Histamin Anti Histamindan KortikosteroidResiden Bedah Mulut dan Maksilofasial

I. HistaminHistamin : - aminoethylimidazoleMerupakan molekul hidrofilik yang terdiri dari cincin imidazol dan group amino yg dihubungkan o/ 2 group methylene.struktur :

Ada 3 macam reseptor histamin : Reseptor H1, H2 dan H3 (baru ditemukan dan belum diyakini mempunyai fungsi klinis)

NHNCH2CH2NH2

Reseptor HistaminReseptor H1Agonis : 2- methylhistamine, 2-pyridylethylamine, 2- thyazollylethylamine.Antagonis : Diphenhydramine, Chlorpheniramine, Pyrilamine, Chlorcyclizine, promethazine, loratidineReseptor H2Agonis : 4(5) methylhistamine, dimaprit, impromidine.Antagonis : cimetidine, ranitidine

Distribusi dan Biosintesis HistaminTerdapat pada hewan, tanaman maupun bakteri.Hampir semua jaringan mamalia mengandung histamin, paling banyak terdapat pada mast cell. Jaringan yang banyak mengandung mast cell seperti kulit, mukosa pada cabang bronkia, dan mukosa usus mengandung banyak histamin.Setiap mamalia yang mengandung histamin mampu mensintesisnya dari histidine o/ L-histidine decarboxylase.Ada 2 macam jalur metabolisme histamin dalam tubuh manusia.

Jalur metabolisme histamin pd manusiaHistamineN-methylhistamineImidazoleacetic acidN-methyltransferase

Diamine oxidaseN-methylimidazole acetic acid Imidazole acetic acid ribosideMonoamineoxidaseRibose

Jalur metabolisme histaminJalur yang kiri adalah lebih banyak terjadi, yaitu metilasi cincin membentuk N-methylhistamine. Kemudian diubah menjadi N-methylimidazolacetic acid yang dikatalisa oleh enzim MAO. Proses ini dihambat oleh MAO inhibitor.Untuk jalur kanan, metabolitnya nantinya akan dikeluarkan beserta urin.Terdapatnya N-methylhistamine di dalam urin menunjukkan kemungkinan terjadinya infeksi pada saluran genitourinary oleh bakteri yang dapat mendekarboxilasi histidine. Jadi bukan karena adanya histaminePada pasien dengan mastocytosis terjadi kelainan metabolisme histamine, sehingga pada urine juga dijumapai adanya metabolit histamin

Fungsi HistaminFungsi fisiologis sebagai mediator yang tersimpan dalam mast cell dan dilepaskan karena adanya interaksi antara antigen dan IgE di permukaan mast cell (respon immediate hypersensitivity dan allergy) Aksi histamin pada otot polos bronkial dan pembuluh darah merupakan bagian dari simtom alergi.Berperan penting dalam regulasi sekresi asam lambung dan merupakan modulator pelepasan neurotransmitter.Histamin dapat dilepaskan karena obat, protein, bisa dan senyawa lain. Dpt menyebabkan reaksi anaphylactoid, red man syndrom dan hipotensi.Histamin dapat juga dilepaskan karena faktor2 lain seperti dingin, kolinergik, sinar matahari ataupun kerusakan sel yang tidak spesifik.

Efek farmakologi : Reseptor H1 dan H2Histamin dapat berefek lokal maupun meluas pada otot polos dan kelenjar.Keracunan histamin pada makanan dapat terjadi dan simtomnya dapat ditekan dengan reseptor H1 antagonis.Sistim Cardiovascular: vasodilasi (reseptor H1 dan H2), meningktnya permeabilitas kapiler sehingga menyebabkan edema (reseptor H1), triple respons (bercak merah, melebar dan membengkak), meningkatkan kontraksi jantung, Histamin shock.Ekstravascular otot polos : kontraksi ( H1), relaxasi (H2)Kelenjar endokrin : sekresi asam lambung (reseptor H2)Ujung staraf : sakit, gatal dan efek tidak langsung (reseptor H1)

Reseptor H1 dan H2Termasuk reseptor tergandeng protein GReseptor H1 terikat pada fosfolipase C, aktivasinya meninigkatkan pembentukan inosito;-1,4,5-trifosfat (IP3) dan diacylglycerol dari fosfolipid pada membran sel.Reseptor H2 berhubungan dg stimulasi adenylyl cyclase dan aktivasi cyclic AMP-dependent protein kinase pd sel targetPd CNS manusia aktivasi reseptor Adenosin A1 menghambat aksi reseptor H1.

