija{njim psihijatrijskim lije~e-njem, zlouporabom tvari, prija{njim poku-{ajima suicida i socijalnom izolacijom.Kod karcinomskih bolesnika puno su u~e-stalije pasivne suicialne misli od prave sui-cidalnosti iako i ona mo`e biti prisutna unekih nesuradljivih bolesnika ili u onihkoji odbiju lije~enje. Postoji nekoliko stu-dija o psihoneuroimunolo{kim mehaniz-mima i karcinomu. Jo{ su uvijek nejasni ipodaci o povezanosti izme|u poreme}ajaraspolo`enja, NK stanica, citokina, razvojakarcinoma i pre`ivljenja (Dantzer R,2005). Pretpostavlja se da psiholo{ki statusutje~e na du`inu pre`ivljenja kod nekolikotipova karcinoma, kao {to su melanom,neki karcinomi plu}a, karcinom dojke i bu-brega, a studije ukazuju da je ovaj utjecajva`an i deset godina nakon dijagnoze.Utjecaj depresije na mortalitet jo{ nije de-finitivno potvr|en iako se depresija pove-zuje s br`om progresijom bolesti (PrietoJM i sur., 2005) Mogu}i su razlozi neuroi-munolo{ke promjene, smanjena suradlji-vost u lije~enju, promijenjeno pona{anje iutjecaj depresije na socijalno, radno i obi-teljsko funkcioniranje. Najva`nije je ulije~enju karcinomskih bolesnika ne sma-trati depresivni poreme}aj „normalnim“pratiteljem karcinoma ili poreme}ajem

koji se ne mo`e lije~iti. Zato je potrebnastalna edukacija onkologa, uz va`nu uloguliaison psihijatra koji }e primjenjivati fa-ramkoterapijske i psihoterapijske inter-vencije s ciljem lije~enja depresije.

3.2. Mjesto antidepresiva uonkologiji

Unato~ visokoj prevalenciji psihijatrij-skih poreme}aja kod onkolo{kih bolesni-ka, samo je nekoliko studija detaljno istra-`ivalo {to se zapravo mo`e u~initi u pre-venciji i lije~enju ovih poreme}aja. Kli-ni~ka iskustav ukazuju na potrebu i kori-snost antidepresiva u onkologiji za lije-~enje anksioznih poreme}aja, poreme}ajaprilagodbe i depreisvni poreme}aja, kao iza stanja i lijekove koji mogu uzrokovati iliopona{ati anksioznost ili depresiju. Me-|utim, budu}i da su antidepresivi prerijet-ko testirani u onkologiji, njihova upotrebaje ovisna o progresu klini~kih istra`ivanja.

Za lije~enje depresivnih poreme}ajasamo je nekoliko antidepresiva testirano uonkologiji (mianserin, fluoksetin, rebokse-tin, mirtazapin). Gotovo uop}e nema stu-dija o u~inkovitosti antidepresiva kod po-reme}aja prilagodbe.

Va`no je naglasiti da proinflamatorni ci-tokini mogu stvoriti simptom i pona{anjebolesti koje je ~esto kod onkolo{kih bole-snika: anksioznost, depresiju, umor, bol,slabost i kognitivna o{te}enja. Depresija ianksioznost mogu biti povezani s citokini-ma odnosno imunoo{kim sustavom. Utje-caj antidepresiva u ovim stanjima treba jo{ispitivati,a pokazano je npr. da antidepresi-vi mogu prevenirati ili smanjiti simptomedepresije nakon terapije alfa-interfero-nom. Nedavno je objavljeno i da interakcijeizme|u CYP2D6 polimorfizama i primjen-jenih antidepresiva mogu biti povezane spromijenjenom aktivno{}u tamoksifena.Antidepresivi sa slabom inhibicijomCYP2D6 trebaju se propisivati kako bi seizbjegle ove situacije. Antidepresivi kojimogu interferirati s drugim lijekvima kojise ~esto propisuju (karbamazepin, NSAR

47

itd.) treba primjenjivati s oprezom. Suvre-mena istra`ivanja ukazuju na va`nost anti-depresiva u borbi s karcinomom kroz broj-ne mehanizme, a osobito kroz imunolo{kemehanizme. Antidepresivi poma`u usmanjivanju nuspojava kemoterapije, kao{to su nesanica, smanjen apetiti, djelujuanalgetiski i lije~e depresivne poreme}aje.Me|utim, antidepresivi utje~u i na razinuprostaglandina, za koje se danas zna da re-guliraju svaku komponentu stani~ne mik-roanatomije i fiziologije, uklju~uju}i orga-nele, citoskelet, proteine, enzime, nuklein-ske kiseline i mitohondrije. Prostaglandinisu paradoksalno odgovorni za stani~nufunkciju i disfunkciju. Ekcesivna sintezaprostaglandina smanjuje imunolo{ko fun-kcioniranje i mo`e inducirati nastanak kar-cinoma (J. Lieb, 2007). Idealni antikarci-nozni lijek treba inhibirati stavarnjeprostglandina na na~in da sprje~ava pato-genezu karcinoma, a novija istra`ivanjaukazuju da upravo antidepresivi imaju ovasvojstva. Pretpostavlja se antidepresivi ima-ju potencijal prevencije i direktnog u~inkana karcinom, kao i brojne druge u~inke kodonkolo{kih bolesnika (Lieb, 2008). Antide-presivi mogu smanjiti u~estalnost i ozbil-jnost valunga kod bolesnika lije~enih ke-moterapijom, a venlafaxin se pokazao u~in-kovitim u remisiji akutnih neurosenzornihsimptoma nastalih sekundarno nakon ke-moterapije oxaliplatinom (Durand, 2003).Mirtazapin je efikasan u pobolj{anju broj-nih simptoma kod bolesnika s karcinomom(depresija, bol, apetit, tjelesna te`ina, agi-tacija, anksioznost, pobolj{anje kvalitetespavanja, kvaliteta `ivota, antiemetskiu~inak) (Van Gool i sur, 2007) InhibitoriMAO deprenil i klorgilin ~uvaju nemalignestanice od toksi~nosti ioniziraju}egzra~enja i kemoterapije (C.B. Seymour,2003), a antidepresiv nefazodon mo`esprje~iti povra}anje uzrokovano kemotera-pijom (H.R. Khouzam, 1998) Budu}i da jeodgovor na antidepresiv visoko specifi~an,puno bolesnika zahtijeva multiple poku{ajeprije terapijskog odgovora. Potrebna su

svakako i daljnja istra`ivanja o u~inku naprostaglandine odnosno sprje~avanjumogu}eg pro-kancerogenog u~inka. Epide-miolo{ke studije nisu potvrdile sumnju daantidepresivi mogu uzrokovati Ca dojke.Antidepresivi imaju i samostalan analget-ski u~inak te uz to poja~avaju djelovanjenarkotika, a tako|er pobolj{avaju spavanje,apetiti i energiju. Njihovo imunostimulativ-no i antimikrobno djelovanje mo`e pomo}iu rje{avanju infekcija nastalih nakon kemo-terapije ili zra~enja. Samanjenje anksioz-nosti, depresije, i straha od smrti lije~enjemantidepresivima mo`e biti jako korisno.Istra`ivanja nagla{avaju da korisnost upo-trebe antidepresiva zna~ajno nadma{ujenegativne u~inke (Barriere J i sur, 2008).

U kontinuiranoj suportivnoj skrbi onko-lo{kih bolesnika antidepresivi imaju va`nomjesto, iako ih onkolozi ~esto ne primjen-juju ili nedovoljno poznaju. Nekoliko novi-jih studija ukazuju na negativan u~inak de-presije na ukupno pre`ivkljenje onkolo{kihbolesnika. Lije~enje depresije kod onko-lo{kih bolesnika zahtijeva prije svega ranoprepoznavanje simptoma i optinmalnuprimjenu antidepresiva, iako su antidepre-sivi i va`no terapijsko sredstvo u lije~enjuboli, valunga i drugih simptoma. Efikasnostantidepresiva u bla`im depresivnim epizo-dama i u lije~enju umora povezanog s kar-cinomom jo{ nije dokazana. Psiholo{ki di-stres povezan s karcinomom pojavljuje se uvi{e od tre}ine bolesnika. Psiholo{ki faktoriva`ni su u prevenciji karcinoma (poveza-nost pu{enja i depresije), a sve je jasniji i ut-jecaj psihijatrijskoga komorbiditeta na po-javljivanje i progresiju bolesti te pre`ivlja-vanje. Izrazito je va`an odnos lije~nika i bo-lesnika, multidisciplinarni i multimodalnipristup lije~enju, s va`nom ulogom surad-noga (liaison) psihijatra u svim fazamaprocjene i lije~enja individualno skrojeno-ga prema potrebama bolesnika.

48

4. ANTIDEPRESIVI U PALIJATIVNOJMEDICINI

4.1. Psiholo{ki problemi upalijativnoj medicini

Ljudski je `ivot jedan i neponovljiv isvaki ~ovjek ima pravo da ga u dostojan-stvu zavr{i. Dostojan zavr{etak omogu}ujumu postupci i stavovi moderne palijativnemedicine. Imperativ je mnogih vlada fi-nanciranje i razvoj plana zdravstvenih ak-tivnosti koje uklju~uju preventivno, kura-tivno i palijativno lije~enje. Palijativna me-dicina je aktivna totalna skrb bolesnika~ija bolest ne odgovara na kurativno lije-~enje. Osnovni je cilj kontrola boli i drugihsimptoma te psiholo{kih, socijalnih i du-hovnih problema. Cilj palijativne skrbi jepostizanje najbolje kvalitete `ivota za paci-jente i njihove obitelji. Brojni aspekti pali-jativne medicine primjenjivi su i ranije tije-kom bolesti, tako da se danas smatra dapalijativno lije~nje treba obuhvatiti raz-doblje od dijagnoze neizlje~ive bolesti dorazdoblja `alovanja nakon smrti bolesnika.Palijativna skrb nastoji zadovoljiti tjelesna,psiholo{ka, socijalna i duhovna o~ekivanjai potrebe, ostaju}i osjetljiva prema osob-nim, kulturalnim i religijskim vrijednosti-ma, vjerovanjima i praksi (Kanadska udru-ga za palijativnu skrb, 1995).

Palijativna skrb je osnovno ljudsko pra-vo na zdravstvenu za{titu, a kao integralandio zdravstvenih slu`bi ima zadatak posti}ii odr`ati najbolju mogu}u kvalitetu `ivotate{kih bolesnika. Organizacija palijativnemedicine potrebna je na svim razinamazdravstvene za{tite (ku}ni posjeti palijativ-nog tima, bolni~ki palijativni timovi, usta-nove za palijativnu medicinu, klinike,odjeli, hospiciji i dr.), a vi{e od 120 zemaljau svijetu imarazli~ite modele organiziranepalijativne medicine. U Hrvatskoj jo{ nepostoji nijedna ustanova za palijativnu me-dicinu iako je ovo podru~je regulirano Za-konom o zdravstvenoj za{titi jo{ iz 2003.godine.

Brojna i kompleska pitanja s kojima semora suo~iti bolesnik sa `ivotno ugro`ava-ju}om bolesti, kao i obitelj koja se moraprilagoditi na bolest i mogu}u smrt bole-snika, prelaze mogu}nost i stru~nost samojednog specijaliste (pru`atelja pomo}i).Zato se palijativni tim izrazito razlikuje odtradicionalnog multidisciplinarnog timaprisutnog u ve}ini medicinskih okru`ja tebez stroge hijerarhije okuplja raznestru~njake koji me|uovisno i zajedni~kirazvijaju programe i ciljeve lije~enja.

U palijativnoj medicini neobi~no jeva`na i sveobuhvatna psihijatrijska skrbkao nu`na i integralna komponenta, jerbrojna istra`ivanja ukazuju da su psiho-lo{ki simptomi prisutni u istoj mjeri pa ivi{e nego bol i drugi tjelesni simptomi. Psi-hijatrijske komplikacije na kraju `ivotamogu se lije~iti, ali su ~esto neprepoznate inelije~ene.

Pravovremena dijagnoza i lije~enje de-presije mo`e pomo}i u boljim mehanizmi-ma suo~avanja bolesnika i obitelji. Psiho-lo{ki distres o{te}ujue sposobnost bolesni-ka za komunikaciju, u`ivanje i prona-la`enje smisla, o{te}uje kvalitetu `ivota(Grassi L, 1996), poja~ava bol i druge sim-ptome (Breitbart W, 1995), smanjuje spo-sobnost bolesnika da emocionalno proradiodvajanje i opra{tanje i uzrokuje nemirkod ~lanova obitelji i prijatelja (Cassileth isur, 1985). Depresija je i najve}i rizi~nifaktor za suicid i `elju za ubrzanom smr}u(Akechi i sur, 2002). Iako je depresija do-bro dokumentirana kod terminalnih bole-snika, ~esto je neprepoznata i nelije~enazbog brojnih barijera (Stiefel FC i sur,1990). Depresija i drugi poreme}aji raspo-lo`enja prisutni su kod oko 25% terminal-nih bolesnika. Nelije~eni poreme}aji ra-spolo`enja imaju zna~ajan negativan utje-caj na bolesnika i njegovu obitelj (Akechi isur., 2004).

Psihijatar kao klini~ar i dio tima trebalije~iti psihijatrijske komorbiditetne pore-me}aje integralnim pristupom, u smislukombinacije farmakoterapijskih, psihote-

49

rapijskih i socioterapijskih intervencija,ali i uz va`nu ulogu u rje{avanju socijalnih,eti~kih, pravnih i duhovnih pitanja kojikompliciraju skrb umiru}eg bolesnika. Psi-hijatar poma`e bolesniku i da se nosi sa eg-zistencijalnom krizom povezanom sa ter-minalnom dijagnozom, kao i u rje{avanjumogu}ih konflikata izme|u bolesnika, obi-telji i osoblja, kako otvaranjem putova ko-munikacije, tako i poma`u}i obitelji da senosi sa sna`nim emocijama povezanim saumiranjem voljene osobe. Va`na je ulogapsihijatra i u podu~avanju osoblja o psiho-lo{kim pitanjima uklju~enim u brigu oumiru}em bolesniku te uz spomenuti radsa samim osobljem na njihovim mogu}impsiholo{kim problemima. Izrazito suva`ne psihoterapijske intervencije za bole-snike i obitelji koje do`ivljavaju anticipa-torno `alovanje.

Depresija se u tih bolesnika ~esto neprepoznaje zbog pretpostavke da je to pri-rodna reakcija na bolest, ili se povezujutjelesni simptomi samo s tjelesnombole{}u. Pacijenti ~esto ne govore o depre-sivnim simptomima, a na`alost i zna~ajanbroj lije~nika pacijente ne pita o ovim pro-blemima. Osobito su vulnerabilni pacijentiu uznapredovalom stadiju bolesti kada ve-lik broj njih ima depresivne simptome, uz~esto prisutan delirij i intenzivnu bol. Takoje kod uznapredovalih stadija i do 77% on-kolo{kih bolesnika depresivno. Pove}ansuicidalni rizik kod ovih bolesnika povezanje s uznapredovalim stadijem bolesti,lo{om prognozom, delirijem, neadekvatnokontroliranom boli, depresijom, pri-ja{njim psihijatrijskim lije~enjem, zloupo-rabom tvari, prija{njim poku{ajima suicidai socijalnom izolacijom. Prvi korak u proc-jeni i lije~enju depresije je kontrola boli,jer je nelije~ena bol glavni rizi~ni faktor zadepresiju i suicid me|u bolesnicima s kar-cinomom (Breitbart W, 1990) Èak 60-90%bolesnika s karcinomom trpi zbog boli tije-kom zadnje godine `ivota a vi{e od 90%pacijenata s karcinomskom boli dobro od-govori na jednostavne analgetske postup-

ke. Depresivni se poreme}aji mogu lije~itii kod terminalnih bolesnika.

4.2. Mjesto antidepresiva upalijativnoj medicini

Antidepresivi imaju izrazito va`no mje-sto u palijativnoj medicini. Osim {to se pri-marno koriste njihova antidepresivna ianalgetska svojstva, koriste se i kao sedati-vi/hipnotici, anksiolitici i antipanici(Block, 2000). Upotreba antidepresiva ulije~enju depresije i anksioznih pore-me}aja nedovoljno je istra`ivana u palija-tivnoj medicini (Miller i sur., 2006). U pro-pisivanju antidepresiva va`no je naglasitipote{ko}e u dijagnosticiranju depresijekod te{ko bolesnih somatskih bolesnika, azbog preklapanja tjelesnih i psihi~kih sim-ptoma. Ovisno o metodologiji, istra`ivanjaukazuju na u~estalost depresije kod 8-20%palijativnih bolesnika, a kod 30-50% ovihbolesnika dijagnoza ostaje neprepoznata.Prilikom primjene antidepresiva i drugihlijekova, potrebno je provjeriti renalnu ihepatalnu funkciju te provjeriti koje sveostale lijekove pacijent uzima. U lije~enjudepresije gotovo su svi antidepresivi pod-jedanako efikasni u adekvatnim dozama(oko 60-70% efikasnosti nakon 4 tjedna)te gotovo svi imaju odgo|en po~etak kli-ni~kog djelovanja i manju efikasnost kodreaktivnih depresija. Me|utim, antidepre-sivi se razlikuju po svojim dodatnim djelo-vanjima i profilu nuspojava, pa se u ok-ru`ju paljativne medicine posebno stavljanaglasak na izbor antidepresiva sukladanprofilu nuspojava i dodatnim u~incimaosim antidepresivnog.

[to se ti~e tricikli~kih antidepresiva(TCA), kod tjelesnih bolesnika potrebnesu ni`e doze, a po~etna doza mora bitimala uz postupno i polaganu titraciju. Pre-poru~uje se davanje lijeka nave~er zbognjihovog sedativnog u~inka. Nuspojaveuklju~uju sedaciju, antikolinergi~ke efek-te, ortostatsku hipotenziju, kardiovasku-latnu toksi~nost i neke interakcije s drugimlijekovima (npr. cimetidin poja~ava razinu

50

TCA u krvi).U palijativnoj medicini TCA~esto ne}e biti lijek izbora, jer }e npr. jo{vi{e poja~avti opstipaciju nastalu nakondavanja opijatnih analgetika ili }e poja-~avati konfuziju kod ve} te{kih tjelesnihbolesnika. Ponekad se propisuju upravo ucilju sedativnog i anksioliti~kog u~inka.

Selektivni inhibitori ponovne pohraneserotonina se ~esto propisuju kod palija-tivnih bolesnika, uz prilagodbu doza tjele-snom stanju bolesnika. Npr. fluoksetin imavrlo dug polu`ivot i ~esto se daje 20 mgdnevno ali ~ak i svaki drugi dan u slu~ajuzna~ajne jetrene disfunkcije ili jako kahek-ti~nog bolesnika. Iako se ~esto dobro pod-nose, uz SSRI su tako|er pojavljuju ine`eljene nuspojave (subjektivni osje}ajagitacije kod ve} anksioznog bolesnika,mu~nina, gubitak apetita, nesanica itd.)Ponekad uzrokuju i EPS pa ~esto nisu do-bri kod bolesnika encefalopatijom poveza-no s HIV-om. Osobito se nagla{ava da suparoxetin i sertralin dobro tolerirani odstrane terminalnih bolesnika jer imajumanje aktivnih metabolita koji se moguakumulirati. SSRI i TCA su temelj lije-~enja depresivnih terminalnih bolesnika, aosobito su korisni kod ozbiljno bolesnihkoji ne mogu sudjelovati u psihoterapij-skim intervencijama.

Tianeptin (modulator glutamata) se po-kazao dobro podno{ljivim i sigurnim kodovih bolesnika. Moklobemid (RIMA) se90% izlu~uje bubregom pa je dobar za bo-lesnike s uznapredovalom jetrenom bole-sti.

Budu}i da su lijekovi uglavnom dobropodno{ljivi, stru~njaci preporu~uju da kli-ni~ari zapo~nu s lije~enjem depresije {toranije, a pokazano je da su antidepresivibili u~inkoviti kod vi{e od 80% bolesnika(Block, 2000). Iako nema kontroliranihstudija o efikasnosti kombinirane terapije,ve}ina stru~njaka preporu~uje pristup kojikombinira suportivnu psihoterapiju, edu-kaciju bolesnika i obitelji te antidepresive.U palijativnim centrima naj~e{}e su speci-jalisti upoznati s profilom nekoliko antide-

presiva iz svake skupine, a pacijente kodkojih ne dolazi do pobolj{anja upu}uju psi-hijatru. Op}enito je u propisivanju lijeko-va kod ovih bolesnika va`na racionalna po-lifarmacija, kako se pri ~esto istovreme-nom propisvanju opioidnih analgetika, ci-tostatika i drugih lijekova ne bi dogodilezna~ajnije nuspojave.

5. ZAKLJU^AK

Psihijatar kao va`an dio tima u sklopumultidisciplinarnog pristupa lije~enju bo-lesnika s kroni~nom boli i onkolo{kih bole-snika mora izvr{iti detaljnu procjenu bole-snika, uz integralno psihijatrijsko lije~enjeu smislu kombinacije farmakoterapijskih,psihoterapijskih i socioterapijskih inter-vencija. Cilj je lije~enja smanjenje boli, re-dukcija psihijatrijskog komorbiditeta tesveobuhvatna pomo} bolesniku u ciljulak{eg no{enja s problemima s kojima jesuo~en. Tako|er, suradni psihijatar osta-lim ~anovima tima mora pomo}i u razumi-jevanju psiholo{ke dimenzije boli ili karci-noma kod svakog pojedinog bolesnika, uzedukaciju ostalih zdravstvenih profesiona-laca o odre|enim terapijskim intervencija-ma koje oni sami kasnije mogu provoditi.

Literatura

1. Akechi T, Okamura H, Nishiwaki Y, et al:Predictive factors for suicidal ideation inpatients with unresectable lung carcinoma:A 6-month follow-up study. Cancer95:1085-1093, 2002

2. Akechi T, Okuyama T, Sugawara Y, et al.:Major depression, adjustment disorders,and post-traumatic stress disorder in termi-nally ill cancer patients: Associated andpredictive factors. J Clin Oncol. 2004; 22:1957-1965.

3. Atkinson JH, Meyer JM, Slater MA. Princi-ples of Psychopharmacology in Pain Treat-ment. U:Dworkin RH, Breitbart WS:Psychosocial Aspects of Pain: A Handbookfor Health Care Providers. IASP Press, Vol27, Seattle, 2004: 231-260.

4. Bailey RK, Geyen DJ, Scott-Gurnell K, Hi-polito MMS, Bailey TA, Beal JM :Under-

51

standing and treating depression amongcancer patients. Int J Gynecol Cancer 2005,15:203-208;

5. Barrière J, Cherikh F, Pringuey D, MilanoG, Ferrero JM. Antidepressants in onco-logy: issues and clinical perspectives. 2008Nov;95(11):1103-1

6. Bendtsen L, Jensen R. Mirtazapine is effec-tive in the prophylactic treatment of chro-nic tension-type headache. Neurology004;62:1706-1711

7. Block SD: Assessing and managing depres-sion in the terminally ill patient. Ann InternMed. 2000; 132: 209-218.

8. Bouckoms AJ. Chronic Pain: Neu-ropsychopharmacology and AdjunctivePsychiatric Treatment. U: Rundel J, WiseM: Textbook of Consultation-LiaisonPsychiatry, American Psychiatric Press Inc,Washington, 1999; 41:1006-1036;.

9. Breitbart W. Cancer pain and suicide. In:Foley KM, Bonica JJ, Ventafridda V, eds.Advances in Pain Research and Therapy.New York: Raven; 1990.

