Anti Parasit

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

Agentes Antimaláricos

Ano lectivo 2011/20012 Francisca Lopes

Sumário

Química Farmacêutica II 2011/2012 Francisca Lopes

Antiparasitários – Agentes antimaláricos

- Introdução: ciclo de vida do parasita e alvos para o tratamento e profilaxiada malária

• Aminoquinolinas e amino-álcoois

• Artemisinina e peróxidos sintéticos

• Antifolatos

- Novos alvos e novas abordagens terapêuticas

- Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento

• Compostos que actuam na cadeia respiratória

Francisca Lopes

INTRODUÇÃO

Química Farmacêutica II 2011/2012

Francisca Lopes

Malária (humana): 5 espécies do género Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi)

P. falciparum e P. vivax: > 95% dos casos de malária

P. falciparum: quase todos os casos severos e fatais

Em 2002 estimou-se que existiam 660 milhões de casos clínicos demalária a P. falciparum que morriam 1-3 milhões pessoas/ano, namaioria crianças com menos de 5 anos (1 morte cada 30 segundos)

Introdução

2009 (OMS) – 225 milhões de casos clínicos e 780 000 mortes


Francisca Lopes

Introdução


Francisca Lopes

Introdução

homepage.mac.com

2005


Francisca Lopes

Introdução

www.koshland-science-museum.org


www.nathnac.org/travel/factsheets/images/map.gif

Worldwide Distribution of Malaria in 2005

Francisca LopesQuímica Farmacêutica II 2011/2012

Registos de malária – 2700 anos A.C. (China)

1º tratamento efectivo – casca Cinchona (habitantes Perú)introduzido na Europa séc. XVII (Jesuítas)

1820 – isolamento da quinina(Pelletier e Caventou)

Introdução


Avanços científicos significativos sobre a Malária

Laveran - (1880) observa parasitas dentro deeritrócitos de pessoas com malária (Prémio NobelMedicina – 1907)

Illustration drawn by Laveran of various stages of malaria parasites as seen on fresh blood. Dark pigment granules are present in most stages.

The bottom row shows an exflagellating male gametocyte, which produces “…filiform

elements which move with great vivacity…”

Introdução


Sir Ronald Ross – (1898) transmissão da malária por mosquitos (Prémio Nobel da Medicina em 1902)

Introdução


Introdução

www.lawestvector.org

P. vivax e P. ovale

- hipnozoítos (fígado)


Introdução


Francisca Lopes

Ciclo de vida do parasita e classificação dos antimaláricos deacordo com a fase em que actuam

Introdução

Adaptado de M. Schlitzer, ChemMedChem 2007


Francisca Lopes

Introdução

Classificação segundo o modo de acção

Esquizonticida sanguíneo ou agente supressor: fármaco que actuasobre as formas assexuadas sanguíneas do parasita prevenindo a esquizogoniae acabando com os sintomas da doença. Podem ser supressores (eliminação completa dos parasitas) através de uma terapia ininterrupta (cloroquina, quinina, amodiaquina, artemisinina, antifolatos)É a fase mais fácil de tratar

Esquizonticida tecidular ou agente profiláctico causal: fármaco que actua sobre as formas assexuadas do parasita nos tecidos (fígado)Primário – actua sobre as formas pré-eritrocíticas evitando a invasão doseritrócitos (primaquina)Secundário – actua sobre as formas exo-eritrocíticas secundárias ou latentesevitando as recaídas (primaquina)


Introdução

Classificação segundo o modo de acção

Francisca Lopes

Gametocitocida: fármaco que actua sobre as formas sexuadas do parasita evitando a transmissão ao mosquito (primaquina)

Esporontocidas: fármaco que actua sobre os esporozoítos matando o parasita assim que entra na corrente sanguínea logo após a picada do mosquito

Os antimaláricos podem actuar em mais do que uma fase do parasita e podem ser efectivos numa espécie de Plasmodium e não efectivos noutra espécie


Francisca Lopes

Introdução

Efeitos Farmacológicos

Supressão ou profilaxia clínica: prevenção dos sintomas clínicose da parasitémia por acção sobre as formas assexuadas sanguíneas(cloroquina, amodiaquina, artemisinina, proguanilo, pirimetamina)

