Anomaliile dezvoltarii membrelor

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

1/47

Anomaliile dezvoltarii membrelor

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

2/47

Dezvoltarea membrelor

Originea membrelor:

Muguri care iau nastere in mezodermul placiilaterale si mezodermul somitic, acoperiti de

ectoderm Acesti muguri cresc catre exterior si isi

modifica forma iar celulele care ii alcatuiesc

vor da nastere la diferitele tesuturicomponente intr-o secventa care evoleaza indirectie proximo-distala

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

3/47

- informarea celulelor mugurilor de origine asupra pozitiei lor de-alungul celor 3 axe si interpretarea acestei informatii pentru a formastructurile corespunzatoare

Crestere proximodistala

creasta ectodermica apicala FGF8, FGF10 exprimate precoce

Zona de progresie, mai posterior FGF 2,4,9 6 mai tarziu Expresia receptorilor FGF

Crestere dorso-ventrala ectodermul dorsal WNT7Adorsalizarea mezodermului vecin

Dezvoltarea antero-posterioara zona a activitatii de polarizare

acidul retinoic, proteina Shh, familia BMP, antagonistul BMP =proteina Noggin

Aceste semnale influenteaza unii mediatori factori de transcriptie,responsabili de dezvoltarea propriu-zisa: HOX, SALL(modelaredegete), LMX(mezenchim dorsal), TBX(dezvoltarea a-p)

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

4/47

Embriogenetica membrelor

Calea de semnalizare Wnt si FGF

Studiile medicale recente (Ten Berge, D Brugman SA, HelmsJA, 2008) au identificat gene tinta reglate prin actiunea

sinergica a caii de semnalizare Wnt si FGF, care suprimaactiv diferentierea si stimuleaza cresterea celulara.

Restrictia spatiala a caii de semnalizare Wnt si FGF pentruregiunea ectodermala din care se formeaza membrele

(creasta apicala ectodermala), controleaza distributia sidiferentierea membrului in crestere si dezvoltare sighideaza organizarea spatiala si diferentierea tisulara aacestuia.

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

5/47

Etapa de initiere a embriogenezei membrelor

Calea semnalizare Wnt si FGF

FGF10. FGF8 platoul lateral intermedoar mezodermal FGF specifica expresia genei Hox si astfel pozitia

membrelor (Hox9)

Hox poate activa expresia FGF

Etapa de specificare a embriogenezei membrelor

Regalata de genele din familia T-box (factori de transcriptie)

Tbx5 - mebre superioare

Tbx4 membre inferioare Alinierea axelor in embriogeneza membrelor

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

6/47

Moleculele de semnalizare ofera informatiile pozitionalecorespunzatoare care sunt apoi analizate si interpretate degenele familiei Hox care declanseaza programul dediferentiere a membrelor.

Axa proximodistala Wnt7 formeaza AER (creasta apicala ectodermala)

AER secreta FGF 2, 4, 8

Proliferare si diferentiere celulara

Axa dorsoventrala

Semnalizarea mezenchimului dorsal Dorsalizarea ectodermului

Semnalizarea mezenchimala a Wnt 7a ectodermal

Axa anteroposterioara

Polarizarea activitatii ZPA(duplicarea ZPA degetesupranumerare)

Semnalizarea Shh

Formarea regiunii mezenchimale posterioare a membrelor

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

7/47

Anomalii asociate ale membrului superior / inferior Degete

Polidactilie

Sindactilie

Arahnodactilie Sindactilia Lenz

Ectrodactilia

Brahidactilia

Adactilia

Afalangia

Membre Acheiropodia

Focomelia (ectromelia)

Amelia

Hemimelia

Articulatii

Atrogripoza

Sindromul Larsen

Sindromul Rapadilino

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

8/47

Etapele dezvoltarii embrionare a membrelor

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

9/47

Gene implicate in embriogeneza osoasa a mainii

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

10/47

Polidactilia prezenta unui deget supranumerar

postaxiala

A1 gena Gli3 (7p13)

A2 13q21, q32

A3 19p13.2-p13.1

A4 7q22

preaxial

I (?)

II Shh 7q36

III (?)

IV Gli 7p13

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

11/47

Polidactilie postaxiala Polidactilie preaxiala

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

12/47

Sindromul polidactilic trifalangial si polidactilia tipul IV,

sunt secundare unei duplicatii care implica secventa

regulatoare ZRS, un potentator al familiei Sonic Hedgehog

(SHH). Muatii punctiforme si duplicatiile genei ZRS sunt

regasite frecvent in diferite fenotipuri malformative ale

membrelor.