10. Breitbart W, Bruera E, Chochinov H,Lynch M. Neuropsychiatric syndromes andpsychological symptoms in patients withadvanced cancer J Pain Symptom Manage.1995;10:131-41.

11. Cassileth BR, Lusk EL, Strouse TB, et al: Apsychological analysis of cancer patientsand their next-of-kin. Cancer 55:72-76,1985

12. Conwell Y, Duberstein PR, Herrmann JH,et al: Relationship of age and axis I diagno-ses in victims of completed suicide: apsychological autopsy study. American Jo-urnal of Psychiatry 153:1001-1008, 1996.

13. Dantzer R :Somatization: A psychoneuro-immune perspective. Psychoneuroendocri-nology 2005, 30:947-952.

14. Durand JP, Brezault C , Goldwasser F. Pro-tection against oxaliplatin acute neurosen-sory toxicity by venlafaxine, AnticancerDrugs 14 (6) (2003), pp. 423–425.

15. Folnegovi}-[malc V. MKB-10 klasifikacijamentalnih porem}aja i poreme}ajapona{anja - klini~ki opisi i dijagnosti~kesmjernice; Hrvatsko izdanje, Medicinskanaklada, Zsagreb, 1999, str 140.

16. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al.: Dulo-xetine vs. placebo in patients with painfuldiabetic neuropathy. Pain. 2005; 116(1-2):109-118.

17. Grassi L, Indelli M, Marzola M, et al: De-pressive symptoms and quality of life inhome-care-assisted cancer patients. J PainSymptom Manage 12:300-307, 1996

18. Kadan-Lottick NS, Vanderwerker LC,Block SD, Zhang B, Prigerson HG:Psychiatric disorders and mental healthservice use in patients with advanced can-cer. Cancer 2005, 104(12):2872-81

19. Kaplan HI, SadockBJ: Synopsis ofPsychiatry, 8th Ed., 1998, Lippincott Wil-liams & Wilkins: 629-645.

20. Keefe FJ, Rumble ME, Scipio CD, Giorda-no LA, Perri LM. Psychological Aspects ofPersistent Pain: Current State of the Scien-ce, Invited Comentary, The Journal ofPain, 2004; 5(4):195-211.

21. Khouzam HR, Monteiro AJ, Gerken ME.Remission of cancer chemotherapy-indu-ced emesis during antidepressant therapywith nefadazone, Psychosom Med (1998),p. 60.

22. von Knorring L, Perris C, Eisemann M, etal. Pain as a symptom in depressive disor-ders. II. Relationship to personality traitsas assessed by means of KSP. Pain1983;17:377-384.

23. Symreng I, Fishman SM. Anxiety and Pain.Pain Clinical Updates,IASP, 2004; 12(7).

24. Leo RJ, Barkin RL: Antidepressant use inchronic pain management: Is there a rolefor duloxetine? Prim Care Comp J ClinPsychiatry. 2003; 5: 118-123.

25. Lieb J. Antidepressants, prostaglandins andthe prevention and treatment of cancer,Med Hypotheses 69 (2007), pp. 684–689.

26. Lieb J. The multifaceted value of antide-pressants in cancer therapeutics. , January2008, Pages 172-174

27. Miller K, Adams S, Miller M. Antidepres-sant medication use in palliative care. Ame-rican Journal of Hospice and Palliative Me-dicine, Vol. 23, No. 2, 127-133 (2006)

28. Otis, J.D., Keane T.M., Kerns R.D. An exa-mination of the relationship between chro-nic pain and post-traumatic stress disorder,Jorunal of Rehabilitation Research andDevelopment, 2003; 40: 397-406.

29. Prieto JM, Atala J, Blanch J, Carreras E,Rovira M, Cirera E, Espinal A, Gasto CRole of Depression as a predictor of morta-lity among cancer patients after stem-celltransplantation. J Clin Oncol 2005,23:6063-6071.

52

30. Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM:Stress and depression-induced immunedysfunction: implications for the develop-ment and progression of cancer. Int RevPsychiatry 2005, (6):515-27.

31. Saarto T, Wiffen PJ: Antidepressants forneuropathic pain. Cochrane Database SystRev. 2005(3)CD005454

32. Saiz-Ruiz J, Ibanez A, Diaz-Marsa M, et al.:Efficacy of venlafaxine in major depressionresistant to selective serotonin reuptake in-hibitors. Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry. 2002; 26(6): 1129-1134.

33. Seymour CB, Mothersill C, Mooney R, Mo-riarty M,Tipton F. Monoamine oxidase in-

hibitors l-deprenyl and clorgyline protectnonmalignant human cells from ionizingradiation and chemotherapy toxicity, Br JCancer 89 (10) (2003), pp. 1979–1986.

34. Spiegel D, Giese-Davis J :Depression andcancer: mechanisms and disease progres-sion. Biol Psychiatry 2003, 54:269-282.

35. Stark DP, House A. Anxiety in cancer pa-tients. Br J Cancer 2000; 83: 1261-7

36. Stiefel FC, Kornblith AB, Holland JC.Changes in the prescription patterns ofpsychotropic drugs for cancer patients du-ring a 10-year period Cancer. 1990;65:1048-53.

53

Odnos lije~nik-bolesnik i lije~enjelijekovima

Rudolf Gregurek

Bolesnik je osoba koja tra`i pomo} iliosoba za koju se tra`i pomo}. Nema o{tregranice izme|u zdravlja i bolesti. Svaki~ovjek ima neke smetnje i pote{ko}e. Odro|enja po~inju procesi starenja i propa-danja organizma. O integraciji somatskih,psihi~kih i socijalnih faktora ovisit }e kada}e i kako do}i do simptoma ili znakova koji}e osobu natjerati da tra`i pomo}, odno-sno da za nju bude tra`ena pomo}. Kako}e se bolesnik odnositi prema svojoj bole-sti, koje }e biti vode}e emocije u njegovojreakciji na bolest, da li }e je odbiti ili prih-vatiti, ponajprije ovisi o razvoju njegoveli~nosti. Isto tako, va`nu ulogu u odnosubolesnika prema bolesti ima njegova obi-telj; koliko }e obitelj pomagati ili odmagatiu aktivnom stavu bolesnika prema bolestiovisi ponajprije o emocionalnim odnosimaunutar obitelji. Bolest jednog ~lana remetiravnote`u u obitelji i dovodi do brojnihemocionalnih reakcija me|u ~lanovimakojima bolest jednog ~lana mo`e biti samopovod. Ne smije se zaboraviti niti ulogulije~nika, emocionalnog odnosa izme|ubolesnika i lije~nika, koji se tako|er reali-zira kroz me|uljudske odnose i koji pred-stavlja va`an oblik me|uljudskog razumi-jevanja (Gregurek, 2006.).

U osnovi, bolest naru{ava individualnupsiholo{ku ravnote`u time {to zna~i prijet-nju ili gubitak, time {to ugro`ava osnovneizvore i putove gratifikacije i tako aktuali-zira intrapsihi~ke konflikte. Ne treba za-boraviti niti da u odre|ivanju individual-nog zna~enja bolesti sudjeluju i oni aspektibolesti koji proizlaze iz socijalne uloge bo-lesnika. Naime, socijalna uloga bolesnika,izme|u ostalog, osloba|a bolesnika obve-ze izvr{avanja dosada{nje uloge, po{te|uje

ga najrazli~itijih dru{tvenih obveza i zada-taka. U toj dimenziji krije se mogu}a dobitod bolesti, o ~emu svakako treba voditira~una. Me|utim, bolest je pra}ena s ni-zom stresogenih situacija koje u zna~ajnojmjeri mijenjaju kvalitetu `ivota bolesnika,njegove najbli`e okoline, ali i medicinskogtima koji sudjeluje u lije~enju.

Odnos bolesnik-lije~nik ima mno{tvorazli~itosti, ali u osnovi je karakteriziranosobnostima i lije~nika i bolesnika. Predi-spozicija za reakcije osoba u odnosu nadruge osobe ugra|ena je u njihove osob-nosti. ^initelji koji stvaraju predispozicijuza odre|enu reakciju jesu njihova pro{losti sada{njost. Sudjeluju, dakle, svi ~initeljinjihove osobnosti, problemi koji izviru izostataka njihovih simbiotskih veza, sepa-racijskih strahova te objektnih odnosa, od-nosno odnosa s drugim osobama (Balint,1960.).

Osnovne spoznaje o psiholo{kim pro`iv-ljavanjima bolesnika kao i spoznaje o od-nosu lije~nik-bolesnik vrlo su va`ne za cje-lokupan medicinski pristup svakom bole-sniku. Od lije~nika se o~ekuje da uz lije-~enje osnovne, organske bolesti koristi ipsihoterapijski pristup koji je pomo}no, alizna~ajno terapijsko sredstvo. Kako je od-nos lije~nik-bolesnik rezultat me|usobnogdjelovanja tri dinami~ka sustava koji ~ine:bolest pacijenta, osobna reakcija bolesnikana bolest i lije~nika te reakcije lije~nika nabolesnika i njegovu bolest, zadatak je li-je~nika da prate}i ovaj odnos, otkloni na-stale poreme}aje u ovim sustavima, da biterapijski cilj, a to je uspje{no lije~enje bo-lesnika, bio {to potpunije postignut.

55

Uo~ljivo je da svi bolesnici, bez iznimke,regrediraju do odre|ene razine. Ponovnopro`ivljene emocije iz ranog djetinjstvasada se usmjeruju prema lije~nicima i ~la-novima tima, {to daje naznake prijenosnihreakcija. Sve pojave regresije koje se za-pa`aju u ovakvoj situaciji doimaju se kaodje~je pona{anje. Mo`emo zaklju~iti da jeregresija neminovnost svake terapijske si-tuacije. Intenzitet njezine pojave i obliciovisit }e o bolesniku i ~lanovima tima kojistrukturiraju terapijsku situaciju. Situacijaterapijskog postupka je vrlo zamr{enazbog pojave mnogostrukih transfernih od-nosa izme|u bolesnika i ~lanova tima, o~emu treba voditi ra~una.

Najve}i broj bolesnika ima premalije~niku pozitivan transferni (prijenosni)odnos. Takav odnos ima svoje korijene uranom odnosu dijete-roditelji. U bolesti,svaki ~ovjek do`ivljava psiholo{ku regresi-ju, te od lije~nika koji mu pru`a konkretnumedicinsku pomo} o~ekuje i emocionalnupodr{ku i razumijevanje. Zbog toga je psi-holo{ka priprema bolesnika, ali i edukacija~lanova medicinskog tima od velike va`no-sti.

Elementi kvalitetnog terapijskog pristu-pa posti`u se kreiranjem me|usobnogozra~ja razumijevanja i povjerenja priprvom pregledu i tijekom procesa dijagno-sticiranja, obrade i lije~enja. Zainteresira-nost za verbalnu komunikaciju s bolesni-kom, i za ono na {to se tu`i, koliko trpi, {toga brine va`ni su elementi terapijskog pri-stupa. Isto tako strpljivo slu{anje bolesni-ka i uva`avanje njegovih patnji, uo~avanjeda bol {to ga bolesnik do`ivljava ili pakfizi~ka i psihi~ka nelagoda imaju zna~ajanodraz na odnos bolesnik-lije~nik, kao ikontinuirano pra}enje razvoja odnosa bo-lesnika i lije~nika i obrnuto. No, na krajune smije se zaboraviti analizirati i pratitireakcije okoline na bolesnikove tegobe ireakcije bolesnika na okolinu.

Kao {to se u svakom terapijskom odno-su javljaju prijenosne reakcije, redovito sei u lije~niku javljaju protuprijenosne reak-

cije, pobu|ene verbaliziranjem i vladan-jem bolesnika. Protuprijenos ne trebasmatrati samo nu`nim zlom. Ako jelije~nik sposoban svoje reakcije prepozna-ti i nadzirati, te posebice ako mu one omo-gu}uju prepoznavanje zbivanja u bolesni-ka, protuprijenos zapravo postaje pomo} uterapijskom odnosu. U odnosu bolesnika i~lanova tima bolesnik do`ivljava lije~nikekao autoritativne, gotovo magi~ne, li~no-sti. Taj stav bolesnika mo`e u lije~nicimapobuditi fantazije svemo}i, {to se nepovol-jno odra`ava na lije~enje ako ih se ne pre-pozna (Gregurek, 2007.). Slabije motivira-ni bolesnici frustriraju lije~nike, pa ovotreba prepoznati i poku{ati otkloniti.

Kontratransfer je uvijek prisutan uve}em ili manjem stupnju u svakom tera-pijskom odnosu i kod svakog lije~nika - te-rapeuta. Lije~nik ne mo`e potpuno elimi-nirati vlastite kontratransferne osje}aje,kao {to ni pacijent ne mo`e eliminirati svo-je transferne osje}aje (Kernberg, 1965. i1981.). Radi toga lije~nik mora imati stavtolerancije, ~ak i znati`elje prema osje}aji-ma sa svoje strane. Zadatak lije~nika nijeda nema takve osje}aje, nego da ih budesvjestan, primijeti ih, istra`i njihovo zna-~enje, ograni~i njihov negativni u~inak uradu s pacijentom i da ih, ako je mogu}e,upotrijebi kao terapijsku prednost.

Lije~nik mora nau~iti ne samo toleriratineugodne kontratransferne osje}aje pre-ma pacijentima i prepoznavati ih kao neiz-bje`ni dio terapijskog odnosa, nego mora icijeniti kontratransfer kao va`an medij ko-munikacije izme|u lije~nika i pacijentakoji mo`e dovesti do terapijskog pomaka,ali isto tako, ako ostane neprepoznat,mo`e zna~ajno omesti terapijski proces(Racker, 1957.). Na taj na~in lije~nik prila-zi svojim kontratransfernim mislima, osje-}ajima i fantazijama sa stavom strpljivosti iznati`elje, a ne s osje}ajem krivnje i srama(Agell, 2003.).

Psihijatrija je medicinska grana koja ob-jedinjava biolo{ke i psiholo{ke poglede i udijagnostici i u lije~enju. Izazov u objedin-

56

javanju psiholo{kog i biolo{kog razumije-vanja pacijenta je znatan. [irina psihijatri-je kao medicinske grane zahtijeva od psihi-jatara znanje o neurotransmiterima, naj-novijim psihofarmakolo{kim agensima i ogranici izme|u genetike i okoline. U istovrijeme psihijatri moraju biti upoznati s in-trapsihi~kim sukobima, obrascima odnosai psiholo{kim zna~enjima simptoma (Gab-bard, 1996.).

Biologijski pristup u terapiji du{evnihporeme}aja koristi se brojnim biolo{kimmetodama lije~enja kao {to su psihofar-makoterapija, elektrokonvulzivna terapi-ja, deprivacija spavanja, terapija svjetlom,kronoterapija, itd. U potrazi za biolo{komosnovom du{evnih poreme}aja upotreblja-vaju se razli~ite metode i postignu}a mno-gih drugih znanosti (Gabbard, 2000.).

Ambivalenciju prema lijekovima nevi|a se samo kod psihoti~nih pacijenata,ve} je ona op}e prisutna, a izra`ena je ve}u djetinjstvu u odnosu na hranu, na tvarikoja se unose u tijelo. Tako tvari koje seunose u organizam mogu predstavljatiopasnost, kao otrov, lo{a hrana ili, nasu-prot tome, mogu predstavljati izvor `ivotai snage. U odnosu prema tome tko hranudaje i u kakvoj situaciji, ovi suprotni stavo-vi u razli~itim oblicima mogu se kod isteosobe smjenjivati. Svakako da su ovi stavo-vi u dobrom dijelu nastali u toku razvijanjaobjektnih odnosa i odra`avaju rane odno-se s objektom. Ne{to kasnije u na{e stavo-ve prema uno{enju hrane i drugih tvariutje~u vjerovanja i pona{anja obiteljskegrupe. Na stav prema lijekovima utje~e istrah od o~uvanja osobne autonomije ikontrole tjelesnog i psihi~kog statusa.

Propisivanje lijekova mo`e imati brojnazna~enja, a jedno od zna~enja mo`e biti ido`ivljaj lijeka kao poklona i brige za bole-snika. Va`no je poznavanje bolesnika injegova odnosa prema lijekovima, {tomo`e zna~iti i mogu}nost da je lijek koji jeprepisan ve} poznat bolesniku iz obiteljskeili neke druge relacije. Neki bolesnici videlijek kao brigu lije~nika za njega, ili kao

dio lije~nika kojeg uvijek ima na taj na~inuz sebe, ali isto tako mo`e biti i suprotno,odnosno bolesnik mo`e lijek osjetiti kaoznak lije~nikova udaljavanja. U razvijanjudobrog terapijskog odnosa s pacijentomod bitnog je zna~enja njegova dobra obavi-je{tenost o efektima lijeka, njegovim nu-spojavama, a posebno pru`anje mogu}no-sti pacijentu da terapeuta upozna sa stra-hovima i fantazijama koje je uzimanje lije-ka kod njega pokrenulo (Krupnick, 1996.).Posebno je zna~ajno da ~ak oko 50% bole-snika u ambulantnom lije~enju ne uzimalijekove koji su mu propisani, pa u tomkontekstu paralelni psihoterapijski pristupmo`e pomo}i u primjerenijem uzimanjuordinirane terapije.

Kombiniranje lijekova i psihoterapijedovodi do slo`ene situacije u kojoj su odbitnog zna~enja: bolesnik, psihoterapeut,lijek i sociokulturna sredina, a sve te ~ini-telje treba dobro poznavati. Lijekovi se da-nas propisuju ~e{}e nego je to potrebno,zbog nedovoljnog psihoterapijskog isku-stva, preoptere}enosti psihijatara i nedo-statka strpljenja, nemogu}nost da se sa-~eka ho}e li podr{ka upu}ena egu tijekompsihoterapijskog procesa, uz pacijentovuunutra{nju snagu, biti dovoljna za razri-je{enje krize (Kernberg, 1981.).

Me|utim, danas je evidentno da sam li-jek i cijelokupni napredak u medicini nedovodi do adekvatnih rezultata bez pristu-pa u lije~enju koji podrazumijeva i uk-lju~uje kako edukaciju bolesnika (psihoe-dukacija) tako i rad s obitelji bolesnika, pa~ak i sa {irom zajednicom.

Brojne su klini~ke studije pokazale kaonajefikasniji pristup kombinaciju farma-koterapije i psihoterapije. Primjerice, ko-laborativno istra`ivanje Nacionalnog insti-tuta za mentalno zdravlje SAD-a pokazaloje izuzetan zna~aj dobre terapijske alijansena uspjeh lije~enja depresije, ali isto takoovo istra`ivanje ukazalo je i na va`nost do-bre terapijske alijanse na zavr{ni ishodkako farmakoterapijskog tako i psihotera-pijskog pristupa (Blatt, 1995.). Posebno je

57

va`no naglasiti da je kombinacija psihote-rapije i farmakoterapije daleko prihvatlji-vija i zna~ajno smanjuje opasnost od preki-danja svakog pojedina~nog terapijskogpristupa (de Jonghe, 2000., de Jonghe,2001.).

Psihoterapija i farmakoterapija nisukonkurentni oblici lije~enja ve} se uzajam-no nadopunjuju i pro`imaju. Psihofarmacipro{iruju indikaciju za psihoterapiju, aliistovremeno nu`no je poznavanje farma-kolo{kih karakteristika lijeka kao i njihovopsiholo{ko zna~enje za bolesnika. Kombi-niranje lijekova i psihoterapije dovodi doslo`ene situacije u kojoj su od bitnogzna~enja: bolesnik, psihoterapeut, lijek isociokulturna sredina, a sve te ~initelje tre-ba dobro poznavati (Rosse, 2005.).

Svaki terapijski pristup ima svoju biop-sihosocijalnu osnovu. Lijekovi imaju svojpsiholo~ki u~inak, kao {to psihoterapijaima svoje biolo{ke korelate. Dapa~e, psi-hodinamska psihoterapija i farmakotera-pija mogu imati sinergisti~ki efekt kreira-ju}i bolji zavr{ni u~inak.

Literatura

1. Agell, I, Kumar M. An attachment in liaisonpsychiatry for hospital doctors. Br Med J.2003; 326(7403):s207.

2. Balint, M. The Doctor, his Patient and theIllness. Pitman, London, 1960.

3. Blatt, S.J., Quinlan, D.M., Pilkonis, P.A.,Shea, M.T.: Impact of Perfectionism andNeed for Approval on the Brief Treatmentof Depression: The National Institute ofMental Health Treatment of DepressionCollaborative Research Program revisted.J Consult Clin Psychol 1995; 63: 125-142.

4. de Jonghe P, Huyse, F.J, Ruinemans, G.M,Stiefel, F.C, Lyons, J.S, Slaets, J.P. Timingof psychiatric consultations: the impact ofsocial vulnerability and level of psychiatricdysfunction. Psychosomatics 2000;41:505-11.

5. de Jonghe, F., Kool, S., van Aalst, G., Dek-ker, J., Peen, J. Combining Psychotherapyand Antidepressants in the Treatment ofDepression. J Affect Dis 2001; 64: 217-229.

6. Gabbard, G.O. A Neurobiologically Infor-med Perspective on Psychotherapy. Br JPsychiatry 2000; 177: 117-122.

7. Gabbard, G.O., Godwin, F. ClinicalPsychiatry in Transition: Integration Biolo-gical and Psychosocial Perspectives. In: Re-view of Psychiatry, American PsychiatricPress, 1996.

8. Gregurek, R. Psihoterapija depresije. Me-dicus 13; 95-100; 2004.

9. Gregurek, R. Suradna i konzultativna psihi-jatrija. [kolska knjiga, Zagreb, 2006.

10. Gregurek, R. Internal and External Boun-daries of Supervision. Group Analysis2007; 40: 167-177

11. Kernberg, O.F. Notes on countertransfe-rence. J Am Psychoanal Assoc 1965;13:38–56.

12. Kernberg, O.F. Structural interviewing.Psychiatr Clin North Am 1981;4:169–95.

13. Krupnick, J.L., Sotsky, S.M., Simmens, S.,et all. The Role of the Therapeutic Alliansein Psychotherapy and PharmacotherapyOutcome: Findings in the National Institu-te of Mental Health Treatment of Depres-sion Collaborative Research Program. JConsult Clin Psychol 1996; 64: 532-539.

14. Rosse, S.P., Cabaniss, D.L. Psychoanalysisand psychopharmacology. U: Textbook ofpsychoanalysis, Ur.: E.S. Person, A.M. Co-oper, G. O. Gabbard. American PsychiatricPublishing, Inc., Washington, 2005.

58

Hamiltonova ocjenska ljestvica zadepresiju

Sa{a Jevtovi}, Marina [agud i Alma Mihaljevi}-Pele{

U psihijatriji se u razdoblju unatrag ne-koliko desetlje}a intenzivno osmi{ljavaju imodificiraju ocjenske ljestvice, koje su di-zajnirane na na~in da klini~ke simptomevrednuju i prevode u numeri~ke podatkepogodne za statisti~ku obradu. Primjenaocjenskih ljestvica, u po~ecima bila jeusmjerena na znanstvenoistra`iva~ki rad iklini~ke studije, no danas su mnoge od njihsve ~e{}e u uporabi i u rutinskoj klini~kojpraksi. Stoga danas gotovo za sve psihi~keporeme}aje u psihijatriji postoje ocjenskeljestvice koja sumiraju te`inu i/ili frekven-ciju karakteristi~nih simptoma (1). Psihija-tri- terapeuti se vi{e ne oslanjaju samo nasvoj klini~ki dojam , ve} prilikom lije~enjanastoje dobiti {to vjerodostojnije podatkeglede dijagnostike, te`ine i frekvencijesimptoma te terapijskog odgovora, kako bibili u~inkovitiji u svom klini~kom radu.