Profilaxia causal: prevenção completa da infecção eritrocítica por acção deagentes que actuam sobre os esporozoítos ou sobre as formas tecidulares primárias do parasita (primaquina)

Cura clínica: alívio dos sintomas e recuperação aparente do doente, sem que,necessariamente, tenha havido eliminação completa da infecção (cloroquina,amodiaquina)

Cura radical: eliminação completa dos parasitas, quer na fase sanguínea querna fase tecidular, sem risco de ocorrência de recaídas (associação fármacos)


Francisca Lopes

Fármacos antimaláricos e seu desenvolvimento


Francisca Lopes


H

OH

N

O

N

H

Quinina – 1ª substância puraa ser usada em terapêutica

(antimalárico)




Francisca Lopes


N

SN N+

Azul de metileno (corante)

Paul Ehrlich

Azul metileno – efectivo a corar parasitasda malária

1891 – curou 2 doentes de malária comazul de metileno (1º composto desíntese a ser usado em terapia)


Francisca Lopes


Azul de metileno – base para desenvolvimento de antimaláricos sintéticos

1920 – Químicos da Bayer (empresa de tintas, Alemanha) começam a modificar a estrutura do azul de metileno


Francisca Lopes


N

SN N

N

SN NN

N

O

NHN

NCl

NHN

NCl

O

NHN

+

+

substituição de 1 grupo metilopor 1 cadeia dialquilamino-alquilo

cadeia lateral ligada a diferentes sistemasheterocíclicos

pamaquina (1925)cloroquina (1934)

mepacrina (1932)Química Farmacêutica II 2011/2012

Francisca Lopes


4-Aminoquinolinas

- Esquizonticidas sanguíneos

- Fármacos sintomáticos (actuam na fase da doença em que há sintomas)

NCl

NHN

- Introduzida durante 2ª Guerra Mundial- Boa eficácia- Toxicidade baixa- Barata


Francisca Lopes


Mecanismo de acção

• Parasita intra-eritrocítico Hemoglobina (endocitose)

• Hb : digerida no V.A. por proteases aa e heme

• Heme (FeII) Heme (FeIII): tóxico para o parasita

• Destoxificação do heme Formação de hemozoína (pigmentoda malária)


Francisca Lopes



ββββ-Hematin


Francisca Lopes


Heme

β-hematina

Hemozoína



Francisca Lopes



- Acumulação no interior do V.A. do parasita (pH V.A. 5,3) CQ (pKa1 = 8,1 pKa2 = 10,2)

- Bloqueio da formação dahemozoína

- Ligação do fármaco ao heme e alteração da permeabilidade da membrana do vacúolo?

www.tulane.edu


Francisca Lopes


Resistência dos parasitas à Cloroquina

- uso massivo de CQ

- > 80% isolados são resistentes à CQ

www.lumc.nl


Francisca Lopes


GLOBAL MAP: Red areas shows where chloquine is sensitive and shaded areas shows chloroquine resistance. (Map is from the centre for Disease control and prevention, USA;: Adapted from Rang et al. 1996) homepages.uel.ac.uk




Francisca Lopes

- acumulação de CQ no V.A. é menor

- efluxo rápido do fármaco e não diminuição do uptake


- mutação no gene pfcrt que codifica para uma proteína, PfCRT

(chloroquine resistance transporter), localizada no V.A.

- função fisiológica da PfCRT: transporte de aa ou peptidos,da degradação da Hb, para o citoplasma


Francisca Lopes


M. Schlitzer, ChemMedChem 2007


Francisca Lopes


M. Schlitzer, ChemMedChem 2007


Francisca Lopes


Reversores da resistência à CQ

N

MeO

MeO

OMe

OMeCN

Verapamil

N

N

Cl

Clorfeniramina

- 2 resíduos aromáticos (interacção com pocket lipofílico)

- cadeia lateral amino-alquilo básica


Francisca Lopes


Modificações estruturais na CQ

1 – Alteração do comprimento da cadeia diamino-alquilo

NCl

NHNEt2

CQ

NCl

NHNEt2

NCl

NH NEt2

NCl

NH

NEt2


Francisca Lopes


Cadeia lateral:

• nº de átomos de C variável

• enantiómeros equiactivos

• amina terminal terciária


Francisca Lopes


Exemplo : encurtamento da cadeia lateral

NCl

NH NEt2

AQ 13

- retem actividade contra parasitas resistentes à CQ

IC50 – 59 nM AQ13 IC50 – 315 nM CQ

- em doses elevadas AQ13 é mais tóxica do que a CQ, em ratos

- os 2 resíduos alquilo no N terminal sofrem desalquilação oxidativa originando metabolitos inactivos


Francisca Lopes


NCl

NH N

NCl

NH N

OH

NCl

NH NH

NCl

NH NH

OH

NCl

NH NH2

[O]

[O]


Francisca Lopes


Alternativa

NF3C

NHNH

O grupo dietilamina é substituído pelo grupo terc-butilamina, metabolicamente mais estável


Francisca Lopes


2 – Introdução de grupos aromáticos na cadeia lateral

NCl

NH

OH

NEt2

Amodiaquina (AQ)

- aumento da lipofilia

- efectiva contra estirpes resistentes à CQ- barata

- toxicidade após uso profiláctico (3 semanas a 10 meses) (interesse terapêutico diminuiu drasticamente)


Francisca Lopes


NCl

NH

OH

NEt2

NCl

NNEt2

O

NCl

NH

OH

NEt2

SR

[O]

R-SHQuinonimina – sucesptível a ataquenucleofílico (grupos tiol)

- hepatotoxicidade

- imunogenicidade


Francisca Lopes


Estratégias para prevenir a formação da quinonimina

NCl

NH OH

NEt2

Isoquina

Activa contra estirpes resistentes à CQ, in vitro

(K1) > AQ

NCl

NH OH

NH

Terc-butilisoquina

Evitar a α-hidroxilação enzimática

Início de ensaios clínicos (GlaxoSmithKline)


Francisca Lopes


NCl

NH

F

NH

Fluoro-amodiaquina

Não avançou para além de testes pré-clínicos


Francisca Lopes


3 – Dimerização das 4-aminoquinolinas

• ligação feita por linkers de tamanho e natureza variável

• tamanho da molécula não permite que se possa inserir nosítio de ligação do substrato da PfCRT

• podem ser mais eficientemente sequestradas no V.A. porquetêm 4 locais de protonação


Francisca Lopes


N

N

N

N

N

NCl Cl

Piperaquina

- desenvolvida nos anos 1960

- largamente usada na China

- já desenvolveu resistência em áreas onde foi extensivamenteutilizada


Francisca Lopes


NCl

NH

N

CH3

Bases fracasAcumulação no V.A.

Sub-estrutura para complexaçãoFe(III) da Protoporfirina IX (heme)

Inibição da formação daββββ-hematina


Francisca Lopes


Arilamino-álcoois

H

OH

N

OH

NR S

Quinina

• Ainda é um fármaco importante no tratamento da malária• Tratamento durante 7 dias• Muitas vezes é a única opção terapêutica para malária severa


Francisca Lopes


NH

N

OH

CF3

CF3

Mefloquina

Sintetizada durante a II G. M. : protótipo quinina

Seleccionada em 1963 Walter Reed Army

Uso terapêutico em 1985

Activa por via oral

Efectiva contra as fases intra-eritrocíticasEfectiva em dose única em zonas com baixo nível deresistênciaCerca de 100x mais cara que a CQ


Francisca Lopes


H

OH

N

OH

N

H

OH

N

OH

N

NH

N

O

OH

H

Q=1,0 Q=1,0

Q=0,3

(Racemato)

Q = Equivalente de quinina(dose mínima efectiva quinina /dose mínima efectiva do agente)


Francisca Lopes


NH

N

O

OH

H NH

N

H

OH

Cl

NH

N

H

OH

Cl

Cl

Q=0,3Q=0,3

Q=1,5


Francisca Lopes


NH

N

H

OH

Cl

Cl

NH

N

H

OH

Cl

Cl

OH

cit P450

inactivação metabólica

Metabolitoinactivo


Francisca Lopes


NH

N

OH

Cl

Cl

NH

N

OH

Cl

Cl

Cl

Cl

NH

N

OH

CF3

CF3

Actividade antimalárica aumentada; fototoxicidade inaceitável

Retém actividade alta sem fototoxicidade

Mefloquina


Francisca Lopes


8-Aminoquinolinas

N

O

NHN

• Protótipo das 8-aminoquinolinas

• Início II Guerra Mundial – único fármacoanti-recaídas disponível

• Toxicidade – síntese de outras 8-aminoquinolinas

Pamaquina (1925)


