ANTIEPILEPTICI

EPILEPSIJA je neuropatoloko oboljenje koje karakterie pojava paroksizmalnih, po pravilu reverzibilnih poremeaja funkcije CNS-a, stanje u kojima osoba ima rekurentne napade.Razlozi napada: a) promena permeabilnosti elijske memrane i distribucije jona b) smanjenje inhibicije aktivnosti kortikalnih ili talamusnih neurona ili razvoj glijalnih oiljaka koji menjaju ekscitabilnost neurona c) viak acetilholina i manjak GABA

Epileptini napadi se dele na: 1. primarne (idiopatske) 2. sekundarne (simptomatske) koji nastaju kao posledica lokalnih ili sistemskih promenaZavisno od veliine zahvaene povrine sva epi pranjenja se dele na: 1. generalizovana bez uoljivog fokalnog poetka- grand mal i petit mal (pranjenja tipa grand mal manifestuju se optim promenama na telu i karakteristinim izgledom EEG-a, dok se napadi tipa petit mal se manifestuju kao odsutnost usled kratkotrajnog gubitka svesti ili kao mioklonini i akinetiki napadi) 2. parcijalna sa ili bez gubitka svesti i sekundarne generalizacije

KLASIFIKACIJA EPILEPTIKIH NAPADA

Fokalni (parcijalni) napadi: 1. jednostavni parcijalni 2. kompleksni parcijalni 3. sekundarni generalizovani

Generalizovani napadi: 1. apsansi (tipini i atipini) 2. miokloniki 3. kloniki 4. toniki 5. toniko-kloniki 6. atoniki

Status epileptikus

DIJAGNOZA

Normalan EEG

EEG kod generalizovanog napada

ANTIEPILEPTICISavremeni antiepileptici efikasno kontroliu napade epilepsije kod oko 70% pacijenataNaziv antiepileptik koristi se istovremeno kao i antikonvulziv, za opis lekova koji se koriste u terapiji epilepsije, kao i neepileptikih konvulzivnih poremeaja.Tri glavna mehanizma delovanja antiepileptika su: 1. pojaavanje delovanja GABA-fenobarbiton, benzodiazepini, vigabatrin, tiagabin 2. inhibicija funkcije natrijumovih kanala- fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin 3. inhibicija funkcije kalcijumovih kanala- etosuksimid

Interakcije antiepileptika u kombinovanoj antiepileptikoj terapiji u kombinovanoj antiepileptikoj terapiji vano je poznavanje redosleda primene antiepileptika, zbog njihovog uticaja na enzime jetre i afiniteta vezivanja za proteine plazme

Interakcije antiepileptika sa drugim lekovima zbog specifinosti antiepileptike terapije i nemogunosti njenog naglog prekida, este su u praksi interakcije sa lekovima iji se metabolizam odvija preko istih enzima, kao to je sluaj sa antibioticima, oralnim kontraceptivima, hipoglikemicima i antiaritmicima. Od velike je vanosti poznavanje i prevencija moguih interakcija radi minimiziranja neeljenih dejstava

FENITOINUveden u praksu krajem etrdesetih godinaLek izbora u leenju GRAND MAL i psihomotorne epilepsijeU leenju aritmija izazvanih intoksikacijama digitalisom, triciklinim antidepresivima i drugim lekovimaPoetna doza za odrasle iznosi 1000mg prvog dana, a zatim 300-400mg u jednoj ili podeljeno u etiri dozeDeca: poetna doza 10-15mg/kg, a zatim 5-10mg/kg

FARMAKOKINETIKE OSOBINE

U terapijskim dozama apsorpcija je spora, jer poinje tek u proksimalnom delu tankog crevaU toksinim koliinama moe trajati i do 60hVd=0,5-0,8 l/kgZa proteine plazme se vezuje oko 93% unetog leka, dok je slobodna frakcija 7%Metabolie se u jetri i priblino 80% izluuje urinom

MEHANIZAM DELOVANJA

Stabilizator elijske membraneSpreava nastanak konvulzija i aritmija izazvanih digitalisom i triciklinim antidepresivimaSmanjuje automatizam SA-vora i poveava AV-provodljivostIzaziva indukciju enzima Cyt P450, kao i inhibiciju oslobaanja insulina

