Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 1 Bacteriologie Antibiotica 1. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme 2. AB die inwerken op de nuclenezuren 3. AB die de eiwitsynthese storen a. 30S-inhibitoren b. 50S-inhibitoren 4. AB die de celwandsynthese storen 5. AB die de membraanfunctie storen 6. Andere AB Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 2 2.1.2. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: SULFONAMIDEN (SAstructuur ) p.81 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - derivaten van sulfanilamide (= p-aminobenzeen sulfonamide) (Fig4.3-CD4.12) - actief bestanddeel: sulfonamidekern - derivaten amidogroep - R-groep farmacokinetische activiteit - meeste SA natriumzouten: matig oplosbaar IV toediening Opm : basische opl - perorale inname geabsorbeerd - goede verdeling over alle weefsels vh lichaam - toch grote SA - o via urine excretie o snelheid varieert - foliumzuursynthese blokkeren - FZ: basiselement voor synthese purines, thymidine, methionine en t-RNA bacterin ( dood - FZ synthese: 2 stappen 1. A8A dihydrofoliumzuur Dihydropteroaatsynthetase (*) 2. DHFZ tetrahydrofoliumzuur = folinezuur Dihydrofolaatreductase ((**) volgend AB) - (*) sulfonamiden: chemische analogen van A8A A8A uikbare metaboliet - enkel bacteriostatische werking, want steeds competitieve concentraties nodig - abcessen A8A celmateriaal) - breedspectrum - bacteriostatische werking - bactericide bij hoge concentraties - C C- aerobe B anaerobe B g - synergie: trimethoprim - antagonisme A8A-bevattende producten lokale anesthetica (procane,benzocane), procanepenicilline resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - wijdverspreid - volledige kruisresistentie tussen de SA - mechanismeo chromosomale mutaties :

g pteronezuursynthetase of

A8A o plasmidegecodeerd

frequent

verminderde opname of

-resistente pteronezuursynthetase - veel neveneffecten: - allergische aard: koorts, huiduitslag, braken, diarree, urinewegstoornissen - directe of chronische toxiciteit gevolg vd interferentie met intestinale flora en met metabolisme van bepaalde vitaminen (Vit. K) - geen absolute indicaties ( hoge resistentie) - urineweginfecties - beperkt door nevenwerkingen - zeer specifieke respiratoire infecties jiroveci-pneumonie bij immuungecomprommiteerden combinatie met trimethoprim = co- trimoxazol - vaak enige overblijvende middel met activiteit tg S. maltophilia Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 3 2.1.3. AB werkzaam op het intermediaire metabolisme: TRIMETHOPRIM (TMPstructuur ) p.82 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - meest gebruikte uit de groep van de diaminopyrimidines (Fig4.4-CD4.13) - (**) specifieke inhibitie van dihydrofolaatreductase - zeer snel bactericide - bruikbaar als AB: o 50 000x meer affiniteit voor bacterile enzym dan voor analoog bij zoogdieren specifiek - combinatie sulfonamiden en trimethoprim: synergistisch enkel als bacterie voor beide AB gevoelig is Opm. - breedspectrum - bacteriostatisch - C C- meeste anaeroben resistent - gecombineerd met SA opm : 20-100x sterker dan SA - 1M-sulfonamidecombinatie: Opm. o breedspectrum o C G-, ook Enterobacteriaceae o ook actief tg vele anaeroben resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - minder frequent bij combinatie dan voor beide componenten afzonderlijk - o mutatie mechanisme 1M o Gram-: vaak door plasmide odeert voor dihydrofolaatreductase - combinatie met sulfonamiden = co-trimoxazol Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 4 2.2.1. AB die inwerken op de nuclenezuren: QUINOLONEN (FLUOROQUINOLONENstructuur ) p.83 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - grote groep - verbindingen gebaseerd op 4-quinolone-kern - modificaties chemische, farmacokinetische en antimicrobile eigenschappen - belangrijkste substitutie: fluorgroep op positie 6 activiteit C C- = fluoroquinolonen (Fig4.5-CD4.14) - gunstig - orale inname uitstekende resorptie (>70%) - piekserumconc.: na 2u. - lage binding aan protenen - T1/2: relatief lang (3-10u) 2x/dag innemen - hoog penetratievermogen [X] in serum en weefsels voldoende om MIC C C- - excretieo via nieren (meestal) : o via gal met reabsorptie via darm (soms) - ook in moedermelk aangetroffen - inhibitie van bacterieel DNA topoisomerase II = DNA gyrase en DNA topoisomerase IV - o katalyseert supercoiling vh cccDNA door proces van knippen-passeren-ligeren erelaxeerde DNA-molecule die spontaan negatieve supercoiling aanneemt DNA gyrase o reactie: 4 stappen (Fig4.6-CD4.15)

binding gyrase aan DNA positieve DNA-lus

knippen DNA thv lus met 4-basenpaar overstekende sequentie

intacte DNA-segment vd lus gaat door het geopende DNA richting v lus omgedraaid van Re- nr Li-draaiend

hersluiting DNA-streng o Doelwit quinolonen: covalent gebonden gyrase-DNA intermediair stabiliseren dit splitsingscomplex DNA- en RNA-polymerasen - loskoppelen van verbonden dochterchromosomen na replicatie DNA topoisomerase IV - snel bactericide bij concentraties dichtbij MIC: o niet door blokkage DNA-topoisomerase o wel: opengebleven DNA-keten endonucleasen strengen afbreken o Eerst met bacteriostatische AB protenesynthese blokkeren

bactericide effect ndonuclease Opm. - Verschillende bacterin en verschillende quinolonen doelwitmolecule ofwel gyrase ofwel topoisomerase IV verschillende respons van quinolonen - 1e generatieo enkel tg Enterobacteriaceae actief : nalidixinezuur (oudste quinolone) urinewegchemotherapeuticum o niet meer gebruikt - 2e generatieo norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine : fluoroquinolonen (owv 6-fluorgroep) o 20-100x actiever o AB breedspectrum veel klinisch belangrijke pathogenen o snel bactericide M8C 2x MIC o zeer actief tegen:

vele gewone Gram-

stafylokokken en streptokokken

anaerobe (sommige ~) o matig actief tegen:

Mycoplasma

Chlamydia

Rickettsia

M. tuberculosis, leprae en avium complex - o levofloxacine, moxifloxacine nieuwste generatie o spectrum e generatie MAAR toegenomen activiteit tegen Gram resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - Mechanismen: o chromosomale mutatie DNA-gyrase of topo-isomerase o activatie van effluxpompen transport terug naar buiten vooraleer ze binden aan doelwitenzym - kruisresistentie tussen de - Cf. andere breedspectrum AB (analoog): o GI frequent] o Neurotoxisch duizeligheid, slapeloosheid [weinig frequent] o Huidreacties roodheid, jeuk [weinig frequent] o Beschadiging kraakbeen niet aan kinderen/zwangeren - Bep. quinolonen generatie 2/3 zware neveneffecten niet meer of zr uitzonderlijk (hepatotoxiciteit, fotosensibilisatie, hartritme) - 1ste generatie urinaire infecties zelden - 2de en 3de generatie vele

o A o Respiratoire, intestinale, urinaire, huid/weke delen, SOAs, been/gewrichtsinfecties - NIET aan kinderen /zwangeren Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 5 2.2.2. AB die inwerken op de nuclenezuren: RIFAMYCINEstructuur S p.87 RIFAMPICINE (belangrijkste) farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - aromatische ringstructuur overspannen door alifatische brug (Fig 4.7-CD4.16) - snel en volledig geresorbeerd uit GI - goed vetoplosbaar in cellen, lichaamsvochten, CSV, abcessen behandeling intracellulaire organismen - excretieo gal [voornamelijk] : o urine (minder] - interferentie met bacterieel DNA-afhankelijke RNA polymerase

inhibitie transcriptie - geen binding RNA-polymerase van eukaryote cellen - wel binding RNA-polymerase van mitochondrin (bij hoge concentratie) - snel bactericide werking bij zeer kleine concentraties en gevoelige RNA-polymerase - breedspectrum o vnl. actief tg Gram o meest actieve AB tegen S. aureus o zeer actief tegen M. tuberculosis en sommige atypische mycobacterin - interactie met andere AB: o synergisme streptomycine en isoniazide (Mycobacterium tuberculosis) resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - chromosomale mutaties: snelle ontwikkeling: o RNA-polymerase geen binding AB meer - resistentie niet overdraagbaar - geen kruisresistentie - hoge mutatiegraad AB nooit alleen gebruiken altijd in associatie selectie van mutanten - goed verdragen, weinig neveneffecten - soms: o GI-stoornissen o abnomale leverfunctie (icterus) o oranje-rood verkleuring van secreten (urine, feces, tranen, speeksel,zweet) o overgevoeligheidsreacties - bijna uitsluitend als 1ste lijns oraal AB gebruikt tegen TUBERCULOSE - penetreert goed nasofaryngale slijmvlies behandeling van dragerschap bij de contactpersonen van patinten met ernstige meningokokken- of Haemophilus influenzae type b-infectie Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 6 2.2.3. AB die inwerken op de nuclenezuren: NITRO-IMIDAZOLEstructuur N p. 89 METRONIDAZOLE farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - metronidazole, ornidazole o eersto : antiparasitaire middelen tegen protozoa (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,...) later : sterk bactericide werking tegen obligate anaeroben (Gram- en Gram - heterocyclische component met 5-ringstructuur (Fig4.8-CD4.17) - zeer vetoplosbaar - snel absorptie vanuit GI - snelle verspreiding in alle weefsels - penetratie van BH-barrire - bereikt therapeutische waarden in abcessen en etterophopingen - lichtjes aan plasmaprotenen gebonden - niet-geoniseerde metronidazole opgenomen door anaerobe B selectiviteit: intracellulaire reductie tot actieve vorm electronentransportprotenen hiervoor enkel in anaeroben gevolgfacultatieve anaeroben en aeroben steeds resistent behalve Gardnerella vaginalis : - gereduceerd metronidazole: bindt aan DNA verbreekt strengen inhibitie synthese nuclenezuren blokkage transcriptie eventueel celdood (Fig4.9-CD4.18) - actief op delende en niet-delende cellen - Bactericide tegen: o Anaerobe C C-) o Anaerobe protozoa (Trichomonas, Gardia) - Synergie met: o o Macroliden - Macroliden: breedspectrum preparaten tegen anaeroben; kunnen niet met alle andere AB gecombineerd worden resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - mutaties in enzymen die metronidazole reduceren - verworven resistentie: o weinig voorkomend o van zeer laag niveau - weinig neveneffecten - niet combineren met alcohol (disulfiramachtig effect) - mogelijke nevenwerkingen dosisafhankelijk: CZS, GI, hematopose, huid - specifieke protozoaire infecties en anaerobe bacterile infecties VoorbeeldenAbdominale abcessen, peritonitis, eileiderinfecties, artritis, meningitis, infecties in necrotisch weefsel : Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 7 2.3.1.1. AB die de eiwitsynthese storen / 30S-inhibitoren: AMINOGLYCOSIDEN EN AMINOCYCLITOLstructuur S p. 92 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - alle AB structuur en werking (Fig4.11-CD4.20) - 2-4 subeenheden (vooral aminosuikers) onderling verbonden via glycoside bindingen - zeer polaire kationen farmacokinetische eigenschappen - oorsprongo Micromonospora: :