Francisca Lopes


N

O

NHNH

2

• Cura radical malária P. vivax e profilaxia causal

• Activa contra formas exo-eritrocíticas primárias(P. vivax e P. falciparum)

• Activa contra formas exo-eritrocíticas latentes(P. vivax e P. ovale)

• Activa contra formas sanguíneas assexuadas em doses elevadase tóxicas (P. falciparum e P. vivax)

• Activa contra as formas sexuais sanguíneas dos diferentes Plasmodia

Primaquina (USA-1950)


Francisca Lopes


• Hemólise intravascular aguda em doentes com deficiência em G6PD

• t1/2 relativamente curto (4-6h) – administração diária durante 14 dias para a cura

Esforço de síntese e de screening de várias 8-aminoquinolinaspor parte do WRAIR e de outros grupos estabeleceu a relação estrutura actividade destes compostos


Francisca Lopes


N

R R

R

NHR

X

1

2

3

456

7

8

1 2

3

4

• Substituição em C4 (R2) e C2 (R3) pode aumentar o índice terapêutico4-CH3 4-OCH3 2-CH3 2-OCH3

• Substituição em C5 (R1) pode melhorar a actividade5-O-alquilo (OCH3) 5-O-arilo ( )O

X

Relações estrutura actividade


Francisca Lopes


N

O

NHNH

2

N

O

NHNH

2

O

O

F3C

N

O

NHNH

2

OF3C

WR 225448 (1975)

Tafenoquina (1979)

Primaquina


Francisca Lopes


• fornece um grupo atractor de electrões e ao mesmo tempo aumenta o impedimento estéreo dificultando o metabolismo oxidativo dos outros substituintes

Substituição na posição 5:

• Aumento do t 1/2 de eliminação

A tafenoquina foi seleccionada relativamente ao WR225448 devido a uma melhor actividade terapêutica

Estudos clínicos em humanos - 1992

Manufacturada pela GlaxoSmithKlineActualmente está a ser investigada como possível tratamentoe profilaxia para a malária http://www.mmv.org/IMG/pdf/Q2_2009_MMV_Portfolio.pdf


Francisca Lopes


Artemisinina e Derivados

O

O

O

H

H

O

O1

23

45

6

7

8

910

11

12

Artemisinina(isolada 1971 – Artemisia annua)

• Eliminação rápida da parasitémia• Elevada eficácia em malária grave (cerebral – P. falciparum)• Toxicidade baixa• Eficaz contra formas eritrocíticas (cura e profilaxia clínicas)

• Solubilidade aquosa/oleosa inadequada e baixa/irregular biodisponibilidade oral

• t1/2 de eliminação curto (~ 4 horas)


Francisca Lopes


Mecanismo de acção- Característica estrutural chave de todas as artemisininas – sub-estrututa 1,2,4-trioxano (endoperóxido)

O

O

O

H

H

O

O

- Mecanismo não está completamente esclarecido

• Clivagem do endoperóxido pelo FeII do heme originandoradicais 1ários ou 2ários centrados no carbono

• Reacção com diferentes alvos proteicos ou com o heme (inibição de uma série de enzimas e da destoxificação do heme)

• Inibição de uma bomba de Ca2+ dependente do ATP localizada no retículo endoplasmático (Pf ATP6)


Francisca Lopes


O

O

O

H

H

OO

O

O

O

H

H

FeOO

O

O

O

H

H

FeO

CH2

O

FeII

..

O

O

O

H

H

OO

O

O

O

H

H

O

FeO

H

O

O

O

H

HFeO

OHFeII

.

.


Francisca Lopes


Derivados da Artemisinina 1ª Geração

O

OH

H

OO

OR

O

OH

H

OO

O

O

O

OO

OH

H

OO

O

O

O

R: -CH3 – Artemeter-CH2CH3 - Arteeter

Lipofilia (melhoria absorçãoGI – Admin. Oral)

• Artesunato - solubilidade aquosa( i.v. - malária severa).

