Anexo I: Ficha Técnica o Resumen

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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zometa 4 mg polvo y disolvente para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 4 mg de ácido zoledrónico, equivalentes a 4,264 mg de ácido zoledrónico

monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución para perfusión

Polvo blanco a blanquecino y disolvente incoloro, transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión

medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con

neoplasias avanzadas con afectación ósea.

Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).

4.2 Posología y forma de administración

Zometa solo debe ser prescrito y administrado a los pacientes por profesionales sanitarios con

experiencia en la administración de bisfosfonatos intravenosos. A los pacientes tratados con Zometa se

les debe proporcionar el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.

Posología

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con

afectación ósea.

Adultos y pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con

neoplasias avanzadas con afectación ósea es de 4 mg de ácido zoledrónico cada 3 ó 4 semanas.

Deberá administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de

vitamina D.

La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con

el esqueleto debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento aparece a los 2-3 meses.

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Tratamiento de la HIT


La dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a la

albúmina 12,0 mg/dl ó 3,0 mmol/l) es una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Insuficiencia renal

HIT:

En los pacientes con HIT que también sufran insuficiencia renal grave el tratamiento con Zometa

deberá considerarse solamente tras la evaluación de los riesgos y los beneficios del tratamiento. En los

ensayos clínicos, se excluyeron a los pacientes con creatinina sérica > 400 mol/l ó > 4,5 mg/dl. No se

requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina sérica < 400 mol/l ó

< 4,5 mg/dl (ver sección 4.4).


afectación ósea:

Cuando se inicia el tratamiento con Zometa en pacientes con mieloma múltiple o con lesiones

metastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de

creatinina (CLcr). El CLcr se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-

Gault. No se recomienda Zometa en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave, definida

para esta población como CLcr < 30 ml/min, antes del inicio del tratamiento. En los ensayos clínicos

con Zometa, se excluyeron los pacientes con creatinina sérica > 265 mol/l ó > 3,0 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada, definida

para esta población como CLcr 30–60 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomienda la

siguiente dosis de Zometa (ver también sección 4.4):

Aclaramiento de creatinina basal (ml/min) Dosis recomendada de Zometa*

> 60 4,0 mg de ácido zoledrónico

50–60 3,5 mg* de ácido zoledrónico



* Las dosis se han calculado asumiendo un AUC objetivo de 0,66 (mghr/l) (CLcr = 75 ml/min). Se

espera que en los pacientes con insuficiencia renal las dosis reducidas alcancen la misma AUC que la

observada en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis de Zometa y el

tratamiento deberá interrumpirse si se ha deteriorado la función renal. En los ensayos clínicos, el

deterioro renal se definió como se indica a continuación:

- Para pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dl ó < 124 mol/l), un aumento de

0,5 mg/dl ó 44 mol/l;

- Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl ó > 124 mol/l), un aumento de

1,0 mg/dl ó 88 mol/l.

En los ensayos clínicos, el tratamiento con Zometa se reanudó únicamente cuando el nivel de

creatinina volvió a hallarse dentro de un 10% del valor basal (ver sección 4.4). El tratamiento con

Zometa deberá reanudarse a la misma dosis administrada antes de la interrupción del tratamiento.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 año a 17 años. Los

datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1, sin embargo no se puede hacer una

recomendación posológica.

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Forma de administración

Vía intravenosa.

Zometa 4 mg polvo y disolvente para solución para perfusión, reconstituido y posteriormente diluido

en 100 ml (ver sección 6.6), se debe administrar como una perfusión intravenosa única durante, como

mínimo, 15 minutos.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis reducidas de Zometa

(ver la sección anterior “Posología” y la sección 4.4).

Instrucciones para preparar dosis reducidas de Zometa

Retirar un volumen apropiado de la solución reconstituida (4 mg/5 ml) según sea necesario:

- 4,4 ml para una dosis de 3,5 mg



Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la

administración, ver sección 6.6. La cantidad de solución reconstituida retirada deberá diluirse en

100 ml de solución estéril de cloruro sódico al 0,9% p/V o en solución de glucosa al 5% p/V. La dosis

deberá administrarse como perfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo.

La solución de Zometa reconstituida no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión que

contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato y se debe administrar

como solución intravenosa única en una vía de perfusión separada.

Los pacientes se deben mantener bien hidratados antes y después de la administración de Zometa.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo, a otros bisfosfonatos, o a alguno de los excipientes

incluidos en la sección 6.1.

- Lactancia (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Zometa para asegurar que están

adecuadamente hidratados.

Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentraciones

séricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar la terapia

con Zometa. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia,

hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada, presentan

generalmente algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto, deberá considerarse la

monitorización cuidadosa de la función renal.

Zometa contiene el mismo principio activo que Aclasta (ácido zoledrónico). Los pacientes que están

siendo tratados con Zometa no deberán recibir tratamiento con Aclasta ni con ningún otro bisfosfonato

de forma concomitante, puesto que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.

Insuficiencia renal

Deberá evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la función renal,

teniendo en consideración si el beneficio potencial del tratamiento con Zometa supera el posible

riesgo.

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el esqueleto deberá tener en consideración que el inicio del efecto del tratamiento es de 2–3 meses.