Toksine manifestacije kod dece nakon ingestije 1500mgOpisani su sluajevi preivljavanja odraslih i sa preko 7500mgI u terapijskim dozama fenitoin moe ispoljiti toksino dejstvo ako se ispune sledei uslovi: 1. postojanje ciroze jetre ili hroninog hepatitisa 2. hronina bubrena insuficijencija 3. inhibicija metabolizma leka prisustvom nekog drugog leka 4. genetskim defektom u metabolizmu fenitoina 5. hipoalbuminemija

AKUTNO TROVANJEUkoliko je koncentracija u plazmi vea od 20-30g/ml javljaju se najraniji znaci trovanjaNastanak simptoma 1-2h nakon ingestijeVee koncentracije u plazmi ispoljavaju vertikalni nistagmus, nerazgovetni govor, ataksiju...Jo vee doze dovode do ozbiljnih poremeaja svesti, konfuzije i dezorjentacijeOd metabolikih poremeaja najznaajniji su hiperglikemija sa ketoacidozom i glikozurijomSimptomatologija hipotireoidizma

LEENJE

Depresija disanja => pacijenta intubirati i sprovesti vetaku ventilacijuHipotenzija => infuzija tenosti, stimulacija dopaminomAV-blok => atropinom ili privremenim pejsmejkeromHiperglikemijska koma => infuzija i male doze insulinaZbog spore apsorpcije ispiranje eluca treba raditi i posle 12h od ingestije uz primenu aktivnog uglja i laksativaForsirana diureza, kao i hemodijaliza i peritonealna dijaliza su bez efektaPetoasovna plazmafereza sa prolazom od 22ml/min je jedina metoda koja ubrzava eliminaciju

SUKSINIMIDI

Koriste se u leenju epilepsije preko 30 godinaDugo poluvreme eliminacije, slabo se vezuju za proteine i pokazuju odloen poetak depresivnog delovanja na CNSDele se na: 1. etosuksimide 2. metsuksimide 3. fensuksimideOsnovno indikaciono podruije im je leenje petit mal epilepsije refraktarne na druge lekove

FARAMAKOKINETIKA MEHANIZAM DELOVANJAKompletna apsorpcija iz digestivnog traktaDistribuiraju se u slobodnoj telesnoj tenostiMetaboliu se u jetri do metabolita koji su esto aktivni antikonvulziviPoluvreme eliminacije: 1. etosuksimid 40-60h 2. metsuksimid 1.5h 3. fensuksimid oko 6hMehanizam: suzbijaju paroksizme kompleksa iljastih talasa tokom epileptiforminih aktivnosti

AKUTNO TROVANJE I LEENJE

Trovanje etosuksimidom se manifestuje letargijom, glavoboljom, zamorom, vrtoglavicom, euforijom i GIT tegobamaJavlja se i lupus eritematodus, leukopenija, psihotine reakcijeTerapija: - ispiranje eluca aktivnim ugljem - simptomatska i podraavajua terapija - forsirana diureza-neefikasna

ETOSUKSIMIDRazvijeni modifikacijom prstenaste strukture barbiturne kiselineKoristi se u leenju absens napada kao zamena za trimetadionMehanizam delovanja: inhibicija Ca-kanala T-tipaDobro se apsorbujePoluvreme u plazmi 50hNeeljena dejstva: nauzeja, anoreksija, letargija, vrtoglavica

KARBAMAZEPIN

Indikovan u leenju komplikovanih i prostih konvulzivnih napada Lek izbora u trigeminalnoj neuralgijiPo strukturi slian triciklinim antidepresivimaMehanizam delovanja nepoznat ali je nezavisan od GABA-ergikog sistema

FARMAKOKINETIKA

Nakon perOS primene apsorbuje se iz digestivnog traktaMaksimalne koncentracije u plazmi postiu se izmeu 6 i 24hVezivanje za proteine plzme 75-80%Konvertuje se u jetriIzluuje se putem uiPoluvreme eliminacije 20-65h

AKUTNO TROVANJE I LEENJEKarbamazepin izaziva ozbiljnu respiratornu depresiju i komuKardiovaskularne manifestacije-bradikardija, hipotenzija i poremeaji u EKG-uTerapija: - kontrola respiracije - intubacija - vetaka ventilacija - izazvati povraanje/ ispiranje eluca - aktivni ugalj - hemoperfuzija sa aktivnim ugljem izuzetno efikasna

VALPROATI (Valproinska kiselina i Na-valproat)