• Também i.m., oral e rectal• Instabilidade química

• Artelinato – solúvel água

• Mais estável quimicamente


Francisca Lopes


Inconvenientes

• Metabolização rápida – t1/2 curto

O

OH

H

OO

O

O

OH

H

OO

OH O

O

OH

H

OO

O

OHOH

OH

OH

OH

OH

HOOC

desalquilação

oxidativa

hidroxilação

glucoronação

• Neurotoxicidade – pensa-se que devido ao metabolito DHA

O

OH

H

OO

OH

Di-hidroartemisinina


Francisca Lopes


Derivados da Artemisinina 2ª Geração

O

OH

H

OO

O

OH

H

OO

OH

O

OH

H

OO

O

O

O

O

OH

H

OO

IC50 = 1,0 nM IC50 = 1,9 nM

IC50 = 4,2 nM IC50 = 1,4 nM


Francisca Lopes


• Compostos com boa actividade in vitro

• Alguns com actividade in vivo promissoras

• Nenhum entrou em fase clínica de desenvolvimento

• Artemisininas semi-sintéticas de 1ª e 2ª geração dependem do fornecimento suficiente de artemisinina isolada das plantas


Francisca Lopes


Endoperóxidos sintéticos

OOO

SO O

O

O

H

O

O

OH

O O

O

H

IC50 = 31 nM IC50 = 15 nM

IC50 = 2,8 nM


Francisca Lopes


Todos estes compostos tinham alguma limitação

• Sínteses complicadas

• Obtenção de produtos racémicos

• Propriedades farmacocinéticas fracas

Nenhum entrou em ensaios clínicos


Francisca Lopes


O

O

O

ONH

NH2

OZ-227

- Bom balanço estabilidade/reactividade

• Sistema 1,2,4-trioxalano

• resíduo de adamantano dá-lhe estabilidade• ciclo-hexano permite-lhe ter reactividade suficientepara ter actividade

• resíduo aminoacilo confere-lhe polaribilidade e solubilidadecorrectas para as propriedades farmacológicas


Francisca Lopes


O

O

O

ONH

NH2

OZ-227

- Apresenta actividade alta contra isolados de Plasmódio

- Actua na mesma fase do parasita que a artemisinina

- Entrou em ensaios clínicos


Francisca Lopes


Antifolatos

- Inibem a síntese do DNA

- Os parasitas necessitam sintetizar o ácido fólico, usado comoco-factor na síntese das pirimidinas

- São usados como agentes profilácticos e como agentesterapêuticos contra a malária

- Inibidores da dihidropteroato sintetase (DHPS) são selectivos para o parasita (enzima ausente nos humanos)

- Inibidores da dihidrofolato redutase (DHFR) também podem ser selectivos (enzimas suficientemente diferentes nos humanose nos parasitas)


Francisca Lopes


N

N NH

N

OH

NH2

OH N

N NH

N

OH

NH2

OP

O

OP

O

OH

OH

N

N NH

N

OH

NH2

NH

CO2H

N

N NH

N

OH

NH2

NH

O

NH

CO2H

CO2H

NH2

CO2H

Síntese de DNA no Plasmódio

2-amino-4-hidroxi-6--hidroximetilpteridina Dihidropteroato

sintetase(DHPS)