Zometa se ha asociado con descripciones de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el

riesgo de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos

múltiples de Zometa y otros bisfosfonatos y también el uso de otros medicamentos nefrotóxicos. A

pesar de que el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico administrada durante

15 minutos, puede presentarse todavía deterioro de la función renal. Se han notificado casos de

deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia renal y diálisis después de la

administración de la dosis inicial o de una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico. En algunos

pacientes con administración crónica de Zometa a las dosis recomendadas para prevención de eventos

relacionados con el esqueleto también se presentan aumentos de creatinina sérica, aunque con menor

frecuencia.

Antes de cada dosis de Zometa deberán valorarse los niveles de creatinina sérica de los pacientes. Al

inicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de leve a moderada, se

recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico. En pacientes que muestren evidencia de deterioro

renal durante el tratamiento, deberá interrumpirse la administración de Zometa. Solamente deberá

reanudarse el tratamiento con Zometa cuando la creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un 10%

del valor basal. El tratamiento con Zometa se debe reanudar a la misma dosis administrada antes de la

interrupción del tratamiento.

En vista del impacto potencial del ácido zoledrónico sobre la función renal, la ausencia de datos

clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en los ensayos clínicos como

creatinina sérica 400 µmol/l o 4,5 mg/dl para pacientes con HIT y 265 µmol/l o 3,0 mg/dl para

pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivel basal y los limitados datos de

farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min), no se recomienda el uso de Zometa en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no

pueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.

Osteonecrosis

Osteonecrosis de mandíbula

Se ha observado osteonecrosis de mandíbula (ONM) de forma poco frecuente en los ensayos clínicos

y en la experiencia post-comercialización en pacientes tratados con Zometa.

Se debe retrasar el inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento en pacientes con lesiones

abiertas en los tejidos blandos sin cicatrizar en la boca, excepto en situaciones que supongan una

urgencia médica. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una

valoración riesgo-beneficio individual antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con

factores de riesgo concomitantes.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo al evaluar el riesgo individual de desarrollar

ONM:

Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo para los compuestos más potentes), vía de

administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulada de

bisfosfonato.

Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.

Tratamientos concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección 4.5),

radioterapia en cabeza y cuello, corticosteroides.

Antecedentes de enfermedad dental, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal,

procedimientos dentales invasivos (p.ej extracciones dentales) y dentaduras postizas mal

ajustadas.

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Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, que se sometan a

chequeos dentales rutinarios y que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma bucal, tales como,

movilidad dental, dolor o hinchazón, o dificultad en la curación de las úlceras o secreción durante el

tratamiento con Zometa. Durante el tratamiento, se deben realizar los procedimientos dentales

invasivos sólo después de una valoración cuidadosa y se debe evitar realizarlos próximo a la

administración de ácido zoledrónico. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que

desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles

que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de

mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales.

Se debe establecer el plan de gestión para pacientes que desarrollan ONM en estrecha colaboración

entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Siempre que sea posible, se

debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que esta

situación se resuelva y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen.

Osteonecrosis de otras localizaciones anatómicas

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos,

principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de

osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen

también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la

posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y

presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Además, se han notificado informes esporádicos de osteonecrosis en otras localizaciones, incluyendo

la cadera y el fémur, notificadas de forma principal en pacientes adultos con cáncer tratados con

Zometa.

Dolor musculoesquelético

En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular

grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman Zometa. Sin embargo, estos informes

han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios

meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el

tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez Zometa u otro

bisfosfonato.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al

tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la

osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo

largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta

supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y

algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes

características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura

femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto

debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la

diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe

considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el

balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur

pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor

en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si

existe una fractura de fémur incompleta.

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Hipocalcemia

Se ha descrito hipocalcemia en pacientes tratados con Zometa. Se han notificado arritmias cardiacas y

reacciones adversas neurológicas (incluidas convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarias a casos de

hipocalcemia graves. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que han requerido

hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede resultar potencialmente mortal (ver sección

4.8). Se recomienda precaución cuando se administra Zometa con medicamentos que causan

hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico y provocar una hipocalcemia grave (ver

sección 4.5). Antes de iniciar el tratamiento con Zometa se deberá controlar el nivel de calcio sérico y

corregir la hipocalcemia. Los pacientes deberán recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En ensayos clínicos, Zometa se ha administrado simultáneamente con agentes anticancerosos,

diuréticos, antibióticos y analgésicos utilizados comúnmente sin que ocurrieran interacciones

clínicamente evidentes. In vitro, el ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas

plasmáticas y no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 (ver sección 5.2), aunque no se han

realizado estudios clínicos formales de interacciones.

Se recomienda precaución cuando se administran bisfosfonatos con aminoglucósidos, calcitonina o

diuréticos de asa, dado que estos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dando como resultado una

menor concentración de calcio sérico durante periodos más largos de los necesarios (ver sección 4.4).

Se recomienda precaución cuando se utilice Zometa junto con otros medicamentos potencialmente

nefrotóxicos. También debe prestarse atención a la posibilidad de que se desarrolle hipomagnesemia

durante el tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede verse aumentado cuando se

administre Zometa en combinación con talidomida.

Se recomienda precaución al administrar Zometa con medicamentos antiangiogénicos ya que se ha

observado un aumento de la incidencia de ONM en pacientes tratados de forma concomitante con

estos medicamentos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas.

Estudios de reproducción en animales con ácido zoledrónico han mostrado toxicidad reproductiva (ver

sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Zometa no debe utilizarse durante el embarazo.

