BAB I
PENDAHULUAN
Gangguan psikiatri yang paling banyak ditemukan salah satunya
adalah depresi. Depresi merupakan masalah kesehatan masyarakat yang
cukup serius. World Health Organization (WHO) menyatakan bahwa
depresi berada pada urutan ke-empat penyakit didunia.1 Ditiap waktu
tertentu, kira-kira 5-6% populasi dalam keadaan depresi (prevalensi
sewaktu) dan diperkirakan 10% pernah depresi selama kehidupannya
(prevalensi sepanjang umur). Simptom depresi tidak menyolok dan
sering tidak diketahui baik oleh pasien ataupun dokter. Pasien
dengan keluhan yang tidak jelas, yang melawan penjelasan sebagai
manifestasi penyakit somatik dan yang mereka sebut neurotik harus
dicurigai sebagai depresi.2
Depresi ditemukan pada 14 juta orang dewasa di Amerika Serikat
setiap tahunnya. Prevalensi depresi di Amerika Serikat diperkirakan
sebesar 16% pada orang dewasa (21% wanita, 13% pria), atau lebih
dari 32 juta orang. Gejala utama depresi yaitu afek depresif,
kehilangan minat dan kegembiraan serta berkurangnya energi yang
menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan menurunnya aktivitas.
Sedangkan gejala lainnya berupa konsentrasi dan perhatian
berkurang, harga diri dan kepercayaan diri berkurang, gagasan
tentang rasa bersalah dan tidak berguna, dan pandangan masa depan
yang suram dan pesimmistis, gagasan atau perbuatan membahayakan
diri atau bunuh diri, tidur terganggu dan nafsu makan
berkurang.2,3
Dasar hipotesis teori amina biogenik, yang menyatakan bahwa
depresi disebabkan defisiensi monoamin seperti norepinefrin dan
serotinin pada tempat-tempat penting dalam otak. Sehingga semua
antidepresan mempunyai kerja primer pada penyimpanan, metabolisme,
atau asupan kembali serotinin atau norepinefrin.2
Meskipun obat antidepresan sudah cukup banyak tersedia saat ini,
prevalensi depresi dan angka bunuh diri akibat depresi tetap saja
tinggi. Sekitar 15% penderita depresi mayor meninggal karena bunuh
diri, 20%-40% pernah melakukan percobaan bunuh diri. Angka bunuh
diri lebih tingggi pada orang tua dan anak muda. Walaupun depresi
lebih sering pada wanita, angka bunuh diri lebih tinggi pada
laki-laki daripada wanita.4
Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu serotonin
reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin norepinephrine reuptake
inhibitors (SNRIs), norepinephrine and dopamin reuptake inhibitors
(NDRIs), selective norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs), alpha
2 antagonist as serotonin and norepinephrine disinhibotrs (SNDIs),
serotonin antagonist/reuptake inhibitors (SARIs), monoamine
oksidase inhibitors (MAOI) dan trisiklik antidepresan (TCA).
Perbedaan jenis antidepresan membedakan efektivitas, keamanan dan
efek samping oleh karena itu pemilihan antidepresan berdasarkan
beberapa kriteria, antara lain, tolerabilitas, reaksi obat
sebelumnya, kondisi medis yang menyertai, interaksi obat dan faktor
harga yang sesuai dengan kemampuan pasien.2,4,5,6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Antidepresan
Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi,
gangguan obsesif-kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan
panik, gangguan fobik dan pada kasus tertentu, enuresis nokturnal
(antidepresan trisiklik) dan bulimia nervosa (fluoxatine).6
Tabel 2.1 Penggolongan obat antidepresan7
ANTIDEPRESAN
GOLONGAN
Selectif Serotinin Reuptake Inhibitors
Citolopram
Escitalopram
Fluoxatine
Fluvaxomine
Paroxetine
Sertraline
Serotinin/Norepinefrin Reuptake Inhibitors
Duloxentine
Venlafaxine
Atypical Antidepresan
Bupropion
Mirtozopine
Nefazadone
Trazadone
Trisiklik Antidepresan
Amitriptylin
Amaxopine
Desipramine
Doxepin
Imipramin
Maprotiline
Nortriptylin
Protriptylin
Trimipramin
Monoamin Oksidase Inhibitors
Phenelzine
Selegiline
Tranylcypromine
Pengaruh antidepresan pada neurotransmiter biogenik amin
memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepresan.
Terapi jangka panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan
pengurangan reuptake norepinerin atau serotinin atau keduanya,
penurunan jumlah reseptor beta pascasinaptik, dan berkurangnya
pembentukan cAMP.7
2.1.1 Selektive Serotonine Reuptake Inhibitor
SSRI terdiri dari 5 anggota utama, yaitu flouxetin, sertralin,
paroxetin, fluvoxamin, dan citalopram. Walaupun masing-masing dari
kelima jenis SSRi ini memiliki struktur kimia yang berbeda, namun
semuanya mempunyai gambaran farmakologi yang sama yaitu merupakan
inhibisi selektif dan poten pada reuptake serotonin yang lebih kuat
daripada kerjanya pada reuptake norepinefrin atau pada alpha 1,
histamin 1 atau reseptor kolinergik muskarinik dan hampir tidak ada
kemampuan untuk memblok sodium chanel walaupun pada dosis
berlebih.7
Gambar 2.9 Mekanisme kerja antidepresan SSRI6
SSRI lebih kuat dan selektif menghambat reuptake serotonin
daripada antidepresan trisiklik. SSRI tidak terlalu berbahaya pada
dosis berlebih.6
Gambar 2.10 Efek samping antidepresan trisiklik6
Kerja SSRI pada presinaptik axon terminal, mekanisme kerja
tersebut terjadi pada somatodendritik ujung saraf serotonin (dekat
cell body).6
Gambar 2.11 Mekanisme kerja SSRI6
Hipotesis monoamin pada keadaan depresi menyatakan bahwa pada
keadaan depresi serotonin berkurang, pada area presinaptik
somatodendritik dekat cell body dan pada sinaps itu sendiri di
dekat axon terminal. Dan juga, hipotesis reseptor neurotransmiter
menyatakan bahwa reseptor pre dan postsinaptik mungkin
diregulasi.6
Ketika SSRI diberikan, serotonin meningkat untuk manghambat
pompa transpornya. Pada kenyataannya, ketika pengobatan SSRI
diberikan, 5HT meningkat pada level yang sangat tinggi pada area
cell body pada midbrain dari pada di area otak dimana akson
berakhir. Area somatodendritik dari saraf serotonin adalah dimana
serotonin (5 HT) pertama kali meningkat. Kerja cepat dapat
menjelaskan efek samping yang disebabkan oleh pemberian SSRI.6
Pada waktu bersamaan, peningkatan 5HT pada autoreseptor
somatodendritik 5HT 1A menyebabkan mereka mengalami down regulation
dan menjadi lebih peka. Ketika peningkatan pada serotonin dikenal
oleh reseptor presinaptik 5HT1A, informasi ini akan dikirim ke
nukleus sel neuron serotonin. Reaksi genom untuk informasi ini
adalah untuk memberikan instruksi yang menyebabkan reseptor yang
sama menjadi terdesensitisasi. Waktu desennsitisasi ini
bberhubungan dengan kerja terapeutik SSRI.6
Pada waktu autoreseptor presinaptik somatodendritik 5HT1A
terdesensitisasi, maka serotonin dibentuk di sinaps, menyebabkan
reseptor postsinaptik serotonin juga terdesensitisasi, hal ini
terjadi karena peningkatan pada sinaptik serotonin yang dikenal
oleh serotonin postsinaptik 2A, 2C, 3 dan reseptor lainnya.