Hamiltonova ocjenska ocjenska ljestvicaza depresiju (”Hamilton rating scale fordepression” - (HAM-D)) je mjerni instru-ment koji sumira te`inu depresivnih sim-ptoma. Ponekad se koristi naziv HamiltonRating Scale for Depression (HRSD) iliHamilton Depression Rating Scale(HDRS).Osmislio ju je Max Hamilton1960. godine kao mjerni instrument za te-`inu depresivnih simptoma, a revididiranaje i modificirana 1966.,1967.,1969. i 1980.godine (2,3,4,5,6).

Hamiltonova ocjenska ocjenska ljestvi-ca za depresiju [”Hamilton rating scale fordepression” -(HAM-D)] (2), je najupo-trebljavanija ocjenska ljestvica za depresi-ju. Ova ocjenska ljestvica postoji u dvijeverzije - verzija koja uklju~uje 21 i verzijaod 17 ~estice. Verzija sa 17 ~estica je odu-vijek mnogo vi{e u primjeni. HAM-D-17

verzija se naj~e{}e i danas rabi za kvantifi-kaciju te`ine depresije. U klini~koj praksiprihva}eno je da:• kod blage depresije (F32.0) HAM-D-17

ukupan zbroj ne prelazi 18 bodova• u umjereno te{koj depresivnoj epizodi

(F32.1) zbroj bodova na HAM-D-17 lje-stvici kre}e se izme|u 18 i 25 bodova

• u te{koj depresivnoj epizodi (F32.2)zbroj bodova na ovoj ocjenskoj ljestviciprelazi 25 bodova (7).

HAMILTONOVA OCJENSKALJESTVICA ZA DEPRESIJU

(HAM-D-17)

1. Depresivno raspolo`enje

(tuga, beznadnost, bespomo}nost, bezvrijed-nost)

0 Nije prisutno

1 Ovakvo emocionalno do`ivljavanje iska-zano je samo na izravni upit

2 Govorno izra`ava i bez upita

3 Emocionalno do`ivljavanje iskazuje ne-verbalno, tj. zaklju~uje se iz pona{anja, iz-razom lica, dr`anjem tijela, glasom i sklo-no{}u pla~u

4 Bolesnik gotovo isklju~ivo govori o tomeu svojoj spontanoj verbalnoj i neverbalnojkomunikaciji

2. Osje}aj krivnje

0 Nije prisutan

1 Samopredbacivanje, osje}a da je iznevje-rio okolinu

2 Osje}aj krivnje ili stalno razmi{ljanje oproteklim gre{kama i propustima

59

3 Sada{nju bolest smatra kaznom. Suma-nutosti krivnje

4 ^uje optu`iva~ke ili prijete}e glasove i/iliprisutnost vidnih halucinacija prijete}egsadr`aja

3. Samoubila~ki porivi

0 Nisu prisutni

1 Osje}a da `ivot nema vrijednosti, da nijevrijedan `ivljenja

2 @elja za smr}u ili bilo koje misli omogu}oj smrti

3 Samoubila~ke misli ili geste

4 Poku{aji suicida

4. Smetnje usnivanja

0 Bez te{ko}a kod uspavljivanja

1 @ali se na povremene te{ko}e kod uspav-ljivanja koje traju dulje od pola sata

2 @ali se na svakodnevne te{ko}e koduspavljivanja

5. Smetnje spavanja (prosnivanja)

0 Nisu prisutne

1 Bolesnik se `ali na nemir i isprekidan san

2 Bu|enje tijekom no}i - svako ustajanje izkreveta dobiva ocjenu 2 (osim u svrhupra`njenja, dakle ustajanje zbog mokrenjase isklju~uje)

6. Jutarnje smetnje spavanja

0 Nisu prisutne

1 Budi se rano ujutro, ali ponovno zaspi

2 Ne mo`e ponovno zaspati ako rano usta-ne iz kreveta (budi se rano bez ponovnogusnivanja)

7. Rad i aktivnost

0 Nema te{ko}a

1 Osje}a se nesposobnim, umornim ili sla-bim kod radnih i slobodnih aktivnosti

2 Gubitak zanimanja za rad i aktivnosti -bilo da je izravno iskazano od strane paci-jenta, ili indirektno u nedostatku agilnosti,

u neodlu~nosti i kolebljivosti (osje}aj da semora prisiljavati na rad ili aktivnost)

3 Skra}enje vremena potro{enog na aktiv-nosti ili smanjenje produktivnosti. U bol-nici: ocjena 3 je za slu~aj kada bolesnik nijeu stanju provoditi najmanje tri sata na danu aktivnostima (bolesni~ka zanimanja ilislobodne aktivnosti i hobiji) izuzev du`no-sti na odjelu

4 Prestanak rada zbog sada{nje bolesti. Ubolnici: ocjena 4 je ako se bolesnik ne uk-lju~uje ni u kakve aktivnosti osim svojihdu`nosti na odjelu, ili ako bolesnik neispunjava du`nosti na odjelu bez pomo}i

8. Usporenost (psihomotornainhibicija)

Pitanja nisu potrebna: ocjene su rezul-tat promatranja. (Usporenost misli i govora;smetnje u sposobnosti koncentracije; sman-jena motori~ka aktivnost)

0 Uredni govor i mi{ljenje

1 Blaga usporenost kod pregleda (razgo-vora)

2 O~ita usporenost kod pregleda (razgovo-ra)

3 Pregled/razgovor izrazito ote`an

4 Stupor

9. Agitacija

0 Nije prisutna

1 Uznemirenost

2 Igra se rukama, kosom i sli~no

3 Kre}e se uokolo, ne mo`e mirno sjediti

4 Lomi ruke, grize nokte, ~upa kosu, grizeusnice

10. Anksioznost - psihi~ka (psihi~kistrah)

0 Nije prisutna

1 Unutarnja napetost i razdra`ljivost

2 Zabrinutost oko sitnica

3 Izraz ustra{enosti u govoru i licu

4 Izra`ava strah i bez upita

60

11. Anksioznost - somatska(tjelesni strah)

(Fiziolo{ke popratne pojave anksioznosti,kao {to su: gastrointestinalne: suha usta, na-dutost, probavne smetnje, proljev, gr~evi, po-drigivanje; kardiovaskularne: lupanje srca,glavobolje; respiratorne: hiperventilacija, uz-disanje; urinarne: ~e{}e mokrenje; znojenje)

0 Nije prisutna1 Neznatna2 Umjerena3 Jaka4 Onesposobljuje bolesnika

12. Gastrointestinalni simptomi

0 Nisu prisutni1 Nedostatak apetita, ali jede bez nagova-ranja2 Jede samo uz nagovaranje i nu|enje

13. Op}i tjelesni simptomi

0 Nisu prisutni1 Osje}aj te`ine ili boli u udovima, le|ima,glavi.Gubitak tjelesne snage i lako zamaranje2 Svaki od gornjih simptoma ako je jakoizra`en

14. Genitalni simptomi(npr. gubitak libida, menstrualni poreme}aji)

0 Nisu prisutni1 Umjereni2 Jako izra`eni

15. Hipohondrijski simptomi

0 Nisu prisutni1 Poja~ano tjelesno samopromatranje2 Zabrinutost za svoje zdravlje3 ^este pritu`be na smetnje, tra`enjepomo}i itd.4 Hipohondrijske sumanutosti

16. Gubitak tjelesne te`ine

(Osoblje gubitak te`ne bilje` redovito kodtjednog mjerenja promjena u tjelesnoj te`ini)

0 Manje od pola kilograma gubitka tjele-sne te`ine u jednom tjednu1 Vi{e od pola kilograma, ali manje od ki-lograma gubitka tjelesne te`ine u tjedandana2 Vi{e od kilograma tjelesne te`ine izgub-ljeno tijekom tjedan dana

17. Uvid u bolest

0 Uvi|a (potvr|uje) da je depresivan i bo-lestan1 Uvi|a bolest, ali je pripisuje lo{oj prehra-ni, klimi, prenapornom radu, infekciji, po-trebi za odmorom itd.2 Potpuno negira bolest

Literatura

1. Dennis M, Ferguson B, Tyrer P. Rating in-struments. U: Freeman C, Tyrer P, ur. Re-search methods in psychiatry: a beginner`sguide. 2. izd. London: Gaskell; 1995, str.98-134.

2. Hamilton M. A rating scale for depression.Journal of Neurology, Neurosurgery andPsychiatry 1960;23:56-62.

3. Hamilton M. Assessment of change inpsychiatric state by means of rating scales.Proceedings of the Royal Society of Medi-cine 1966;59 (Suppl. 1): 10-13.

4. Hamilton M. Development of a rating scalefor primary depressive illness. British Jour-nal of Social and Clinical Psychology 1967;6: 278-96.

5. Hamilton M. Standardised assessment andrecording of depressive symptoms. Psychia-tria, Neurologia, Neurochirurgia 1969;72:201-205.

6. Hamilton M. Rating depressive patients. Jo-urnal of Clinical Psychiatry1980;41: 21-24.

7. Jakovljevi} M. Depresivni poreme}aji - odranog prepoznavanja do uspje{nog lije-~enja. Zagreb: Pro Mente; 2003.

61

Spolne razlike i lije~enje depresije

Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud

Vi{e od 99 posto genetskog koda `ena imu{karaca posve je jednako. U usporedbis 30 tisu}a gena u ljudskom genomu, razli-ka me|u spolovima je neznatna i iznosimanje od jedan posto. No taj postotakutje~e na svaku pojedinu stanicu u na{emtijelu i ~ine `enski i mu{ki mozak potpunorazli~itim. Mu{ki mozak je za 9 posto ve}iod `enskog mozga, ali `ene i mu{karci po-sjeduju jednak broj mo`danih stanica.Glavni razlog razlika izme|u `enskog imu{kog mozga je u strukturi i kemiji moz-ga, koji pod uplivom hormona imaju raz-li~it na~in i u razli~itim podru~jima mozgaobra|uju jednu te istu emociju. Pod utje-cajem testosterona tijekom razvoja kodmu{karca se smanjuje centar za komuni-kaciju i slu{ni korteks, a dio mozga zadu-`en za spolni nagon se udvostru~uje. @ene}e pak u mo`danim centrima za govor islu{anje imati 11 posto vi{e neurona negomu{karac. Glavno sredi{te oblikovanjaemocija i sje}anja hipokampus, bit }e zna-~ajno ve}i u `ena, kao i mo`dani krugovi zajezik i zapa`anje emocija. To }e u `ivotuzna~iti da `ene bolje izra`avaju emocije ipamte pojedinosti o emocionalnim doga-|ajima, a mu{karci }e mnogo puta tijekomdana pomisliti na seks. Hormonalni ~im-benici uz druge biolo{ke, psiholo{ke i so-ciokulturalne utjecaje, glavni su uzro~nicitih razlika. Obzirom da se razlike u struk-turi i funkciji mozga najvi{e o~ituju koddepresije, poku{at }emo kroz prizmu ovebolesti ukazati na nekoliko va`nih elemen-ta gdje su te razli~itosti osobito vidljive.

EPIDEMIOLO[KI POKAZATELJI

@ene imaju statisti~ki zna~ajno ve}i ri-zik obolijevanja od depresije u odnosu namu{karce ([agud et al, 2002.). Epidemio-

lo{ke studije su ve} odavno ukazale da jevelika depresija dva puta ~e{}a u `enanego u mu{karaca, te da je ovakav omjerprisutan bez obzira na etni~ku i nacional-nu pripadnost. Udio distimije tako|er jeve}i u `ena nego u mu{karaca (5% : 3%).Osim toga 80% bolesnika koji pate od se-zonske depresije su `ene (Leibenluft et al.1995.) Spolne razlike u prevalenciji depre-sivnih epizoda o~ituju se ve} u ranom pu-bertetu (oko 10 godina) i traju do srednjihgodina, zna~ajno korespondiraju}i s gene-rativnim `ivotnim razdobljem `ene.

KLINI^KI IZRA@AJ DEPRESIJE

Klini~ki izra`aj simptoma druga jeva`na razli~itost depresije u `ena i mu{ka-raca. Mu{karci pokazuju tipi~ne neurove-getativne simptome poput insomnije i gu-bitka te`ine. Nasuprot tome `ene ~estoimaju atipi~ne simptome poput porastaapetita i porasta tjelesne te`ine. Depresiv-ne `ene nadalje ~esto iznose tjelesne sim-ptome i anksioznost, te ve}i broj depresiv-nih simptoma. @ene tako|er imajusna`niji subjektivni do`ivljaj te`ine svojihsimptoma. Premda `ene ~e{}e poku{avajusuicid, mu{karci imaju ve}i broj dovr{enihsuicida. Mu{karci tako|er ~e{}e koristeviolentne metode pri poku{ajima suicidakao npr. vatreno oru`je i vje{anje. Upravozbog izbora metoda suicida, uz podatak damanje tra`e pomo} i ~e{}e koriste sredstvaovisnosti (alkohol i droge), mu{karci ~e{}euspje{no dovr{avaju suicid ( Isometsa etal.1994.)

Tre}a va`na razli~itost depresije umu{karaca i `ena o~ituje se u razli~itostikomorbiditeta. @ene u ve}oj mjeri imajukomorbidnu bolest i to naj~e{}e anksiozneporeme}aje i poreme}aje hranjenja, a

63

mu{karci ovisnosti. Neke studije sugerira-ju da tjelesne bolesti poput bolesti {tit-nja~e i migrenozne glavobolje su ~est pra-tioc depresije u `ena.

Mnoge studije nastoje dokazati i raz-li~itost u tijeku bolesti. Tako se na primjeropisuje raniji po~etak bolesti u `ena. Duljetrajanje epizoda, ve}i rizik za ponavljaju}eepizode i kronicitet tako|er je ~e{}e na|enu `ena.

HORMONALNA RAZLI^ITOST

Kada promatramo `ensku bolesnicu,uvijek je vrlo va`no voditi ra~una o utjeca-ju menstrualnog ciklusa na razvoj depresi-je (Endicott,1993.). Depresija se tako|erve`e za vulnerabilne faze u fertilnom raz-doblju: premenstrualni sindrom i premen-strualni disfori~ki poreme}aj, zatim depre-sija u trudno}i, postpartalna depresija i de-presija u menopauzi. Danas zbog toga go-vorimo o specifi~nim psihi~kim pore-me}ajima u `ena (Mihaljevi}-Pele{ i Hotu-jac, 2006.).

Poreme}aji vezani uz menstrualniciklus

Najve}e zanimanje zadnjih godina s psi-hijatrijskog aspekta izazivaju poreme}ajivezani uz menstrualni ciklus. tu se spo-minju dva poreme}aja: predmenstruacij-ski sindrom (pms) i predmenstruacijskidisfori~ni poreme}aj (pmdp). ovi pore-me}aji ne spominju se u MKB-10. Bitnaobilje`ja oba poreme}aja su tri skupinesimptoma: 1. simptomi promjene raspo-lo`enja, 2. tjelesni simptomi i 3. radna i soci-jalna nefunkcionalnost. Simptomi se mora-ju redovito javljati tijekom posljednjegtjedna luteinske faze u ve}ini menstruacij-skih ciklusa tijekom posljednje godine. na-vedeni simptomi prestaju nekoliko dananakon po~etka menstruacije (folikularnafaza) i nikad ih nema tijekom prvog tjednanakon menstruacije.

Predmenstruacijski sindrom je bla`a vari-janta poreme}aja u kojem su prominentni

tjelesni simptomi ( napetost u grudima iosje}aj napuhnutosti). Promjenjivost ra-spolo`enja je znatno slabije izra`ena, aradno-socijalna funkcionalnost rijetko jeumanjena. U tom smislu pms zapravo i nesmatramo pravim poreme}ajem, jer su`ene radno funkcionalne. Prevalencija po-reme}aja je od 20% do 80%.

Predmenstruacijski disfori~ni poreme}ajrazlikuje se od pms-a u prvom redu s jakoizra`enim simptomima promjene raspo-lo`enja depresija, anksioznosti, iritabil-nost, anergijom, poreme}ajem sna i apeti-ta. radno-socijalno funkcioniranje jenaru{eno, a somatski simptomi su ovdjeslabije izra`eni. Prevalencija poreme}ajaje od 3% do 5%.

Da bi se postavila dijagnoza pmdp, po-trebna je prisutnost pet ili vi{e od slije-de}ih simptoma, koji se pojavljuju ve}inuvremena tijekom posljednjeg tjedna lute-inske faze, a prisutan je barem jedan odprva ~etiri navedena simptoma:

1. osje}aj tuge, bezna|a i samosa`aljenja

2. osje}aj napetosti i zabrinutosti

3. primjetna labilnost raspolo`enja s~estom pla~ljivo{}u

4. stalna razdra`ljivost, bijes i me|uljudskikonflikti

5. smanjeno zanimanje za aktivnosti i po-vla~enje iz dru{tva

6. te{ko}e koncentracije

7. osje}aj umora, letargije i nedostatkaenergije

8. znatne promjene apetita ( mogu biti faze“`deranja” ili `elja za posebnom hranom)

9. hipersomnija ili insomnija

10. subjektivni osje}aj nemogu}nosti kon-trole

11. somatski simptomi (osjetljive grudi,glavobolje, osje}aj nate~enosti, bolovi uzglobovima i mi{i}ima)

Navedene simptome mogu pratiti i suici-dalne misli.

64

Po ozbiljnosti simptomi pmdp mogu seusporediti s velikim depresivnim poreme-}ajem, premda je trajanje sasvim razli~ito.Napominjemo da u tim danima uo~ljiva suo{te}enja dru{tvenog i socijalnog funkcio-niranja. Golema je razlika izme|u depre-sivnih osje}aja `ene, te pote{ko}a u fun-kcioniranju tijekom tih dana i njenih ra-spolo`enja i sposobnosti tijekom ostatkamjeseca. Simptomi pmdp mogu se nadove-zati na neki drugi poreme}aj, medutim tonisu samo poja~ani simptomi nekog dru-gog poreme}aja (npr. pani~nog poreme-}aja, velike depresivne epizode i sl.), ve} jeto samostalni poreme}aj. Etiologija ovogporeme}aja jo{ uvijek je nejasna. Endokri-nolo{ka istra`ivanja nisu demonstrirala ja-snu endokrinolo{ku pozadinu ovih simpto-ma. Spominju se cikli~ke promjene kon-centracije gonadalnih hormona. nekaistra`ivanja isti~u va`nu ulogu estrogena iserotonina u etiopatogenezi ovog pore-me}aja. Dobiveni rezultati nisu konzisten-tni, ali nas upu}uju na va`nost tzv. biolo{kepredispozicije za ovakvo reagiranje.

Lije~enje ovih poreme}aja je komplek-sno. U prvom redu treba dobro procijenitikada krenuti s psihofarmakolo{kom tera-pijom, a kada se odlu~iti za druge metodelije~enja. U principu primjenju su tri meto-de lije~enja:

a) psihofarmakolo{ko lije~enje (uglavnomSSRI antidepresivi i anksiolitici),

b) druga farmakoterapija ( hormoni,bromkriptin i sl.)

c) druge metode lije~enja ( promjene stila`ivota, dodaci hrani, terapija svjetlom,operativni zahvati i sl.).

Premda su depresivni i anksiozni sim-ptomi dosta izra`eni, djelovanje antidepre-siva je zna~ajno razli~ito od onog u depresi-ji. naime, pokazalo se da u~inak antidepre-siva (SSRI) nastupa znatno br`e, a da ih ses podjednakim uspjehom mo`e davatisamo u drugoj polovini ciklusa.

Poreme}aji u trudno}i iposlijeporo|ajni du{evniporeme}aji

Ova kategorija trebala bi uklju~ivati po-reme}aje vezane uz razdoblje trudno}e irazdoblje od {est tjedana nakon poroda(tzv. babinje). Moramo me|utim ista}i da uredovitoj klini~koj praksi se ~esto nedr`imo strogo tih 6 tjedana, ve} je prakti~kicijela prva godina iza poroda za `enu vrloosjetljiva. To nije samo pitanje hormonal-nih poreme}aja vezanih za babinje, ve} jetu i razli~ito dugo razdoblje dojenja djeteta,koje tako|er donosi odre|ene hormonalnepromjene. U tom razdoblju `ena pro`ivlja-va jedno sasvim novo iskustvo u `ivotu, a toje uloga majke u njezi i brizi oko dojen~eta.To je iskustvo jedinstveno za svaku `enu,jer donosi razli~ite izazove, koji nisu uvijekjednostavno rje{ivi.

Trudno}a. U poreme}aje vezane uz trud-no}u ubraja se depresija u trudno}i. Ovajporeme}aj nije nigdje posebno specificiranu MKB-10. Premda je to razdoblje u `ivotu`ene kada bi se ona trebala najboljeosje}ati, ipak se kalkulira da postoji 10%depresije tijekom trudno}e. Depresija utrudno}i nosi rizik preranog poro|aja, adjece takvih majki i sama nose depresivnaobilje`ja.

Lije~enje ovog poreme}aja poseban jeizazov za psihijatre, jer je primjena psiho-farmaka u trudno}i nepo`eljna. Ovisno ote`ini poreme}aja procjenjuje se trenutakuvo|ena psihofarmaka s tendencijomprimjene medikacije u {to vi{em stadijutrudno}e, kako bi se izbjegla organogene-za fetusa. Nezamjenjiva je uloga supruga ipomo} obitelji u tijeku lije~enja ovih bole-snica, te je rad s njima od iznimne va`nosti.

Poslijeporo|ajno razdoblje – babinje u po-slijeporo|ajnim poreme}ajima koji su uMKB-10 razvrstani pod F 53 (tablica 1.),naj~e{}e se spominju depresija i psihoza.

Ve} iz same Tablice 1. vidljivo je da jeMKB-10 ne pokriva cijeli spektar razli~itihporeme}aja koji se mogu pojaviti nakon

65

poro|aja. Bolesnice s odre|enom bio-lo{kom predispozicijom ili s pozitivnomobiteljskom anamnezom za psihijatrijskiporeme}aj mogu razviti svaki psihijatrijskiporeme}aj npr. veliku depresivnu epizodu,mani~nu epizodu, mije{anu epizodu, de-presiju s psihoti~nim obilje`jima ili pravushizofreniformnu psihozu.

Ameri~ka klasifikacija psihi~kih pore-me}aja (DSM-IV), ~ak ide tako daleko dane odvaja depresiju od psihoze, ve} govorisamo o afektivnim poreme}ajima, naj-~e{}e depresivnim, koji u odre|enim okol-nostima imaju psihoti~an karakter.

“Baby-blues” doga|a se u 70 do 85% `enanakon poroda. Traje oko dva tjedna, a jav-lja se nekoliko dana po porodu. Simptomiuklju~uju blagu depresiju, strahove, umor,iritabilnost i pla~ljivost. Treba biti oprezanjer ovo stanje mo`e biti predznak dubljepostpartalne depresije.

Depresija promjenjivi tijek i labilnost ra-spolo`enja ~esto su obilje`je postapartal-nih depresija. Samoubila~ke ideje, prisilnemisli koje se odnose na nano{enje zla no-voro|en~etu, gubitak koncentracije i psi-homotori~ka agitacija ~esto su prisutne unepsihoti~nih, ali i u psihoti~nih poslijepo-ro|ajnih depresija. Mnoge `ene mu~i te{kiosje}aj krivnje zbog depresivnih osje}aja uvrijeme kada one vjeruju da bi trebale bitivesele.