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Zometa está contraindicado en

mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

Se estudió el ácido zoledrónico en ratas para evaluar los potenciales efectos adversos sobre la

fertilidad de la generación parental y la F1. Esto provocó unos efectos farmacológicos exagerados que

se consideraron relacionados con la inhibición del metabolismo cálcico óseo debida al producto, que

dio lugar a hipocalcemia periparturienta, un efecto de clase de los bisfosfonatos, distocia y finalización

temprana del estudio. Por lo tanto, estos resultados impiden determinar un efecto claro del ácido

zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.

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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas como mareo y somnolencia pueden tener influencia sobre la capacidad para

conducir o utilizar máquinas, por lo tanto, se debe tener precaución con el uso de Zometa en la

conducción y utilización de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los tres días posteriores a la administración de Zometa, se ha notificado de forma frecuente una

reacción de fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia,

escalofríos y artritis con la consiguiente hichazón de las articulaciones; estos síntomas habitualmente

se resuelven en pocos días (ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas).

Los siguientes riesgos importantes son los que se han identificado con Zometa en las indicaciones

autorizadas:

Alteración de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia,

fibrilación auricular, anafilaxis, enfermedad pulmonar intersticial. En la Tabla 1 se muestran las

frecuencias para cada uno de estos riesgos identificados.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas en la Tabla 1 se han recopilado de los ensayos

clínicos y de las notificaciones post-comercialización, principalmente tras el tratamiento crónico con

4 mg de ácido zoledrónico:

Tabla 1

Las reacciones adversas están agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la

siguiente convención: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000

a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede

estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: Anemia

Poco frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia

Raras: Pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: Reacción de hipersensibilidad

Raras: Edema angioneurótico

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Ansiedad, alteraciones de sueño

Raras: Confusión

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea

Poco frecuentes: Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia,

hiperestesia, temblores, somnolencia

Muy raras: Convulsiones, hipoestesia y tetania

(secundarias a hipocalcemia)

Trastornos oculares

Frecuentes: Conjuntivitis

Poco frecuentes: Visión borrosa, escleritis e inflamación

orbital

Raras: Uveitis

Muy raras: Episcleritis

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Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: Hipertensión, hipotensión, fibrilación

auricular, hipotensión que provoca síncope o

colapso circulatorio

Raras: Bradicardia, arritmias cardiacas (secundarias

a hipocalcemia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Disnea, tos, broncoconstricción

Raras: Enfermedad pulmonar instersticial

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Náuseas, vómitos, disminución del apetito

Poco frecuentes: Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal,

dispepsia estomatitis, sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Prurito, erupción (incluyendo erupción

eritematosa y macular), aumento de la

sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor

generalizado

Poco frecuentes: Espasmos musculares, osteonecrosis de la

mandíbula

Muy raras: Osteonecrosis del conducto auditivo externo

(efecto de clase del grupo de los

bisfosfonatos) y otras localizaciones

anatómicas incluyendo fémur y cadera

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: Insuficiencia renal

Poco frecuentes: Insuficiencia renal aguda, hematuria,

proteinuria

Raras: Síndrome adquirido de Fanconi

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Fiebre, síndrome similar a la gripe

(incluyendo fatiga, escalofríos, malestar y

sofocos)

Poco frecuentes: Astenia, edema periférico, reacciones en el

lugar de la inyección (incluyendo dolor,

irritación, tumefacción, induración), dolor

torácico, aumento de peso, reacción

anafiláctica/shock, urticaria

Raras: Artritis e hinchazón de las articulaciones

como síntoma de reacción de fase aguda

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: Hipofosfatemia

Frecuentes: Aumento de la creatinina y urea sanguíneas,

hipocalcemia

Poco frecuentes: Hipomagnesemia, hipopotasemia

Raras: Hiperpotasemia, hipernatremia

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Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Alteración de la función renal

Zometa se ha asociado con notificaciones de alteración renal. En un análisis agrupado de los datos de

seguridad de los ensayos de registro de Zometa para la prevención de eventos relacionados con el

esqueleto en pacientes con procesos malignos avanzados que afectan al hueso, la frecuencia de

acontecimientos adversos de insuficiencia renal que se sospechó que estaban relacionados con Zometa

(reacciones adversas) fue el siguiente: mieloma múltiple (3,2%), cáncer de próstata (3,1%), cáncer de

mama (4,3%), pulmón y otros tumores sólidos (3,2%). El potencial deterioro de la función renal puede

aumentar por factores que incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de

Zometa u otros bisfosfonatos, así como un uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o un

tiempo de perfusión más corto del actualmente recomendado. Se han notificado casos de deterioro

renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o de una dosis

única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver sección 4.4).

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula predominantemente en pacientes con cáncer

tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como Zometa (ver sección 4.4). Muchos de

estos pacientes también recibían tratamiento con quimioterapia y corticosteroides y presentaron signos

de infección local incluyendo osteomielitis. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes

con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales.

Fibrilación auricular

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 años de duración que evaluó la

eficacia y la seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en

el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (OPM), la incidencia global de fibrilación auricular

en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y de un

1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación

auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y de 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido

zoledrónico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo no se ha observado en

otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con Zometa (ácido zoledrónico) 4 mg,

administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo causante del

aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico en particular.

Reacción de fase aguda

Esta reacción adversa al fármaco consiste en un grupo de síntomas que incluyen fiebre, mialgia,

cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con la subsiguiente

hinchazón de articulaciones. El tiempo de inicio es ≤ 3 días tras la perfusión de Zometa, y la reacción

también se describe con los términos de síntomas “similares a la gripe” o “post-administración”.