Reseptor-reseptor tersebut mengirim informasi ini ke nukleus sell
saraf postsinaptik dimana targetnya adalah serotonin. Reaksi genom
pada saraf posstsinaptik juga memerintahkan untuk downregulasi atau
merangsang reseptor-reseptor tersebut. Waktu perangsangan ini
berhubungan dengan onsset toleransi dengan efek samping dari
SSRI.6
Gambar 2.12 Mekanisme kerja SSRI6
Baik efek terapeutik maupun efek samping SSRI disebabkan oleh
peningkatan serotonin pada sinaps, dimana reuptake terblok dan
pelepasan serotonin terhambat. Kerja antidepresan sebagai bukti
penting pada proyeksi neuron serotonin dari raphe midbrain ke
korteks frontal sebagai substrat efek terapeutik ini. Efek
terapeutik pada bulimia, dan gangguan makan lainnya meungkin
diperantarai oleh jalur serotonin dari raphe ke pusat makan dan
nafsu makan di hipotalamus.6
Gambar 2.13 Seorconergik projection di hipotalamus6
Terdapat 4 subtipe reseptor serotonin yang bertanggung jawab
sebagai perantara terhadap efek samping dari SSRI yaitu, reseptor
5HT2A, 5 HT2C, 5HT3, 5HT4. Efek samping tidak hanya melibatkan
subtipe reseptor serotonin spesifik tetapi juga kerja serotonin
pada reseptor pada area spesifik yaitu otak, spinal cord, dan usus.
Topografi subtipe reseptor serotonin pada jalur serotonin yang
berbeda menjelaskan bagaimana efeksamping terjadi. Stimulasi akut
reseptor serotonin 2A dan 2C pada proyeksi dari raphe ke korteks
limbik bisa menyebabkan agitasi mental akut, anxietas atau serangan
panik.6
Stimulasi akut reseptor 2A di ganglia basal bisa menyebabkan
perubahan pada pergerakan motorik. Stimulasi serotonin 2A pada
spinal cord dapat menghambat refleks spinal terhadap orgasme dan
ejakulasi dan menyebabkan disfungsi seksual. Sstimulasi serotonin
2A pada mesokortikal dapat menurunkan aktivitas dopamin disana dan
menyebabkan apatis atau penurunan libido.6
Stimulasi reseptor serotonin 3 pada hipotalamus atau batang otak
dapat menyebabkan mual atau muntah. Stimulasi reseptor serotonin 3
dan 4 pada GI tract menyebabkan peningkatan motillitas usus, kejang
gastrointestinal dan diare.6
Gambar 2.14 Serotonergik neurons
Gambar 2.15 Reseptor 5HT3 dan 5HT4 periper
Efek Samping :1
a. Efek seretogenik: berupa mual, muntah, malaise, nyeri kepala,
gangguan tidur, agitasi atau kegelisahan yang sementara, disfungsi
seksua dengan ejakulasi dan orgasme terlambat.
b. Sindroma serotonin: berupa kegelisahan, demam, menggigil,
konvulsi, kekauan hebat, tremor, diare dan gangguan koordinasi.
Kebanyakan terjadi pada penggunaan kombinasi obat-obat generasi
ke-2 bersama obat-obat klasik, MAO, litium atau triptofan, lazimnya
dalam waktu beberapa jam sampai 2-3 minggu. Gejala ini dilawan
dengan antagonis serotonin (metisergida, propanolol).
c. Efek antikolinergik, antiadrenergik dan efek jantung sangat
kurang atau sama sekali tidak ada.
Obat-obat yang termasuk SSRI
1. Fluoksetin
MerupakanSSRI pertama yang digunakan dalam klinik. Paroksetin
dan sertralin berbeda terutama mempunyai waktu paruh yang lebih
pendek. Obat-obat ini tidak memperlihatkan lebih efektif dari
obat-obat sebelumnya, tetapi kurang toksik dari trisiklik dan
antidepresan lain. Pasien lebih senang menggunakannya meskipun
mengalami efek nonklinik seperti sakit kepala, mual dan
gelisah.1
Interaksi farmakodinamik penting dapat terjadi jika fluoksetin
atau obat SSRI yang baru digunakan bersama MOAI. Kombinasi ini akan
meningkatkan depot monoamin dan menghambat reuptake sesudah
pelepasan diperkirakan akan mengakibatkan jumlah serotinin di
sinaps, menyebabkan sindrom serotinin, yaitu hipertermi, kaku otot,
mioklonus, dan perubahan cepat status mental dan tanda utama.1
Dosis lazim 20 mg sehari diberikan pagi hari, maksimum 80
mg/hari dalam dosis tunggal atau terbagi. Kontra indikasi
hipersensitif terhadaf fluoxetin, gagal ginjal yang berat,
penggunaan bersama MAO.interaksi obat dengan MAO, Lithium, obat
yang merangsang aktivitas SSP, antidepresan, triptofan,
karbamazepin, obat yang terkait dengan protein plasma. Perhatian
untuk penderita epilepsi yang terkendali, penderita kerusakan hati
dan ginjal, gagal jantung.
2. Sertalin
Dosis lazim 50 mg/hari bila perlu dinaikkan maksimum 200mg/hari.
Kontra indikasi dengan hipersensitif terhadap sertralin. Interaksi
obat dengan MAO, Alkohol, Lithium dan obat seretogenik. Perhatian
pada gangguan hati, terapi elektrokonvulsi, hamil, menyusui,
mengurangi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.1
3. Citalopram
Dosis lazim 20 mg/hari, maksimum 60 mg/hari. Kontra indikasi
hipersensitif terhadap obat ini. Interaksi obat dengan MAO,
sumatripan dan simetidin. Perhatian pada kehamilan, menyusui,
gangguan maia, dan kecenderungan bunuh diri.1
4. Fluvoxamine
Dosis lazim 50 mg/hari dapat diberikan 1x/hari sebaiknya malam
hari dengan dosis maksimum 300 mg. Inetraksi obat dengan Warfarin,
fenitoin, teofili, propanolol, litium. Perhatian pada pasien
insufisensi hati, tidak untuk digunakan dalam 2 minggu pengehentian
terapi MAO, dan tidak direkomendasikan untuk anak epilepsi, hamil
dan laktasi.1
5. Mirtazapin
Dosis lazim 15-45 mg/hari menjelang tidur. Kontraindikasi
hipersensitif terhadap mitrazapin. Interaksi obat dapat memperkuat
aksi penggunaan SSP dari alkohol, memperkuat efek sedatif dari
benzodiazepine, MAO. Perhatian pada epilepsi sindroma otak organic,
insufisiensi hati, ginjal, jantung, tekanan darah rendah, penderita
skizofrenia atau gangguan psikotik lain, penghentian terapi secara
mendadak, lansia, hamil, laktasi, menganggu kemampuan mengemudi dan
menjalankan mesin.1
2.1.2 Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitor (SNRI)
SNRI adalah suatu obat antidepresan yang merupakan kombinasi
dari SSRI dan NRIs.6 Salah satu contoh obat golongan SNRI adalah
venlafaxine yang menyebabkan penghambatan sentral selektif terhadap
ambilan kembali noradrenalin dan serotonin. Venlafaxine dapat
diberikan 75 mg/hari bila perlu ditingkatkan menjadi 150-250 mg
1x/hari, memiliki efek samping yang sama dengan SNRI, yang
tersering adalah mual, sakit kepala, insomnia, somnolen, mulut
kering, pusing, konstipasi, asthenia, berkeringat dan gugup.