Psihoza. ^edomorstvo je ~esto povezano sposlijeporo|ajnim psihoti~nim epizoda-ma, koje su obilje`ene nare|uju}im haluci-

nacijama da se ubije dijete ili sumanutosti-ma da je dijete opsjednuto. Èedomorstvose me|utim isto tako mo`e dogoditi kodte`ih poslijeporo|ajnih depresija, bez tak-vih sumanutosti ili halucinacija. Stoga jo{jednom isti~emo da nema jasne graniceizme|u depresivnog poreme}aja i psiho-ti~nog poreme}aja u poslijeporo|ajnomrazdoblju i da }e tek daljnje klini~ko pra-}enje odrediti tijek i prognozu bolesti kodovih bolesnica.

Lije~enje ovih poreme}aja bit }e uvijekjako zahtjevno i kompleksno. u prvomredu ovisno o dominiraju}im simptomimaUpotrijebit }e se gotovo uvijek kombinaci-je psihofarmaka ( antidepresivi, neurolep-tici i anksiolitici), a vrlo ~esto koristit }e sei elekstrostimulativna terapija, naru~itokod suicidalnih bolesnica. Ne treba zabo-raviti da je ovdje od velike va`nosti indivi-dualna psihoterapija s bolesnicom i rad s~lanovima obitelji, u prvom redu supru-gom, potom s ve} ro|enom djecom, te ~la-novima {ire obitelji koji }e biti involviraniu cijelo zbivanje (bake, tete i sl.).

Poreme}aji u perimenopauzi

Postoji skupina `ena kod kojih postojirizik pojave depresije u perimenopauzi.@ene koje u srednjim godinama pokazujusklonost afektivnim reagiranjima, rizi~nasu skupina za razvoj depresije u perimeno-pauzi. Njih treba razlikovati od velike de-presije koja se javlja u perimenopauzi. kaoposeban entitet. Tako|er se ne javlja uMKB-10. Depresija u perimenopauzi hor-

66

Tablica 1. du{evni poreme}aji u svezi s babinjama

f 53.0 blagi du{evni poreme}aji i poreme}aji pona{anja u vezi s babinjama koji nisudrugamo svrstani

depresija

mf 53.1 te{ki du{evni poreme}aji i poreme}aji pona{anja u vezi s babinjama koij nisudrugamo svrstani

psihoza

f 53.8 ostali du{evni poreme}aji i poreme}aji pona{anja koji nisu drugamo svrstani

f 53.9 poslijeporo|ajni du{evni poreme}aji nespecificirani

monalno je uvjetovana, a hormonalnaestrogena nadomjesna terapija predstavljaprvu liniju lije~enja. Kod produljenih sim-ptoma potrebna je i prava antidepresivnaterapija.

PRIMJENA LIJEKOVA OVISNO OSPOLU

Spolne razlike postoje i u primjeni lije-kove, zbog razli~ite farmakokinetike. Fi-ziolo{ke osobitosti temelj su ovih razlika.Sporije pra`njenje `eluca, ni`a gastri~kasekrecija, manji volumen krvi, ve}i udiomasti, sni`ena jetrena biotransformacija ini`i bubre`ni klirens odlike su `enske po-pulacije, {to uzrokuje vi{e koncentracije idulji polu`ivot antidepresiva.

Istra`ivanja su pokazala da u grenera-tivnoj dobi `ene bolje reagiraju na SSRIantidepresive, a mu{karci na tricikli~ke an-tidepresive. Ulaskom u menopauzu te serazlike gube. Ovakav rezultat posljedica jevjerojatno ni`e serotoninergi~ke funkcije

u `ena koja je pod uplivom cikli~ke gona-dalne funkcije u generativnoj dobi. Gubit-kom te cikli~ke hormonalne stimulacije,nestaju i te razlike.

Sve spoznaje vezane za spolne razlike udepresiji, nedvojbeno }e u nadolaze}imgodinama zna~ajno uplivirati na razli~ititerapijski pristup u lije~enju ove bolestikod `ena i mu{karaca.

Literatura

1. [agud M, Hotujac Lj, Mihaljevi}-Pele{ A,Jakovljevi} M: Gender Differences in De-pression, Coll Antropol, 2002, 26:149-157.

2. Leibenluft, E,, Hardin, T.A., Rosenthal,N.E., Depression., 3 (1995) 13.

3. Isometsa, E.T., Henriksson, M.M., Aro,H.M., Heikkinen, M.E., Kuoppasalmi, K.I.,Lonnquis, T., Am J Psychiatry., 151(1994)530

4. Endicott, J., J Affectt Dis., 29(1993) 193.5. Mihaljevi}-Pele{ A., Hotujac Lj.: Specifi~ni

psihi~ki poreme}aji u `ena, Psihijatrija (ur.Lj. Hotujac i sur.), Medicinska naklada, Za-greb, 2006.

67

Uporaba antidepresiva u drugimpsihijatrijskim dijagnozama

Bjanka Vuksan-]usa

Uporaba antidepresiva u svakodnevnojklini~koj praksi nije vezana samo za lije-~enje depresivnih poreme}aja u u`em smi-slu, nego se oni rabe i u lije~enju anksioz-nih i depresivnih simptoma u sklopu dru-gih psihijatrijskih poreme}aja kao {to su:ostali afektivni, psihoti~ni, anksiozni, so-matoformni, disocijativni, kognitivni pore-me}aji, poreme}aji hranjenja i kontroleimpulsa, te razli~iti tipovi poreme}ajaosobnosti.

ANTIDEPRESIVI I BIPOLARNIAFEKTIVNI POREME]AJ

Uporaba antidepresiva u bipolarnomafektivnom poreme}aju kontroverzna jetema u psihijatriji.

Bipolarni afektivni poreme}aj je ozbil-jan psihijatrijski poreme}aj karakteriziranprisustvom depresivnih i/ili mani~nih epi-zoda. Od svih psihijatrijskih poreme}ajabipolarni poreme}aj povezan je s najve}imsuicidalnim rizikom.¹ Tijekom `ivota 80%pacijenata pokazuje suicidalno pona{anje,a 51% poku{a suicid.². Kako se suicidal-nost povezuje s depresivnim fazama, lije-~enje depresivne faze bipolarnog pore-me}aja antidepresivima s jedne stranepredstavlja imperativ u cilju redukcije sui-cidalnosti, a s druge strane opasnost odizazivanja mani~ne faze.

Ograni~enja i rizici uporabeantidepresiva u bipolarnomporeme}aju

Zanimljiva je ~injenica da je bipolarniporeme}aj s brzim izmjenama faza (rapidcycling) opisan tek prije nekoliko desetakagodina, to~nije sedamdesetih godina

pro{loga stolje}a kako bi se ozna~ilislu~ajevi kod kojih nije bilo odgovora naterapiju litijem. Rapid cycling bipolarniporeme}aj definiran je s ~etiri ili vi{e epi-zoda tijekom godine dana.

Jedan od mogu}ih obja{njenja je dabrze izmjene faza u bipolarnom pore-me}aju nastaju jatrogeno, to~nije da anti-depresivi pove}avaju rizik brzih izmjenafaza, pogor{avaju simptome kod nekih pa-cijenata i zapravo djeluju kao „destabiliza-tori“ raspolo`enja.³ U prilog toj tvrdnji idurezultati do sada najve}e objavljene rando-mizirane klini~ke studije koja je pokazalada ukidanje antidepresivne terapije po-bolj{ava refrakterne rapid cycling bipolar-ne poreme}aje.4

STEP-BD opservacijska studija (Syste-matic Treatment Enhancement Programfor Bipolar Disorder ) je pokazala da jeglavni prediktor lo{eg ishoda bolesti bilaupravo uporaba antidepresivne terapije,koju je primalo oko 60% pacijenata,naj~e{}e pra}eno uporabom stabilizatoraraspolo`enja.

Destabilizaciju raspolo`enja treba razli-kovati od „preba~aja“ iz depresije u akut-nu maniju. Antidepresivima uzrokovanamanija je kratkoro~ni fenomen i obi~no sedoga|a unutar dva mjeseca nakon po~etkaantidepresivne terapije. Destabilizacija ra-spolo`enja je dugoro~ni fenomen koji po-drazumijeva ukupno ve}i broj afektivnihepizoda u usporedbi s prirodnim tijekombolesti. Kao alternativa antidepresivnoj te-rapiji nude se psihoterapijske intervencijeza depresivne simptome bipolarnog pore-me}aja 5, a uporaba antidepresiva smatrase opravdanom samo kod izrazito suicidal-nih pacijenta u depresivnim epizodama.

69

Opravdanost uporabeantidepresiva u depresivnoj fazibipolarnog poreme}aja

Iako se u gotovo svim terapijskim smjer-nicama za lije~enje bipolarnog poreme}ajapolemizira o uporabi antidepresiva uop}e,a pogotovo u monoterapiji, u svakodnev-noj klini~koj praksi oni su prisutni u velikojmjeri .6 S druge strane, ovo pitanje pred-stavlja veliki terapijski izazov i dilemu bu-du}i da depresija u bipolarnom pore-me}aju, bilo kroni~na ili ponavljaju}a, uz-rokuje vi{e radne nesposobnosti, nego bilokoja druga manifestacija bolesti.7-9 Depre-sija je predominantni poreme}aj raspo-lo`enja u bipolarnom poreme}aju i naj-~e{}i razlog javljanja lije~niku i tra`enjapomo}i, a u vi{e od 60% bipolarnih pacije-nata bolest zapo~inje upravo depresivnomepizodom.

Sa stajali{ta klini~ara, odgovor na pitan-je o opravdanosti antidepresiva u bipolar-nom poreme}aju temelji se, s jedne strane,na procjeni rizika za destabilizaciju raspo-lo`enja i indukciju manije te, s druge stra-ne, koristi koja se sastoji u pobolj{anju de-presivnih simptoma, kvalitete `ivota ismanjenju suicidalnog rizika. Nema jed-nozna~nog odgovora na pitanje imaju liantidepresivi isti u~inak u bipolarnoj de-presiji kao u unipolarnoj? Ako da, je li po-tencijalni rizik od destabilizacije raspo-lo`enja previsok da bi opravdao njihovuuporabu? Mo`emo li biti sigurni da je po-vezanost izmedju promjena faza i uporabeantidepresiva kauzalna, znaju}i da samprirodni tijek bolesti podrazumijeva izmje-nu suprotnih faza bolesti? Nadalje, treba linjihova uporaba u bipolarnom pore-me}aju biti rezervirana samo za kombina-ciju sa stabilizatorima raspolo`enja? Po-stoje li razlike izmedju razli~itih skupinaantidepresiva obzirom na antidepresivniu~inak u bipolarnoj depresiji i potencijalindukcije u maniju? U kojem trenutku}emo odlu~iti da monoterapija stabilizato-rima nije dovoljno u~inkovita? Ova se pi-tanja podjednako odnose na kratkotrajnu

uporabu antidepresiva kao i na dugotrajnuterapiju odr`avanja u svrhu prevencije re-lapsa depresivnih simptoma. Depresija jevrlo ozbiljan terapijski problem u bipolar-nom poreme}aju, depresivne epizode su~e{}e, dulje i pra}ene ve}om stopom mor-taliteta zbog suicida u odnosu na unipolar-nu depresiju. Nadalje, ~ak i u fazama euti-mije nerijetko zaostaju subklini~ki izra`enidepresivni simptomi koji ometaju svakod-nevno funkcioniranje i smanjuju kvalitetu`ivota.10

Prema rezultatima studija ~ini se da jeu~inak antidepresiva u bipolarnoj depresi-ji usporediv s u~incima u unipolarnoj de-presiji 11 i superioran u odnosu na place-bo.6

Prema Gijsmannu i sur(2004) nema do-voljno podataka o tome da je indukcijamanije uobi~ajena komplikacija antide-presivne terapije, naravno uz napomenuda se radi o kratkoro~noj uporabi uz pre-kid terapije ~im to postane mogu}e. Ina~ese preporu~a postupno ukidanje antide-presivne terapije u periodu od 2-6 mjesecinakon remisije depresivnih simptoma. 6

Prema rezultatima nerandomiziranihstudija kod bipolarnih pacijenata te kom-parativnih studija kod depresivnih (unipo-larnih) pacijenta name}e se zaklju~ak danajve}i rizik za indukciju manije imaju tri-cikli~ki antidepresivi .12,13 Nadalje, tricik-li~ki antidepresivi, ~ini se, nisu ni{ta vi{eu~inkoviti, mo`da ~ak i manje, u odnosuna druge skupine antidepresiva, iz ~ega sedade zaklju~iti da odgovor na antidepresi-ve i pojava manije mo`da uop}e nisu u ko-relaciji. Od svih antidepresiva, tricikli~kiantidepresivi su najmanje preporu~ljivi zauporabu u bipolarnom poreme}aju. SSRI,bupropion, te inhibitori MAO, premave}ini studija, opisuju se kao u~inkoviti isigurni u lije~nju bipolarne depresije. Bu-propion se spominje kao antidepresiv snajmanjim rizikom za indukciju manije.Podaci iz studija s lamotriginom u bipolar-noj depresiji kazuju da je u~inak antide-presiva usporediv s u~inkom lamotrigina.14

70

Terapijske smjernice za upotrebuantidepresiva u bipolarnojdepresiji

Prema smjernicama Ameri~kog psihija-trijskog dru{tva (APA) litij i lamotrigin suterapija prvog izbora u bipolarnoj depresi-ji.15 Èini se medjutim da nema dovoljno uv-jerljivih razloga za izbjegavanje antidepre-siva u bipolarnoj depresiji, te se premasmjernicama

Britanskog psihijatrijskog dru{tva suge-rira da se pacijentima s bipolarnom depre-sijom koji uzimaju stabilizator raspo-lo`enja doda antidepresiv, a pacijentima sbipolarnom depresijom aktuelno, a s ma-nijom u povijesti bolesti koji ne uzimajustabilizator u terapiju uklju~i antidepresivu kombinaciji sa stabilizatorom.16

Prema APA smjernicama rizik od in-dukcije manije manji je kod uporabe anti-depresiva u bipolarnoj depresiji tipa II uodnosu na tip I, te se u tom slu~aju antide-presivi mogu ranije uklju~iti u terapiju.15

Jedno od ozbiljnih ograni~enja je ~inje-nica da su antidepresivi dokazane u~inko-vitosti u lije~enju unipolarne depresije {toje potvrdjeno u brojnim studijama, dok jenjihova u~inkovitost nedovoljno ispitana urandomiziranim klini~kim studijama za bi-polarnu depresiju. Zanimljivo je da Foodand Drug Administration (FDA) nije do-sada odobrila nijedan od vi{e od 25 stan-dardnih antidepresiva u monoterapiji zalije~enje bipolarne depresije. 17

Prema NICE smjernicama (NCCMH,2005) dokazi o u~inkovitosti antidepresivau lije~enju bipolarne depresije su nedo-statni. U spomenutim smjernicama razmo-trene su sljede}e studije koje su ispitivaleu~inkovitost antidepresiva u lije~enju bi-polarne depresije: usporedba imipramina iparoksetina kod pacijenata na istodobnojterapiji litijem, usporedba imipramina imoklobemida te usporedba idazoksana ibupropiona. Kod pacijenata koji su na te-rapiji odr`avanja litijem nije bilo razlike ubilo kojoj mjeri ishoda nakon dodavanjaparoksetina ili imipramina. Oba antide-

presiva su u~inkovitija od placeba, ali razli-ka nije statisti~ki ni klini~ki zna~ajna.Moklobemid je u~inkovitiji od imiprami-na, ali je vi{e od polovine pacijenata u stu-diji uzimala litij te su rezultati te{ko inter-pretabilni. Nema zna~ajne razlike izmedjuidazoksana i bupropiona, kao i izmedjuimipramina i tranilcipromina u bilo kojojmjeri ishoda.18

Slijede}i gore navedene smjernice paci-jent s depresivnim simptomima uz antide-presiv treba istodobno dobiti i antimani~nilijek. Izbor antimani~nog lijeka ovisi odaljnjoj profilakti~koj terapiji, potencijal-nim nuspojavama i o tome da li se radi opacijenticama u generativnoj dobi. Uslu~aju da nema antimani~nog lijeka u te-rapiji pacijentu treba biti obja{njen rizikod indukcije manije. Pacijenti koji ne `eleprimati antimani~ni lijek trebaju bitipa`ljivo monitorirani. Antidepresivna te-rapija zapo~inje niskim dozama uz postup-no pove}avanje doze. Ako pacijent upad-ne u depresivnu fazu za vrijeme terapijeantimani~nim lijekom treba provjeriti da lije doza adekvatna i potom titrirati dozu.Pacijente koji imaju blage depresivne sim-ptome treba pratiti svakih dva tjedna. Uslu~aju umjerene i te{ke depresije mo`e seu terapiju uvesti antidepresiv, preporu~lji-vo SSRI, ili u slu~aju da pacijent otprijeuzima antimani~ni lijek dodati kvetiapin.U slu~aju izostanka terapijskog odgovorana adekvatnu dozu i uz adekvatnu suradlji-vost treba razmisliti o psiholo{kim inter-vencijama u vidu problem solvinga, psiho-edukacije i pobolj{anja socijalnog funkcio-niranja. Antidepresive treba izbjegavatikod depresivnih pacijenata s brzim izmje-nama faza raspolo`enja, ako je zadnja epi-zoda bila mani~na, te ako je usljed fluktua-cija raspolo`enja do{lo do zna~ajnog padafunkcioniranja.U tom slu~aju valja razmi-sliti o podizanju doze antimani~nog lijekaili uvodjenju novog antimani~nog lijeka,uklju~uju}i lamotrigin. U po~etku antide-presivne terapije treba razgovarati s paci-jentom o mogu}oj indukciji manije,

71

odgo|enom i postupnom po~etku djelo-vanja lijeka, te o mogu}em nastanku akati-zije, agitacije i suicidalnih ideja, osobito upo~etku terapije. Kad su depresivni sim-ptomi u remisiji ili zna~ajno reducirani ti-jekom osam tjedana, valja razmisliti o uki-danju antidepresivne terapije i to u~initipostupno uz zadr`avanje antimani~nog li-jeka.U slu~aju djelomi~ne remisije depre-sivnih simptoma treba ponovno razmotritikomorbiditetne tjelesne i psihijatrijske bo-lesti, zlouporabu psihoaktivnih supastan-cija, psihosocijalne stresore i suradljivost uterapiji.Tada se preporu~a povisiti dozupostoje}eg antidepresiva, uvesti alterna-tivni antidepresiv (npr.venlafaksin ili mir-tazapin) ili dodati olanzapin, kvetiapin ililitij ako ga pacijent otprije ne uzima.

UPORABA ANTIDEPRESIVA USHIZOFRENIJI

Depresija mo`e biti simptom tijekomakutne psihoze, ali se mo`e javiti i nakonpsihoti~ne epizode pa tada govorimo opostshizofrenoj depresiji /postpsihoti~nidepresivni poreme}aj ./ Oko 25% svih shi-zofrenih pacijenata iskusi depresivne sim-ptome koji zadovoljavaju kriterije za dija-gnozu postshizofrene depresije. Pacijenti spostshizofrenom depresijom ~e{}e imajulo{ije premorbidno funkcioniranje, zna-~ajke shizoidnog poreme}aja osobnosti te{uljaju}i po~etak psihoze. Postshizofrenadepresija povezana je s lo{ijom progno-zom psihoti~nog poreme}aja,ve}om vjero-jatno{}u relapsa bolesti i pove}anom sto-pom suicida . Simptomi postshizofrene de-presije katkada se te{ko razlikuju od antip-sihoticima uzrokovanih ekstrapiramidal-nih nuspojava, ali i negativnih simptomashizofrene psihoze. 19

Poseban problem u terapiji shizofrenijepredstavljaju negativni simptomi, jer su uvelikom broju slu~ajeva refrakterni na te-rapiju. Rezultati studija pru`aju ogra-ni~ene dokaze o u~inkovitosti antidepresi-va kao „“add-on“ terapije antipsihoticimakod shizofrenih pacijentata s depresivnim i

negativnim simptomima. Od svih SSRI ushizofreniji je najvi{e ispitivan sertralin , arezultati su kontradiktorni. 20-22

UPORABA ANTIDEPRESIVA UPOREME]AJIMA OSOBNOSTI

/GRANI^NI POREME]AJOSOBNOSTI/

Èesto je u klini~koj praksi te{ko postavi-ti granicu izme|u poreme}aja osobnosti iporeme}aja raspolo`enja, a osobito se toodnosi na slu~aj grani~nog poreme}ajaosobnosti i bipolarnog poreme}aja raspo-lo`enja. 23 Budu}i da se oba poreme}ajaprezentiraju afektivnom nestabilno{}u iimpulzivno{}u, ~esto je te{ko odrediti da lise ti simptomi doga|aju u kontekstu di-skretne epizode ili predstavljaju dugoro~niobrazac funkcioniranja ili je pak rije~ okombinaciji dvaju poreme}aja. Poznato jeda su depresivne epizode u okviru gra-ni~nog poreme}aja osobnosti u ve}oj mjeriobilje`ene osje}ajem praznine i osamlje-nosti te su , ~ini se, u ve}oj mjeri razvojnoili interpersonalno bazirane u odnosu nadepresivne epizode u okviru poreme}ajaraspolo`enja. Depresivni simptomi uokviru poreme}aja osobnosti slabije reagi-raju na primjenu antidepresiva i u cjeliniprisutnost obilje`ja poreme}aja osobnostidoprinosi terapijskoj refrakternosti. Far-makoterapija u grani~nom poreme}ajuosobnosti ima za cilj pobolj{ati simptomeu tri dimenzije:afektivnoj, impulzivno–bi-hevioralnoj i kognitivno-perceptualnoj.Istra`ivanja koja su dosada provedenauglavnom se fokusiraju na SSRI koji se ugotovo svim terapijskim smjernicama pre-poru~uju kao prva linija u tretmanu afek-tivne nestabilnosti i impulzivnosti. Tricik-li~ki antidepresivi i inhibitori MAO istra-`uju se kao alternativni modeli lije~enja,ali rizik nuspojava i toksi~nost predstavlja-ju ograni~enja njihovoj uporabi u klini~kojpraksi. 24

72

UPORABA ANTIDEPRESIVA UDEMENCIJI

Poreme}aji pona{anja i raspolo`enja~esti su simptomi u razli~itim tipovima de-mencije.Vi{e od 40% pacijenata s demen-cijom pokazuju simptome depresije, po-najvi{e sni`eno raspolo`enje i poreme}ajsna.