Fracturas atípicas del fémur

Durante la experiencia postcomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas

(frecuencia rara):

Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los

bisfosfonatos).

Reacciones adversas asociadas con hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante en las indicaciones aprobadas de Zometa. En

base a la revisión de los casos procedentes de ensayos clínicos y de la experiencia post-

comercialización, existe evidencia suficiente para establecer una asociación entre el tratamiento con

Zometa, la hipocalcemia reportada como acontecimiento y el desarrollo secundario de arritmias

cardiacas. Existe evidencia también de la asociación de acontecimientos neurológicos secundarios a

hipocalcemia que incluyen: convulsiones, hipoestesia y tetania (ver sección 4.4).

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Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La experiencia clínica sobre la sobredosis con Zometa es limitada. Se ha notificado la administración

de dosis de hasta 48 mg de ácido zoledrónico por error. Los pacientes que han recibido dosis

superiores a las recomendadas (ver sección 4.2) deben someterse a una monitorización estrecha, dado

que se han observado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores

anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). Si se produce una

hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código

ATC: M05BA08

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente en el hueso. Es

un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.

La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado,

pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no

está claro. En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin

perjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también posee

varias propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la

metástasis ósea. Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclínicos:

- In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de la médula

ósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénica

y actividad analgésica.

- In vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y pro-

apoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos

anticancerígenos, actividad antiadhesiva/invasiva.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

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Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en

pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea

El primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó 4 mg de ácido

zoledrónico con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en

pacientes con cáncer de próstata. La administración de 4 mg de ácido zoledrónico disminuyó

significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento relacionado con

el esqueleto (ERE), retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 5 meses y redujo la

incidencia anual de eventos por paciente – tasa de morbididad esquelética. El análisis de eventos

múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4 mg de

ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron 4 mg de ácido

zoledrónico registraron un menor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando

diferencias significativas en los meses 3, 9, 21 y 24. Un menor número de pacientes tratados con 4 mg

de ácido zoledrónico sufrió fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos

pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 2.

En un segundo estudio, que incluía tumores sólidos diferentes del cáncer de mama y de próstata, 4 mg

de ácido zoledrónico redujeron significativamente la proporción de pacientes con un ERE, retrasó la

mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 2 meses y redujo la tasa de morbididad esquelética.

El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en

el grupo de 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se

muestran en la Tabla 3.

Tabla 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia en hueso

ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N 214 208 214 208 214 208

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

38 49 17 25 26 33

Valor p 0,028 0,052 0,119

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

488 321 NA NA NA 640

Valor p 0,009 0,020 0,055

Tasa de morbididad

esquelética

0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

Valor p 0,005 0,023 0,060

Reducción del riesgo

de sufrir eventos

múltiples** (%)

36 - NAp NAp NAp Nap

Valor p 0,002 NAp NAp

* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales

** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada

evento durante el ensayo

NA No Alcanzado

NAp No aplicable

13

Tabla 3: Resultados de eficacia ( tumores sólidos distintos de cáncer de mama o próstata)


ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N 257 250 257 250 257 250

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

39 48 16 22 29 34

Valor p 0,039 0,064 0,173

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

236 155 NA NA 424 307

Valor p 0,009 0,020 0,079

Tasa de morbididad

esquelética

1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89

Valor p 0,012 0,066 0,099


de sufrir eventos

múltiples** (%)

30,7 - NAp NAp NAp NAp





NA No Alcanzado

NAp No aplicable

14

En un tercer ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, se comparó 4 mg de ácido zoledrónico con

pamidronato 90 mg cada 3 o 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al

menos una lesión ósea. Los resultados demostraron que 4 mg de ácido zoledrónico mostraban una

eficacia comparable a pamidronato 90 mg en la prevención de ERE. El análisis de eventos múltiples

reveló una reducción significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con 4 mg de ácido

zoledrónico en comparación con los pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia

se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple)

Algún ERE (+HIT) Fracturas* Radioterapia en

hueso

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

N 561 555 561 555 561 555

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

48 52 37 39 19 24

Valor p 0,198 0,653 0,037

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

376 356 NA 714 NA NA

Valor p 0,151 0,672 0,026

Tasa de morbididad

esquelética

1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71

Valor p 0,084 0,614 0,015


de sufrir eventos

múltiples** (%)

16 - NAp NAp NAp NAp





NA No Alcanzado

NAp No aplicable

Se estudiaron también 4 mg de ácido zoledrónico en un ensayo controlado con placebo, randomizado

y doble ciego en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas a partir de cáncer de mama, para

evaluar el efecto de 4 mg de ácido zoledrónico sobre la tasa de eventos relacionados con el esqueleto

(ERE), calculada como el número total de eventos ERE (excluyendo hipercalcemia y ajustado para

fractura previa), dividido por el periodo total de riesgo. Los pacientes recibieron 4 mg de ácido

zoledrónico o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron a partes

iguales entre los grupos tratados con ácido zoledrónico y con placebo.

La tasa de ERE (eventos/persona año) fue 0,628 para ácido zoledrónico y 1,096 para placebo. La

proporción de pacientes con al menos un ERE (excluyendo hipercalcemia) fue de 29,8% en el grupo

tratado con ácido zoledrónico frente a 49,6% en el grupo con placebo (p=0,003). La mediana de

tiempo hasta el inicio del primer ERE no se alcanzó en el brazo de tratamiento con ácido zoledrónico

al final del ensayo y fue significativamente prolongada comparado con placebo (p=0,007). En un

análisis de evento múltiple 4 mg de ácido zoledrónico redujeron el riesgo de EREs en un 41%

(RR=0,59, p=0,019) comparado con placebo.