Kebanyakan efek samping ini terkait dosis dan sebagian besar
menurun intensitas dan frekuensinya seiring waktu. Pada dosis yang
lebih tinggi dapat terjadi hipertensi.7
Overdosis mengakibatkan perubahan EKG (seperti pemanjangan
interval QT, pemanjangan QRS) takikardi sinus, takikardi ventrikel,
bradikardia dan kejang.
2.1.3. Selective Noradrenergik Reuptake Inhibitor (NRI)
Walaupun beberapa antidepresan trisiklik lebih poten memblok
Norepinefrin (NE), tetap saja trisiklik tidak begitu selektif
karena masih memblok alpha 1, histamin 1 dan resptor kolinergik
muskarinik seperti trisiklik lainnya. Penghambat reuptake
noradrenergik selektif sebenarnya adalah reboxetine. Reboxetin
adalah komplemen farmakologi yang logis daripada SSRIs, karena
reboxetin memberikan hambatan reuptake noradrenergik selektif yang
lebih kuat daripada penghambat reuptake serotonin.6
Gambar 2.16 Mekanisme kerja NRI6
Walaupun norepinefrin dan serotonin mempunyai fungsi yang hampir
sama pada regulasi mood, hipotesis sindrom defisiensi noradrenalin
tidak sama dengan hipotesis sindrom defisiensi serotonin. Lagipula
tidak semua pasien depresi respon terhadap SSRI dan tidak semua
repson terhadap NRI selektif, walaupun banyak yang berespon
terhadap agen atau kombinasi agen yang memblok keduanya, baik
reuptake serotonin maupun norepinefrin.6
Walaupun belum diketahui siapa yang mungkin respon terhadap agen
serotonergik dan siapa yang respon terhadap agenn noradrenergik,
tetapi diduga bahwa pasien dengan sindrom defisiensi serotonin
(depresi dengan anxietas, panik, fobia, gangguan stres
postraumatik, obsesif kompulsif dan gangguan makan) mungkin akan
berespon terhadap antidepresan serotonergik. Disisi lain pasien
dengan sindrom defisiensi noradrenergik (depresi dengan fatique,
apatis, gangguan kognitif, gangguan konsentrasi, gangguan atensi,
penurunan daya ingat) mungkin lebih respon terhadap agen
noradrenergik.6
Perbaikan noradrenergik harus meningkatkan semua fungsi sosial
dan kapasitas kerja pada retardasi psikomotor, fatique, dan apatis.
Perbaikan noradrenalin diharapkan dapat meningkatkan fungsi
kognitif pada gangguan lainnya daripada depresi yang
dikarakteristikan dengan defisit pada atensi dan memori seperti
penyakit alzeimer, gangguan defisit atensi dan gangguan kognitif
pada skizofrenia.6
Reboxetine mungkin bermanfaat untuk depresi berat, depresi yang
tidak respon terhadap antidepresan lain dan sebagai tambahan untuk
antidepresan serotonergik ketika kedua mekanisme neurotransmiter
dibutuhkan untuk mengobati kasus-kasus yang sulit.6
Peningkatan norepinefrin pada sinaps yang diinginkan dan pada
reseptor noradrenergik yang diinginkan harus mencapai target
terapeutik dari NRIs. Efek samping terjadi karena peningkatan
norepinefrin pada tempat yang tidak diinginkan, karena NRIs
meningkatkan norepinefrin hampir pada setiap jalur noradrenergik
dan hampir pada setiap reseptor noradrenergik.6
Gambar 2.17 Badan sel neurons noradrenergik6
Pada kerja antidepresan, bukti menunjukan proyeksi neuron
noradrenergik dari lokus coerulus ke korteks frontal sebagai
substrat dari efek terapeutik ini. Subtipe reseptor noradrenergik
yang memperantarai kerja antidepresan norepinefrin yaitu reseptor
postsinaptik beta 1. Pengetahuan tentang kerja terapeutik belum
pasti tetapi secara teoritis diperantarai oleh jalur norepinefrin
dari lokus coerulus ke area lain pada korteks frontal.6
Gambar 2.18 Noradrenergik projections6
Reseptor postsinaptik memeperantarai aktivitas kognitif
norepinefrin pada hewan percobaan khususnya subtipe reseptor
noradrenergik alpha 2. Efek terapeutik dalam memperbaiki apatis,
fatique, retardasi psikomotor secara teoritis dimediasi oleh jalur
nordrenergic dari lokus coerulus ke korteks limbik.6
Gambar 2.19 Noradrenergik projection6
Alpha 2 antagonis sebagai serotonin norephineprhine
disinhibitors (SNDIs)
Menghambat reuptake pompa monoamin bukan satu-satunya cara untuk
meningkatkan pelepasannya. Cara lain untuk meningkatkan pelepasan
baik serotonin maupun norepinefrin adalah dengan memblokir reseptor
alpha2. Ini menyebabkan disinhibisi pelepasan keduanya yaitu
serotonin dan norepinephrine dengan mekanisme yang akan dijelaskan
di bawah ini dan sekaligus menjawab pertanyaan mengapa mekanisme
ini kadang-kadang juga disebut sebagai aksi SNDI.6
Mengingat norepinephrine yang merilis sendiri dengan
berinteraksi dengan alpha presynaptic 2 autoreceptor neuron
noradrenergik. Norepinefrin juga memblock pelepasan serotonin
dengan berinteraksi dengan reseptor presynaptic alpha 2 heteropada
neuron serotonergik. Jika alpha 2 antagonis diberikan, maka
norepinefrin tidak bisa lagi menurunkan kadarnya sendiri serta
neuron noreadrenergic dengan demikian terjadilah penghentian
distribusi yaitu dengan cara alpha 2 antagonis melakukan hal yang
disebut dengan istilah "cuts the brake cable" dari neuron
noreadrenergic dan norepinefrin sehingga menyebabkan kadarnya jadi
meningkat.6
Sama hal nya dengan alpha 2 antagonis yang tidak memungkinkan
norepinefrin untuk menghentikan pelepasan serotonin. Oleh karena
itu, neuron serotonergik menjadi disinhibited. Seperti yang terjadi
pada neuron noradrenergik neuron alpha 2 antagonis serotonergic
dengan cara " cuts the brake cable" dari neuron noradrenergik.6
5HT3 antagonis beraksi dengan mengurangi setiap gejala seperti
mual atau masalah pencernaan yang disebabkan oleh mirtazapines
karena memiliki kemampuan untuk meningkatkan pelepasan
serotonin.6