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

13/47

Translocatia (4;6)(q12;p23) perturba actiunea genei

MBOAT1 asociata O acetil transferazei si poate fi

asociata cu sindromul brahidactilie-sindactilie

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

14/47

Polidactilia preaxiala a fost de curand asociata cu

limitarea expresiei Shh care controleaza cresterea

marginii anterioare a osului si de asemenea cucentrul ectodermal de reglare al expresiei Tbx2

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

15/47

Cromozomul 2 si anomaliile de dezvoltare ale mainii

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

16/47

Arahnodactilia degete lungi (ax longitudinal

lung), prezenta la nastere sau care poate saapara in context sindromic la varste diferite.

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

17/47

Sindromul Marfan afectiune genetica cutransmitere ereditara autozomal dominanta (AD),

mutaie in gena FBN1. Asociaza, o serie de anomaliiosoase si ale sistemului conjunctiv:

Dolicostenomelie oase lungi, subtiri

Arahnodactilie Scolioza

Pectus excavatum / pectus carinatum

Genu varum / genu valgum

Palat ogival

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

18/47

dolicostenomelie, arahnodactilie

hiperlaxitate ligamentara

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

19/47

Pectus excavatum carinatum

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

20/47

Homocistinuriaafectiune cu transmitere

autozomal recesiva (AR), mutatie in gena CBS,

fenotipul asociaza RM si anomalii osoase

asemanatoare sindromului Marfan.

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

21/47

Sindromul Ehlers Danlos (Cutis hiperelastica)-

colagenoza (deficienta colagen I sau III), cu

transmitere ereditara AD sau AR. Fenotipul

clinic asociaza hiperlaxitate ligamentara sianomalii osoase asociate

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

22/47

cutis hiperelastica

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

23/47

Sindromul Loeyz Dietz transmitere AD, cu fenotipasemanator sindromului Marfan, datorat unor

mutatii ale genei care codifica factorul beta decrestere si transformare (TGFBR1 si TGFBR2).

Fenotipul asociaza o multitudine de anomalii

congenitale osoase dintre care amintim:arahnodactilia, pectus excavatum/pectus carinatum,camptodactilie, picior stranb congenital (picior varequin), craniosinostoze si despicatura palatina.

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

24/47

Ectrodactilia asemanata si cunsocuta si sub numele de

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

25/47

Ectrodactilia, asemanata si cunsocuta si sub numele desindromul mainii de crab, se caracterizeaza prin absentadegetelor centrale ale mainii sau piciorului, fiind oaanomalie congenitala care se poate prezenta izolat sau

asociata altor sindroame plurimalformative.

Ectrodactilia se transmite de cele mai multe ori autozomaldominant cu penetranta incompleta, insa se pot intalni deasemenea si transmiterea autozomal recesiva sau recesivalegata de X.

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

26/47

Ectrodactilia poate fi cauzata de asemenera si de deletii, translocatiisau inversii care intereseaza cromozomul 7.

Deletia unui segment de pe cromozomul 7 are ca si consecintaaparitia unui sindrom care include deficit de crestere si dezvoltare,microcefalie, dismorfism craniofacial, surditate si retard mental.

Translocatiile care implica cromozomul 7, nu asociaza malformatii

severe, insa este de cele mai multe ori caracterizata prin ectrodactiliesi surditate

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

27/47

Focomelia / Amelia / Meromelia

Meromelia absenta partiala a unui membru Amelia lipsa completa a dezvoltarii unui membru

Focomelia dezvoltarea incompleta si anormala aunui membru care de cele m ai multe ori apare ca un

apendice atasat de de trunchi Hemimelia absenta unei jumatati a unui membru

Acheiria lipsa dezvoltarii mainii sau piciorului

Adactilia lipsa metacarpului si metatarsului

7/30/2019 Anomaliile dezvoltarii membrelor

28/47

Focomelia

Acest tip de anomalie congenitala a fost asociata

consumului prenatal al Thalidomidei, un medicamentutilizat in anii 60 pentru a atenua simptomeleasociate sarcinii.

acesta s-a dovedit a fi un tertogen puternit asociat cu

un sindrom plurimalformativ grav ( amelie,focomelie, paralizii faciale, anomalii auriculare cuafectarea auzului, anomalii gastrointestinale,agenezie pulmonara, anomalii congenitale de cord,rinichi si ale OGI/OGE). De asemenea s-au se