15

En el grupo tratado con ácido zoledrónico, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la

puntuación de medida del dolor (utilizando el “Brief Pain Inventory”, BPI) a las 4 semanas y en cada

punto de tiempo posterior durante el estudio, en comparación a placebo (Figura 1). La puntuación en

la escala de dolor obtenida con ácido zoledrónico fue consistentemente inferior a la basal y la

reducción de dolor se acompañó de una tendencia decreciente en las puntuaciones obtenidas en la

escala de uso de analgésicos.

Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento de la HIT

Los ensayos clínicos en hipercalcemia inducida por tumor (HIT) demostraron que el ácido zoledrónico

se caracteriza por disminuir el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En los estudios de Fase I

de búsqueda de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT) de leve a moderada,

las dosis efectivas ensayadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2–2,5 mg.

Para valorar los efectos de 4 mg de ácido zoledrónico frente a 90 mg de pamidronato, se combinaron

los resultados de dos ensayos multicéntricos principales en pacientes con HIT en un análisis

previamente planificado. Hubo una normalización más rápida de las concentraciones corregidas de

calcio sérico en el día 4 para 8 mg de ácido zoledrónico, y en el día 7 para 4 mg y 8 mg de ácido

zoledrónico. Se observaron las proporciones de respuesta siguientes:

Tabla 5: Proporción de individuos con respuesta completa por día en estudios combinados de HIT

Día 4 Día 7 Día 10

Ácido zoledrónico 4 mg

(N=86)

45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*


(N=90)

55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%

*valores de p comparados con pamidronato.

Tiempo en estudio (semanas)

Figura 1: Cambios medios en la puntuación de BPI respecto al valor basal. Las diferencias

estadísticamente significativas están marcadas (*p<0,05) para las comparaciones entre tratamientos

(4 mg de ácido zoledrónico frente a placebo)

Placebo ∆

Zometa

Cam

bio

med

io d

e B

PI

a par

tir

del

val

or

bas

al

16

La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. La mediana de tiempo hasta la recaída

(reelevación de los valores de calcio sérico corregidos respecto a la albúmina 2,9 mmol/l) fue de 30

a 40 días para los pacientes tratados con ácido zoledrónico frente a 17 días para los tratados con 90 mg

de pamidronato (valores de p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg de ácido zoledrónico). No hubo

diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de ácido zoledrónico.

En los ensayos clínicos a 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (ácido

zoledrónico 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) se les repitió el tratamiento con 8 mg de ácido

zoledrónico. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente el 52%. Dado que a estos

pacientes se les repitió el tratamiento solo con la dosis de 8 mg, no se dispone de datos que permitan la

comparación con la dosis de 4 mg de ácido zoledrónico.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil

de seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico y 90 mg de

pamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.


Resultados del ensayo clínico en el tratamiento de osteogénesis imperfecta grave en pacientes

pediátricos de 1 a 17 años de edad

Se compararon los efectos del ácido zoledrónico intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos

(de 1 a 17 años) con osteogénesis imperfecta grave (tipos I, III y IV) con los efectos de pamidronato

intravenoso, en un ensayo abierto, internacional, multicéntrico, aleatorizado con 74 y 76 pacientes en

cada grupo de tratamiento, respectivamente. El periodo de tratamiento del estudio fue de 12 meses

precedidos por un periodo de screening de 4 a 9 semanas durante el cual se tomaron suplementos de

vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. En el programa clínico los pacientes de 1 a

< 3 años recibieron 0,025 mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0,35 mg)

cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 años recibieron 0,05 mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una

dosis única máxima de 0,83 mg) cada 3 meses. Se llevó a cabo un ensayo de extensión para examinar

la seguridad general y renal a largo plazo de la administración de ácido zoledrónico una vez al año o

dos veces al año durante el periodo de tratamiento de la extensión de 12 meses en niños que habían

completado un año de tratamiento con ácido zoledrónico o pamidronato en el estudio principal.

La variable principal del estudio fue el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea (DMO) de la

columna lumbar desde el inicio hasta después de 12 meses de tratamiento. Los efectos del tratamiento

sobre la DMO estimados fueron similares, pero el diseño del ensayo no fue suficientemente robusto

para establecer la no inferioridad de eficacia para el ácido zoledrónico. En particular, no se observó

una evidencia clara de eficacia sobre la incidencia de fracturas o de dolor. Se notificaron efectos

adveros de fracturas de los huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente un 24%

(fémur) y 14% (tibia) de los pacientes con osteogénesis imperfecta grave tratados con ácido

zoledrónico frente a un 12% y 5% de pacientes tratados con pamidronato, independientemente del tipo

de enfermedad y de la causalidad pero la incidencia global de fracturas fue comparable para los

pacientes tratados con ácido zoledrónico y con pamidronato: 43%(32/74) frente a 41% (31/76). La

interpretación del riesgo de fractura se confunde con el hecho que las fracturas son acontecimientos

frecuentes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave, como parte del proceso de la enfermedad.