Antihistamin h1 beraksi pada mirtazapines secara teori yaitu
dapat menghilangkan insomnia di malam hari dan dapat meningkatkan
kecemasan pada siang hari, tetapi juga bisa menyebabkan kantuk di
siang hari. Dapat dikombinasikan dengan memiliki sifat antagonis
5HT2C seperti yang dijelaskan di atas, aksi H1 antihistamin
terhadap mirtazapine juga bisa menyebabkan bertambahnya berat
badan. Ada hal yang menarik disini yaitu histamin 1 berlawanan
sifat dengan mirtazapin yang begitu kuat bahwa kedua mirtazapin dan
enansiomeres mirtazapine aktif dapat diberikan dalam dosis rendah
sehingga pada dasarnya berlawanan dengan selektif histamin 1.6
2.1.4. Norepinefrin dan dopamin reuptake Blocker (NDRI)
Bupropion merupakan agen prototipikal norepinefrin dan dopamin
reuptakeinhibitor. Selama bertahun-tahun, mekanisme kerjanya tidak
jelas. Bupropion sendiri memiliki sifat reuptake yang lemah dari
dopamin dan norepinefrin.. bupropion dimetabolisme menjadi
metabolit aktif, yang tidak hanya lebih kuat sebagai norepinephrine
reuptake blocker, tetapi juga terkonsentrasi di otak. 6
Formulasi pelepasan berkelanjutan bupropion (bupropion SR )
sebagian besar telah diganti segera bupropion, bukan hanya karena
frekuensi dosis dikurangi menjadi hanya dua kali sehari tetapi juga
karena peningkatan tolerabilitas, terutama pengurangan jelas dari
frekuensi kejang yang berhubungan dengan formulasi.6
Gambar. Mekanisme kerja NDRI6
Menariknya, bupropion SR tampaknya tidak terkait dengan
disfungsi seksual yang dapat terjadi dengan SSRI, mungkin karena
kekurangan bupropion komponen serotonergik signifikan terhadap
mekanisme kerjanya. Dengan demikian, hal itu mungkin antidepresan
berguna tidak hanya untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi sisi
serotonergik efek SSRI, tetapi juga untuk pasien yang depresi tidak
merespon meningkatkan serotonin oleh SSRI. Bupropion SR juga
berguna dalam mengurangi keinginan terkait dengan berhenti merokok.
Agen prodopaminergic lain yang tersedia sebagai antidepresan di
beberapa negara, misalnya, amineptine di Perancis dan Brasil.
Brasofensine, sebuah reuptake dopamin blocker, dalam pengujian
klinis. Lain agen samar-samar prodopaminergic adalah modafanil,
baru-baru ini disetujui untuk pengobatan narkolepsi tapi tidak
depresi. Ini mungkin bertindak bagian sebagai inhibitor reuptake
dopamin tetapi tidak releaser dopamin seperti amfetamin. Ini
mungkin memiliki tindakan antidepresan teoritis, tetapi hal ini
belum ditetapkan di uji klinis. Salah satu kekhawatiran potensi
yang membuat sponsor menjauh dari farmasi pengujian inhibitor
dopamin reuptake sebagai antidepresan adalah kemungkinan bahwa
mereka dapat memperkuat dan menyebabkan penyalahgunaan mirip dengan
penyalahgunaan stimulan.6
2.1.5. Serotonin antagonist/reuptake inhibitors (SARIs)
Beberapa antidepresan memiliki berbagai kemampuan untuk membloki
rreseptor serotonin 2A dan 2C serta reuptake serotonin. Obat
prototipe dengan mekanisme seperti ini adalah trazodone yang
diklasifikasikan antagonis serotonin dan serotonin reuptake
inhibitor. Namun, jika diberikan trazodone pada dosis maksimal atau
yang dosis secukupnya yang berguna untuk menghambat SERT dan
reseptor 5HT2C serta reseptor 5HT2A dan ini cukup untuk membuat
trazodone menjadi antidepresan yang efektif.6
Dosis minimal trazodone efektif sebagai antidepresan sehingga
sering digunakan untuk pengobatan insomnia yang efektif. Dosis
trazodone yang minimal ampuh sebagai antagonis 5HT2A dan juga
sifat-sifatnya sebagai antagonis histamin 1 dan reseptoralpha 1
adrenergik, tetapi tidak cukup untuk memanfaatkan SERT atau
menghambat 5HT2C yang lebih lemah, menghalangi sistem otak dengan
antagonis histamin 1 dan alpha 1 yang dapat menyebabkan sedasi atau
tidur dan ini sama dengan 5HT2A yang memiliki sifat antagonis
sehingga dapat dijelaskan bagaimana mekanisme trazodone pada dosis
rendah bertindak sebagai hipnotis.6
Di luar pengobatan insomnia dikarenakan depresi, disarankan
untuk mengihibisi SERT dengan trazodone dengan cara meningkatkan
dosis adalah merupakan mekanisme farmakologi yang penting karena
dapat berpotensi sinergis dengan 5HT2A/5HT2C antagonisme
antidepresan secara luas. Namun, dalam rangka untuk mensinergikan
mekanisme dengan pemberian monoterapi trazodone dosis sedang sampai
tinggi yang harus digunakan dan sering dapat dicapai tanpa efek
sedasi pada siang hari dan apabila tidak dapat diterima oleh
titrasi dosis lambat ini memungkinkan toleransi untuk mengembangkan
atau memberikan dosis yang lebih tinggi pada malam hari untuk
menghindari efek sedasi pada siang hari.6
Serotonin 2A antagonisme berpotensi sebagai ekspresi gen yang
dirangsang oleh reseptor 5HT1A
Aksi antagonis serotonin pada reseptor 5HT1A, 5HT2A adalah
dengan menstimulasi ekspresi gen. Yaitu reseptor 5HT1A merangsang
ekspresi gen pada dengan menggunakan cAMP. Serotonin ini memblok
sistem sinyal kaskade melalui tindakan sebelumnya dari reseptor
5HT2A. Bila aksi serotonin pada reseptor 5HT2A diblokir, maka akan
menstimulasi ekspresi gen dengan serotonin pada reseptor 5HT1A
dipotensiasi. Setiap pemberian dosis trazodone akan memblok
reseptor 5HT2A, tetapi pemberian dosis yang tinggi trazodone dan
SERT secara bersamaan dapat meningkatkan kadar serotonin sehingga
ada stimulasi reseptor 5HT1A dan sinergi pada 5HT2A/SERT.6
Nefazodone lain adalah SARI dengan aksi 5HT2A adalah antagonis
yang kuat dan dari 5HT2C antagonisme dan inhibisi SERT, tapi itu
tidak lagi sering digunakan karena menyebabkan toksik pada hati.