gentamicine

netilmicine o Streptomyces:

streptomycine

neomycine

tobramycine

kanamycine o Semisynthetisch derivaat kanamycine A:

amikacine o Semisynthetisch derivaat gentamicine B:

isepamicine - polair slechte absorptie ( 20% serumconcentratie want: o uitgebreide binding aan plasmaprotenen o snelle eliminatie - binden uitsluiten aan 50S-subeenheid bacterieel ribosoom - inhibitie peptidyltransferase eiwitsynthese - aeroben: enkel Gram - anaeroben.: breedspectrum - afhankelijk van concentratie= bactericide of bacteriostatisch resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - chromosomaal: o stapsgewijs o MAAR relatief snel - plasmide-gecodeerd: o stabieler o veel voorkomend - mechanisme- volledige kruisresistentie van lincomycine en clindamycine : methylatie van 23S rRNA verhindert binding AB aan doelwitmolecule - algemeen: ook kruisresistentie met macroliden en streptogramine - mogelijk ernstige diarree oorzaak : snelle koloniegroei van resistente Clostridium difficile door vernietiging anaerobe flora - penicillinesubstituent bij penicilline gevoelige personen behandeling streptokokkeninfecties - clindamycine in combinatie met metronidazole anaerobe infecties (Bacteroides fragilis) = additief of synergistisch Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 13 2.3.2.5. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: SYNERGISTINES (STREPTOGRAMINES)- secundaire metabolieten met antimicrobile activiteit p. 104

- productie door bepaalde Streptomyces soorten - bestaan uit mengsel van 2 soorten 2.3.2.5.1. SYNERCID p. 104 - recent goedgekeurd - componenten: o quinupristin o dalfopristin - werkingsmechanisme o quinupristin/dalfopristin: passieve diffusie onomkeerbare binding met 50S o binding dalfopristin Aconformatie ribosoom quinupristin o wijziging 70S ribosoom vernauwing kanaal waarlangs protene ribosoom verlaat ie protene thv peptidyltransferaseplaats - gebruik o C o belangrijkste: behandeling van patinten met levensbedreigende infecties geassocieerd met vancomycine-resistente Enterococcus faecium (VREF) iostatisch effect o NIET actief tegen Enterococcus faecalis 2.3.2.5.2. VIRGINIAMYCINE p. 105 - Virginiamycine M = Streptogramin A - binding specifieke plaatsen A- en B-site Aconformatie in ribosomen nabij peptidyltransferasecentrum - perorale toediening: o absorptie onregelmatig strooipoeder tegen wondinfecties) o plasmatiters laag - belangrijkste gebruik: groeibevorderaar veekweek (kuikens biggen): o voederefficintie o - vanaf 1 juli 1999 verboden additief in voeder (EU) o reden: oa omdat Synercid gebruikt wordt in de humane geneeskunde 2.3.2.6. AB die de eiwitsynthese storen / 50S-inhibitoren: FUSIDANES- fusidinezuur: p. 105 o sterode ringstructuur o geen hormonale werking o beperkte anti-inflammatoire werking - bindt elongatiefactor - zeer eng spectrum C- bacterin) - goede orale resorptie - snelle ontwikkeling resistentie combinatietherapie gewenst met ander AB (Rifampicine, clindamycine, fluoroquinolone, etc). - geen kruisresistentie met andere AB - indicaties : ernstige stafylokokkeninfecties, maar uitsluitend op antibiogram Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 14 2.4.1. AB die de celwandsynthese storen: D-CYCLOSERINstructuur E p. 106 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - natuurlijk voorkomend AZ - fermentatieproduct van Streptomyces garyphalus - synthetisch aangemaakt - structureel analoog van D-alanine (Fig4.16-CD4.25) - praktisch volledig geresorbeerd - hoge serumconcentraties - penetratievermogen zeer goed in: o vloeistoffen o CSV, abcessen - excretieo via urine : o na 24h : 50%: o na 2dagen: 65-70% o rest: wordt gemetaboliseerd - inhibitie van: o alanine racemase

op irreversiebele wijze

L-alanine D-alanine o D-alanyl-D-alanyl-synthetase

vormt D-alanyl-D-alanine - deze inhibities geen vorming celwandprecursor uu-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamyl-L-aminozuur-D-alanyl-D-alanine - bactericide - breed spectrum - actief tegen veel Gram+, Gram- - actief tegen Mycobacterium tuberculosis - activiteit wordt tegengewerkt door D-alanine resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - zeldzaam - ontwikkelt traag - in combinatie met andere AB resistentie vertraagd - geen kruisresistentie met andere AB - zeldeno huiduitslag : o koorts o hartritmestoornissen - gedurende 1ste twee weken; o neurotoxische(verdwijnen bij stop) effecten:

hoofdpijn

bevingen

slapeloosheid

gezichtsvertroebeling

duizeligheid o geen blijvende schade - voornamelijk in combinatietherapie met o isoniazide o rifampicine o ethambutol - behandeling o TBC o infecties door atypische mycobacterin Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 15 2.4.2. AB die de celwandsynthese storen: BACITRACINEstructuur p. 107 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - productie: Bacillus licheniformis - deze bacterie < wonde Margaret Tracey - mengsel van vertakte cyclische decapeptiden (Fig4.17-CD4.26) - absorptieo NIET via GI geabsorbeerd : o NIET systemisch gebruikt - lokale toediening: heid geabsorbeerd toxiciteit - inhibitie defosforylatie van undecaprenyl pyrofosfaat (nodig voor regeneratie van het molecyule) - effect : lipidencarrier wordt afunctioneel - engspectrum (cf. penicilline G) - bactericide: o C - weinig tot niet actief: o spirocheten en Gram- o oorzaak door buitenmembraan resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - zeldzaam - ontwikkelt traag - parenteraal nefrotoxisch: o o soms misselijkheid o huiduitslag - lokaal gebruik: o wondpoeders o oog- en oorzalven o dermatologie - bacitracine-Zn: o groeistimulerend voederadditief o 01-07-1999: verboden door EU - bij AB-geassocieerde pseudomembraneuze colitis < Clostridium difficile: o oraal gebruik bacitracine o alternatief voor vancomycine Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 16 2.4.3. AB die de celwandsynthese storen: GLYCOPEPTIDE-ANTIBIOTICA: VANCOMYCINE EN TEICOPLANINEstructuur p. 109 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - complexe glycopeptiden (Fig4.18-CD4.27) - grote polaire moleculen - geen absorptie na orale inname - goed verdeeld in serumvloeistoffen - slecht in CSV - relatief zwakke penetratie in weefsels - binding aan protenen: o vancomycine: 10-55% o teicoplanine: > 95% - o via urine excretie: o traag - geen rechtstreekse inhibitie van enzymen betrokken bij synthese celwand MAARo complexen met C-precursoren : o inhiberen op sterische wijze C-precursoren in celwand - vnl. transglycosylatiereactie verhinderd - glycopeptides: grote hydrofiele moleculen H-bruggen met eindstandige D-alanyl-D-alaninegedeelte van de MurNac/GleNac-pentapeptiden - vancomycine/teicoplanine: o kunnen niet door cytoplasmamembraan o binden doelmolecule die getransloceerd werd via undecaprenyl-lipidencarrier accumulatie van de cytoplasmatische precursor - smal spectrum - alleen actief tegen Gram - grote polaire moleculen penetratie niet actief tegen Gram- - zeer traag bactericide bij concentraties meestal dicht bij MIC-waarden resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik o vooral bij enterokokken - oorzaako ontstaan van C-precursoren met voor vancomycine ? o vorming

dehydrogenase (op transposon gelegen): pyruvaat u-lactaat (=reductie) van deze precursoren?

ligase: esterbinding tussen D-alanine en D-lactaat

gevormde D-Ala-D-Lac depsipeptide vervangt D-Ala-D-Ala dipeptide in C binding AB wordt verhinderd - genetische elementen die coderen voor deze resistentie: vanA, B, C, D, E zowel op: o transponeerbare elementen als o chromosomen o stafylokokken en MRSA: ook glycopeptidenresistentie beschreven

intermediair/volledig vlSA ClSA v8SA

mechanisme

C-precursoren

overdracht van-elementen enterokokken ylokokken: enkel in labo

S. haemolyticus:

van nature resistent aan teicoplanine

gevoelig aan vancomycine - vancomycine o IM: pijn en necrose o daarom: steeds IV o snelle infusie:

histamine-vrijzetting redneck- of red men syndroom (verspreide roodheid)

uitzonderlijk: o nierfunctieverlies o haarverlies o belangrijkste:

doofheid

vnl. bij ouderen en patinten met NI

drugmonitoring aangeraden bij vancomycine - teicoplanine o veel minder nevenwerkingen - belangrijkste- ook: in combinatie met aminoglycosiden: : infectie met methicilline-resistente stafylokokken (MRSA, MRSE) o behandeling endocarditis door penicilline-resistente streptokokken - oraal: o acute stafylokokken-enterocolitis o pseudomembraneuze enterocolitis < Clostridium difficile - algemeen: voorkeur vancomycine (owv grotere activiteit) Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 17 2.4.4. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM ANTIBIOTICstructuur A p. 112 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - typisch: -lactamring - indeling in 4 deelgroepen (Fig4.19-CD4.28): o penicilines o cefalosporines o carbapenems o monobactams - (1 en 2: best gekend) - interfereren met biosynthese van C-laag - bij deze biosynthese: belangrijke rol voor de serineproteasen: o D,D-transpeptidase crosslinking tussen aanliggende C-ketens in groei CW o endopeptidasen vernietiging peptidenbindingen (< -activiteit) nieuwe groeiplaatsen voor de C-keten o D,D-carboxypeptidase hydrolyse eindstandige D-Ala-D-Ala-eenheden van het disacharidepeptide met vrijzetting van 1 D-Ala ietiging potentile transpeptidaseplaats C - -lactam AB inhiberen (door er covalent aan te binden) werking van: o D,D-transpeptidase o D,D-carboxypeptidase = penicilline-bindingsprotenen (PBP):

aard relatief specifiek voor soort

# varieert van soort tot soort

8 - -lactam AB

op diverse soorten bacterin o oorzaak

?