17

El tipo de reacciones adversas observadas en esta población fue similar a las observadas anteriormente

en adultos con procesos malignos avanzados que afectan al hueso (ver sección 4.8). Las reacciones

adversas, agrupadas por frecuencia, se presentan en la Tabla 6. Se utiliza la siguiente clasificación

convencional: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a

<1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede


Tabla 6: Reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta1


Frecuentes: Cefalea


Frecuentes: Taquicardia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Nasofaringitis


Muy frecuentes: Vómitos, náuseas

Frecuentes: Dolor abdominal


Frecuentes: Dolor en las extremidades, artralgia, dolor

musculoesquelético


Muy frecuentes: Pirexia, fatiga

Frecuentes: Reacción de fase aguda, dolor


Muy frecuentes: Hipocalcemia

Frecuentes: Hipofosfataemia 1 Las reacciones adversas que aparecion con frecuencias <5% se evaluaron médicamente y se

demostró que estos casos eran consistentes con el perfil de seguridad bien establecido de Zometa (ver

sección 4.8).

En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, el ácido zoledrónico parece que está

asociado con riesgos más pronunciados de reacción de fase aguda, hipocalcemia y taquicardia no

explicada, comparado con pamidronato, pero esta diferencia disminuyó tras las perfusiones

posteriores.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con ácido zoledrónico en los diferentes grupos de la población

pediátrica en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor y la prevención de eventos

relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea (ver sección

4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en

64 pacientes con metástasis ósea dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes,

observándose que son independientes de la dosis.

Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas de ácido

zoledrónico aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de

un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con

un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico

antes de la segunda perfusión de ácido zoledrónico el día 28.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación

bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87 horas, seguida por

una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146 horas.

18

Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación de ácido zoledrónico en plasma. El

ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras

24 horas, el 39 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une

principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación

sistémica y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 2,5 l/h, independiente de

la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo de

perfusión de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico

al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al

tiempo.

La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fue

elevada, tal como se ha visto con otros bisfosfonatos.

No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en

pacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas humanas del

citocromo P450 in vitro, no acusa biotransformación, y en estudios con animales, < 3% de la dosis

administrada se recuperó en heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña una función

importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó significativamente de forma positiva con

el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal el 75 33% del aclaramiento de

creatinina, que mostró una media de 84 29 ml/min (rango de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes

con cáncer estudiados. El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento de

creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave), o 50 ml/min (insuficiencia moderada), el

correspondiente aclaramiento esperado de ácido zoledrónico sería de 37% ó 72% respectivamente, del

de un paciente con un aclaramiento de creatinina de 84 ml/min. Sólo se dispone de datos

farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min).

En un estudio in vitro el ácido zoledrónico mostró una baja afinidad por los componentes celulares de

la sangre humana, con una media de cociente de concentración en sangre y en plasma de 0,59 en un

intervalo de concentración de 30 ng/ml a 5.000 ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con

una fracción no unida que oscila desde el 60% a 2 ng/ml hasta el 77% a 2.000 ng/ml de ácido

zoledrónico.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

Datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la

farmacocinética de ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es similar a la de los adultos a niveles de

dosis mg/kg similares. Parece que la edad, el peso, el género y el aclaramiento de creatinina no tienen

ningún efecto sobre la exposición sistémica a ácido zoledrónico.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La dosis única intravenosa máxima no letal fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg

en ratas.

Toxicidad crónica y subcrónica

El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía

intravenosa a perros en dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios durante 4 semanas. La administración de

0,001 mg/kg/día por vía subcutánea a ratas y 0,005 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2–3 días a

perros durante 52 semanas inclusive también fue bien tolerada.

El hallazgo más frecuente en estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la sustancia

esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todas

las dosis, hecho que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.

19

Los márgenes de seguridad relativos a los efectos renales fueron estrechos en estudios con animales a

largo plazo con dosis parenterales repetidas pero los niveles sin efectos adversos (NOAELs)

acumulados en estudios de dosis única (1,6 mg/kg) y dosis múltiples durante un mes (0,06–

0,6 mg/kg/día) no indicaron efectos renales a dosis equivalentes o superiores a la dosis terapéutica

mayor recomendada en humanos. La administración a más largo plazo de dosis repetidas próximas a la

mayor dosis terapéutica recomendada en humanos de ácido zoledrónico produjo efectos toxicológicos

en otros órganos incluyendo el tracto gastrointestinal, hígado, bazo y pulmones y en los lugares de

inyección intravenosa.

Toxicidad en la reproducción

El ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas 0,2 mg/kg. No se observó

teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Se observó distocia con la

dosis mínima ensayada en ratas (0,01 mg/kg de peso corporal).

Mutagenicidad y potencial carcinogénico

El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de

carcinogénesis no revelaron signo alguno de potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial de polvo: Manitol

Citrato de sodio

Ampolla disolvente: Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, la solución reconstituida de Zometa se diluye con una

solución de cloruro sódico al 0,9% p/V o una solución de glucosa al 5% p/V.

Este medicamento no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u

otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como una

solución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Después de la reconstitución y dilución: Desde el punto de vista microbiológico, la solución

reconstituida y diluida para perfusión se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el

tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario y no

deberían superar en condiciones normales las 24 horas a 2°C – 8°C. La solución conservada en nevera

debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación de la solución reconstituida para perfusión, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de polvo: vial de vidrio incoloro de 6 ml, vidrio hidrolítico tipo I (Ph. Eur.).

Ampolla de disolvente: ampolla de vidrio incoloro de 5 ml.

20

Envases unitarios conteniendo 1 ó 4 viales y 1 ó 4 ampollas de agua para preparaciones inyectables,

respectivamente.