Nekoliko manjih studija ukazuju na ~in-jenicu da uporaba SSRI-a /fluvoksamin,fluoksetin,citalopram i paroksetin/mo`epobolj{ati depresivne simptome kod paci-jenata s Alzheimerovom demencijom, dokje jedna usporedna studija fluoksetina iamitriptilina pokazala jednak terapijskiu~inak, ali bolju podno{ljivost fluoksetinau terapiji depresivnih simptoma u demen-ciji. 25

UPORABA ANTIDEPRESIVA UPOREME]AJIMA HRANJENJA

Poreme}aji hranjenja /bulimija nervosai anoreksija nervosa / sve su ~e{}i psihija-trijski poreme}aji u industrijaliziranimdru{tvima. Istra`ivanja pokazuju da sman-jena aktivnost serotonergi~kog i noradre-nergi~kog sustava mo`e biti triger kogni-tivnih i afektivnih ispada vezanih za pore-me}aje hranjenja. U akutnoj fazi pore-me}aja hranjenja koncentracija serotoni-na i noradrenalina su smanjene u cerebro-spinalnom likvoru. Stoga, u farmako-lo{kom tretmanu poreme}aja hranjenjauglavnom se preporu~aju inhibitori po-novne pohrane serotonina i noradrenalina/SSRI i SNRI/. 26

UPORABA ANTIDEPRESIVA UPOREME}AJIMA KONTROLE

IMPULSA/PATOLO{KO KOCKANJE/

Patolo{ko kockanje je relativno ~est po-reme}aj kontrole impulsa koji uzrokuje vi-soki stupanj dizabiliteta. Vrlo ~esto pra-}eno razli~itim komorbiditetnim poreme-}ajima kao {to su oni iz bipolarnog spek-tra, zloporaba ili ovisnost o psihoaktivnim

supstancama ili poreme}aj pa`nje i/ili hi-peraktivnost/ ADHD/. Komorbiditet uzna~ajnoj mjeri utje~e na terapijski odgo-vor. Studije su pokazale kratkoro~nu u~in-kovitost razli~itih SSRI, kao i opioidnihantagonista i stabilizatora raspolo`enja usubpopulaciji patolo{kih kockara koji suzatra`ili pomo}. 27

Literatura

1. Baldessarini RJ, Tondo L. Suicide risk andtreatments for patients with bipolar disor-der. JAMA 2003; 290: 1517-1519.

2. Valtonen H, Suominen K, Mantere O, Lep-pamaki S, Arvilommi P, Isometsa. Suicideideation and attempts in bipolar I and II di-sorders. J Clin Psychiatry 2005;66:1456-1462.

3. Ghaemi NS.Treatment of rapid cycling bi-polar disorder:Are Antidepressants MoodDestabilizers? Am J Psychiatry 2008;165:300-302.

4. Wehr TA, Sack DA, Rosenthal NE,Cowdry RW. Rapid cycling affective disor-der :contributing factors and treatment re-sponses in 51 patients. Am J Psychiatry1988; 145:179-184

5. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, Re-illy-Harrington NA,Wisniewski SR, KoganJN, Nierenberg AA, Calabrese JR, Maran-gell LB, Gyulai L, Araga M, Gonzales JM,Shirley ER,Thase ME, Sachs GS: Psycho-social treatments for bipolar depression: a1-year randomized trial from the STEP.Arch Gen Psychiatry 2007;64:419-426.

6. Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, No-len WA, Goodwin GM. Antidepressantsfor Bipolar depression: A Systematic Re-view of Randomized, Controlled Trials.Am J Psychiatry 2004; 161:1537-1547.

7. Hlastala SA, Frank E, Mallinger AG, ThaseME, Ritenour AM, Kupfer DJ. Bipolar de-pression: an underestimated treatmentchallenge. Depress anxiety 1997;5:73-83.

8. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, CoryellW, Endicott J, Maser JD, Solomon DA,Leon AC, Rice JA, Keller MB. A prospecti-ve investigation of the natural history of thelong term weekly symptomatic status of bi-polar II disorder.Arch Gen Psychiatry2003; 60:261-269.

73

9. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, EndicottJ, Maser JD, Solomon DA, Leon AC, RiceJA, Keller MB. The long term natural hi-story of the weekly symptomatic status ofbipolar I disorder.Arch Gen Psychiatry2002; 59:530-537.

10. Bousono M, Baca E, Alvarez E, Eguiluz I,Martin M, Roca M,Urretavizcaya M. Ma-nagement of long- term depression: bipolardepression. Actas Esp.Psiquiatr 2008;36(2):53-61.

11. Geddes J, Butler R, Hatcher S:Depressivedisorders. Clin Evid 2003; 9:1034-1057.

12. Pett M. Induction of mania with selectiveserotonin re-uptake inhibitors and tricyclicantidepressants. Br J Psychiatry 1994;164:549-550

13. Bottlender R, Rudolf D, Strauss A, MollerHJ. Antidepressants-associated maniformstates in acute treatment of patients with bi-polar I depression. Eur Arch Psychiatr ClinNeurosci 1998; 248:296-300

14. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS,Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A do-uble- blind placebo-controlled study of la-motrigine monotherapy in outpatients withbipolar I depression. J Clin Psychiatry 1999;60:79-88

15. American Psychiatric Association: PracticeGuideline for the Treatment of PatientsWith Bipolar Disorder (Revision). Am JPsychiatry 2002; 159 (April suppl)

16. Goodwin G. Evidence based guidelines fortreating bipolar disorder: reccomendationsfrom the British Association for psychop-harmacology. J Psychopharmacol 2003;17:149-173

17. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR,Marangell LB, Wisniewski SR, Gyulai Land al. Effectiveness of adjunctive antide-pressant treatment for bipolar depression.N Engl J Med 2007; 26;356(17):1711-22.

18. National Collaborating Centre for MentalHealth. The management of bipolar disor-

der in adults, children and adolescents inprimary and secondary care. National Cli-nical Practice Guideline Number 38.2005.

19. Kaplan HI , Sadock BJ, Grebb JA. Synopsisof psychiatry: behavioural sciences, clinicalpsychiatry .6 th ed.

20. Rocca P, Bellino S, Calvarese P,MarchiaroL, Patria L, Rasetti R, Bogetto F.depressiveand negative symptoms in schizophre-nia:diffrerent effects on clinical features.Compr Psychiatry. 2005. 46(4).304-10

21. Sepehry AA, Potvin S, Elie R, Stip E.Selec-tive serotonin reuptake inhibitor (SSRI)add-on therapy for the negative symptomsof schizophrenia: a meta-analysis. J ClinPsychiatry 2007.68(4):604-10

22. Silver H, Chertkow Y, Weinreb O,danovichL, Youdim M.Multifunctional pharmacot-herapy :what can we learn from study of se-lective serotonin reuptake inhibitor aug-mentation of antipsychotics in negativesymptom schizophrenia. Neurotherapeu-tics. 2009;6(1):86-93.

23. Magill AC.The boundary between borderli-ne personality disorder and bipolar disor-der :Current concepts and challenges.Can JPsychiatry 2004;49(8):551-556

24. Bellino S, Paradiso E, Bogetto F: Efficacyand tolerability of pharmacotherapies forborderline personality disorder. CNSDrugs 2008; 22(8):671-92

25. American Academy of Neurology: Practiceparameter: Management of dementia (anevidence –based review). Neurology 2001;56:1154-1166

26. Capasso A, Petrella C, Milano W: Pharma-cological Profile of SSRIs and SNRIs inTreatment of Eating Disorders. Curr ClinPharmacol 2009; 4(1):78-83

27. Hollander E, Sood E, Pallanti S, Baldini–Rossi N, Baker B. Pharmacological treat-ments of pathological gambling. J GamblStud 2005;21(1):99-100

74

Farmakogenetika u slu`bi antidepresivneterapije

Nada Bo`ina

1. UVOD

Nastojanja u pronalasku prediktora te-rapijskog odgovora na psihotropne lijeko-ve uklju~uju}i i antidepresive bila su usre-doto~ena na klini~ke varijable i ograni-~enog su dometa. Biolo{ki markeri u plaz-mi ili cerebrospinalnoj teku}ini poput neu-rotransmitorskih metabolita i neurohor-mona su ograni~enog dometa u predvi-|anju uspjeha farmakoterapije.

Farmakoterapijska varijabilnost je re-zultat niza ~imbenika koji uklju~uju dob ispol bolesnika, o{te}enu funkciju jetre, bu-brega ili druge bolesti, navike poput pu-{enja ili pijenja alkohola te me|usobne in-terakcije lijekova. Od posebnog zna~enja iu najnovije vrijeme predmet istra`ivanjaznanstvenih disciplina farmakogenetike-farmakogenomike su nasljedne predispo-zicije koje moduliraju farmakolo{ki odgo-vor. Projekt humanog genoma te sustavnaidentifikacija i funkcionalna analiza huma-nih gena zna~ajno doprinosi istra`ivanju iracionalnijoj uporabi lijekova. Molekular-no-geneti~ki pristup predstavlja novi mo-del u razumijevanju heterogenosti terapij-skog odgovora, i ima nekoliko prednosti.Prvo, pojedina~ni genotip se ne mijenja,potrebno ga je odrediti samo jednom, i ubilo koje vrijeme za trajanja lije~enja. Dru-go, primijenjene molekularne dijagno-sti~ke metode su pouzdane, i stoga sugre{ke minimalne. Tre}e, znatno pove}a-nje javno dostupnih geneti~kih informaci-ja osigurava potrebne podatke za provo-|enje opse`nih studija pojedina~nih gena i~itavog genoma. I kona~no, jednostavnadostupnost uzorka za testiranje u viduuzorka periferne krvi ili brisa bukalne sluz-

nice omogu}uje rutinsku primjenu genoti-pizacije u svakodnevnoj klini~koj praksi.Stoga farmakogenomski pristup osiguravamogu}nost identifikacije pouzdanih bio-lo{kih ~imbenika odgovora na psihotropnelijekove, i ne manje va`no predstavlja novipristup u identificiranju stvarnih moleku-larnih supstrata za nove lijekove s ciljempostizanja bolje u~inkovitosti farmakote-rapije.

2. GENETI^KA OSNOVAFARMAKOKINETSKE

VARIJABILNOSTI

Varijabilnosti farmakoterapijskog od-govora mogu biti rezultat razli~itih gen-skih polimorfizama s utjecajem na farma-kokinetske parametre: apsorpciju, dispo-ziciju, metabolizam i izlu~ivanje lijeka tefarmakodinamiku koja je odre|ena ciljnimmjestom djelovanja lijeka (engl. drug tar-get), naj~e{}e receptorima. Otkriveni su iidentificirani mnogi polimorfni oblici genametaboli~kih enzima, transportnih protei-na, receptora i drugih mogu}ih modulato-ra.

Farmakokinetska varijabilnost je pre-poznata kao va`an izvor varijabilnosti te-rapijskog odgovora. Koncentracija lijekana efektornom mjestu odre|uje u~inkovi-tost i nepo`eljne nuspojave tog lijeka. Pri-mijenjena doza je samo neizravno poveza-na s tom koncentracijom i ukupnim tera-pijskim odgovorom. Nije mogu}e odreditikoncentraciju lijeka na mjestu djelovanja,ali su koncentracije u plazmi u stanju rav-note`e s perifernim odjeljcima. Koncen-tracija lijeka u plazmi ovisi o osloba|anju,apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i

75

izlu~ivanju. Terapijsko pra}enje koncen-tracija lijeka (engl. therapeutic drug moni-toring-TDM) u plazmi poma`e u eliminaci-ji varijabilne farmakokinetike kao uzrokaneu~inkovitosti i nepo`eljnih reakcija ulije~enju. Geneti~ki utemeljene razlike uaktivnosti metaboli~kih enzima lijekovaprepoznate su kao glavni izvor farmakoki-netskih varijabilnosti izme|u bolesnika.

2.1 Metaboli~ki enzimi

Me|u va`ne geneti~ke ~imbenike kojimogu modulirati u~inkovitost terapije an-tidepresivima svakako pripadaju polimor-fni metaboli~ki enzimi - citokromi P450(CYP), koji sudjeluje u fazi I (oksidacij-

skoj) metabolizma lijekova. Akumulacijalijeka i metabolita koji se ne mogu zbognedostatka enzimske aktivnosti dalje me-tabolizirati mo`e dovesti do razli~itih far-makolo{kih u~inaka pa i toksi~nih reakci-ja. Najve}e koncentracije enzima CYP uk-lju~enih u biotransformaciju nalaze se u je-tri, premda se ti enzimi mogu na}i u goto-vo svim tkivima i organima. Klini~kava`nost geneti~ke varijabilnosti ovisi i ou~estalosti razli~itih alelnih varijanata en-zima koji su naj~e{}e uklju~eni u biotran-sformaciju (Tablica 1.). Iako je poznat ve-lik broj enzima CYP za psihofarmakotera-piju su od najve}e va`nosti CYP2D6,CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19.

76

Tablica 1. Prevalencija genotipova CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 u hrvatskoj populaciji(n=200)

Prema Bo`ina i sur. Croat Med J 2003;44(4):425-8.

2.1.1. Metaboli~ki fenotip

Polimorfizam gena CYP odre|uje trikategorije fenotipova s obzirom na inten-zitet metabolizma. Fenotip dobro izra-`enog metabolizma (engl. extensive meta-bolizer, EM) o~ekivana je normalna osobi-na najve}eg dijela populacije. Fenotip sla-bog (sporog) metabolizma (engl. poor me-tabolizer, PM), koji ima osobinu nagomila-vanja specifi~nih lijekova-supstrata u orga-nizmu zbog smanjene ili dokinute aktivno-sti enzima, autosomno je recesivno svoj-stvo. Fenotip izrazito poja~anog metabo-lizma (engl. ultraextensive metabolizer,UEM), rezultat je amplifikacije odgovor-nog gena, s osobinom ubrzane razgradnjelijekova-supstrata, a izra`en je kao auto-somno dominantno svojstvo. Uz oveosnovne fenotipove ~est je prijelazni obliks jednim funkcionalnim i drugim mutira-nim alelom (engl. intermediate metabolizerIM). Neki lijekovi se biotransformiraju pu-tem jednog enzima CYP, dok drugi mogubiti substrati razli~itih enzima. Osim bole-snikovog genotipa na metaboli~ki kapaci-tet i eliminaciju lijeka zna~ajno mogu utje-cati procesi inhibicije i indukcije enzima. Sobzirom na spoznaje da su antidepresivivrlo podlo`ni metaboli~ki temeljenim inte-rakcijama lijekova s drugim psihotropnimlijekovima ili lijekovima za somatsku me-dikaciju danas je u klini~koj praksi glavniinteres pomaknut s ispitivanja utjecaja ge-notipa na koncentracije u ravnote`i premautjecaju genotipa na interakcije lijek-lijek.Tako se zna da inhibicija metaboli~kog en-zima mo`e promijeniti brzi metaboli~ki fe-notip u spori, a indukcija enzima mo`e do-vesti do vrlo brzog metaboli~kog fenotipa.Mnogi psihijatrijski bolesnici su na polite-rapiji i imaju zna~ajan rizik razvoja enzim-skih inhibicijskih reakcija a s time i pove-}an rizik {tetnih nuspojava. Komedikacijas drugim lijekovima (npr. antipsihoticima,beta blokatorima te nekim antibioticima)mo`e zna~ajno povisiti koncentracije anti-depresiva u plazmi, a ove su interakcije po-sebno va`ne i opasne u bolesnika koji ve}

zbog geneti~ke predispozicije pripadajufenotipu sporih metabolizatora. Drugi lije-kovi poput karbamazepina fenitoina ili hi-perforina mogu potencirati ekspresiju en-zima CYP u jetri, i zbog ove enzimske in-dukcije odre|eni supstrati se izlu~uju znat-no br`e. Va`ni inducibilni enzimi CYP kojisu zna~ajni u psihofarmakoterapiji uk-lju~uju CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 iCYP3A4 (tablica 1). Interakcije gen-oko-li{ se tako|er ne smiju zanemariti . Pozna-to je da vanjski ~imbenici poput pu{enjai/ili konzumiranja alkohola induciraju ak-tivnost enzima CYP. Razli~iti biljni pri-pravci mogu tako|er u zna~ajnoj mjerimodulirati aktivnost metaboli~kih enzima(gospina trava, grejp, ginkgo, echinacea,ginseng) i participirati u farmakokine-ti~kim interakcijama.

Metaboli~ki fenotip mo`e se odreditifenotipizacijom ili genotipizacijom. Feno-tipizacija se izvodi s pomo}u probnog lije-ka (dekstrometorfan, kafein, mefenitoin)~iji metabolizam isklju~ivo ovisi o funkcijiispitivanog enzima Fenotip se procjenjujeprema vrijednosti metaboli~kog omjera(engl. Metabolic ratio MR) koncentracijaizvornog lijeka / metabolita. Prednost fe-notipizacije je u mogu}nosti pra}enja inte-rakcija lijekova koje bolesnik mora isto-vremeno uzimati, a nedostatak u dobivan-ju nepouzdanih rezultata zbog utjecaja bo-lesti, osobito jetre i bubrega te mogu}ih in-terakcija s drugim spojevima.

Genotipizacija podrazumijeva identifi-kaciju mutacija gena CYP metodama mo-lekularne dijagnostike koje se temelje napolimeraznoj lan~anoj reakciji, (engl. PCR-polymerase chain reaction) te prepozna-vanju homozigotnih ili heterozigotnih no-sioca mutiranih alela koji rezultiraju odre-|enim fenotipom.

2.1.2. Doziranje prema genotipu

Geneti~ka varijabilnost u metabolizmulijeka se odra`ava na razlikama u klirensu,vremenu polu`ivota i maksimalnoj kon-centraciji lijeka u plazmi. Te farmakokine-

77

ti~ke razlike su visoko replikabilne i stogase koriste za prilagodbu doze prema geno-tipu. Na slici 1. i 2. su prikazane teorijskiodre|ene doze lijeka za razli~ite genotipo-ve CYP2D6 i CYP2C19. Teorijska prila-godba doze prema genotipu ima smisla zaone lijekove za koje se pokazalo da sli~nekoncentracije u odre|enom vremenu do-vode do sli~nih klini~kih u~inaka. Za nekelijekove koncentracije u plazmi slabo kole-riraju s klini~kim u~incima i u tim slu~aje-vima za optimizaciju terapije empirijskaprilagodba doze ima prednost pred mje-renjem koncentracija lijeka.

Preporuke u kojim situacijama i kadatreba provoditi genotipizaciju nisu jednoz-na~ne. Za odre|enu farmakoterapiju kadaodre|eni genotip dovodi do povi{enog ri-zika {tetnih nuspojava ili kada se indivi-dualiziranjem doze mo`e o~ekivati znatnopobolj{anje u~inkovitosti lijeka farmako-geneti~ka dijagnostika se treba provestiprije po~etka terapije. Za lijekove s uskimterapijskim rasponom genotipizacija jemetoda izbora individualizacije terapije.Za ovu skupinu lijekova dobar primjer jeterapija tricikli~kim antidepresivima, kojaje u velikoj mjeri ovisna o polimorfizmugena CYP2D6. Osim toga genotipizacijase svakako preporu~uje u slu~aju pojaveneo~ekivanih {tetnih reakcija na lijek ili uslu~aju neu~inkovitosti primijenjenog lije-ka, te u slu~aju politerapije kada su inte-rakcije vrlo izgledne.

2.1.3. Citokrom P450 2D6 (CYP2D6)

Otkrivene su razli~ite varijante alelaCYP2D6. Fenotip ekstenzivnog metabo-lizma, s homozigotnim divljim tipom alela,zastupljen je u 60-75% populacije i imanormalnu aktivnost enzima, dok heterozi-gotni prijelazni fenotip nalazimo u 25-40%populacije, s smanjenom aktivno{}u enzi-ma. Fenotip slabog metabolizma, koji do-vodi do nagomilavanja specifi~nih lijeko-va-supstrata u organizmu koji mogu proiz-vesti toksi~ne u~inke, ima u~estalost5-10% u bijeloj i crnoj-afri~koj populaciji,

dok je u~estalost u azijata oko 1%. Fenotipizrazito poja~anog metabolizma u 1-10%bijele populacije, rezultat je amplifikacijeodgovornog gena, s osobinom ubrzanerazgradnje lijekova-supstrata, a naslje|ujese kao autosomno dominantno svojstvo.

Enzim CYP2D6 je klju~an za metaboli-zam velikog broja (oko 25 %) vrlo ~estopropisivanih lijekova kao {to su antidepre-sivi, antiaritmici, blokatori �-adrener-gi~kih receptora, neuroleptici (tablica 2.).Ovaj enzim tako|er sudjeluje u metaboliz-mu endogenih supstrata va`nih za funkcijusredi{njeg `iv~anog sustava kao {to su ami-ni i steroidi. Jo{ je 1987. godine jedna{vedska studija na zdravim dragovoljcimapokazala zna~ajnu razliku u osobnosti(personality) izme|u brzih i sporih meta-bolizatora supstrata CYP2D6. Spori meta-bolizatori su bili vi{e podlo`ni anksiozno-sti i te`e su se socijalizirali u usporedbi sbrzim metabolizatorima. Danas postojezna~ajni dokazi da je CYP2D6 prisutan iaktivan u sredi{njem `iv~anom sustavu,premda mu je aktivnost ni`a od one u jetri. Druga istra`ivanja su pokazala da je rege-neracija serotonina iz 5-metoksitriptaminate konverzija p- i m- tiramina u dopaminposredovana s CYP2D6, {to zna~i da jeovaj polimorfni enzim izravno uklju~en userotoninsku i dopaminsku homeostazu.

Fenotipizacija se za CYP2D6 naj~e{}eprovodi s dekstrometorfanom. Op}enito,pri standardnoj dozi lijeka, slabi metaboli-zatori mogu razviti ne`eljene nuspojave,dok }e kod vrlo brzih metabolizatora zbogsuboptimalnih terapijskih koncentracijaizostati o~ekivana u~inkovitost lijeka.Uo~eno je da je pojavnost ekstrapiramid-nih nuspojava, ~e{}a u bolesnika s inaktiv-nim CYP2D6 alelima.

Do danas je otkriveno vi{e od sedamde-set razli~itih alelnih varijanti. Najnovijapodaci su dostupni na internetskoj strani-ci: http://www.cypalleles.ki.se/. U klini~kojpraksi analiza CYP2D6*3,*4,*5,*6 muti-ranih alela i genskih multiplikacija osigu-rava s 99%-tnom sigurno{}u otkrivanje

78

sporih i brzih metabolizatora. Postoji i„genski ~ip“ (AmpliChip CYP450) za ana-lizu najva`nijih mutacija CYP2D6 iCYP2C19 . Upravo se ova analiza (odo-brena od FDA u SAD) u svijetu najvi{e ko-risti za genotipizaciju psihijatrijsklih bole-snika jer je biotransformacija velikog brojapsihotropnih lijekova ovisna o ova dva me-taboli~ka enzima. Razli~ite studije su po-kazale da su dometi interakcija lijekova

supstrata CYP2D6 ovisni o genskom poli-morfizmu tog enzima. Kako psihijatrijskibolesnici ~esto imaju komobirditet s dru-gim somatskim bolestima i uzimaju polite-rapiju, va`no je znati putove biotransfor-macije svih tih lijekova te fenotip-genotipbolesnika da bi se pouzdano procijenilimogu}i u~inci pojedinog lijeka te njihoveuzajamne interakcije. Tablica 2. prikazujenajva`nije supstrate CYP2D6.

79

Tablica 2. Va`niji supstrati CYP2D6 enzima

Skupina lijekova

Analgetici kodein,dekstrometorfan, fentanil, hidrokodon, meperidon, metadon,morfin, oksikodon, tramadol

Antiaritmici amiodaron, ajmalin, flekainid, lidokain, meksiletin, propafenon

Betablokatori alprenolol, bisoprolol, bufuralol, karvedilol, labetalol, metoprolol,pindolol, propranolol, timolol

Psihofarmaci amfetamin, amitriptilin, aripiprazol, fluoksetin, fluvoksamin, haloperidolimipramin, klomipramin, klorpromazin, klozapin, maprotiline,nefazadon, olanzapin, paroksetin, perfenazin, risperidon, tioridazin,trazodon, venlafaksin, zuklopentiksol

Ostali gvanoksan, kaptopril, tamoksifen, trimetoprim

Slika 1. Prilagodba doze prema genotipu CYP2D6Kirchheiner J, et al. Mol Psychiatry 2004;9:442-473. Meta analiza publiciranih istra`ivanja od1970.-2003. o va`nosti farmakogeneti~ke predispozicije u doziranju lijekova supstrata.