Beberapa antidepresan trisiklik-seperti asamitriptyline,
nortriptyline, doxepin, dan amoxapine-juga memiliki kombinasi
serotonin 2A dan 2C antagonis dengan reuptake serotonin yang dapat
memblok dengan beberapa obat-obatan lainnya.6
2.1.6 Monoamin Oxidase Inhibitor (MOI)
Obat ini disebut sebagai golongan hidrazit, dengan adanya ikatan
C-N-N, seperti fenelzin dan isokarboksazid; atau nonhidrazid yang
tidak mempunyai rangakaian seperti tranilsipromin. Tranilsipromin
mirip dekstroamfetamin, suatu inhibitor lemah MAO. Obat ini
memperlihatkan sifat simpatomimetik dari amfetamin. Hidrazid diikat
enzim secara irreversibel sedang tranilsipromin mempunyai kerja
lama walaupun tidak diikat irreversibel. Penghambat MAO ini
nonselektif baik untuk MAO-A ataupun MAO-B. Moklobemid, suatu
penghambat MAO-B baru yang selektif, bekerja pendek.7
Selain diketahui sebagai antidepresan poten MAO inhibitor ini
juga merupakan agen terapi untuk beberapa kasus gangguan cemas,
seperti panik dan fobia.Semua penghambat MAO sebenarnya adalah
penghambat enzim yang ireversibel, yang mengikat MAO secara
ireversibel dan menghancurkan fungsinya secara bersama-sama.
Aktivitas enzim kembali hanya setelah enzim baru disintesis.
Terkadang inhibor tersebut disebut suicide inhibitor, karena sekali
ennzim mengikat inhibitor maka enzim tersebut akan membunuh dirinya
sendiri, sehingga tidak akan berfungsi lagi samapi enzim baru
dibentuk oleh DNA saraf di dalam nukleus sel.6
Gambar 2.1 Mekanisme kerja antidepresan6
MAO terdiri dari 2 subtipe, yaitu subtipe A dan B, keduanya
dihambat oleh MAO inhbitor utama yang non selektif. Subtipe A
memetabolisme neurotransmiter monoamin yang dihubungkan dengan
depresi ( serotonin dan norepinefrin).6
Dengan demikian metabolisme amin juga dihubungkan dengan kontrol
tekanan darah (norepinefrin). Subtipe B diperkirakan mengubah
beberapa substrat amin yang disebut protoxin menjadi toxin yang
dapat merusak neuron. Penghambat MAO A dihubungkan dengan kerja
antidepresan dan hipertensi sebagai efek samping dari MAO
inhibitor. Penghambat MAO B dihubungkan dengan pencegahan proses
neurodegenerasi seperti pada penyakit parkinson.6
Kemajuan lain yaitu produksi MAO inhibitor selektif yang
reversibel. Ketika MAO A dihambat, tekanan darah secara cepat dan
dramatis akan meningkat dan dapat menyebabkan perdarahan
intraserebral dan kematian setelah mengkonsumsi beberapa makanan
yangmengandung thiamin. Resiko ini bisa dikontrol dengan tidak
mengkonsumsi makanan yang berbahaya dan mengurangi penggunaan
obat-obat tertentu.6
Gambar 2.2 Mekanisme kerja MAOI6
MAO B inhibitor dihambat tidak sesignifikan jumlah MAO A, dan
resiko hipertensi dari diet amine sangat kecil. MAO inhibitor juga
digunakan untuk mencegah progresifitas penyakit parkinson. Dengan
kata lain, MAO B inhibitor merupakan antidepresan yang tidak
efektif pada dosis yang selektif untuk MAO B.6
Kelompok terbaru dari MAO inhibitor untuk terapi depresi adalah
reversible inhibitor of MAO A (RIMAs). RIMAs mempunyai kemampuan
untuk membuat hambatan MAO A untuk pengobatan depresi yang lebih
aman. Kelompok ini merupakan Suicide inhibitor yang dihubungkan
dengan hipertensi yang disebabkan ketika pasien mengkonsumsi
makanan yang kaya tyramine (keju). Disebut dengan reaksi keju yang
terjadi ketika tyramine di dalam makanan melepaskan norepinefrin
dan amine simpathomimetik lainnya. Ketika MAO diihibisi secara
ireversibel, jumlah amin akan meningkat sampai ketingkat yang
berbahayakarena amin tidak dihancurkan oleh MAO. Tekanan darah
meningkat, yang menyebabkan pembuluh darah di otak menjadi
ruptur.6
Gambar 2.3 Mekanisme kerja MAOI6
MAO inhibitor mudah diabsorbsi dari saluran cerna; penghambat
hidrazid (fenelzin dan isokarboksazi0 diikat asetil dalam hati dan
terdapat perbedaan eliminasi yang bergantung pada fenotip asetilasi
perorangan. Namun, pengaruh MAO masih tetap ada walaupun inhibitor
MAO sebelumnya sudah tidak ditemukan lagi dalam plasma. Karena itu
parameter farmakokinetik konvensional waktu paruh dan lain-lain)
tidak membantu dalam menetapkan dosis. Sebaliknya, dengan mengukur
penghambatan aktivitas MAO digunakan untuk memperkirakan efek.