8 o G diffusie - C-laag: passief gemakkelijke hechting -lactams aan doelmolecule o Gram- -lactams moeten hydrofobe buitenmembraan passeren via porines - alleen werkzaam tegen actief metaboliserende + groeiende bacterin - traag bactericide resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - 3 mechanismen: 1. productie -lactamasen vernietigen AB 2. productie nieuwe celwandactieve PBPs met -lactams 8 3. doorheen celwand BESPREKING: ZIE HOOFDTEKST !!! (P.31) Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 18 2.4.5.1.1. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE G (BENZYLPENICILLINEstructuur ) p. 117 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - Fig4.21-CD4.30 - vernietigd door maagzuur enkel parenterale toediening - goede verdeling in interstitile vocht van alle organen behalve hersenen (tenzij bij hersenvliesontsteking) - bindt sterk aan protenen (60%) - eliminatie uit plasma: o snel: t = 0.5 uur - excretieo bijna volledig door nieren : o onveranderd hoge concentraties in urine - eng spectrum: o voornamelijk Gram o sommige Gram- (Neisseria spp) o Treponema pallidum - productie -lactamasen gevoeligheid vele soorten - synergie met aminoglycosiden: o inwerking penicilline C-laag opname aminoglycosiden resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - zeer lage toxiciteit - enkel bij zeer hoge dosissen: o thv. CZS o uitroeien normale flora darmstoornissen - 3-10% bevolking overgevoeligheid: o type I allergie (onmiddellijk type): IgE o symptomen:

roodheid

jeuk

huiduitslag

uitzonderlijk anafylactische shock (10%: fataal) - voorkeur: o infecties < Gram kokken, stafylokokken hebben bijna allemaal een penicillinase) o sommige gevoelige Gram- - voordeleno uitzonderlijke activiteit tegen gevoelige bacterin penicilline: o bactericide effect o grote veiligheid - nadeleno enge spectrum penicilline: o enkel actief tegen groeiende bacterin o wijdverspreide resistentie ( 90% stafylokokken) Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 19 2.4.5.1.2. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINE V (FENOXYMETHYLPENICILLINEstructuur ) p. 118 farmacokinetiek klinisch gebruik werkingsspectrum - verkregen door toevoeging fenoxyazijnzuur als precursor aan cultuurbodem - stabiel in zuur midden ( penicilline G) per os toediening - meeste penicillines kort t toediening om 4-6 uur nodig - kinderen: siroop angina tgv -hemolytische streptokokken - cf. penicilline G - minder actief per gewichtseenheid dan penicilline G 2.4.5.1.3. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PROCANE-BENZYLPENICILLINE, BENZATHINE-BENZYLPENICILLINfarmacokinetiek - klinisch gebruik E p. 118 - probleemo intramusculaire toediening langzame vrijgave in bloed: : snelle eliminatie penicillines zoektocht naar vormen met trage resorptie na inspuiting

voldoende hoge plasmaconcentraties gedurende langere tijd

echter: lagere concentraties dan normale toediening penicilline G - procanezout benzylpenicilline: o weinig oplosbaar in water o IM-inspuiting penicilline langzaam vrij bloedspiegel houdt 12 18 uur aan o echter: lage bloedspiegels toediening procanepenicilline steeds in combinatie met penicilline G - benzathine (N, N-dibenzylethyleendiamine): o vormt praktisch onoplosbaar zout met penicilline G o IM-inspuiting benzylpenicilline langzaam vrij o toediening slechts om de paar dagen maar bereikt nooit therapeutische concentraties o profylactisch tegen recidiverende infecties van gevoelige bacterin - bloedspiegels: o benzylpenicilline: 10 g/ml penicilline o procane- benzylpenicilline: 1 g/ml penicilline o benzathine- benzylpenicilline: 0.1 g/ml penicilline deze preparaten: tegenwoordig verdrongen door semisynthetische penicillines Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 20 2.4.5.1.4. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: METHICILLINE, ISOXAZOLYLPENICILLINES (OXACILLINE, CLOXACILLINE, FLUCLOXACILLINE) p. 119 structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - substitutie van een grote zijketen op de penicillinekern (Fig4.22-CD4.31) - deze zijketen sterische hindering: o -lactamasen kunnen niet aanvallen -lactamring o deze penicillines weerstandig aan -lactamase-enzymen geproduceerd door resistente Gram (vnl. S. aureus) - isoxazolylpenicillines: o zuurstabiel o oraal o opname: 50-80% - methicilline o zuurlabiel enkel parenteraal - allen: sterk gebonden aan protenen (50-90%) - goede verdeling in interstitile vocht - dringen niet goed in CSV - eliminatieo snel: t = 1-2h : o vnl. via urine - lagere activiteit tegen Gram line G - niet actief tegen Gram- - uitsluitend gebruikt tegen penicillinase-producerende stafylokokken (meer dan 90% stafylokokken penicillinase) resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - infecties door -lactamase-producerende stafylokokken - bijna alle stafylokokken: penicillinase deze AB aangewezen therapie bij stafylokokken-infecties door niet-methicilline-resistente stafylokokken Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 21 2.4.5.1.5. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: -LACTAMASE-GEVOELIGE BREEDSPECTRUMPENICILLINES p. 120 structuur farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - semisynthetisch gemaakt vanaf APZ - hydrofiele zijketen gemakkelijker via porines doorheen buitenmembraan van sommige Gram-) binnendringen - best gekende (Fig4.23-CD4.32): o aminopenicillines o ampicilline o amoxycilline - daarnaast: o esters van ampicilline: pivampicilline o condensaten: hetacilline - mecillinam : - ook tot deze groep - andere structuur - ampicilline o matig geabsorbeerd (30-40%) prodrugs (esters/condensaten) gemaakt gehydrolyseerd bij doorgang GI kanaal vrijzetting ampicilline - amoxycilline o perorale toediening (voorkeur op ampicilline) want:

betere absorptie

bij voedselinname geringere remming o iets snellere bactericide - ampicilline-amoxycilline: beide zuurstabiel - farmacokinetische eigenschappen beide penicilline G maar: o minder gebonden aan protenen (20%) o iets langere t : 1,5h - breedspectrum - deze penicillines: gelijkaardige AB activiteit - amoxycilline en pivampicilline: - betere absorptie uit GI hogere weefselconcentraties - C C - MAAR grotere activiteit tegen bepaalde Gram-: o enterobacterin:

E. coli

Salmonella

Shigella o H. influenzae o M. catarrhalis - gevoelig aan -lactamasen - synergistisch met aminoglycosiden tegen G ook tegen gevoelige Gram- resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - door productie -lactamasen: o wijdverspreid effectiviteit o remedie combinatie met -lactamase-inhibitoren (bv. clavulaanzuur, sulbactam) - vaak plasmide-gecodeerd bij Gram- - geassocieerd met resistentie tegen andere AB - mogelijke verstoring normale darmflora 10% patinten: diarree o amoxycilline: minder frequent (door betere absorptie) - maaglast: verbetert indien samen met voedsel - intolerantie tegen penicillines (allergie) - bactericide, niet-toxische AB - breder spectrum dan penicilline G - betere verdeling in lichaam - grote kans op resistentie monotherapie beperkt - kunnen nog gebruikt bij: o respiratoire infecties door gevoelige bacterin (pneumokokken) o urinaire infecties - in combinatie met -lactamase-inhibitoren: - zeer vaak gebruikt voor allerlei infecties verworven buiten ziekenhuis:

respiratoir

urinair

huid

weefsel Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 22 2.4.5.1.6. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: -LACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES MET UITGEBREID SPECTRUstructuur M p. 121 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - Fig4.24-CD4.33 - deze groep omvat: - carboxypenicillines met zuurfunctie in de zijketen: o carbenicilline o ticarcilline - ureidopenicillines o piperacilline - geen absorptie via GI parenteraal of lokaal toedienen - overige farmacokinetische eigenschappen typisch voor penicillines: o binding aan plasmaprotenen (20-60%) o korte plasma t = 1h - ticarcilline, piperacilline: o breedste spectrum o actief tegen

alle Enterobacteriaceae (uitgezonderd Klebsiella)

non-fermenters: o o Xanthomonas o Acinetobacter

behoud van activiteit tegen Gram o gevoelig voor hoge concentraties -lactamasen:

ontstaan van resistente stammen binnen vele species

gedeeltelijk herstel van de activiteit: o door toevoeging -lactamase-inhibitors:

ticarcilline = ticar-clavulanaat

= pipera-tazobactam o geen herstel activiteit tegen resistente:

S. marcescens - uitgebreid spectrum door: 1. binding aan andere PBPs dan deze waaraan ampicilline bindt 8 murenezuursynthetase) 2. verhoogde penetratie in Gram- bacterin 3. ongevoeligheid voor sommige soortspecifieke chromosomale -lactamasen - : o resistent cefalosporines o oorzaak: productie -lactamase weerstaan slechts enkele AB resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - voorbehouden voor ernstige infecties met risico op aanwezigheid Pseudomonas aeruginosa ( opportunistische infecties) - combinatie met aminoglycosiden mogelijk initile behandeling van ernstige infecties (sepsis, endocarditis) tot verwekker gedentificeerd is - profylactisch en empirisch bij menginfecties en gemengd aerobe-anaerobe infecties (abdominale chirurgie) Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 23 2.4.5.1.7. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: PENICILLINES MET GRAMNEGATIEVE ACTIVITEIT MAAR ONGEVOELIG VOOR -LACTAMASE VAN ENTEROBACTERIstructuur N p. 123 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - temocilline: methoxy-derivaat van ticarcilline - toevoeging van deze substituent: o activiteit tegen G bepaalde Gram- (non-fermenters) o stabiliteit tegen -lactamasen - parenteraal - hoge protenebinding (85%) - eliminatieo trager dan meeste ander penicillines : o plasma t = 4-5h - enige -lactamase-stabiele penicilline met goede activiteit tegen: o Gram- enterobacterin o H. influenzae o M. catarrhalis - geen activiteit tegen: o o andere non-fermenters - geen activiteit tegen: o C o Anaeroben - zeer stabiel tegen meeste soorten -lactamasen van enterobacterin resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - opnieuw gebruik voor Gram- infecties in ziekenhuis - uitzondering: Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 24 2.4.5.1.8. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: CLAVULAANZUUstructuur R p. 124 werkingsspectrum Klinisch gebruik - productie door Streptomyces clavuligerus - lijkt structureel op penicillinekern - Fig4.25-CD4.34 - beperkt antimicrobieel - irreversibele -lactamase inhibitor met breed spectrum verhoogt activiteit van -lactam AB tegen bacterin met clavulaanzuur-gevoelige -lactamasen - inactief tegen o -lactamasen van klasse C o metallo- -lactamasen van klasse B - gecombineerd met amoxycilline (= Augmentin) in verhouding - orale toediening - meestal: o ademhalingsinfecties o urineweginfecties o huid- en weefselinfecties (zowel empirisch als wanneer verwekker aangetoond resistent aan amoxycilline) 2.4.5.1.9. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: PENICILLINES: TAZOBACTAM- -lactamase-inhibitor p. 124 - weinig intrinsieke AB activiteit - combinatie met een penicilline, hier met piperacilline = pipera-tazobactam o wordt vooral gebruikt abdominale / pelvische infecties o nosocomiale pneumonie - tegen -lactamasen als clavulaanzuur Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 25 2.4.5.2. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: CEFALOSPORINEstructuur S p. 125 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - semisynthetische derivaten van cefalosporine C (Fig4.26-CD4.35) - lage antibacterile activiteit - klinisch gebruikte cefalosporines: o bereid vanaf cefalosporine C of o via chemische ringexpansie vanaf APZ - slechts enkele zuurstabiel meestal genjecteerd worden - orale cefalosporines meestal goed geresorbeerd - goede verdeling in interstitile vocht uitzondering: niet-ontstoken CSV - excretieo meestal snel : o via urine o plasma t = 1-2h [sommige tot 8h (ceftriaxone)] - plasma-protene-binding: 20-80% - indeling obv verschillende criteria mogelijk o hier