PABA

Ác. Di-hidropteróicoÁc. Di-hidrofólico


Francisca Lopes


Ácido di-hidrofólico

Dihidrofolato

redutase

Ácido tetra-hidrofólico

N

N NH

N

OH

NH2

NH

O

NH

CO2H

CO2H

N

N NH

OH

NH2

NH

O

NH

CO2H

CO2H

NH

NADPH

NADP+


Francisca Lopes


N

N NH

N

OH

NH2

OP

O

OP

O

OH

OH N

N NH

N

OH

NH2

NH

SO2NH

2

NH2

SO2NH

2

Sulfonamidas

DHPS como alvo terapêutico

Análogo do PABA



DHPS como alvo terapêutico

Francisca Lopes

SNH2 NH

2

O

O

N

N

OMe

OMe

N

N

MeO OMe

N

N

MeO

NH

SNH2

O

O

R

Dapsona

Sulfadimetoxina Sulfadoxina Sulfaleno


Francisca Lopes


DHFR como alvo terapêutico

N

N NH

OH

NH2

N

NH

R

N

N NH

OH

NH2

NH

NH

R

NADPH NADP+

Cl NH

NH

NHNH

NH

Cl N

N

NH2

NH2

N N

Cl

N

NH2

NH2

Proguanilo Cicloguanilo Pirimetamina

Ácido di-hidrofólico Ácido tetra-hidrofólico

Dihidrofolato

redutase


Francisca Lopes


N

N NH

OH

NH2

N

NH

R

Cl

NH2

NH2

N

NCH

3

Inibidores da DHFR


Pirimetamina

Cl

NH2

NH2

NN

N

Cicloguanilo



Francisca Lopes

N

N NH

OH

NH2

N

NH

R

Cl

NH2

NH2

N

NCH

3

N

N NH

OH

NH2

N

NH

R

Cl

NH2

NH2

NN

N

Inibidores da DHFR


Pirimetamina Cicloguanilo



Francisca Lopes

Terapia sinergística

- Utilização simultânea de inibidores da DHPS e da DHFR

- Aplicação em zonas de elevada resistência à cloroquina

- Número crescente de casos de resistência

•Sulfadoxina/pirimetamina

•Sulfaleno/pirimetamina

•Dapsona/cicloguanilo ou proguanilo



Francisca Lopes

Resistência aos inibidores da DHPS

• biossíntese aumentada de PABA pelo parasita

• enzima mutante com ligação diminuída das sulfonamidas(maior Ki)

• captação diminuída das sulfonamidas pelo parasita

Resistência aos inibidores da DHFR

• mutação da enzima



Francisca Lopes

Compostos que actuam na cadeia respiratóriaO transporte de electrões na cadeia respiratória mitocondrial do P. falciparum não está acoplado à síntese de ATP.

A função mais importante da cadeia respiratória mitocondrialparece ser receber os electrões provenientes das desidrogenases

Os electrões são transferidos de diferentes desidrogenasespara a ubiquinona (coenzima Q)

Os parasitas necessitam sintetisar as pirimidinas

A dihidro-orotato desidrogenase catalisa a transformação do dihidro-orotato a orotato, intermediário chave na síntese das pirimidinas



Francisca Lopes

Citocromo bc1



Francisca Lopes

Hidroxinaftoquinonas

Lapachol

Actividade antiplasmodial conhecidadesde 1940

Falta de interesse destes compostosdevido à disponibilidade da CQ

Com o aparecimento de resistência à CQ estes compostosvoltaram a ter interesse a partir dos anos 1960



Francisca Lopes

Menoctona

Características essenciais para actividade antiplasmódica:

- 2-hidroxinaftoquinona

- resíduo ciclo-hexilo na cadeia lateral

Metabolizada extensivamente (efeito terapêutico com doses altas)


Atovaquona


Francisca Lopes

Metabolicamente mais estável

Actividade protozoária de largo espectro

Liga-se ao sítio Q0 do citocromo bc1 e bloqueia o transporte de es

Colapso do potencial da membrana mitocondrial

Shutdown do metabolismo mitocondrial (síntese das pirimidinas)

Morte do parasita

O citocromo dos mamíferos é 1000x menos sensível



Cara

Francisca Lopes

Desenvolveu rapidamente resistência à malária (troca de 1 aano sítio Q0)

Forte sinergismo com o proguanilo

Desde anos 1990 administrada em conjunto com proguanilo (Malarone)

Usado em terapia e profilaxia

Lipofílica (admin. com comidas gordas)

Geralmente bem tolerada

t1/2 eliminação 51-77 h




Francisca Lopes

Novos alvos e novas abordagens terapêuticas


Novos alvos terapêuticos

Eritrócito

Apicoplasto Novos Alvos:Replicação e transcripção do DNA;Biossíntese ácidos gordos II;Biossíntese isoprenil