Dalam praktek biasanya diperkirakan efek akan berlangsung dari 7
hari (tranilsipromin samapi 2 atau 3 minggu (fenelzin,
isokarboksazid) setelah obat dihentikan. Maklobemid diabsorbsi dan
diekresikan dengan cepat, dengan lebih dari 90% obat dikeluarkan
urin sebagai metabolit selama 12 jam.7
2.1.7 Antidepresan Trisiklik
Antidepresan trisiklik merupakan antidepresan generasi pertama
untuk mengatasi pasien depresi. Belakangan ini kedudukan
antidepresan trisiklik telah digeser oleh antidepresan baru karena
lebih ditolerir dengan lebih baik dan level puncak dalam plasma
dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum setelah 2-4
minggu pemberian.7
Trisiklik diketahui untuk memblok reuptake pump serotonin dan
norepinefrin serta dopamin pada tingkat yang lebih rendah. Beberapa
trisiklik mempunyai potensi yang lebih untuk menghambat pompa
reuptake serotonin dan yang lainnya lebih selektif untuk
norepinefrin daripada serotonin.6
Pada dasarnya semua antidepresan trisiklik mempunyai sedikitnya
3 mekanisme kerja yaitu blokade reseptor kolinergik muskarinik,
blokade reseptor histamin H1, dan blokade reseptor alpha 1
adrenergik.6
Gambar 2.4 Mekanisme kerja TCA6
Gambar 2.5 Mekanisme kerja SRI6
Beberapa antidepresan trisiklik juga mempunyai kemampuan untuk
memblok reseptor serotonin 2A yang berkontribusi terhadap kerja
terapeutik dari agen tersebut. Antidepresan trisiklik juga memblok
sodium chanel pada jantung dan otak yang dapat menyebabkan aritmia
jantung dan cardiac arrest pada dosis berlebih, dan juga dapat
menyebabkan kejang.6
Efek samping antidepresan trisklik yaitu, blokade terhadap
reseptor adrenergik alpha 1 menyebabkan hipotensi ortostatik dan
dizziness. Kerja antikolinergik pada resptor kolinergik muskarinik
dapat menyebabkan mulut kering, pandangan kabur, retensi urin dan
konstipasi dan gangguan memori. Kerja pada blokade reseptor
histamin H1 menyebabkan sedasi dan peningkatan berat badan.6
Gambar 2.6 Efek samping antidepresan trisiklik6
Gambar 2.7 Efek samping antidepresan trisiklik6
Gambar 2.8 Efek samping antidepresan trisiklik6
Istilah antidepresan trisiklik tidak dipakai lagi pada
farmakologi saat ini. Pertama antidepresan yang memblok reuptake
amin bigenic tidak semuanya trisiklik, agen baru bisa memiliki 1,
2, 3 atau 4 cincin pada strukturnya. Kedua, antidepresan trisiklik
tidak hanya sebagai antidepresan karena beberapa trisiklik
mempunyai efek sebagai anti gangguan obsesif kompulsif dan yang
lainnya mempunyai efek anti panik.6
Umumnya trisiklik tidak diabsorbsi sempurna dan mengalami
metabolisme first-pass yang besar, karena banyak terikat pada
protein dan kelarutan lipid yang relatif tinggi, distribusi volume
menjadi sangat besar, trisiklik dimetabolisme melalui dua cara
yaitu transformasi inti trisiklik dan perubahan pada rantai samping
alifatik. Yang pertama berupa hidroksilasi dan konyugasi membentuk
glukuronoid; yang berikutnya sebagian besar demetilasi nitrogen.
Monodemetilasi amin tersier menghasilkan metabolit aktif seperti
desipramin dan nortriptilin. Beberapa metabolit monodemetilasi
yanng terbentuk tidak sama antar pasien. Umumnya proporsi
amitriptilin dengan metabolit nortripilin lebih kearah obat asli,
dan sebaliknya dengan imipramin dan metabolitnya desipramin.
2.2. Farmakodinamik
2.2.1 Pengaruh Antidepresan pada Neurotransmiter Biogenik
Amin
Hipotesis amin didasarkan pada studi mekanisme kerja berbagai
jenis antidpresan. Trisiklik menghambat pompa reuptake amin
(norepinefrin atau serotinin), yaitu off switches neurotransmisi
amin. Dengan demikian memberi kemungkinan pada neutransmiter lebih
lama berada pada reseptor. Penghambat MAO menutup jalan degradasi
utama untuk menumpuk pada simpanan presinaptik dan bertambah pula
untuk dilepaskan. Simpatomimetik serupa amfetamin juga menghambat
pompa amin tetapi diperkirakan bekerja terutama dalam peningkatan
lepasnya neurotransmiter ketokelamin. Tiga jenis antidepresan obat
itu mungkin dapat memperbaiki defisiensi neurotransmisi amin ini
meskipun dengan mekanisme yang berbeda. Antidepresan generasi kedua
mempunyai efek yang sama pada neurotransmiter, sedang yang lain
efeknya kurang ata minimal. Kemampuan trazodon dan inhibitor
reupatake serotinin selektif menghambat asupan serotinin oleh ujung
saraf tanpa menghambat asupan norepinefrin, memperlihatkan
perbedaan dengan kemampuan trisiklik pada umumnya menghambat asupa
norepinefrin pada dosis yang hampir tidak mempengaruhi pada asupan
serotinin. Karena kedua kelompok obat adalah antidepresan,
dikatakan terdapat suatu mekanisme ganda yang mempengaruhi kedua
sistem transmiter. Diperkirakan bahwa norepinefrin adalah jalur
akhir umum dan bahwa penghambatan ambilan serotinin berinteraksi
dengan sistem ini untuk menghasilkan hasil yang serupa.7
2.2.2 Efek reseptor dan Pascareseptor
Banyak perhatian diberikan pada efek akhir dari peningkatan
neurotransmiter pada sinaps di reseptor pascasinaps. Dalam
percobaan aktivitas pascasinaps, konsentrasi cAMP selalu berkurang,
bukan meningkat. Sebagai tambahan, jumlah beta adrenoseptor
pascasinaptik juga banyak menurun sesuai dengan waktu terjadinya
perbaikan pasien. Peningkatan neurotransmiter pada awal mungkin
menimbulkan kompensasi penurunan aktivitas reseptor, yaitu down
regulation dari reseptor. Penurunan cAMP yang dirangsang
norepinefrin dan dalam pengikatan beta adrenoreseptor, telah
menunjukkan adanya inhibitor asupan selektif dari norepinefrin dan
serotinin, inhibitor monoamin oksidase, dan bahkan terapi
elektrokonvulsi. Temuan ini dijumpai pada hambatan asupan serotinin
selektif, antagonis 2-reseptor, dan agonis beta. Penurunan
aktivitas reseptor serotinin telah menunjukkan dengan jelas
obat-obat yang menghambat asupan serotinin.7
Sulit untuk menunjukkan perubahan dalam reseptor beta
adrenoreseptor atau reseptor serotinin. Masih belum jelas hubungan
antara perubahan yang dihasilkan dengan kerja obat. Untuk
mengetahui bagaimana kerja antidepresan, perhatian sudah dialihkan
dari perubahan dalam neurotransmiter kepada perubahan lanjutan
dalam fungsi reseptor.7
2.3. Pemilihan Obat
Antidepresan dalam praktek klinis
Bagaimana Anda memilih antidepresan?
Dengan begitu banyak pilihan pengobatan, banyak pertanyaan
muncul tidak hanya tentang bagaimana memilih agen lini pertama,
tetapi juga apa yang harus dilakukan ketika pengobatan lini pertama
gagal untuk menyebabkan remisi. Berbagai pilihan pengobatan
diorganisir dalam gambar 12-117 sebagai "farmasi depresi".6
Pilihan pengobatan lini pertama untuk depresi unipolar umumnya
termasuk SSRI, SNRI, atau NDRI untuk depresi unipolar dan
lamotrigin atau antipsikotik atipikal untuk depresi bipolar.
pengobatan depresi bipolar dibahas secara lebih rinci dalam Bab 13,
mood stabilizer. di sini fokusnya adalah pada depresi unipolar.