2.1.4. Citokrom P450 2C (CYP2C )

Polimorfizam je u obitelji CYP2C zna-~ajan za farmakoterapiju zbog nekih vrlova`nih lijekova-supstrata ovog enzima kao{to su antikonvulzivi, antidijabetici, antiko-agulanti, antidepresivi (tablica 3.). Poli-morfizam CYP2C9 mo`e utjecati na nu-spojave lijekova s uskom terapijskom {iri-nom kao {to su fenitoin ili varfarin. Premadosada{njim istra`ivanjima u~estalost fe-notipa slabih metabolizatora u bijeloj po-pulaciji varira od 2-6%. Prema istra`ivanji-ma, aleli CYP2C9*2 i CYP2C9*3 prisutnisu u 85 % slabih metabolizatora, i ta dvapolimorfizma se analiziraju u rutinskoj di-jagnostici.

Tablica 3. Va`niji supstrati CYP2C9enzima

Skupina lijekova

Angiotenzin II

receptor blokatori losartan, irbesartan,valsartan

Antidijabetici tolbutamid, glipizid

Antikoagulanti varfarin

Antikonvulzivi fenitoin

Antimikrobni metronidazol,sulfametoksazol

Nesteroidniantireumatici

diklofenak,ibuprofen,indometacin,naproksen

Psihofarmaci amitriptilin,fluoksetin

2.1.5. Citokrom P450 2C1 (CYP2C1 )

Uo~ena je zna~ajna me|uetni~ka va-rijabilnost u u~estalosti pojedinih fenoti-pova CYP2C19: incidencija slabih meta-bolizatora je 1-5% u bijeloj populaciji,13-23% u orijentalnoj populaciji. Dosa-da{nja istra`ivanja navode zastupljenostalela CYP2C19*2 i “C19*3 u 95% osobasporih metabolizatora. Alel 2C19*2 je za-stupljen u bijeloj populaciji dok alel2C19*3 nalazimo u azijata. Va`niji lijekovi

supstrati enzima CYP2C19 navedeni su utablici 4.

Tablica 4. Va`niji supstrati CYP2C19enzima

Skupina lijekova

Antikonvulzivi barbiturati, fenitoin,valproati

Blokatoriprotonske pumpe

omeprazol,lansoprazol,pantoprazol

Psihofarmaci amitriptilin,citalopram, diazepam,doksepin, fluoksetin,fluvoksamin,imipramin,klomipramin,klozapin, sertralin,

Ostali progvanil,propranolol, ritonavir,tolbutamid

2.1.6. Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Enzim CYP3A4 kodira nifedipin-oksi-dazu koja je klju~na u metabolizmu endo-genih spojeva i ksenobiotika. Interindivi-dualna varijabilnost u ekspresiji enzimaCYP3A4 vrlo je velika (20-40 puta), {todovodi i do interindividualnih razlika u di-spoziciji lijekova supstrata CYP3A4. Unu-tar gena CYP3A4 opisano je dvadesetakmutiranih alela koji se u populaciji bijelacapojavljuju s u~estalo{}u do 7%, me|utimtek je za manji broj potvr|eno da modifici-raju funkciju enzima. S obzirom da su psi-hijatrijski bolesnici ~esto na politerapiji aovaj enzimski sustav ima svoje inhibitore iinduktore, zbog mogu}ih interakcija va`noje poznavati metaboli~ke puteve svih pri-mijenjenih lijekova. Lijekovi supstrati en-zima CYP3A4 navedeni su u tablici 5.

2.2. Tansportni proteini

Superporodica transportnih proteinaABC je va`an ~imbenk farmakokinetskevarijabilnosti jer reguliraju apsorpciju, ra-spodjelu i izlu~ivanje mnogih lijekova.

80

Najbolje prou~en transportni protein jeP-glikoprotein (Pgp) kodiran genomABCB1 ili MDR1 (engl. multidrug resi-stance). P-glikoprotein je integralni mem-

branski protein s funkcijom prijenosa tvariiz stanice i s membrane prema van. Njego-va fiziolo{ka funkcija je za{tita stanice odtoksi~nih tvari. Mnogi su lijekovi supstrati

81

Slika 2. Prilagodba doze prema genotipu CYP2C19Kirchheiner J, et al. Mol Psychiatry 2004;9:442-473.

Tablica 5. Va`niji supstrati CYP3A4 enzima

Skupina lijekova

Analgetici acetaminofen, alfentanil, kodein, dekstrometorfan)

Antiaritmici disopiramid, lidokain, kinidin

Antimikrobni doksiciklin, eritromicin, klaritromicin, klindamicin, ketokonazol,mikonazol, troleandomicin, HIV-proteaza inhibitori

Antihistaminici astemizol, loratadin, terfenadin

Antikonvulzivi karbamazepin, etosuksimid

Antilipemici atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin

Antitumorski busulfan, ciklofosfamid, doksorubicin, paklitaksel,tamoksifen,vinblastin, vinkristin

Blokatori kalcijevihkanala

amlodipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, verapamil

Steroidi estradiol, kortizol, progesteron, prednizon, testosteron,

Imunosupresivi ciklosporin, sirolimus, takrolimus

Kardiotoni~ki glikozidi digitoksin

Narkotici metadon, kanabinoidi, kokain, fentanil

Psihofarmaci amfetamin, fluoksetin, haloperidol, klomipramin, klonazepam,klorpromazin, midazolam, risperidon, triazolam

Ostali cimetidin, deksametazon, enalapril, lidokain, paracetamol,salmeterol

(Tablica 6.), stoga aktivnost P-glikoprote-in utje~e na njihove farmakokinetske para-metre, me|usobne interakcije i terapijskuu~inkovitost. P-glikoprotein je prisutan urazli~itim stanicama i organima poput cri-jeva, placente, bubrega, jetre, gu{tera~e,testisa, krvno-mo`dane brane, limfocita, temakrofaga, sa ulogom moduliranja biora-spolo`ivosti lijeka. Ekspresija P-glikopro-teina u ovim tkivima rezultira smanjenomapsorpcijom lijeka iz gastrointestinalnogsustava, poja~anom eliminacijom lijeka u`u~ i mokra}u i usporenim ulaskom nekihlijekova u sredi{nji `iv~ani sustav. Klini~kizna~aj uloge P-glikoproteina ovisi o lokali-zaciji u tkivu, terapijskom indeksu lijeko-va-supstrata i i intra-individualnoj varija-bilnosti. S obzirom na varijabilnost, istra-`ivanja polimorfizama gena MDR1 su po-kazala zna~ajnu korelaciju nekih genoti-pova i haplotipova s promjenama u dispo-zicijskoj kinetici i interakcijama klini~kiva`nih lijekova. Osim toga polimorfizammo`e imati va`nu ulogu u bolesnika kojinemaju klini~ki zadovoljavaju}i odgovorna farmakoterapiju. Neke studije su izvje-stile o ulozi P-glikoproteina kao mogu}egbitnog ~imbenika u razvoju refraktornihepilepsija. Sve ve}i broj predklini~kih i kli-ni~kih studija pokazuje da bi polimorfizam

gena MDR1 mogao biti va`an biljeg uprocjeni ishoda farmakoterapije za brojnebolesti (Ieiri i sur, 2004.).

S obzirom na psihotropne lijekove po-kazalo se da su mnogi od tih lijekova sup-strati transportnog P-glikoproteina. Istra-`ivanja in vitro i in vivo, su pokazala da sukoncentracije psihotropnih lijekova sup-strata P-glikoproteina poput paroksetina,venlafaksina i amitriptilina bile i do desetputa pove}ane u nedostatku P-glikoprotei-na. Novija istra`ivanja in vitro tako|er do-kazuju da se farmakokinetske interakcijelijekova ~esto de{avaju na nivou P-gliko-proteina. Ispitivane su mogu}e interakcijenovijih antidepresiva citaloprama, fluok-setina, fluvoksamina, paroksetina, rebok-setina, sertralina i venlafaksina i njihovihglavnih metabolita s P-glikoproteinom. Sviispitivani lijekovi su pokazali inhibitornuaktivnost prema P-glikoproteinu. Sertralini paroksetin su bili najpotentniji u uspo-redbi s vrijednostima poznatog inhibitoraP-glikoproteina kinidina.

Dosad je opisano vi{e mutacija u genuMDR1/ABCB1, istra`ena njihova poveza-nost s ekspresijom P-glikoproteina i utjecajna farmakokinetske parametre klini~kiva`nih lijekova. U populaciji bijelaca naj-vi{e su istra`eni i najzna~ajniji polimorfiz-

82

Tablica 6. Poznati supstrati P-glikoproteina

Grupa lijekova

Antibiotici eritromicin, HIV proteaza inhibitori, flukonazol, klaritromicin,ketokonazol, mikonazol, rifampin,

Antitumorski lijekovi: ciklofosfamid, cisplatin, daunorubicin, doksorubicin,etopozid,paklitaksel, vinblastin,

Antiepileptici fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin, lamotrigin, felbamat

Antilipemici atorvastatin, fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin

Imunosupresivi ciklosporin, sirolimus, takrolimus,

Blokatori kalcijevihkanala

amlodipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, verapamil

Psihotropni alprazolam, amitriptilin, diazepam, fluoksetin, olanzapin,paroksetin, risperidon, venlafaksin

Ostali deksametazon, digoksin, feksofenadin, prednisolon, propafenon,probenecid, varfarin

mi C3435T na egzonu 26 povezan s poli-morfizmom G2677T/A na egzonu 21. Poje-dini haplotipovi rezultiraju znatno izmijen-jenom funkcijom P-glikoproteina. Mo`e sezaklju~iti da potencijalne mogu}nosti far-makogeneti~ke analize P-glikoproteinamogu biti zna~ajne u karakterizaciji pato-lo{kih mehanizama i pronala`enju u~inko-vitijih terapijskih pristupa jer mutacije ugenu MDR-1 mogu promijeniti spektarsupstrata za Pgp, interakcije lijekova, u~in-kovitost transporta i osjetljivost Pgp na in-hibiciju sa specifi~nim inhibitorima. Sman-jena aktivnost P-glikoproteina mo`e tako-|er dovesti do pove}ane akumulacije lijekau mozgu i ne`eljenih nuspojava.

Ostali transportni proteini od mogu}egzna~aja za farmakokinetiku psihotropnihlijekova su ABCC2 (MRP2), ABCG2(BCRP).

3. GENETI^KA OSNOVAFARMAKODINAMSKE

VARIJABILNOSTI

Farmakodinamika je odre|ena stanjemi funkcijom molekula koje su krajnji ciljdjelovanja lijeka. Antidepresivi imaju raz-li~ita ciljna mjesta djelovanja unutar sre-di{njega `iv~anog sustava koja uklju~ujusintezu neurotransmitora, funkcije tran-sportera i receptora i proteine prijenosa si-gnala.

Me|u razli~itim genskim kandidatima,mogu}im prediktorima u~inkovitosti tera-pije najvi{e su istra`eni geni iz serotoni-nergi~kog i dopaminergi~kog sustava anaro~ito serotoninski transporter te sero-toninski i dopaminski receptori.

3.1. Polimorfizam serotoninskogtransportnog sustava (SERT)

SERT je u mozgu i drugim perifernimtkivima odgovoran za aktivni transport se-rotonina u neurone, enterokromafine sta-nice, krvne plo~ice i druge stanice. SERTtako|er ima odre|enu sposobnost tran-sporta drugih endogenih amina poput do-

pamina, a tako|er je prijenosnik spojevapoput fenfluramina, nonfenfluramina,supstituiranih amfetamina (MDMA-“ek-stazi”, i parakloroamfetamina) i drugih.Razlike u ekspresiji i funkciji serotonin-skog transportera koje su produkt varija-bilnosti gena SERT, povezane su s mno-gim poreme}ajima u ljudskom organizmu.Opisana su dva ~esta polimorfizma genaSERT. Prvi, varijabilni broj ponavljaju}ihulomaka u drugom intronu (Stin2). Naj-~e{}i aleli ovog polimorfizma ozna~avajuse kao “l” (long) i “s” (short) alel. Drugipolimorfizam SERTPR ima naj~e{}e za-stupljene alele koji se ozna~avaju kao “S” i”L” aleli. “ L” alelu se pripisuje pove}anatranskripcija i vi{a biolo{ka aktivnost pro-teina SERT. Provedena su asocijacijskestudije utjecaja polimorfizama gena SERTna u~inkovitost terapije antidepresivima.Rezultati ispitivanja za bijelu i azijatskupopulaciju su pokazivali opre~ne rezultate{to se uglavnom obja{njava etni~kom hete-rogeno{}u, s obzirom da postoje zna~ajnerazlika u u~estalosti polimorfnik oblikagena SERT u pojedinim populacijama i ra-sama. U~estalost “s” alela je gotovo dvaputa ve}a u orijentalnoj u odnosu na bijelupopulaciji (79 prema 42%). Rezultati zabijelu populaciju navode L alel kao mole-kularni biljeg boljeg odgovora na lijekoveinhibitore ponovne pohrane serotonina.Neka istra`ivanja ukazuju da }e terapija ubijeloj populaciji biti manje uspje{na u bo-lesnika s genotipom SERTPR-S/S. Poli-morfizam SERTPR se tako|er povezujesa br`im klini~kim odgovorom na terapiju.Neke asocijacijske studije polimorfizamaSERT s ne`eljenim reakcijama na SSRIukazuju na zna~ajnu korelaciju s rizikompojave manije. Navodi se ve}a u~estalosthipomanije kao nuspojave terapije u bole-snika nosioca S/S genotipa u odnosu naL/L genotip. U bolesnika nosioca S/S -SERTPR genotipa, fluoksetinom induci-rana insomnija bila je 3,5 puta ~e{}a a agi-tacija 9,5 puta u~estalija u odnosu na S/L iL/L genotip. Podatci za azijsku populaciji

83

navode Stin2–10/12 genotip kao mogu}ibiljeg slabijeg odgovora na terapiju saSSRI. Osim navedenih polimorfizama naj-novija literatura navodi i druge varijabilneforme gena SERT kao mogu}e komodula-tore u~inkovitosti terapije inhibitorimaponovne pohrane serotonina.

4. ZAKLJU^CI

Postignuti su zna~ajni napori u farma-kogeneti~kim-farmakogenomskim istra-`ivanjima s krajnjim ciljem individualizaci-je farmakoterapije. Usprkos postignutimrezultatima prijenos saznanja i primjena usvakodnevnoj klini~koj praksi je spora i re-lativno minorna.

Postoji visok stupanj suglasja u pogledufarmakogenetike metaboli~kih enzima po-sebno CYP, i njihove genotipizacije {to bipredstavljalo zna~ajan napredak prema in-dividualizaciji lije~enja temeljenoj na mo-lekularnoj dijagnostici. Ove se metode jo{uvijek uglavnom koriste u specijaliziranimustanovama, me|utim postoje napori dapostanu svakodnevna rutina. S obzirom dave} postoje komercijalizirani DNA ~ipoviza enzyme CYP, {ira primjena genotipiza-cije bi svakako pobolj{ala u~inkovitostlije~enja, smanjila nepo`eljne u~inke lije-kova i pobolj{ala suradljivost bolesnika.

Koncept predvi|anja terapijskog odgo-vora na osnovi genotipizacije je svakakojo{ na samim po~ecima, jer jo{ ne postojeuniverzalni algoritmi koji bi pojedina~nerezultate s genskim varijantama transmito-ra, receptora i transportera preveli u op}eupute i preporuke. Iako postoje klini~kidobro dizajnirane, prospektivne studije,provedene na velikim broju uzoraka, limi-tiraju}i faktor je te{ko repliciranje rezulta-ta dobivenih u razli~itim populacijama,koje su i geneti~ki ~esto vrlo divergentne.

S druge strane, u~inak lijeka je kom-pleksan fenomen i pojedina~ne mutacije upojedina~nim genima ne mogu objasnitisvu varijabilnost psihofarmakoterapije.Gen - okoli{ interakcije, su se za psihofar-makoterapiju pokazale zna~ajnima. Teh-

nolo{ki optimisti predvi|aju da }e farma-kogenetika i farmakogenomika imati pro-spektivnu primjenu u klini~koj medicini.Svi bolesnici }e mo}i odrediti osobni „far-makogeneti~ki profil“ koji }e sadr`avatinjihove geneti~ke predispozicije za raz-li~ite bolesti i njihov o~ekivani odgovor nafarmakoterapiju. Bit }e mogu}e „persona-lizirati“ lije~enje, kreiraju}i lijekove zaodre|ene fenotipske skupine bolesnika,temeljene na njihovom geneti~kom ustroj-stvu. Istra`ivanja su u tom smjeru ve} pok-renuta i u podru~ju psihofarmakoterapije.

Literatura

1. Bondy B, Spellmann I. Pharmacogeneticsof antipsychotics: useful for the clinician?Curr Opin Psychiatry 2007;20:126-130.

2. Bo`ina N, Peles AM, Sagud M, Bilusic H,Jakovljevic M. Association study of paroxe-tine therapeutic response with SERT genepolymorphisms in patients with major de-pressive disorder. World J Biol Psychiatry.2007 Jul 30;1-8.

3. Bo`ina N,Grani} P, Lali} Z,Tramisak I, Lo-vri} M, Stavljeni}-Rukavina A. Geneticpolymorphisms of cytochromes P450:CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croa-tian population. Croat Med J. 2003;44(4):425-8.

4. Bo`ina N, Trami{ak I, Medved V, Mihalje-vi}-Pele{ A, Grani} P, Stavljeni}-RukavinaA. CYP2D6 genotype and psychotropicdrug-induced adverse effects. Period Bio-log 2001; 103(4):309-14.

5. Bo`ina N, Mihaljevic-Peles A, Sagud M, Ja-kovljevic M, Sertic J. Serotonin transporterpolymorphism in Croatian patients withmajor depressive disorder. Psychiatr Da-nub 2006;18(1-2):83-9.

6. Bo`ina N. Interakcije antiepilepsijskih i psi-hotropnih lijekova - farmakogenetika en-zimskog sustava CYP i transportnog P-gli-koproteina. Pediatr Croat 2006;50:41-8.

7. Evans WE, McLeod L Pharmacogeno-mics-Drug Disposition, Drug Targets, andSide Effects. N Engl J Med 2003;348(6):538-549.

8. Ieiri I, Hiroshi T, Otsubo K. TheMDR1(ABCB1) Gene Polymorphism andits Clinical Implications. Clin Pharmacoki-net 2004;43(9):553-576.

84

9. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et al.Pharmacogenetic of antidepressants andantipsychotics: the contribution of allelicvariations to the phenotype of drug respon-se. Mol Psychiatry 2004;9:442-473.

10. Malhotra AK, Murphy GM, Kennedy JL.Pharmacogenetics of Psychotropic DrugResponse. Am J Psychiatry 2004;161:780-796.

11. Murphy DL, Lernen A, Rudnick G, LeschK-P. Serotonin transporter: Gene, GeneticDisorders, and Pharmacogenetics. MolIntervent 2004;4(2):109-123.

12. Rouseva A, Henry C, van den Bulke D, Fo-urnier G, Laplanche JL, Leboyer M, Belli-

vier F, Aubry JM, Baud P, Boucherie M,Buresi C, Ferrero F, Malafosse A. Antide-pressant-induced mania, rapid cycling andthe serotonin transporter gene polymor-phism. Pharmacogenomics J 2003;3(2):101-4.

13. Ruhé HG, Ooteman W, Booij J, MichelMC, Moeton M, Baas F, Schene AH. Sero-tonin transporter gene promoter polymor-phisms modify the association between pa-roxetine serotonin transporter occupancyand clinical response in major depressivedisorder. Pharmacogenet Genomics 2009;19(1):67-76.

85

Primjena antidepesiva u trudno}ii starijoj dobi

Maja Bajs, [piro Janovi}

ANTIDEPRESIVI U TRUDNO]I

Trudno}a nema za{titni u~inak od de-presije. Rizik pojave depresivnog pore-me}aja u generativnoj dobi `ene od 25. do45. godine `ivota iznosi 25%. Otprilike10% trudnih `ena razvija depresiju, a do-datnih 16% neke depresivne simptome.Mnoge postpartalne depresije zapo~injuzapravo i prije ro|enja djeteta. Tako|er jepove}an rizik relapsa depresije u `ena kojesu ve} ranije imale depresivnu epizodu iprekinule s lije~enjem. Najve}i rizik depre-sije je u `ena i/ili trudnica s bipolarnim po-reme}ajem.

Nelije~ena depresija u trudno}i uzroku-je {tetne posljedice za majku zbog zane-marivanja brige se samu sebe, zanemari-vanja zdravlja i zlorabe psihoaktivnih tvari,uklju~uju}i alkohol, ne tra`enja prenatal-ne skrbi ili samoozlje|ivanja (suicidalneideje i/ili poku{aji) te {tetne posljedice zafetus ili novoro|en~e, od zanemarivanjadjeteta do infanticida. Briga za mentalnozdravlje majke utje~e na dobrobit fetusa,ishod trudno}e i dugoro~no, razvoj djete-ta.

@enama, koje obole od lak{e depresijetijekom trudno}e, treba primarno ponudi-ti psihoterapiju i/ili psihosocijalne inter-vencije. Ako taj pristup nije u~inkovit ili jenedostupan, a depresija srednje te{ka dote{ka, depresiju u trudno}i treba lije~itiantidepresivnom terapijom. `ene, koje ve}uzimaju antidepresive i imaju visok rizikrelapsa depresije, trebaju ostati na terapijiantidepresivima tijekom i nakon trudno}e.Nagli prekid antidepresivne terapije raditrudno}e mo`e dovesti do pojave simpto-ma sustezanja ili relapsa depresije. Sim-

ptomi sustezanja, koji se javljaju par dananakon ukidanja terapije, uklju~uju somat-ske, gastrointestinalne, afektivne smetnje iporeme}aj spavanja, ali ponekad i suici-dalne misli. Unutar nekoliko tjedana odukidanja antidepresiva, mo`e se povratitidepresija.

Odluka o izboru antidepresiva tijekomtrudno}e temelji se na procjeni u~inkovi-tosti i sigurnosti lijeka. Randomiziranekontrolirane studije antidepresiva u trud-no}i nisu mogu}e iz eti~kih razloga. Naj-dostupniji se pokazatelj dobivaju ekstra-polacijom iz klini~kih studija antidepresivau koje su uklju~ene `ene koje su ostaletrudne tijekom studija. Odluka o uzimanjulijekova u trudno}i zasniva se na indivi-dualnim potrebama trudnice, uklju~uju}izajedni~ko mi{ljenje psihijatra i ginekolo-ga, te anamnesti~ke i socijalne podatke.

Farmakokinetika maternalnefetalnoplacentalne jedinice

Pokazalo se da slobodna frakcija gotovosvakog lijeka prelazi placentu i ulazi u fe-talnu cirkulaciju u mjerljivim koli~inama.Farmakokineti~kim promjenama u trud-no}i doprinose:– fiziolo{ke promjene u majci, uklju~uju}i

odgo|eno gastri~ko pra`njenje, smanje-ni gastrointestinalni motilitet, pove}anivolumen distribucije, smanjen kapacitetvezanja lijeka, smanjena razina plazmaproteina (albumina), pove}an jetrenimetabolizam zbog indukcije hepatalnihenzima i pove}ani bubre`ni klirens.

– u~inak placentalnog fetalnog odjeljka

Ovi ~imbenici mogu utjecati na apsor-pciju, distribuciju, metabolizam i eliminaci-

87

ju lijeka. Stoga promjene farmakokine-ti~kog profila lijeka u trudno}i ovise opromjenama metaboli~kog puta na koji jelijek osjetljiv.