tijdstip ontdekking

antimicrobile spectrum - algemeen: o goed actief tegen

stafylokokken (inclusief -lactamase producerende stafylokokken)

streptokokken o inactief tegen:

enterokokken

MRSA - opeenvolgende generaties: tegen -lactamasen van Gram- verbreed spectrum - synergie met aminoglycosiden resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - mechanismen ( resistentie): 1. permeabiliteitsbarrire

1e en 2e generatie 2.

W

W 3. -lactamasen

Gram+ o cefalosporines: meestal ongevoelig aan -lactamasen (bv. S aureus)

Gram- o verschillende types genduceerde -lactamasen - plasmide- of chromosomaal gecodeerd - kunnen penicillines/cefalosporines/beide (kruisresistentie) hydrolyseren o cefalosporines 2de en 3de generatie stabiliteit C- -lactamasen - lage toxiciteit - gebruik bij vele penicilline-allergische personen - frequentie kruisgevoeligheid: 10-20% Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 26 2.4.5.2. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: CEFALOSPORINES GENERATIE 1 4 p. 126-128 werkingsspectrum klinisch gebruik 2.4.5.2.1. Cefalosporines van de eerste generatie p. 126 - parenteraal: o cefazoline - orale vormen (Fig4.27-CD4.36): o cefadroxil o cefaclor - matig spectrum - goed actief tegen o Gram C o -lactamase-producerende stafylokokken (NIET tegen MRSA) o vele Gram- - gehydrolyseerd -lactamasen van Enterobacteriaceae - niet actief tegen: o - cefaclor: iets actiever tegen H. influenzae & andere Gram- - - algemeen: niet veel meer gebruikt o uitzondering: cefazoline: profylactisch ingespoten bij chirurgische ingrepen - cefadroxil cefaclor: o alternatieve behandeling infecties bovenste luchtwegen 2.4.5.2.2. Cefalosporines van de tweede generatie p. 127 - hybride groep: o derivaten met grote intrinsieke activiteit:

cefamandol o derivaten met verbeterde stabiliteit te -lactamasen (Fig4.28-CD4.37):

cefuroxime

cefoxitine

cefotetan - breed spectrum - matige antimicrobile activiteit - -lactamase van stafylokokken - -lactamase van Enterobacteriaceae - - cefoxitine: o effectief tegen vele anaeroben (oa. Bacteroides fragilis) o minder actief tegen stafylokokken - cefuroxime: o alternatief voor behandeling matige ernstige respiratoire infecties 2.4.5.2.3. Cefalosporines van de derde generatie p. 127 - -lactamase act Gram- o ceftriaxone o cefotaxime o ceftazidime - ceftazidime: o minder actief tegen stafylokokken o -fermenters ( cefalosporines) - ceftriaxone: o zeer lange plasma t - tegenwoordig: vele -lactamasen aanwezig op plasmiden afbraak cefalosporines 3de generatie - ook: constitutieve mutanten permanente productie hoge concentratie cefalosporinase (vnl. genera Enterobacter - beperkt tot kliniek: o ernstige infecties met ongekende of gemengde oorzakelijke kiemen - intraveneus - ceftazidime infectie 2.4.5.2.4. Cefalosporines van de vierde generatie p. 128 - enige gebruikte uit deze groep: cefepime - nog breder spectrum dan 3de generatie - zowel actief tegen Gram- als Gram+ - beperkt tot kliniek: o ernstige infecties bij immuungecomprommiteerden

ongekende oorzakelijke kiemen

mogelijks resistente kiemen

na aantonen resistente kiemen - intraveneus Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 27 2.4.5.3. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: MONOBACTAMstructuur S p. 128 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - monocyclische -lactam (*) - productie door bacterin - eenvoudige structuur gemakkelijke chemische synthese - enig gebruikte: aztreonam (*) verrassend want men verwachtte dat

-lactams noodzakelijk structureel element was voor AB activiteit - enkel parenteraal - typische -lactams: o goede weefseldistributie o protenebinding 50% o eliminatie

snel :

via urine - relatief resistent -lactamasen - zeer actief tegen: o reeks -lactamase-producerende Gram- staafjes (inclusief ) - inactief tegen: o C - aztreonam: o spectrum aminoglycosiden MAAR

minder toxisch

betere activiteit bij zure pH

wordt niet genactiveerd door etter o activiteit tegen Enterobacteriaceae cefalosporines 3de generatie o even gevoelig of bestendig voor dezelfde -lactamasen o minder actief tegen Pseudomonas dan ceftazidime resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - -lactams: o reactie op plaats injectie o huiduitslag o diarree o misselijkheid o braken - voorbehouden kliniek alternatief voor 3de generatie cefalosporines Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 28 2.4.5.4. AB die de celwandsynthese storen: -LACTAM SUBGROEPEN: CARBAPENEMstructuur S p. 129 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - reeds > 40 streptomyceten fermentatieproduct - belango sterke activiteit tegen Gram Gram- : o inclusief hele reeks normaal resistente stammen - thans gebruikt (Fig4.29-CD4.38): o imipenem o meropenem - parenteraal - goede weefseldistributie inclusief CSV - weinig binding plasmaprotenen - o snel: t = 1h eliminatie o via urine - ultrabreed spectrum: o G o Gram- o anaeroben - zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde -lactamasen o -lactamase o alleen vernietigd door metallo--lactamasen resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - zeer stabiel tegen meeste chromosomale en plasmide-gecodeerde -lactamasen o -lactamase hydrolyse o alleen vernietigd door metallo--lactamasen - andere vorm resistentie: o o door