Envases múltiples conteniendo 10 (10 envases de 1+1) viales y ampollas de agua para preparaciones

inyectables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo debe ser primero reconstituido en el vial utilizando los 5 ml de agua para preparaciones

inyectables de la ampolla suministrada. La disolución debe ser completa antes de extraer la solución.

La cantidad de solución reconstituida requerida se diluye posteriormente con 100 ml de una solución

para perfusión exenta de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% p/V o solución de glucosa al 5%

p/V).

En la sección 4.2 se adjunta información adicional sobre la manipulación de Zometa, incluyendo

instrucciones para la preparación de dosis reducidas.

Durante la preparación de la perfusión se deben utilizar técnicas asépticas. Para un sólo uso.

Sólo se deben utilizar soluciones transparentes libres de partículas y de coloración.

Se advierte a los profesionales sanitarios que no eliminen la porción no utilizada de Zometa mediante

sistema de desagüe doméstico.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/176/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20.03.2001

Fecha de la última renovación: 20.03.2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

21


Zometa 4 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión


Un vial con 5 ml de concentrado contiene 4 mg de ácido zoledrónico, equivalentes a 4,264 mg de

ácido zoledrónico monohidrato.

Un ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).



Concentrado para solución para perfusión

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS





- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).


Zometa sólo debe ser prescrito y administrado a los pacientes por profesionales sanitarios con



Posología


afectación ósea.





vitamina D.







22

Insuficiencia renal

HIT:







afectación ósea:







En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada, definida

para esta población como CLcr 30–60 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomienda la

siguiente dosis de Zometa (ver también sección 4.4):














- Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl, ó > 124 mol/l), un aumento de










Vía intravenosa.

Zometa 4 mg concentrado para solución para perfusión posteriormente diluido en 100 ml (ver sección

6.6) se debe administrar como una perfusión intravenosa única durante, como mínimo, 15 minutos.



23

Instrucciones para preparar dosis reducidas de Zometa

Retirar un volumen apropiado del concentrado necesario, como se indica a continuación:




Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección

6.6. La cantidad de concentrado retirada debe diluirse posteriormente en 100 ml de solución estéril de

cloruro sódico al 0,9% p/V o en solución de glucosa al 5% p/V. La dosis deberá administrarse como

perfusión intravenosa única durante 15 minutos como mínimo.

Zometa concentrado no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u

otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y se debe administrar como solución

intravenosa única en una vía de perfusión separada.



Hipersensibilidad al principio activo, a otros bisfosfonatos, o a alguno de los excipientes


Lactancia (ver sección 4.6)


General













Insuficiencia renal



riesgo.










24



frecuencia.

















Osteonecrosis










ONM:

- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo para los compuestos más potentes), vía de


bisfosfonato.

- Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.

- Tratamientos concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección 4.5),


- Antecedentes de enfermedad dental, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal,


ajustadas.










25














Zometa.







bisfosfonato.


















Hipocalcemia

Se ha descrito hipocalcemia en pacientes tratados con Zometa. Se han notificado arritmias cardíacas y








26

















estos medicamentos.


Embarazo





Lactancia



Fertilidad











27








autorizadas:








Tabla 1






Frecuentes: Anemia


Raras: Pancitopenia






Raras: Confusión


Frecuentes: Cefalea





Trastornos oculares



orbital

Raras: Uveitis


28






a hipocalcemia)











sudoración



generalizado


mandíbula








proteinuria





sofocos)











hipocalcemia



29






































(frecuencia rara):


bisfosfonatos).








30






4.9 Sobredosis










ATC: M05BA08

















31























ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N 214 208 214 208 214 208

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

38 49 17 25 26 33

Valor p 0,028 0,052 0,119

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

488 321 NA NA NA 640

Valor p 0,009 0,020 0,055

Tasa de morbididad

esquelética

0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

Valor p 0,005 0,023 0,060


de sufrir eventos

múltiples** (%)






NA No Alcanzado

NAp No aplicable

32



ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N 257 250 257 250 257 250

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

39 48 16 22 29 34

Valor p 0,039 0,064 0,173

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

236 155 NA NA 424 307

Valor p 0,009 0,020 0,079

Tasa de morbididad

esquelética

1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89

Valor p 0,012 0,066 0,099


de sufrir eventos

múltiples** (%)






NA No Alcanzado

NAp No aplicable

33










hueso

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

N 561 555 561 555 561 555

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

48 52 37 39 19 24

Valor p 0,198 0,653 0,037

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

376 356 NA 714 NA NA

Valor p 0,151 0,672 0,026

Tasa de morbididad

esquelética

1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71

Valor p 0,084 0,614 0,015


de sufrir eventos

múltiples** (%)






NA No Alcanzado

NAp No aplicable















34




















(N=86)

45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*


(N=90)

55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%






Placebo ∆

Zometa

Cam

bio

med

io d

e B

PI

a par

tir

del

val

or

bas

al

35









































36









Frecuentes: Cefalea









musculoesquelético








sección 4.8).




posteriores.


















37









tiempo.
















< 30 ml/min).





zoledrónico.








Toxicidad aguda


en ratas.









38


















Manitol

Citrato de sodio

Agua para preparaciones inyectables


Para evitar incompatibilidades potenciales, Zometa concentrado se diluye con una solución de cloruro

sódico al 0,9% p/V o una solución de glucosa al 5% p/V.

Este medicamento no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u otros

cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como una solución

intravenosa única en una vía de perfusión distinta.


3 años.