Teratogenost lijeka

Teratogenost je svojstvo lijeka da stvarakarakteristi~ne malformacije na fetusu.Smatra se da je teratogeni period ogra-ni~en i traje od 31. do 81. dana nakon zad-nje menstruacije. Lijekovi koji djeluju naorganske sustave u vrlo specifi~nom tre-nutku razvoja, mogu uzrokovati malfor-macije tih organa. Naj~e{}e su malforma-cije srce, bubrega, tvrdog nepca, uha i sre-di{njeg `iv~anog sustava. S obzirom na te-ratogeni potencijal, antidepresivi se klasi-ficiraju u skupine umjerenog rizika, B ili C(tablica ). Tricikli~ki antidepresivi i ve}inaSIPPS-a, osim paroksetina, nije povezanas velikim kongenitalnim malformacijamafetusa.

Spontani poba~aji

Meta-analiza studija koje istra`uju po-vezanost stopa spontanog poba~aja i uzi-manja antidepresiva nalazi da je stopaspontanog poba~aja zna~ajno ve}a, u `enakoje uzimaju antidepresive (3,9 % ve}i ri-zik), no na to nije utjecala vrsta antidepre-siva. No, takav porast stope poba~aja mo`ebiti povezan i sa samom depresijom.

IZBOR ANTIDEPRESIVNE TERAPIJEU TRUDNO]I

Op}e smjernice

1. ako je mogu}e, izbje}i sve lijekove uprvom trimestru trudno}e. Najve}i tetato-geni potencijal nastupa u periodu od 17 do60 dana nakon za~e}a.

2. suptilne funkcionalne i pona{ajnesmetnje (pote{ko}e u u~enju, neurolo{kideficiti, zastoj u razvoju i dr.) te utjecaj naporo|aj mogu nastupiti zbog izlo`enosti li-jekovima u drugom i tre}em trimestru.

3. koristiti najmanju mogu}u dozuodr`avanja antidepresiva, uz monitoriran-je relapsa i nuspojava

4. u mnogim je slu~ajevima rizik relapsave}i od rizika od fetalnog o{te}enja

5. izbjegavati kombinacije lijekova, jermo`e nastupiti sinergija teratogenogu~inka

6. promjena farmakokinetike lijeka utrudno}i mo`e zahtjevati prilagodbu doze

7. pratiti diskonituacijske simptome

Tricikli~ki antidepresivi (TCA)

U lije~enju depresije u trudno}i najdul-ja su iskustva s TCA, koji su u uporabi od{ezdesetih godina pro{log stolje}a. Dosadse pokazalo da nemaju vidljiv u~inak na fe-tus tijekom cijele trudno}e i ne uzrokujuvelike fetalne malformacije. Ipak, uporabaTCA u tre}em trimestru mo`e izazvatisimptome sustezanja u novoro|en~eta(agitacija, iritabilnost i konvulzije). Fetal-na izlo`enost TCA putem pupkovine i am-nionske teku}ine je visoka, a nema dostat-nih podataka o njihovom u~inku na razvojfetusa. Mnogo godina, TCA su bili terapijaizbora za lije~enje depresije u trudno}i, anajve}a iskustva postoje s amitriptilinom iimipraminom. No, i uz te lijekove mogunastupiti zatvor i pretjerana sedacija maj-ke. Neonatalna toksi~nost u obliku nemi-ra i respiratornih pote{ko}a mo`e se javitiu novoro|en~adi ~ije majke uzimaju tricik-li~ke antidepresive tijekom trudno}e.

Seletivni inhibitori ponovnepohrane serotonina (SIPPS)

SIPPS-i, s izuzetkom paroksetina, ~inise da jednako nisu teratogeni niti uzrokujuvelike fetalne malformacije, ako se uzima-ju tijekom trudno}e. Najbrojnije su studijeo uporabi fluoksetina u trudno}i, a samojedna od njih otkriva blagi porast manjihmalformacija. Uporaba SIPPS-a u trud-no}i povezuju se sa smanjenom gestacij-skom dobi, spontanim poba~ajima i sman-jenom poro|ajnom te`inom. No, depresijanosi gotovo jednaki rizik prijevremenog

88

poro|aja i poro|ajnih komplikacija. Uzi-manje antidepresiva u tre}em trimestrupovezano je sa manjim apgar rezultatom.Uzimanje SIPPS-a u kasnoj trudno}i mo`epove}ati rizik perzistiraju}e plu}ne hiper-tenzije novoro|en~adi, ali rizik je mali.Ispitivanja neurorazvojnog ishoda nakonfetalnog izlaganja SIPPS-ima sugerirajuda su ti lijekovi sigurni, ali podaci jo{ nisuzavr{ni. Vjerojatno je sertralin najmanjeprisutan u placenti.

Paroksetin treba izbjegavati u trudno}i.Ukoliko `ena uzima paroksetin u prvih ne-koliko mjeseci trudno}e, preporu~a se fe-talna ehokardiografija radi monitoriranjarazvoja fetalnog srca. Studije su pokazaleda je rizik za razvoj sr~ane malformacije je-dan i pol do dva puta ve}i u djece `ena kojesu uzimale paroksetin nego u djece `enakoja su uzimala neki drugi antidepresiv.Stoga je i proizvo|a~ paroksetina uveoupozorenje o pove}anom riziku razvojnihanomalija fetusa. Paroksetin se povezuje sasr~anim malformacijama naro~ito uz ve}edoze i uporabu u prvom trimestru. Uzi-manje paroksetina u tre}em trimestru,mo`e dovesti do komplikacija u novo-ro|en~eta, {to je vjerojatno povezano s na-glim prestankom izlo`enosti lijeku nakonro|enja.

Novoro|en~e, koje je in utero bilo izlo-`eno SIPPS-ima, mo`e razviti diskontinua-cijske simptome nakon ro|enja. Tako sejavljaju agitacija, iritabilnosti i konvulzije.Rizik je ve}i s lijekovima kratkog polu`ivo-ta, kao {to su paroksetin i venlafaksin. Na-stavljanje dojenja i postupna zamjena do-jenja s bo~icom mogu pomo}i u umanjivan-ju intenziteta tih simptoma. Postoji vjero-jatno pove}ani rizik od perzistiraju}eplu}ne hipertenzije novoro|en~eta ako seSIPPS-i uzimaju u kasnoj trudno}i (1%).

Slabija neonatalna prilagodba javlja se uneke djece nakon izlo`enosti SIPPS-ima, teporast intervencija u intenzivnoj neonatal-noj skrbi. Klini~ke manifestacije uklju~ujuprolazne i ograni~ene simptome kao nemir,

tahikardija, hipotermija, povra}anje, hipo-glikemija, iritabilnost, neprestano plakan-je, pove}an tonus, pote{ko}e hranjena ispavanja, konvulzije i respiratorne pote-{ko}e. Ovakav obrazac simptoma mo`e sepojaviti u do 30% djece koja su izlo`enaSIPPS-oma tijekom kasne trudno}e. Kom-parativne studije nalaze iste simptome u6-10% djece koja nisu bila izlo`ena antide-presivima u kasnoj trudno}i.

Ostali antidepresivi

Podaci o djelovanju ostalih antidepresi-va u trudno}i, npr. moklobemida, rebokse-tina i venlafaksina su prili~no nedostatni.Tako|er se niti trazodon, bupropion i mir-tazapin ne mogu preporu~iti radi nedo-statka studija. Dostupne studije ne navodepove}ani rizik za fetalne malformacije na-kon uzimanja navedenih antidepresiva utrudno}i.

MAOI se ne preporu~aju u trudno}i itreba ih izbjegavati zbog sumnje napove}ani rizik fetalnih malformacija i rizikhipertenzivne krize.

U^INAK IZLO@ENOSTIANTIDEPRESIVIMA NA KASNIJI

RAZVOJ DJETETA

Podaci iz longitudinalnog pra}enja neu-rorazvoja djece koji su bili izlo`eni antide-presivima in utero nisu opse`ni. No, ohra-bruju}e je da nisu ustanovljene razlike uinteligenciji, razvoju jezika i pona{anjuizme|u djece izlo`ene antidepresivima idjece koja nisu bila izlo`ena (TCA,SIPPS). Naprotiv, u djece `ena s nelije-~enom depresijom, zapa`aju se ne`eljeniu~inci maj~ine depresije na inteligenciju irazvoj jezika.

Dojenje

Ve}ina se antidepresiva izlu~uje umaj~ino mlijeko u malim koli~inama, pa sesmatra da uzimanje antidepresiva nije ap-solutna kontraindikacija za dojenje. Flu-oksetin se izlu~uje u najve}oj koli~ini – 5

89

90

do 9 % maj~ine doze antidepresiva ulazi umaj~ino mlijeko. Iako se smatra da postojirelativna sigurnost uzimanja antidepresivatijekom dojenja, novoro|en~ad mo`e raz-li~ito reagirati ve} i na male koli~ine lijeka.Stoga je va`no promatrati djecu, naro~itopojavu sediranosti i pote{ko}a pri dojenju.

ZAKLJU^AK

• dosada{nja iskustva govore da su anti-depresivi, kao skupina, relativno sigurniza uzimanje tijekom trudno}e i dojenjate da `ene ne bi trebale naglo prekidati santidepresivnom terapijom (vjerojatnonije pove}an rizik velikih fetalnih mal-formacija)

• najve}a su iskustva u trudno}i s fluokse-tinom i amitriptilinom, imipraminom inortriptilinom

• naj~e{}e se preporu~aju antidepresivi izskupine SIPPS-a, osim paroksetina, tenavedeni TCA

• paroksetin i IMAO treba izbjegavati ti-jekom trudno}e

• nedostaju iskustva s venlafaksinom,mirtazapinom, reboksetinom i ostalima

• ako `ena uzima antidepresive tijekomkasne trudno}e, novoro|en~ad trebapromatrati nakon ro|enja radi uglav-nom prolaznih simptoma slabe neona-talne prilagodbe – nemir, tahikardija,hipotermija, povra}anje, hipoglikemija,iritabilnost, neprestano plakanje, pove-}an tonus, pote{ko}e hranjena i spavan-ja, konvulzije i respiratorne pote{ko}e.

• u novoro|en~eta majke, koja je tijekomtrudno}e, naro~ito u kasnijim mjeseci-ma uzimala antidepresive, treba moni-torirati pojavu sindroma sustezanja

Tablica 1.

Rizi~nakategorija

Opis Antidepresiv

A Dobro kontrolirane studije u trudnica nisu pokazalepove}ani rizik fetalnih malformacija

B Animalne studije nisu pokazale posljedice za fetus alinema studija u trudnica ili animalne studije pokazujuneke {tetne u~inke, ali primjerene i dobrokontrolirane studije u trudnica nisu pokazale rizik zafetus

bupropion (jo{ uvijeknedostaju studije)

C Animalne studije pokazuju u~inke i nema primjerenihi kontroliranih studija u trudnica

Ili nema primjerenih animalnih studija i nemaprimjerenih i dobro kontroliranih studija u trudnica

fluoksetin

sertralin

venlafaksin

mirtazapin

D Primjerene, dobro kontrolirale studije u trudnicapokazuju rizik za fetus. Ipak, dobrobit od terapijemo`e prevagnuti potencijalni rizik

amitriptilin

imipramin

nortriptilin

IMAO

paroksetin

X Primjerene, dobro kontrolirane ili opservacijskestudije u `ivotinja i trudnica pokazuju fetalnemalformacije. Uporaba lijeka je kontraindicirana u`ena koje su trudne ili mogu postati trudne

• u depresivnih majki, izlo`enost antide-presivima (SIPPS) kao i dugotrajna ne-lije~ena depresija, jednako su povezani spreuranjenim poro|ajem (20%) tespontanim poba~ajima.

Literatura

1. Hemels ME, Einarson A,Koren G, LanctotKL, Einarson TR. Antidepressant use du-ring pregnancy and the rates of spontaneusabortions: A meta-analysis. Annals of Phar-macotherapy 2005;39(5):803-809.

2. Taylor D, Paton C, Kerwin R (ed.). The So-uth London and Maudsley NHS Founda-tion Trust and Oxleas NHS FundationTrust. Prescribing Guidelines, 9th Edition.Informa Healthcare, London, UK. 2007.

3. Einarson A, Choi J, Einarson TR, Koren G.Incidence of major malformations in in-fants following antidepressant exposure inpregnancy: results of a large prospective co-hort study. Can J Psychiatry. 2009Apr;54(4):242-6.

4. Freeman MP. Breastfeeding and antide-pressants: clinical dilemmas and expertperspectives. J Clin Psychiatry. 2009Feb;70(2):291-2.

5. Marcus SM. Depression during pregnancy:rates, risks and consequences—MotheriskUpdate 2008. Can J Clin Pharmacol. 2009Winter;16(1):e15-22.

6. Andrade SE, McPhillips H, Loren D, Rae-bel MA, Lane K, Livingston J, BoudreauDM, Smith DH, Davis RL, Willy ME, PlattR. Antidepressant medication use and riskof persistent pulmonary hypertension ofthe newborn. Pharmacoepidemiol DrugSaf. 2009 Mar;18(3):246-52.

7. Wichman CL, Fothergill A, Moore KM,Lang TR, Heise RH Jr, Watson WJ. Recenttrends in selective serotonin reuptake inhi-bitor use in pregnancy. J Clin Psychophar-macol. 2008 Dec;28(6):714-6.

8. Bot ST. Antenatal depression: guidelinesfor when to use pharmacotherapy. JAAPA.2008 Sep;21(9):24-30.

9. Boucher N, Bairam A, Beaulac-BaillargeonL. A new look at the neonate’s clinical pre-sentation after in utero exposure to antide-pressants in late pregnancy. J Clin Psychop-harmacol. 2008 Jun;28(3):334-9.

10. Ramos E, St-André M, Rey E, Oraichi D,Bérard A. Duration of antidepressant useduring pregnancy and risk of major conge-nital malformations. Br J Psychiatry. 2008May;192(5):344-50.

11. Sit DK, Perel JM, Helsel JC, Wisner KL.Changes in antidepressant metabolism anddosing across pregnancy and early postpar-tum. J Clin Psychiatry. 2008 Apr;69(4):652-8.

12. ACOG Committee on Practice Bulle-tins—Obstetrics. ACOG Practice Bulletin:Clinical management guidelines for obste-trician-gynecologists number 92, April 2008(replaces practice bulletin number 87, No-vember 2007). Use of psychiatric medica-tions during pregnancy and lactation.Obstet Gynecol. 2008 Apr;111(4):1001-20.

ANTIDEPRESIVI U STARIJOJ DOBI

Depresija je ~esto neprepoznata u stari-joj dobi, no 13 do 30% osoba starije dobiimati }e neke depresivne simptome, 1 od2% depresiju a 2% distimiju. Prevalencijadepresije zna~ajno je ve}a u umirovlje-ni~kim domovima i bolnicama. Lije~enjedepresije pobolj{ava svakodnevno fun-kcioniranje, samostalnost, brigu o sebi ikognitivno funkcioniranje u starije osobe.Depresija se ~esto ne lije~i zbog straha od{tetnih posljedica lijekova. Zbog neli-je~ene depresije, pove}avaju se rizici kro-ni~ne depresije, kognitivnog poreme}aja,pogor{anja tjelesne bolesti, socijalne di-sfunkcionalnosti i smanjene kvalitete i za-dovoljstva `ivotom. U starijoj je dobi po-ve}an rizik od samoubojstva, pri ~emu jedepresija prvi ~imbenik rizika. U lije~enjulak{e depresije povoljni u~inak mogu imatipsihosocijalne intervencije.

Srednje te{ke i te{ke depresije starijedobi lije~e se lijekovima iz skupine antide-presiva, koji pokazuju dobru u~inkovitost.Ipak, zbog fiziolo{kih promjena u starijojdobi, kao i zbog udru`enih tjelesnih pore-me}aja i drugih lijekova, primjena antide-presiva treba biti razumna. Starenje dovo-di do promjena homeostatskih mehaniza-ma (posturalne kontrole, ortosatskog cir-

91

kulatornog odgovora, visceralne mi{i}nefunkcije, laringealnog refleksa, odgovorana hipoksiju, vi{ih kognitivnih funkcija).Fiziolo{ki tremor (posturalni ili intencij-ski) mo`e se pogor{ati uporabom nekih li-jekova, uklju~uju}i antidepresive. Smanje-na osjetljivost á –receptora sa starenjemdoprinosi smanjenju baroreceptorskog re-fleksa, a koronarna sr~ana bolest dovodido aritmija.

Osobe starije dobi ~esto imaju i drugebolesti te uzimaju niz drugih lijekova. Topove}ava rizik nepo`eljnih interakcija lije-kova i op}enito problema uzrokovanih li-jekovima. Terapijski u~inak lijeka mo`ebiti sporiji nego kod mla|ih osoba, a nekenuspojave su izra`enije. Farmakokinetikai farmakodinamika ve}ine lijekova promi-jenjena je u starijoj dobi. Starenje dovodido promjena u metaboliziranju i izlu~ivan-ju antidepresiva, te do promjene osjetljivo-sti sredi{njeg `iv~anog sustava na te lijeko-ve. U nekim je slu~ajevima promijenjenklirens lijeka, {to uzrokuje akumulaciju li-jeka i visoke koncentracije u serumu (npr.citalopram, nefazodon). Ve}ina starijihosoba osjetljivija je na terapijske u~inkeantidepresiva, ali i na njihove nuspojave.

Antidepresivi su se pokazali u~inkovitiu depresivnih osoba s udru`enim bolesti-ma, kao {to su cerebrovaskularni inzult,Parkinsonova bolest, Alzheimerova de-mencija, karcinomi, ishemi~na sr~ana bo-lest, kroni~na opstruktivna bolest plu}a iartritis, te u oporavku od akutne bolesti iliozljede.

U osoba starije dobi kod kojih se razvijademencija, ~esto se javlja i depresija. Bezobzira da li je primarna demencija ili de-presija, depresija se lije~i antidepresivima.Treba izabrati antidepresive s najmanjimantikolinergi~kim u~inkom (SIPPS, bu-propion, venlafaksin i mirtazapin). Pam-}enje i koncentracija mogu se pobolj{atizajedno sa smanjenjem depresivnih sim-ptoma. No, ako se demencija pogor{ava,antidepresivi mogu pobuditi agitaciju imoraju se isklju~iti.

Tricikli~ki antidepresivi

Tricikli~ki antidepresivi (TCA) op}eni-to se ne preporu~uju u lije~enju depresijestarijih osoba, premda je njihova u~inkovi-tost vrlo dobra. No, zbog njihovog profilanuspojava i osjetljivosti starijih osoba, iz-bjegavaju se. Hidroksimetaboliti TCA supotencijalno kardiotoksi~ni, a znak kar-diotoksi~nosti pro{irenje je QTC intervalana EKG-u.

Zbog smanjenog renalnog izlu~ivanja ustarosti, koncentracija metabolita u plazmimo`e biti visoka. U jetrenim o{te}enjima,koncentracija lijeka u plazmi mo`e bitipovi{ena i kod standardnih terapijskihdoza. Starije osobe osjetljivije su na kon-stipaciju i su{enje usta. Antikolinergi~kenuspojave, uklju~uju}i poreme}aj pam}e-nja i pa`nje mogu dovesti i do ozbiljnijihstanja konfuzije, dezorijentacije i parano-je. Ortostatska hipotenzija, kao nuspojavaTCA, pove}ava rizik pada i loma. Osobestarije dobi koje uzimaju TCA mogu bitipresedirane. TCA pove}avaju u~inke diu-retika, a smanjuju u~inak -adrenergi~kihagonista. U slu~aju odabira TCA i tetra-cikli~kih antidepresiva za lije~enje depre-sije starije dobi, preporu~aju se ni`epo~etne doze i monitoriranje nuspojava.

Selektivni inhibitori ponovnepohrane serotonina (SIPPS)

SIPPS-i se danas smatraju lijekovimaprvog izbora u lije~enju depresije starijedobi, zbog njihove u~inkovitosti i povoljni-jeg profila nuspojava. To omogu}ava boljuterapijsku suradljivost na po~etkulije~enja, kao i terapiju odr`avanja. Pred-nost je i jednokratno uzimanje. SIPPS-i neuzrokuju ortostatsku hipotenziju, a rje|euzrokuju kognitivne, antikolinergi~ke ikardiolo{ke nuspojave. ~e{}e su nuspojavemu~nina, glavobolja, nemir, seksualna di-sfunkcija, bradikardija, nesanica i povre-meno sindrom poreme}aja sekrecije anti-diureti~kog hormona.

Neki SIPPS-i, naro~ito fluoksetin i pa-roksetin, interferiraju sa sustavom citokro-

92

93

ma u jetri, i tako ulaze u interakcije s dru-gim lijekovima. Lijekovi, ~iji metabolizammogu inhibirati i tako pove}ati njihovu ra-zinu u plazmi (a time i toksi~ke u~inke), suantiaritmici, drugi antidepresivi, antipsi-hotici, benzodijazepini, steroidi, neki anti-histaminici, antibiotici i antimikotici. I ov-dje se preporu~a po~eti s ni`om dozom ipostupno pove}avati do terapijske doze.Terapijski u~inak mo`e biti sporiji u osobastarije dobi, pa za evaluaciju terapije pone-kad treba pri~ekati i 8-12 tjedana. SIPPS-isu u~inkoviti u depresivnih osoba s kardio-vaskularnim bolestima, inzultom, Parkin-sonovom bolesti i karcinomima.

Inhibitori monoaminooksidaze(MAOI)

MAOI su u~inkoviti lijekovi u depresiv-nih osoba starije dobi, ali njihova je upora-ba ograni~ena u slu~aju nesuradljivosti,uzimanja ostalih lijekova i dijetetskihograni~enja. Imaju slab antikolinergi~kiu~inak i u~inak na sr~anu provodljivost.Naj~e{}e nuspojave su hipotenzija i hiper-tenzija, nesanica i pospanost. Terapijskedoze su ne{to ni`e u starijih osoba.

Ostali antidepresivi

Venlafaksin, inhibitor noradrenalina i po-novne pohrane serotonina, je u~inkovit isiguran antidepresiv. Terapijska doza seodre|uje u svim dobnim skupinama i nepostoje posebne odrednice za stariju dob.Od nuspojava mogu}e su glavobolja imu~nina. Venlafaksin mo`e uzrokovatipove}anje dijastoli~kog tlaka, stoga trebamonitorirati vrijednosti arterijskog tlaka.Ne ulazi u interakcije s drugim lijekovimaniti inhibiciju enzima. Klirens venlafaksina

smanjen je za 15% u starijih osoba, no ne~ini se da je potrebna redukcija doze.

Mirtazapin je u~inkovit i siguran antide-presiv, sa nekim sedativnim svojstvima.Djeluje na depresivne i anksiozne simpto-me, a zbog sedativnih svojstava i na nesani-cu. Njegova je glavna nuspojava pove}anjetjelesne te`ine. Ne ulazi u interakcije sdrugim lijekovima niti inhibiciju enzima.

Bupropion se prepisuje depresivnim oso-bama starije dobi iako nedostaju klini~kestudije. Prednost bupropiona je postizanjeaktivacije, koja je povoljna za psihomotor-no inhibirane pacijente. Ima manje nuspo-java od TCA, nije povezan s antikoliner-gi~kim niti kardiolo{kim i kognitivnim nu-spojavama. Ne uzrokuje sedaciju, ali mo`eporemetiti san. Ne ulazi u farmakokinet-ske inerakcije. Bupropion mo`e biti u~in-kovit u depresivih osoba s Parkinsonovombolesti.

Povoljni u~inak ima i nefazodon, kojikod nas nije registriran.

Reboksetin, selektivni inhibitor ponovnepohrane noradrenalina, ne izaziva zna~aj-nije nuspojave u starijih osoba. Ima nekihpokazatelja o povi{enoj razini lijeka uplazmi, kao i o slu~ajevima tahikardije iporeme}aj razine kalija. Starije osobe sla-bije konstitucije vjerojatno trebaju ni`udozu lijeka.