II. ANTAGONIS HISTAMINPENDAHULUANAntagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3Antagonis H1 disebut antihistamin

Antagonis H1 atau antihistaminDibagi 3 yaitu: - Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin, etilendiamin dan fenotiazin @ menembus sawar darah-otak @ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

Antagonis H1 - Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin @ tidak menembus sawar darah otak @ non-sedatif dan antimuskarinik (-) - Generasi III: Desloratadin, feksofenadin, levocetirizin @ turunan generasi II ESO

MEKANISME KERJA: Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel, tetapi tidak memblok pelepasan histamin

Antagonis H1INDIKASI:Reaksi alergiGenerasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan konjungtivitisAnafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin)Rinitis alergika: - Akut : Alkilamin (Klorfeniramin) - Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

IndikasiAsma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama pada anak-anakKonjungtivitis alergika: - Levokabastin dan antazolinDermatitis alergika: - mengurangi rasa gatal, edema, eritema terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik idiofatik - urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

Antagonis H1PEMILIHAN H1 berdasarkan:EfektivitasEfek sedasi minimalAktivitas penderita

Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada anak-anak, justru eksitasi yg terjadiPada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang, koma dan bahkan kematian

Indikasi2. Antiemetik:Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat reseptor D2 di saluran cernaEtanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum3. Motion sickness:Skopolamin merupakan drug of choicePrometazin: motion sickness dng mual-muntahDimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm dosis besar

Antagonis H1KONTRAINDIKASIWanita hamil dan menyusui kecuali prometazin, doksilamin dan terfenadinAsma terutama anak-anakPengemudi atau orang yang menjalankan mesin terutama generasi 1Glaukoma dan hipertrofi prostatGangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama terfenadin dan aztemizol

Antagonis H1EFEK SAMPING1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasiGejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremorSaluran cerna: hilangnya nafsu makan, mual-muntah, nyeri epigastrium dan diareEfek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas, retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan

2. Generasi 2 dapat menyebabkan TORSADES DE POINTES, perpanjangan QT interval (terfenadin & aztemizol) mungkin dikarenakan dosis besar atau adanya gangguan hepatik

3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

b. ANTAGONIS H2Mengontrol asam lambung secara fisiologisSimetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin imidazolRanitidin mempunyai senyawa furanFamotidin, nizatidin, dan roksatidin mempunyai senyawa tiazolLebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

Antagonis H2MEKANISME KERJA:Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2Mengurangi sekresi asam lambung, histamin, gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal, makanan terutama asam, insulin dan kopiMengurangi sekresi asam nokturnal dan basalMengurangi volume cairan lambung dan ion H+Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot polos lambung dan spinkter esofagus menurunNizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng cara menghambat asetilkolinesterase

Antagonis H2INDIKASI1. Ulkus lambung dan duodenalKemampuan menurunkan asam lambung yg terbaik yaitu Famotidin dan nizatidin diikuti oleh ranitidin dan simetidin dosis harian atau dosis harian dibagi 2Ulkus duodenal responnya 4-8 mingguUlkus lambung: responnya 8 minggu 50-75% penderita membaik

Indikasi2. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan dosis besar untuk menekan sekresi asam yang disebabkan oleh gastrin3. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X dosis harian4. Stress Ulcers: syndrome short bowel, hipersekresi oleh karena mastositosis, leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2EFEK SAMPINGESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido dan ginekomastia terjadi krn obat ini meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P-450 dan menimbulkan gangguan darah

ESOESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia, gangguan seksual dan darah lebih rendah dari simetidinESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala, konstipasi dan diareESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah, gangguan tidurKONTRAINDIKASIHati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan gangguan hatiHati-hati penggunaan ranitidin, famotidin, nizatidin & roksatidin pada wanita hamilRoksatidin: anak < 14 tahun

KORTIKOSTEROID

Kortikosteroid Glukokortikoid, mineralokortikoid dan hormon-hormon kelamin merupakan hormon steroid yang dihasilkan oleh bagian kulit (cortex) kelenjar anak ginjal/kelenjar adrenal.Glukortikoid (kortisol) berfungsi terhadap metabolisme karbohidrat, pertukaran protein, pembagian lemak dan reaksi peradangan.Sekresi kortisol memperlihatkan ritme circadian (ritme siang malam) naik di waktu pagi dan sepanjang hari menurun lagi.Produksi kortisol total sehari kurang lebih 20-30 mg pada kondisi stres produksi meningkat sampai 100-200 mg

Mineralokortikoid : aldosteron (prekusornya adalah kortikosteron dan desoksikorton), hormon ini terutama mempengaruhi metabolisme garam dan air, produksi hormon ini juga dipengaruhi oleh penggunaan garam.Aldosteron dan prekusornya juga mempunyai efek seperti glukokortikoid (sekitar 30% dibanding kortisol), Demikian juga kortisol memiliki efek mineralokotikoid tetapi relatif kecil.

Sintesis steroid dari kolesterol di anak ginjal

Derivat kortisol sintesis.Untuk meningkatkan efek glukokortikoid dan menurunkan efek mineralokortikoid banyak disintesis senyawa-senyawa derivat kortisol, zat ini dibagi dalam 2 kelompok :Deltakortikoid : predniso(lo)n, metilprednison, budesonida, desonida dan prednikarbat. Zat ini berbeda dengan kortisol dengan adanya ikatan rangkap dua pada C1-2 (delta 1-2) dengan efek glukokortikoid 5x lebih kuat dari kortisol dan efek mineralokortikoid lebih ringan dengan lama kerjanya 2x lebih panjang

Fluorkortikoida : betametason, deksametason, triamsinolon, dsb. Merupakan turunan fluor dari prednisolon dengan 1 atau 2 atom fluor pada C6 atau(dan) C9. daya anti radangnya 10-30x lebih kuat daripada kortisol, sedangkan daya mineralokortikoidnya praktis hilang. Plasma t1/2-nya lebih panjang (3-5 jam) karena perombakan dalam hati dipersulit oleh adanya atom fluor sehingga efeknya bertahan 3-5x lebih lama. Penggunaan sistemisnya tidak menguntungkan dibanding prednisolon karena efek sampingnya juga relatif lebih besar. Maka zat ini digunakan untuk sistemik jika dalam penggunaan diperlukan pednisolon yg terlampau tinggi. Penggunaan topikal (salep/krim), sangat banyak & sering disalahgunakan karena efeknya lebih bagus dibanding kortisol.

Penggunan glukokortikoidTerapi subtitusi, digunakan pada insufisiensi adrenal, seperti pada penyakit addison (rasa letih, kurang tenaga dan otot lemah akibat kekurangan kortisol). Dalam hal ini diberikan hidrokortison karena efek mineralokortikoidnya paling kuat.Terapi non-spesifik, yaitu berdasar efek anti-radang, anti-alergi dan imunosupresif. Juga untuk menghilangkan perasaan tidak enak (malaise). Umumnya diberikan prednisolon, triamsinolon, & deksametason.

Indikasi terpenting dari glukokortikoid :Asma hebat yg akut/kronis, sediaan yang standar adalah inhalasi (spray, aerosol) umumnya bersama obat-obat beta-2mimetika (adrenergika)Radang usus akut.Penyakit auto-imun, sistem imun terganggu dan menyerang jaringan tubuh sendiri. Kortikoid menekan reaksi imun dan meredakan gejala penyakit.Sesudah transplantasi organ, bersama siklosporin untuk mencegah penolakan oleh sistem imun tubuhKanker, bersama onkolitika (sitostatika) dan setelah radiasi sinar-x untuk mencegah pembengkakan dan udem (khususnya deksametason). Juga sebagai antimual akibat penggunaan sitostatika.