Umumnya , karena semakin besar beban efek samping , perawatan
diturunkan ke pilihan lini kedua mencakup banyak antidepresan yang
lebih lama, seperti alpha 2 antagonis mirtazapin, SARI trozadone,
penghambat MAO , dan TCA (Gambar 12-117 ) . NRIs selektif seperti
reboxetine dan penggunaan tanpa label atomoxetine dapat
dipertimbangkan di sini . Agen yang umumnya digunakan untuk
antidepresan augmentasi lini pertama atau kedua dan bukan sebagai
monoterapi juga ditunjukkan dalam Gambar 12-117 dan termasuk
pilihan yang banyak. Akhirnya, antidepresan dapat ditambah dengan
perawatan tambahan yang bukan obat , termasuk psikoterapi (seperti
terapi perilaku kognitif atau terapi interpersonal ) dan terapi
stimulasi listrik yang saat ini tersedia (ECT Dan VNS).6
Pilihan antidepresan berbasis bukti
Salah satu cara untuk mengatur berbagai pilihan pengobatan untuk
depresi adalah mengikuti algoritma berbasis bukti (Gambar 12-118).
Sayangnya hanya ada sedikit bukti untuk keunggulan suatu pilihan
terhadap pilihan yang lain. Salah satu prinsip umum yang sebagian
besar pasien dan pemberi resep setuju adalah kapan harus beralih
versus kapan harus menambah. Jadi ada preferensi untuk beralih
ketika pengobatan pertama memiliki efek samping tak tertahankan
atau ketika tidak ada jawaban sama sekali tetapi untuk meningkatkan
pengobatan pertama dengan pengobatan kedua ketika ada respon
parsial untuk pengobatan pertama. Selain pedoman ini, ada sedikit
bukti bahwa salah satu pilihan pengobatan yang lebih baik daripada
yang lain (Gambar 12-118 ). Semua terapi setelah yang pertama
tampaknya telah menurun untuk mencapai remisi (Gambar 12-8) atau
kesempatan untuk tetap dalam remisi (Gambar 12-10). Jadi algoritma
berbasis bukti tidak mampu memberikan pedoman yang jelas tentang
cara memilih antidepresan dan apa yang harus dilakukan jika
antidepresan tidak bekerja.6
Pilihan antidepresan berbasis biaya
Dengan tidak adanya bukti-bukti yang jelas tentang superioritas
salah satu pilihan di atas yang lain, beberapa ahli dan lembaga
telah menyarankan pemerintah mendanai perawatan murah dan dengan
demikian mengikuti algoritma berbasis biaya untuk antidepresan
(Gambar 12-119). Pendekatan seperti itu akan memandu praktisi
melalui pilihan serangkaian produk generik yang murah dan
menghilangkan penggunaan produk bermerek. Itu berarti hal yang
berbeda di negara yang berbeda tetapi pada dasarnya akan
mengesampingkan penggunaan SNRIs, beberapa SSRI , NDRIs sekali
sehari, antipsikotik atipikal, modafinil, dan stimulan terbaru dari
farmasi depresi (Gambar 12-117) sampai semua pilihan yang lebih
murah sudah pernah dicoba dan gagal (Gambar 12-118). Ini adalah
pendekatan yang agak nihilistik untuk pengobatan depresi dan tidak
memungkinkan menyesuaikan pengobatan terbaik yang tersedia untuk
individu.6
Pilihan antidepresan berdasarkan gejala
Akhirnya, neurobiologikal memberi informasi psikofarmakologis
dapat memilih untuk mengadaptasi pendekatan berdasarkan gejala
untuk memilih atau menggabungkan serangkaian antidepresan (Gambar
12-120 12-127). Strategi ini memungkinkan pembentukkan portofolio
beberapa agen untuk mengobati semua gejala sisa depresi unipolar
sampai pasien mencapai remisi berkelanjutan (Gambar 12-120 12-127).
Ini adalah pendekatan yang dianjurkan oleh buku ini; didasarkan
pada gagasan dalam menyesuaikan pengobatan untuk setiap
pasien.6
Pertama, gejala yang terbentuk ke dalam diagnosis dan kemudian
didekonstruksi ke daftar gejala khusus yang masing-masing pasien
alami. Selanjutnya, gejala-gejala ini cocok dengan sirkuit otak
yang diduga menengahi gejala ini dan dengan peraturan
neuropharmacological yang sudah dikenal dengan neurotransmitter.
Akhirnya , pilihan pengobatan yang tersedia yang menargetkan
mekanisme neuropharmacological dipilih untuk menghilangkan gejala
satu per satu . Bila gejala terus berlangsung, pengobatan dengan
mekanisme yang berbeda ditambahkan atau diaktifkan. Tidak ada bukti
yang membuktikan bahwa ini adalah pendekatan yang unggul, tetapi
menarik tidak hanya untuk intuisi klinis tetapi juga untuk
penalaran neurobiologis.6
Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer
(efek klinis) yang sama pada dosis ekuivalen, perbedaan utama pada
efek sekunder (efek samping).5,8
Tabel 2.2 Efek Saping Obat Antidepresan9
Nama Obat
Antikolinergik
Sedasi
Hipotensi
Orthostatik
Keterangan
Amitriptyline
Imipramine
Clomipramine
Trazodone
Maprotiline
Mianserin
Amoxapine
Tianeptine
Meclobemide
Setraline
Paroxetine
Fluvoxamine
Fluoxetine
Citalopram
+++
+++
++
+
+
+
+
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+++
++
++
+++
++
++
+
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+++
++
+
+
+
+
++
+ / -
+
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+ / -
+++ = berat
++ = sedang
+ = ringan
+ / - = tidak ada / minimal sekali
Pemilihan jenis obat anti-depresi tergantung pada banyak faktor,
toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuaian efek samping
terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis
depresi), interaksi obat dan faktor harga.Sebaiknya dalam pemilihan
sediaan antidepresan perlu dilakukan evaluasi psikiatrik pasien
secara menyeluruh dan pemeriksaan kondisi medis pasien secara
menyeluruh.Mengingat profil efek samping, untuk penggunaan pada
sindrom depresi ringan dan sedang yang datang berobat jalan pada
fasilitas pelayanan umum kesehatan umum, pemilihan obat
anti-depresi sebaiknya mengikuti urutan (step care).9
Step 1 : golongan SSRI (sertaline, etc)
Step 2 : golongan trisiklik (Amitriptyline, etc)
Step 3 : golongan tetrasiklik ( maprotiline, etc)
golongan atypical (trazodone)
golongan MAOI (moclobemide)
Pertama-tama menggunakan golongan SSRI yang efek sampingnya
sangat minimal (meningkatkan kepatuhan minum obat, bisa digunakan
pada berbagai kondisi medik), spektrum efek anti-depresi luas, dan
gejala putus obat minimal, serta lethal dose yang tinggi (>
6000mg) sehingga relatif aman.8
Bila telah diberikan dengan dosis yang adekuat dalam jangka
waktu yang cukup (sekitar 3 bulan) tidak efektif, dapat beralih ke
pilihan kedua, golongan trisiklik, yang spektrum anti-depresinya
juga luas tetapi efek sampingnya relatif berat.8
Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ke pilihan
ketiga dengan spektrum anti depresi yang lebih sempit, dan juga
efek samping lebih ringan dibandingkan trisiklik, yang teringan
adalah golongan MAOI reversibel. Disamping itu juga dipertimbangkan
bahwa pergantian SRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat
untuk washout period guna mencegah timbulnya serotonin malignant
syndrome.8
Tabel 2.3 Perbedaan Farmakologi di antara beberapa
antidepresan
Hambatan Pompa Amin untuk:
Obat
Sedatif
Antimuskarinik
Serotinin
Norepinefrin
Dopamin
Amitriptilin
+++
+++
+++
+
0
Amoksapin
+
+
+
+
+
Bupropion
0
0
+,0
+,0
?