(sluiten of verdwijnen van porines specifiek voor carbapenems - imipenem ernstige neurologische neveneffecten vooral meropenem gebruikt - klassieke neveneffecten: o diarree o misselijkheid o braken - risico: mensen met een voorgeschiedenis van penicillineallergie - zeer effectief in humane geneeskunde: o infecties van ongekende aard o polymicrobile infecties o ziekenhuisinfecties bij immuungecompromiteerden (vooral wanneer aanwezigehid sterk resistente kiemen vermoed) o bacterile meningitis bij kinderen Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 29 2.5. AB die de membraanfunctie storen: POLYMYXINEstructuur S p. 130 farmacokinetiek werkingsmechanisme werkingsspectrum - polymyxines: generische naam voor polypeptidenantibiotica < fermentatie van Bacillus polymyxa - oorspronkelijk (ontdekking 1940) vnl. interessant voor activiteit tegen aeruginosa - basische, cyclische decapeptiden (Mw 1200) (Fig4.30) - bevatten 5 aminogroepen lading - 5 polymyxines: A, B, C, D en E (=colistine) - belangrijkste preparaten: polymyxine B en colistine - niet gereabsorbeerd vanuit GI enkel parenteraal toegediend - slechte weefseldistributie - verspreiden weinig door biologische membranen slechts lage concentraties in transcellulaire vochten en melk - binding plasma-eiwitten matig - o traag eliminatie: o plasma t = 4-6 h o via urine (onveranderd) - positieve lading detergent - mechanismeinterageren sterk met fosfolipiden bacterile celmembraan verstoren permeabiliteit + functie : - effect ladingen verplaatsen Ca2+ en Mg2+ stabiliseren membraan door fosfolipiden te verbinden : - gevolgpermeabiliteit lekken : - binden aan oppervlak bacterie dringen cel niet binnen - gevoeligheid voor polymyxines: afhankelijk van fosfolipidengehalte celwand - enige AB bactericide tegen niet-metaboliserende bacterin - alle polymyxines: gelijkaardig spectrum - snel bactericide - selectief voor Gram-: o fosfolipiden - zowel delende als rustende bacterin - merkwaardigeo antagonistisch tegen koortsreactie bij LS S. typhimurium eigenschappen: o voorkomt shockreactie bij inspuiten E. coli-endotoxinen - synergistisch met A8: o erythromycine o clindamycine o -lactams o tetracyclines door desorganisatie van buitenmembraan en vervolgens cytoplasmatische membraan resistentie(mechanisme) toxiciteit en neveneffecten klinisch gebruik - volledige kruisresistentie tussen alle polymyxines - verworven resistentie uiterst zeldzaam: o door - ontstaan resistentie bij door groei in aanwezigheid van concentratie polymyxine - zeer nefrotoxisch schade aan tubulaire epitheelcellen nieren - neurotoxisch - diarree door: o E. coli o Salmonella - zelden of nooit voorgeschreven door potentile toxiciteit - wel gebruik in zalven en collyria goed voor lokale behandeling infecties van huid en slijmvliezen - resistentie geen probleem behandeling topicale infecties P. aeruginosa (vnl. bij brandwonden) Armando De Palma Anne Schouwenaars 2011 -- Antibiotica (J. Van Eldere) 30 2.6. Andere antibiotica p. 132 2.6.1. Nitrofuranen- nitrofurantone -hydroxy-methyl-derivaat (nifurtonol) synthetische AB p. 132 - uitsluitend voor urineweginfecties - bactericide C C- - meestal resistent - resistentie: ontstaat zeer langzaam - goede resorptie oraal - zeer snelle excretie via urine (t = 20 minuten) geen algemeen antibacterieel effect 2.6.2. Tuberculostatica- specifieke AB enkel actief tegen Mycobacterium tuberculosis of andere Mycobacterium-species p. 132 - altijd associatie tegengaan resistentie - resistentie < door selectie chromosomale mutanten - meest gebruikte: o isoniazide (INH) o rifampicine

beide sterk bactericide zowel intra- als extracellulair M. tuberculosis

andere mycobacteria vaak natuurlijk resistent o pyrazinamide

uitsluitend actief in zure pH ideaal tegen gefagocyteerde mycobacteria (kunnen aanvankelijk nog repliceren in M|)

inactief tegen M. bovis en weinig actief bij chronisch geworden TBC o ethambutol

traag bactericide tegen extracellulaire kiemen - tuberculostatica normaal 1 gift/dag - aanvangstherapie: meestal associatie van 3 tuberculostatica (bv. NIH-rifampicine-pyrazinamide) - later associatie van 2 en vervanging pyrazinamide door ethambutol - andere mycobacterin dan M. tuberculosis bepaalde algemene AB (bv. macroliden, quinolonen) - aminoglycosiden: actief tegen meeste mycobacterin - en nefrotoxiciteit