Penggunaan lokal glukokortikoidPada mata : radang selaput mata, selaput-bening, radang pinggir kelopak mata. contohnya adalah hidrocortison, prednisolon, deksametason, betametason, fluormetolon. Obat-obat ini mempunyai aktivitas relatif lemah dan sedikit diserap ke dalam darah. Tidak boleh diberikan pada gangguan mata lain (gatal2 dan mata merah) karena efek sampingnya adalah katarak dan glaucoma.Di telinga pada radang gendang telinga, biasanya dikombinasi dengan antibiotikDi hidung (intranasal), digunakan sebagai spray untuk rhinitis, polip untuk menghambat pertumbuhannya.Rektal, digunakan sebagai supositoria pada hemoroid yang meradang, biasanya dikombinasi dengan anestetik lokal (lidokain)

Pada Kulit : Merupakan obat yang sangat baik untuk pengobatan gangguan kulit (eksem, dermatitis, psoriasis, prurigo, dan gatal-gatal lain), berkat sifat antiradang dan anti-mitosisnya. Intra-artikuler, pada radang sendi, biasanya disuntikan hidrokortison atau triamsinolon diantara sendi-sendi.

Efek samping 1. Efek samping glukokortikoid yang penting adalah:a. Sindrom Cushing, gejala utamanya adalah retensi cairan di jaringan-jaringan yang menyebabkan naiknya berat badan dengan pesat, muka menjadi bundar (moon face) adakalanya kaki tangan gemuk bagian atas, selain itu terjadi penumpukan lemak di bahu dan tengkuk, kulit menjadi tipis dan mudah terluka, timbul garis kebiru-biruan (akibat pendarahan di bawah kulit.)

b. Kelemahan otot (myopathie steroid), khusus dari anggota badan dan bahu. Lebih sering terjadi pada hidrokortison dari pada derivat sintesisnya.c. Osteoporosis (rapuh tulang) karena menyusutnya tulang dan resiko besar akan fraktur bila terjatuh. Efek ini terutama pada penggunaan lama prednison diatas 7,5 mg sehari (ekivalen dengan dosis glukokortikoid lain), seperti pada rema dan asma hebat. Pencegahan dilakukan dengan vit D3 + kalsium, masing2 500 UI dan 1000 mg sehari.

d. Merintangi pertumbuhan pada anak-anak, akibat dipercepatnya penutupan epifysis tulang pipae. Diabetogen. Penurunan toleransi glukosa dapat menimbulkan hiperglikemia dengan efek menjadi diabetes atau memperhebat diabetes, penyebabnya adalah stimulasi pembentukan glukosa dalam hati.f. Imunosupresi, yaitu menekan reaksi tangkis tubuh, seperti yang terjadi pada trasplantasi organ. Jumlah dan aktivitas limfosit-T/B dan makrofak dikurangi, efeknya adalah daya tangkis tubuh turun sehingga lebih peka terhadap infeksi kuman patogen.g. Antimitosis yaitu menghambat pembelahan sel, terutama kortikoida-fluor yang kuat yang hanya untuk penggunaan dermal.

2. Efek samping mineralokortikoid berupa :Hipokalemia akibat kehilangan kalium melalui kemih, bisa terjadi kejang, kelemahan otot, aritmia jantungUdema dan berat badan meningkat karena retensi garam dan air, juga resiko hipertensi dan gagal jantung.3. Efek samping umum adalah :Efek sentral (atas SSP) berupa gelisah, rasa takut, sukar tidur, depresi. Efek adrogen, seperti acne, dan gangguan haidKatarak dan kenaikan tekanan okuler, juga bila digunakan sebagai tetes mata, resiko glaukoma meningkat.Bertambahnya sel-sel darahBertambahnya nafsu makan dan berat badanReaksi hipersensitivitas.

Kontra indikasi :Sedian kortikoid lokal tidak boleh digunakan pada gangguan kulit untuk infeksi kuman, virus, jamur atau parasit, juga tidak pada acne.