Antiepileptici irokog antikonvulzivnog spektra, primarno efikani u leenju generalizovanih formi epilepsije, naroito kod deceStabilizatori su raspoloenja - prevencija i leenje manije u bipolarnom afektivnom poremeajuMehanizam dejstva na CNS je kompleksan: poveava GABA (smanjenjem razgradnje ili poveanjem sinteze), smanjuju se ekscitatorni neurotransmiteri, direktno depresivno dejstvo na membrane neurona i modulacija sprovoenja kroz Na i K kanale

Farmakokinetika: nakon p.o. primene se dobro i brzo resorbuje, maksimalna koncentracija u plazmi za 1-4h, poluvreme eliminacije 7-15h, 90% leka se vezuje za proteine plazme, eliminie se urinom i preko mleka, prolazi i placentuUobiajna DD za decu i odrasle 1.2-1.8gNeeljena dejstva: najee gastrointestinalna, a sem toga mogui su i tremor, ataksija, glavobolja, produeno vreme krvarenja, trombocitopenija, petehijalna krvarenja, anemija, prolazni gubitak kose, ra koe, hiperamoniemija, OTEENJE JETRE- insuficijencija jetre i ac. pancreatitis (prekida se terapija ovim lekom)

Interakcije: poveava koncentraciju fenobarbitona u serumu (redukcija doze), istiskuje fenitoin iz veze sa proteinima plazme, onemoguava vezivanje varfarina za proteine plazme, potencira dejstvo neuroleptika, inhibicija MAO i drugih antidepresiva, centralno depresivno dejstvo alkoholaToksini efekti u dozi veoj od 1800mgSimptomi: nauzeja, povraanje, kasnije i dijareja, zenice jako suene, konfuzija, hipotenzija, gubitak svesti, koma, depresija disanja, respiratorni arestLeenje: BITNO- intubacija, vetaka ventilacija - ispiranje eluca aktivnim ugljem - u najteim sluajevima hemodijaliza

SULTIAMDerivat butansultama, bez sedativnog efektaAntikonvulzivni dopunski lek u terapiji psihomotornih napada i Jacksonove epilepsijeDobro se apsorbuje iz digestivnog trakta, 30% se vezuje za proteine, poluvreme eliminacije oko 30h, oko 80% se izlui urinomNeeljena dejstva: parestezija, glavobolja, pospanost, retko respiratorne smetnje i GI disfunkcija

Kontraindikacija: bubrena insuficijencijaAkutno trovanje nakon ingestije 4g lekaSimptomi: hiperpnea, pospanost, glavobolja, ataksija, parestezije, poremeaj svesti, katatonija...Ako je ph urina kiseo - masivna kristalurija koja oteuje bubrege, metabolika acidozaTerapija: - ispiranje eluca - laksativi - aktivni ugalj - bikarbonatni infuzioni rastvor

BARBITURATI

Depresanti CNS-a koji ispoljavaju anksiolitiki, hipnotiki i antikonvulzivni efekat Korieni kao sedativi i hipnotici, sedamdesetih godina, barbiturati su bili najei uzrok smrti trovanja lekovima Barbiturna kiselina ne pokazuje nikakav efekat na CNS, ali alkilovanjem ili arilovanjem osnovnog niza dobijaju se jaki depresivi CNS-a

etiri grupe barbiturata (prema poluivotu eliminacije) ultrakratkodelujui (tiopental i tiamilal) kratkodelujui (pentobarbital, sekobarbital i heksobarbital) srednjedelujui (amobarbital, aprobarbital i butalbital)dugodelujui (barbital, mefobarbital, fenobarbital i metabarbital)

Barbiturati ultrakratkog dejstva - anesteticiBarbiturati kratkog i srednjeg dejstva - anestetici, veoma retko anksiolitici i hipnoticiBarbiturati dugog dejstva gotovo uvek samo kao antikonvulzivni lekovi

Toksine doze za barbiturateOdreene su prema brzini postizanja hipnotikog efektaSmatra se da je toksina doza jednaka petostrukoj hipnotikoj doziLetalnoj dozi odgovara desetostruka hipnotika dozaDugodelujui barbiturati pokazuju manju potentnost, pa su samim tim i toksine/letalne doze vee

Mehanizam dejstva barbiturata Mehanizam dejstva barbiturata je dvojakVezivanje za alfa subjedinicu GABA-A receptora, koja nije vezno mesto za GABA i na taj nain dodatno potenciraju njeno dejstvoBlokiranje receptora za glutamat, koji je jedan od osnovnih ekscitatornih neurotransmitera u CNS-u sisaraPosledica - produeno vreme otvaranja hloridnih kanala, to dovodi do hiperpolarizacije i inhibicije neurona