Desipramin
+
+
0
+++
0
Doksepin
+++
+++
+
+
0
Fluoksetin
+
+
+++
0,+
0.+
Imipramin
+
+
+++
+
0
Maprotilin
+
+
0
+++
0
Nortriptilin
+
+
+++
+
0
Paroksetin
+
0
+++
0
0
Protriptilin
0
+
?
+++
?
Sertralin
+
0
+++
0
0
Trazadon
+++
0
+
0
0
2.4. Pemberian Dosis
Dosis hampir selalu ditentukan secara epiris; kemapuan pasien
menerima efek nonklinik merupakan hambatan. Toleransi untuk suatu
efek mungkin terjadi, sehingga pola pengobatan yang biasa harus
dimulai dengan dosis kecil, ditingkatkan sampai dosis harian yang
cukup atau sampai pada tingkat yang menghasilkan hilangnya depresi
atau dosis toleransi maksimum. Dosis efektif antidepresan berkisar
luas, tergantung banyak faktor.8
Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan :
Onset efek primer (efek klinis): sekitar 2-4 minggu
Efek sekunder (efek samping): sekitar 12-24 jam
Waktu paruh: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali perhari)
Tabel 2.4 Dosis harian antidepresan7
Obat
Dosis (mg)
Trisiklik
Amitriptylin
Klomipramin
Desipramine
Doxepin
Imipramin
Nortriptylin
Protriptylin
Trimipramin
75-200
75-300
75-200
75-300
75-200
75-150
20-40
75-200
Obat generasi kedua
Amoksapin
Bupropion
Maprotilin
Trazadon
Vanlafaksin
150-300
200-400
75-300
50-600
75-225
Inhibitor monoamin oksidase
Isokarboksazid
Fenelzin
Tranilsipromin
20-50
45-75
10-30
Inhibitor reupatake serotinin selektif
Fluoksetin
Paroksetin
Sertralin
10-60
20-50
50-200
Ada lima proses dalam pengaturan dosis, yaitu:8
a) Initiating Dosage (dosis anjuran), untuk mencapai dosis
anjuran selama minggu I. Misalnya amitriptylin 25 mg/hari pada hari
I dan II, 50 mg/hari pada hari III dan IV, 100 mg/hari pada hari V
dan VI.
b) Titrating dosage (dosis optimal), dimulai pada dosis anjuran
sampai dosis efektif kemudian menjadi dosis optimal. Misalnya
amitriptylin 150 mg/hari selama 7 sampai 15 hari (minggu II),
kemudian minggu III, 200 mg/hari dan minggu IV 300 mg/hari.
c) Stabilizing Dosage (dosis stabil), dosis optimal
dipertahankan selama 2-3 bulan. Misalnya amitriptylin 300 mg/hari
(dosis optimal) kemudian diturunkan sampai dosis pemeliharaan.
d) Maintining Dosage (dosis pemeliharaan), selama 3-6 bulan.
Biasanya dosis pemeliharaan dosis optimal. Misalnya amitriptylin
150 mg/hari.
e) Tappering Dosage (dosis penurunan), selama 1 bulan. Kebalikan
dari initiating dosage. Misalnya amitriptylin 150 mg/hari 100
mg/hari selama 1 minggu, 100 mg/hari 75 mg/hari selama 1 minggu,75
mg/hari 50 mg/hari selama 1 minggu, 50 mg/hari 25 mg/hari.
Dengan demikian obat anti-depresan dapat diberhentikan total.
Jika sindrom depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan
seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada
malam hari (single dose one hour before sleep), untuk golongan
trisiklik dan tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis
tunggal pada pagi hari setelah sarapan. Pemberian obat anti-depresi
dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction
potential nya sangat minimal.
2.5 Kegagalan Terapi
Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d, yaitu :
diagnosis, drug, dose, duration of treatment dan different
treatment.Kegagalan terapi pada umumnya disebabkan :
Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat
hilang oleh karena adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan
informasi
Pengaturan dosis obat belum adekuat
Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis minimal
Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh presepsi pasien yang
tendensi negatif, sehingga penilaian menjadi bias.
BAB III
KESIMPULAN
3.1. Kesimpulan
1. Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu
serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin norepinephrine
reuptake inhibitors (SNRIs), norepinephrine and dopamin reuptake
inhibitors (NDRIs), selective norepinephrine reuptake inhibitors
(NRIs), alpha 2 antagonist as serotonin and norepinephrine
disinhibotrs (SNDIs), serotonin antagonist/reuptake inhibitors
(SARIs), monoamine oksidase inhibitors (MAOI) dan trisiklik
antidepresan (TCA).6
2. Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer
(efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama
pada efek sekunder (efek samping)6.
3. Pengaturan dosis mempertimbangkan efek klinis, efek samping,
dan waktu paruh melalui lima proses pengaturan dosis yaitu
initiating dosage, titrating dosage, stabilizing dosage, maintining
dosage, dan tappering dosage9.
4. Mengukur resistensi pengobatan perlu diperhatikan 5 d yaitu :
diagnosis, drug, dose, duration of treatment dan different
treatment7.
DAFTAR PUSTAKA
1. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat
Kesehatan. Pharmaceutical Care Untuk Penderita Gangguan Depresif.
Jakarta: Departemen Kesehatan Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat
Kesehatan. 2007.
2. Kaplan , Harold I, Benjamin J. Sadock dan Jack A.
Grebb.Gangguan Delusional. Dalam : Synopsis Psikiatri. Jilid satu.
Jakarta : Binapura Aksara. 2010. Hal. 833-853.
3. Maslim R. Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa. Jakarta: Nuh
Jaya. 2003. Hal. 64
4. http://repository.maranatha.edu/2498/3/0810154_Chapter1.pdf.
Diunduh tanggal 10 April 2014.
5. Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelaynan Medik Direktorat
Bina Bina Pelayanan Kesehatan Jiwa. Buku pedoman pelayanan
kesehatan jiwa di fasilitas pelayanan kesehatan dasar. Jakarta :
Departemen Kesehatan Ditjen Bina Pelayanan Medik Direktorat Bina
Pelayanan Kesehatan Jiwa. 2006. Hal. 59-64.
6. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. United Kingdom:
Cambridge University Press; 2000.
7. Hollister LE. Obat Antidepresan. Dalam: Farmakologi Dasar dan
Klinik. Katzung BG. Edisi ke-enam. 1998. Jakarta: EGC. Hal.
467-477
8. Maslim R. panduan Praktis Penggunaan Klinik Obat Psikiatri.
Edisi ke-3. Jakarta: Bagian IKJ FK Unika Atma Jaya. 2007. Hal.
22-30.
9. Amir N. Depresi Aspek Neurobiologi Diagnosis dan Tatalaksana.
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; Jakarta. 2005.