Tianeptin, prema klini~kim studijama, imapovoljan u~inak u depresivnih osoba stari-je dobi, naro~ito u lije~enju depresije sudru`enom anksiozno{}u. Od nuspojavapojavljuju se mu~nina, glavobolja, konsti-pacija, i poreme}aj sna. Ne ulazi u interak-cije preko jetrenih enzima. Antikoliner-

Tablica 1. Antidepresivi u starijoj dobi

mali rizik umjereni rizik visoki rizik

antidepresivi SSRI, mirtazapin,moklobemid, venlafaksin

IMAO, reboksetin, trazodon,nortripitlin

TCA

* prilago|eno prema Psychotropic drug directory 2003/04. S. Bazire.

94

gi~ki u~inci su rijetki. Potrebna je manjadoza lijeka.

Op}e smjernice u lije~enjuantidepresivima u starijoj dobi

• antidepresivi su potrebni i u~inkoviti ulije~enju depresije u starijoj dobi

• prvi izbor su SIPPS-i zbog povoljnijegprofila nuspojava

• po~eti s niskom dozom, polagano po-ve}avati

• terapijski odgovor na antidepresive jesporiji, a u~estalost nuspojava ve}a

• izbjegavati lijekove koji su blokatori-1-adrenergi~kih receptora, imaju an-

tikolinergi~ke nuspojave, sedativni su,imaju dugi polu`ivot i potentni su inhi-bitori jetrenih enzima

• terapija treba ostati jednostavna, izbje-gavati nepotrebne kombinacije

Literatura

1. Rajji TK, Mulsant BH, Lotrich FE, LokkerC, Reynolds CF 3rd. Use of antidepressantsin late-life depression. Drugs Aging.2008;25(10):841-53.

2. Katona C. New antidepressants for olderpeople: a critical review of the evidence

base. Encephale. 2008 Apr;34 Suppl2:S71-S76.

3. Nelson JC, Delucchi K, Schneider LS. Effi-cacy of second generation antidepressantsin late-life depression: a meta-analysis ofthe evidence. Am J Geriatr Psychiatry. 2008Jul;16(7):558-67.

4. Draper B, Berman K. Tolerability of selecti-ve serotonin reuptake inhibitors: issues re-levant to the elderly. Drugs Aging. 2008;25(6):501-19.

5. Buckley MR, Lachman VD. Depression inolder patients: recognition and treatment.JAAPA. 2007 Aug;20(8):34-41.

6. Berra C, Torta R. Therapeutic rationale ofantidepressant use in the elderly. Arch Ge-rontol Geriatr. 2007;44 Suppl 1:83-90.

7. Swan A. Antidepressants in older persons.Am Fam Physician. 2006 Nov 1;74(9):1503.

8. {agud M, Hotujac Lj, Mihaljevi}-Peles A,Jakovljevi} M. Gender differences in de-pression. Coll Antropol. 2002 Jun;26(1):149-57.

9. Kozari} Kova~i} D, Kocijan Hercigonja D,Bajs M. Psihofarmakoterapija u starijoj`ivotnoj dobi. Medicus 2002; 11(2):249-258.

10. Poglavlje u: Suradna i konzultativna psihi-jatrija – psihijatrijski i psiholo{ki problemiu somatskoj medicini. Gregurek R (ur.).{kolska knjiga, Zagreb, 2006.

Primjena antidepresiva u dje~joji adolescentnoj dobi

Zorana Ku{evi}

Psihofarmakoterapijsko lije~enje djece iadolescenata zbog svojih specifi~nosti, kojese ponajprije odnose na rast i razvoj djece,te zbog posebnosti u farmakodinamici i far-makokinetici, va`an je i specifi~an dioukupnog psihijatrijskog lije~enja u navede-noj populaciji, ~ije se prou~avanje i klini~kaprimjena, u ve}ini zemalja obavlja u sklopusubsecijalisti~kog rada dje~jih psihijatara.

Kada se govori o psihofarmakoterapijikod djece i adolescenata, nu`no je osimdobrog poznavanja pojedinog lijeka i oso-bina djeteta ili adolescenta, voditi ra~una io nizu specifi~nosti vezanih upravo za tupopulaciju. Vi{e nego kod bilo koje drugepopulacije kod djece je va`no poznavanjebiolo{kih i psiholo{kih ~imbenika te njiho-vih me|uodnosa (Kocijan-Hercigonja,2002.). I danas je aktualna dilema koliko jeu pobolj{anju nekog psihi~kog poreme}ajakod djece i adolescenata utjecaj prirodnogpozitivnog biolo{kog potencijala za rast irazvoj, koliko drugih komplementarnihnaj~e{}e psihoterapijskih metoda, a kolikije utjecaj lijeka. Naravno mnoge klini~kestudije ukazuje na u~inkovitost psihofar-maka u djece, tako da pitanje u~inkovitostiza veliki broj lijekova iz skupine psihofar-maka kod djece nije sporno, no pitanjepodno{ljivosti i sigurnosti je vrlo delikatno(Kocijan-Hercigonja, 2002.)

Jedna od prvih knjiga koja je tiskana natu temu (Pooper, 1987.) obrazla`e da dozepsihoaktivne supstance kod djece trebajubiti ve}e nego kod odraslih na kilogramtjelesne te`ine i to iz najmanje dva razloga:1. zbog poja~anog metabolizma u jetri dje-ce i adolescenata, te poja~ane glomerular-ne filtracije kod djece u odnosu na odrasludob.

^itav je niz ~imbenika odgovornih za~injenicu da su saznanja o u~inkovitosti isigurnosti primjene pojedinih psihofarma-ka u djece u odnosu na iskustva sa odrasli-ma puno skromnija.

Odre|enom negativnom stavu pri upo-trebi lijekova u djece pridonose ponekadosim roditelja i profesionalci koji nisu me-dicinari, a ponekad i dru{tvena sredina.Tome valja pridodati i ~injenicu da je je-dan dio psihi~kih poreme}aja koji se jav-ljaju u dje~joj i adolescentnoj dobi jo{ uvi-jek nedovoljno definiran i nedovoljno poz-nate etiologije, a za neke specifi~ne pore-me}aje koji se javljaju samo u dje~joj dobikao {to je npr. autizam i do danas nema re-gistriranog lijeka iako su novija ispitivanjasa serotoninergi~nim antidepresivima oh-rabruju}a.

Zadnje desetlje}e obilje`eno je brojnimistra`ivanjima koja na podru~ju pedijatrij-ske psihofarmakoterapije u placebo kon-troliranim istra`ivanjima porvr|uju u~in-kovitost za veliki dio psihoaktivnih tvari:fluoksetin, sertralin, paroksetin, escitalo-pram, mirtazapin, olanzapin, risperidion,venlafaksin. Zbog svoje u~inkovitosti i re-lativno dobre podno{ljivosti i sigurnostiupravo antidepresivi predstavljaju jednuod najva`nijih farmakolo{kih skupina kojanalazi svoju primjenu kod razli~itih psi-hi~kih smetnji u djece i adolescenata (Ka-plan, 2009.).

Mogli bismo re}i da dje~ja i adolescentapsihofarmakologija po~inje 1937. godine,kada je obznanjeno da djeca sa pore-me}ajima pona{anja mogu imati koristi odlije~enja amfetaminom (Bradly, 1937.).Upotreba psihostimulansa postala je pro-totip za lije~enje ADHD-a i prototip psi-

95

hofarmakolo{kog lije~enja u dje~joj psihi-jatriji (Pooper, 2003). U pedesetim godi-nama pro{log stolje}a biolo{ka revolucijaunutar psihijatrije i primjene novih lijeko-va nezaustavljivo je po~ela. Odmah nakonizvije{}a o u~inkovitosti i antipsihoti~nomu~inku klorpromazina 1950., prvi opisprimjene toga lijeka u djece, na {esterodjece i adolescenata u dobi izme|u 5 - 14godina sa psihozom i agitacijom su iz 1953.godine, sa dozama ve}im od 2 mg /kg. (Po-oper, 2003.) Nakon toga slijede brojni pri-kazi u~inkovitosti toga lijeka u populacijidjece i adolescenata. Jedan od prvih opisau~inkovitosti antidepresivne terapije udjece i adolescenata odnosi se na u~inkovi-tost MAO inhibitora u djece sa autisti~nimspektrom poreme}aja (Kraft, 1959.). {ez-desete godine pro{log stolje}a donose izvi-je{}a o upotrebi tricikli~kih antidepresivakod enureze. Pi{e se o u~inkovitosti tricik-lika kod ADHD-a (Pooper, 2003.) i koddepresije u djece. MAO inhibitori opisanisu kao u~inkoviti kod fobije (Kelly,1970.,prema Pooper 2003). Nadalje opisuje seu~inkovitost neuroleptika kod tikova i To-urettova sindroma, nadalje kod anksioznihporeme}aja u djece, a istra`uje se upotre-ba litija. 1978. godina klju~na je po objaviradova o pojavnosti i lije~enju depresije udjece i adolescenata (Puigh-Anitch,1978.). Slijede radovi o upotrebi klonidinakod tikova.. U devedesetim godinamapro{log stolje}a psihofarmakolo{kolije~enje djece i adolescenata postaje sva-kodnevna praksa u dje~jim psihijatrijskimordinacijama. Upotreba novih antidepre-siva iz skupine selektivnih inibitora ponov-ne pohrane serotonina postepeno postajenaj~e{}i protokol u dje~jim psihijatrijskimambulantama (Kutcher, 2003.) Tek prepo-ruke FDA iz 2004. godine o opasnosti npr.serotoninergi~nih antidepresiva gledeotko~enja pona{anja u smislu autoagresijekod depresivnih adolescenata zaustavljajutaj trend, i unose promjene u uputama zacijelu skupinu pri ~emu se farmaceutskeindustrije proizvo|a~i navedenih lijekova,

ogra|uju na temelju FDA pokazatelja(Kaplan, 2009.). Novije studije ipak isti~uve}u prednost upotrebe antidepresiva koddjece i adolescenata u usporedbi sa poten-cijalnim rizicima, a sve vi{e se pi{e i o razli-kama u u~inkovitosti i sigurnosti pojedinihantidepresiva (Cheung 2005., Holmgren2005., Hammad 2006., Bridge 2007., Ci-priani 2009.)U zadnje vrijeme sve je ve}ibroj studija koje govore i o potencijalnonaru{enoj sigurnosti kod primjene npr. an-tidepresiva u djece i adolescenata, te sestoga preporu~uje op{irno informirati ro-ditelje i djecu starijih dobnih skupina omogu}im rizicima (Jerel, 2009.), a sa op}euvrije`enim podacima o pove}anoj u~esta-losti depresije u djece i adolescenata, pole-mizira se (Angold, 2001.). Istra`ivanja izpodru~ja pedijatrijske psihofarmakologijesu u stalnom porastu tako da se godi{njeobjavi preko 150 relevantnih radova iz togpodru~ja. Neuroprotektivni u~inak antide-presivne terapije i u~inak na neuropla-sti~nost, te primjena u dje~joj i adolescen-tnoj dobi, postali su danas sastavni diouobi~ajenog marketinga nekih antidepre-siva.

Klini~ki aspekt upotrebe antidepresivau dje~joj i adolescentnoj psihijatriji uk-lju~uje i rad sa roditeljima, dobivanje pri-stanka, te uvijek i neki vid psihoterapije,kako sa roditeljima tako i sa djetetom iliadolescentom.

KRATKI PRIKAZ KLINI~KE UPORABEANTIDEPRESIVA U DJE^JOJ I

ADOLESCENTNOJ PSIHIJATRJI POPOJEDINIM ENTITETIMA.

Depresija

Depresivni poreme}aj postoji u svimdobnim skupinama iako njegova u~esta-lost kod djece raste s dobi (Kaplan, 2009.).Stopa velikog depresivnog poreme}aj jeoko 2% kod djece te oko 8% kod adolesce-nata ((Nikoli}, 2004.), s omjerom mu{kogspola prema `enskom u djetinjstvu 1:1, a uadolescenciji 1:2 (Nikoli}, 2004.). U

96

pred{kolskoj dobi prevalencija velikog de-presivnog poreme}aja u zajednici je oko0,3% a u klini~kom okru`enju 0,9%. Me|uhospitaliziranom djecom postotak depre-sivnih je izuzetno velik, te prema nekimaiznosi oko 20% djece i do 40% adolescena-ta (Kaplan, 2009.). Iako u potpunosti nijerazja{njeno za{to prevalencija depresijeraste tijekom adolescencije osobito u dje-voj~ica vjeruje se da je to djelomice poslje-dica biolo{kih, socijalnih te psiholo{kih ikognitivnih faktora. Me|u depresivnomdjecom oko 3-4% ima sezonski afektivniporeme}aj. (Nikoli}, 2004.). Neke speci-fi~nosti depresivne klini~ke slike kod djecemla|e od tri godine su tu`no ili beziz-ra`ajno lice, monoton glas, oskudno pla-kanje, manjkav rast i razvoj, uz mogu}u iri-tabilnost i nesudjelovanje u igri kao poka-zatelja pada interesa, problemi sa hranjen-jem, te nespecifi~ni poreme}aji spavanjauz letargiju. Za dijete u pred{kolskoj dobispecifi~nost se mo`e odnositi na siro-ma{tvo u socijalnim kontaktima, kao i nagubitak apetita i smetnje hranjenja, te hi-rovitost u pona{anju uz isto tako tu`an ilibezizra`ajan izraz lica, odsutnost smijanja,pla{ljivost i pla~ljivost, destruktivnost uigri i letargiju. Za {kolsko dijete karakteri-sti~na mo`e biti neveselost, nesretnost, hi-rovitost, iritabilnost, pla~ljivost, opadanjeinteresa uz {kolski neuspjeh, siroma{tvosocijalnih kontakata, uz smetnje spavanja iletargiju, ali i izljeve bijesa i agresije uz re-lativno ~estu prisutnost glavobolje ili bolo-va u trbuhu kao psihosomatske kompo-nente, te komorbidno pojave strahova. Zadijete u pubertetu i adolescenciji afektivniizri~aj mo`e biti jadikovanje i tmurno de-presivno raspolo`enje, te depresivno opisi-vanje sebe, uz gubitak interesa i pad samo-po{tovanja i samopouzadanja, psihomo-torna retardacija, pospanost, {kolski neu-spjeh i smetnje u~enja, pojava autoagresi-je, komorbidno javljanje anksioznosti, i so-matizacija, osje}aj krivnje uz mogu}u su-manutost ili nebrigu za vanjski izgled.Mogu se javiti acting outi po tipu bje`anja

od ku}e, promiskuitetnog pona{anja, zlou-potrebe opojnih sredstava i autoagresije.(Nikoli}, 2004.). Veliki broj djece i adole-scenata sa depresijom ima i komorboditet,po nekima i do 90 % djece (Nikoli}, 2004.)o ~emu treba voditi ra~una pri terapijskomprotokolu.

Primjena antidepresiva u lije~enju de-presivnih stanja ili poreme}aja u djecenedvojbeno je djelotvorna, ~esto nu`na, nostudije su ipak manjkave i klini~ke smjer-nice ~esto nemaju nemaju potpuno jasnupratnju u uputama za lijekove pojedinihproizvo|a~a. Medikacija antidepresivimaza depresivna stanja u djece rezervirana jeuglavnom za te{ke depresivne epizode, po-navljaju}e depresivne epizode, kada po-stoje simptomi koji ometaju efikasnost psi-hoterapije, te za pojavu psihoti~ne depre-sije uz primjenu antipsihotika (Nikoli}2004.). Iako kod nas nema slu`bene uputena antidepresivima iz SSRI skupine da jenjihovo indikacijsko podru~je i lije~enjedepresije kod djece i adolecenata, te una-to~ izvije{}u FDA iz 2004. , ta se skupina li-jekova i dalje s velikom oprezom primjen-juje, a gore navedene studije i potvr|uju tuklini~ku opravdanost, uz dodatni oprez.

Nuspojave nakon primjene antidepresi-va kod djece i adolescenata su sli~ne kaokod odraslih pacijenata, naj~e{}e su ga-strointestinalne smetnje, promjene apeti-ta, smetnje spavanja. Ponekad provocirajuagitaciju u pona{anju pri ~emu djeca mogupostati impulzivna, agitirana i prkosna.Nagli prekid terapije pogotovo lijekova skra}im poluvremenom raspada mo`e pro-vocirati simptome sustezanja, od kojihneki mogu opona{ati depresiju. Kod prim-jene ove skupine potreban je oprez s obzi-rom na interakcije s drugim lijekovima,iako zapravo predstavljaju skupnu sa do-brom podno{ljivo{}u i primjerenom sigur-no{}u. Ina~e razdoblje adolescencije uu`em smislu prote`e se do 21. godine `ivo-ta, a u {irem do 25. godine, tako da je za je-dan dio ove populacije ova skupina lijeko-va u {irokoj primjeni.

97

Iako ima studija koje potvr|uju djelot-vornost triciklika u ovim dobnim skupina-ma zbog poznatog profila mogu}ih nuspo-java ( suho}a usta, zamagljen vid, konsti-pacija, smetnje mokrenja, tahikardija,smetnje sr~anog provo|enja), nikada nisuprva linija izbora. Kod djece su zabilje`enii slu~ajevi iznenadne smrti prilikomlije~enja triciklicima, {to mo`e biti poveza-no s njihovim mogu}im kardiotoksi~nimu~incima. Tako|er zbog visokog letalnogpotencijala triciklika u slu~aju predoziran-ja potreban je izuzetan oprez pri propisi-vanju.

Ima izvje{}a o mogu}oj korisnosti iMAO inhibitora, ali zbog pitanja pod-no{ljivosti i sigurnosti, ta se terapija rje|epropisuje.

Kod depresivnih poreme}aja sa psiho-ti~nom komponentom potrebna je primje-na i antipsihotika.

Neke studije pokazuje da je postotak re-frakternih depresija u mladih gotovo ve}inego u odrasloj populaciji, te treba u timslu~ajevima voditi ra~una o suradljivostipacijenta, to~nosti dijagnoze, prisutnostikomorbiditea, duljini trajanja lije~enja i vi-sini doze, iako su smjernice puno manjerazra|ene nego li je to slu~aj kod rezisten-tne depresije u odraslih.

Terapijske smjernice za druge nepsiho-ti~ne depresivne poreme}aje su sli~ne.Valja imati na umu da je uz primjenu psi-hofarmakoterapije kod djece i adolescena-ta uvijek nu`no primijeniti i neku psihote-rapijsku tehniku lije~enja, koja je nerijetkoi prva terapija izbora, uz obvezatan rad sroditeljima. U izdanju Kaplanove «Dje}jepsihijatrije « iz 2009. neki od antidepresivakoji se navode da se primjenju u dje~joj iadolescentnoj dobi za lije~enje velikog de-presivnog poreme}aja (uz ogradu s obzi-rom na pojedine dobne skupine) su slije-de}i: fluoksetin, sertralin, citalopram, esci-talopram, paroksetin, fluoksamin, ami-triptylin, nortriptylin, imipramin, desipra-min, venlafaksin, trazodon, mirtazapin.

Osim za lije~enje depresije upotrebaantidepresiva u dje~joj i adolescentnoj psi-hijatriji odnosi se i na lije~enje opsesivnokompulzivnog poreme}aja, (SSRI, clomi-pramin), PTSP-a (SSRI, citalopram, imi-pramin), zlouporabe psihoktivnih tvari uadolescenciji, bulimije, anoreksije, enure-ze, kod ADHD-a, ponekad kod pervaziv-nih poreme}aja i mentalne retardacije,kod smetnji spavanja, kod nekih anksiozno- depresivnih i fobi~nih stanja (Kaplan,2009.)

Upotreba antidepresiva tijekom trud-no}e mo`e imati prema nekim studijamanegativni utjecaj na psihomotorni razvojdjeteta i Apgar skor (Casper CR, 2003.)

Primjena farmakoterapije kod djece iadolescenata, pa tako i antidepresiva uvi-jek je samo dio {ireg terapijskog protokolakoji uglavnom uklju~uje i neku od psihote-rapijskih tehnika.

Literatura

1. Angold A, Costello EJ. (2001.). Epidemio-logy of depression in children and adole-scents. Cambridge, UK.

2. Bradly C. (1937.). The behavior of childrenreceiving Benzedrine. Am J Psychiatry;577-85.

3. Bridge A, Iyeger S, Salary BC, et al. (2007.).Clinical response and Risk for ReportedSuicidal ideation and Suicide Attempts inPediatric AntidepressantTreatment: AMeta-analysis of Randomized Controlledtrials. JAMA 297(15):1683–1696.

4. Casper RC et al. (2003.). Follow up of chil-dren of depressed mothers exposed or notexposed to antidepressant drugs duringpregnancy. J Pediatr 142: 402 -408.

5. Cheung AH, Emslie JG, Mayes TL (2005.).Review of the efficacy and safety of antide-pressants in youth depression. J of Childpsychology and Psychiatry 46(7) : 735-754.

6. Cipriani A et al.(2009.). Comparative effi-cacy of new-generation antidepressants: amultiple-treatments meta- analysis. Lan-cet.373:746–758.

7. Hammad TA, Langhren T, Racoosin J.(2006.). Suicidality in pediatric Patients tre-ated With Antidepressant Drugs. ArchGen Psychiatry 63 : 332-339.

98

99

8. Holmgren GI et al. (2005.). Selective serot-nin reuptake inhibitor antidepressants andthe risk of suicide: a controlled forensic da-tabase study of 14857 suicides. ActaPsychiatr Scand 111:286–290.

9. Jerell JM, Mc intire RS (2009.). Cardiova-skular and neurological adverse events as-sociated with antidepresants treatment inchildren and adolescents. J of Child Neuro-logy. 24(3) 297-304.

10. Kaplan and Sadock. (2009.). Concise Tex-tbook of Child and adolescent Psychiatry.Philadelphia.

11. Kocijan –Hercigonja D. (2002.). Psihofar-makoterapija kod djece i adolescenata. Me-dicus.; 259-262.

12. Kraft IA, Marcus IM, Wilson W. (1959.).Methodological problems in stading the ef-fect of tranquiliters in children with specific

reference to Meprobamat . South Med J 52:179-85.

13. Kucher S. (2003.). Practical child and adole-scent psychopharnacology. CambridgePress .

14. Nikoli} S. (2004.) Dje~ja i adolescentna psi-hijatrija. {kolska knjiga. Zagreb.

15. Pooper C. (2003.) Child and adolescentpsaychopharmacology at the turn of the mi-lenium in Kucher S. Practical child and ado-lescent psychopharnacology. Cambridge

16. Pooper C. (2003.). Psychiatryc Pharmaco-sciences of children and adolescents. Wa-shington DC 1987.

17. Puigh-Antich J, Blau Smars N, GereenhilLL, Chambers W. (1978.). Prepubertal ma-jor depressive disorder: a pilot study. J AmChild Psychiatry 17; 695-707.

Alma Mihaljevi}-Pele{, Marina [agud (urednice)

ANTIDEPRESIVI U KLINI^KOJ PRAKSI

Izdava~:MEDICINSKA NAKLADA

10000 ZAGREB, Cankarova 13

Suizdava~:SVEU^ILI[TE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET

Za izdava~aprof. AN\A RAI^

UrednicaAN\A RAI^, prof.

Slog i prijelomBRANKO [IMAT

Oblikovanje naslovniceANDREA KNAPI]

Naklada 70 primjeraka

Digitalni tisak: MEDICINSKA NAKLADA, u svibnju 2009.