Dugodelujui barbiturati koji se primenjuju kao antikonvulziviMetabarbital Mefobarbital Barbeksaklon Fenobarbital

Fenobarbital

Najstariji i najire korien antiepileptikDanas se zamenjuje novijim antikonvulzivima sa manje neeljenih dejstavaLek prvog izbora u terapiji neonatalnih epileptinih napadaFarmakokinetikaResorpcija do 90%, izluivanje bubrezimaMetabolie se u jetri i indukuje mikrozomalne enzime (naroito P450 2B6)Poluvreme eliminacije izuzetno dugo od 2 do 5 dana

Fenobarbital

Mehanizam toksinosti ukljuuje jaku depresiju CNS-a preko potenciranja transmisije GABASimptomi trovanja se javljaju za 1-2h, a puna klinika slika 6-18h nakon ingestijeOsnovni znaci trovanja - usporenje telesnih funkcija, slabljenje svesti (do kome) praeno depresijom respiracije i bradipneom, depresijom glatke, skeletne i srane muskulature, bradikardijom, vazodilatacijom, hipotenzijom, hipotermijom, i paralizom peristaltike

Sled simptoma kod akutnog trovanja barbituratimaAtaksija, glavobolja, nistagmus, vertigo, konfuzijaPoremeaj svesti, od somnolencije do kome, sa gubitkom refleksaDepresija centra za disanjePuls je slab, ubrzan, praen hipotenzijom, cijanozom i okom Oligurija ili anurija usled prestanka rada bubregaPromene na koiEdem mozga i plua

Terapija trovanjaTerapija je simptomatskaPrimarna je adekvatna ventilacija plua i terapija bradikardije i hipotenzijeObavezna je gastrina lavaa i ienje creva primenom laksativa Alkalna diureza poveeva ekskreciju barbiturata i do 10x i efikasna je samo kod dugodelujuih barbiturata, kao i hemodijaliza

BENZODIAZEPININajee prepisivani anksioliticiAnksioznost kao glavni simptom psihijatrijskog poremeaja 50% akutnog trovanja potie od benzodiazepinaKLONAZEPAM: dobar antikonvulziv, diazepam dobar miini relaksansMnogi od njih izazivaju sedativno-hipnotiki efekat (triazolam)Podela prema poluvremenu eliminacije: 1. ultrakratke (triazolam 3h) 2. kratkodelujue (lorazepam,oksazepam 10h) 3. dugodelujue (diazepam, klonazepam 20h)Potpuno se adsorbuju, do 99% se vezuju za proteine plazme, dejstvo najbolje izmeu 1 i 3h

Biotransformacija u jetri: demetilacija, konjugacija sa glukuronidomMehanizam dejstva: deluju selektivno na polisinaptike puteve stimulacijom inhibitornog dejstva GABA-eU kombinaciji sa alkoholom potenciraju depresivno dejstvo na respiratorni sistemAkutno trovanje: cirkulatorni kolaps,tahikardija, hipotonija, somnolencija, nistagmus, hipokalijemija...Leenje: Flumazenil (0.5mg ampula), aktivni ugalj, forsirana diureza, hemodijaliza neefikanaDIAZEPAM: i.v. kod statusa epileptikusa

OSTALI ANTIEPILEPTICI

LAMOTRIGIN: Deluje na Na-kanale i inhibira otputanje ekscitatornih aminokiselinaSlian je fenitoinu i karbamazepinu, ali drugaiji po hemijskom sastavuNajee korien kod absantnih napadaOralno, vreme polueliminacije 24h Neeljena dejstva: munina, povraanje, vrtoglavica, nesvestica, ataksija, osip

TOPIRAMAT: Blokira Na-kanale, pojaava delovanje GABA-e, inhibitor je karbonanhidrazeKao koterapija, manje neeljenih dejstava, teratogeno dejstvo pa ne davati enama koje ele da rode

GABAPENTIN: Inhibira Ca-kanale, prost analog GABA-ePokazuje saturabilnost: sa poveanjem doze, apsorbovana koliina leka ne raste proporcionalnoIzluuje se urinom nepromenjenKao analgetik za neuropatske boloveKao koterapija, manje neeljenih dejstavaOSTALI: Felbamat, Tiagabin, Zonisamid

Hvala na panji