Vacúolo Alimentar Novos Alvos:Falcipaínas e plasmepsinas

Mitocôndria Novos Alvos:Dihidrooroato desidrogenase

Citoplasma Novos Alvos:Glicólise; proteínas quinases; biossíntese de nucleótidos

P. falciparum intra-eritrocítico e possíveis novos alvos terapêuticos

Membrana Plasmática Novos Alvos:Transporte de glucose; fluxo de nutrientes; antiporte Na+/H+

Parasita

Eritrócito

Apicoplasto Novos Alvos:Replicação e transcripção do DNA;Biossíntese ácidos gordos II;Biossíntese isoprenil

Vacúolo Alimentar Novos Alvos:Falcipaínas e plasmepsinas

Mitocôndria Novos Alvos:Dihidrooroato desidrogenase

Citoplasma Novos Alvos:Glicólise; proteínas quinases; biossíntese de nucleótidos

P. falciparum intra-eritrocítico e possíveis novos alvos terapêuticos

Membrana Plasmática Novos Alvos:Transporte de glucose; fluxo de nutrientes; antiporte Na+/H+

Parasita


Novas abordagens terapêuticas

Francisca Lopes

Terapia de combinação

ACT (artemisinin-based combination therapy) – recomendadapela OMS.Adoptada pela maior parte dos países africanos e asiáticosonde a malária é endémica.

Combinação dupla ou tripla de fármacos com o objectivode diminuir ou evitar o aparecimento de resistência aos fármacos

Exemplos: artesunato+mefloquinaartesunato+amodiaquinaartesunato+sulfadoxina+pirimetamina


Novas abordagens terapêuticas

Francisca Lopes

Fármacos híbridos

O

O

O

O

NH

HN

O

O

R2

S

R1

R3

O O

Trioxaquina 4-aminoquinolina-imipramina

Artemisinina-dipeptidilvinilsulfona


MMV portfólio

Francisca Lopes

Objetivo: registar fármacos com um perfil adequado

� Eficazes contra estirpes resistentes a outros fármacos

� Cura em 3 dias (usando dose única diária)

� Toxicidade baixa principalmente para crianças e grávidas

� Baixo risco de aparecimento de resistência

� Baixo custo


Francisca Lopes

MMV portfólio

Para aumentar o sucesso no desenvolvimento de fármacos antimaláricos têm sido investigadas várias aproximações:

�Re-design de fármacos já existentes (quinolinas e peróxidos)

�Novos usos de fármacos antigos (Lapdap+Art.)

�Usar novos alvos específicos do parasita (identificados por uma melhor compreensão da biologia do parasita)


Francisca Lopes

MMV portfólio

Lapdap = cloroproguanilo + dapsona 2005


Francisca Lopes

MMV portfólio

Coartem = lumefantrina+artemeterCoarsucam=artesunato+amodiaquina


Francisca Lopes

MALÁRIA

- Uma das doenças infecciosas com relatos mais antigos

- 1ª doença tratada com uma substância pura (quinina)

- 1ª doença tratada com uma substância sintética (azul de metileno)

- Início do séc. XX – endémica até à Noruega

- 2ª Guerra Mundial – aparecimento da cloroquina. Efectiva, segurae barata (fármaco maravilha)

- Guerra contra a malária quase ganha (anos 1960) – aparecemestirpes resistentes à cloroquina


Fármacos antimaláricos

Francisca Lopes

- Quinina: ainda efectiva na maior parte das zonas afectadas.

- Amodiaquina: efectiva contra várias estirpes resistentes à CQ.Problemas de toxicidade.

- Mefloquina: eficiência diminuida. Combinação com artesunato.

- Lumefantrina: combinação com artemeter

- Atovaquona /proguanilo: efectiva em terapia e profilaxia (cara)

- Artesunato: principal componente na terapia de combinação dasartemisininas (recomendada pela OMS).

- Primaquina: único fármaco anti-recaídas (activo contra as formas latentes do P.vivax e P. ovale).

- Dapsona/clorproguanilo


Francisca Lopes

Bibliografia

1 - http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/114269691/PDFSTARTM. Schlitzer, ChemMedChem 2007, 2, 944-986


2 - Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery6th Edition, Volume 5: Therapeutic AgentsNew York: John Wiley & Sons, INC., 2003

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