Después de la dilución: Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión diluida se

debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de

almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar en condiciones

normales las 24 horas a 2°C – 8°C. La solución conservada en nevera debe alcanzar la temperatura

ambiente antes de la administración.



Para las condiciones de conservación de la solución reconstituida para perfusión, ver sección 6.3.

39


Vial: vial de plástico de 5 ml de copolímero de cicloolefina transparente, incoloro, con un tapón de

caucho de bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de aluminio con una lengüeta de

plástico.

Envases unitarios conteniendo 1 ó 4 viales.

Envases múltiples conteniendo 10 viales (10 envases de 1).



Antes de la administración, se deberán diluir 5,0 ml de concentrado de un vial o el volumen de

concentrado requerido con 100 ml de una solución para perfusión exenta de calcio (solución de

cloruro sódico al 0,9% p/V o solución de glucosa al 5% p/V).


instrucciones para la preparación de dosis reducidas.










Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/176/004-006

40


AUTORIZACIÓN






http://www.ema.europa.eu/

41


Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión


Un frasco contiene 4 mg de ácido zoledrónico, equivalentes a 4,264 mg de ácido zoledrónico

monohidrato.



Solución para perfusión

Solución transparente e incolora

4. DATOS CLÍNICOS





- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).


Zometa sólo debe ser prescrito y administrado a los pacientes por profesionales sanitarios con



Posología


afectación ósea.





vitamina D.







42

Insuficiencia renal

HIT:







afectación ósea:







Para pacientes con función renal normal (definida como CLcr > 60 ml/min), ácido zoledrónico

4 mg/100 ml solución para perfusión puede administrarse directamente sin ninguna preparación

adicional. En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada,

definida para esta población como CLcr 30–60 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomiendan

dosis reducidas de Zometa (ver también sección 4.4)














- Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl ó > 124 mol/l), un aumento de










Vía intravenosa.

Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión se debe administrar como una perfusión intravenosa

única durante, como mínimo, 15 minutos.

En pacientes con función renal normal, definida como CLcr > 60 ml/min, ácido zoledrónico

4 mg/100 ml solución para perfusión no debe diluirse.

43



Para preparar dosis reducidas para pacientes con un valor basal de CLcr ≤ 60 ml/min, consultar la

Tabla 1 inferior. Extraer del frasco el volumen de solución de Zometa indicado y sustituirlo por un

volumen igual de solución inyectable de cloruro de sodio estéril 9 mg/ml (0,9%,) o de solución

inyectable de glucosa al 5%.

Tabla 1: Preparación de dosis reducidas de Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión

Aclaramiento de

creatinina basal

(ml/min)

Extraer la siguiente

cantidad de Zometa

solución para

perfusión (ml)

Sustituir con el

siguiente volumen de

cloruro de sodio

estéril 9 mg/ml

(0,9%), o solución

inyectable de glucosa

al 5% (ml)

Dosis ajustada (mg de

ácido zoledrónico en

100 ml)

50-60 12,0 12,0 3,5

40-49 18,0 18,0 3,3

30-39 25,0 25,0 3,0

Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión y

se debe administrar como solución intravenosa única en una vía de perfusión separada.



Hipersensibilidad al principio activo, a otros bisfosfonatos, o a alguno de los excipientes


Lactancia (ver sección 4.6)


General













44

Insuficiencia renal



riesgo.












frecuencia.

















Osteonecrosis









45


ONM:

- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo para los compuestos más potentes), vía de


bisfosfonato.

- Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.

- Tratamientos concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección 4.5),


- Antecedentes de enfermedad dental, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal,


ajustadas.























Zometa.







bisfosfonato.











46








Hipocalcemia

Se ha descrito hipocalcemia en pacientes tratados con Zometa. Se han notificado arritmias cardiacas y
























estos medicamentos.


Embarazo





Lactancia



47

Fertilidad


















autorizadas:








Tabla 2






Frecuentes: Anemia


Raras: Pancitopenia






Raras: Confusión


Frecuentes: Cefalea





48

Trastornos oculares



orbital

Raras: Uveitis







a hipocalcemia)











sudoración



generalizado


mandíbula








proteinuria





sofocos)











hipocalcemia



49






































(frecuencia rara):


bisfosfonatos).








50






4.9 Sobredosis










ATC: M05BA08































51









ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N 214 208 214 208 214 208

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

38 49 17 25 26 33

Valor p 0,028 0,052 0,119

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

488 321 NA NA NA 640

Valor p 0,009 0,020 0,055

Tasa de morbididad

esquelética

0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

Valor p 0,005 0,023 0,060


de sufrir eventos

múltiples** (%)






NA No Alcanzado

NAp No aplicable

52



ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo ácido

zoledrónico

4 mg

Placebo

N 257 250 257 250 257 250

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

39 48 16 22 29 34

Valor p 0,039 0,064 0,173

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

236 155 NA NA 424 307

Valor p 0,009 0,020 0,079

Tasa de morbididad

esquelética

1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89

Valor p 0,012 0,066 0,099


de sufrir eventos

múltiples** (%)






NA No Alcanzado

NAp No aplicable

53










hueso

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

ácido

zoledrónico

4 mg

Pam

90 mg

N 561 555 561 555 561 555

Proporción de

pacientes con ERE

(%)

48 52 37 39 19 24

Valor p 0,198 0,653 0,037

Mediana de tiempo

hasta ERE (días)

376 356 NA 714 NA NA

Valor p 0,151 0,672 0,026

Tasa de morbididad

esquelética

1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71

Valor p 0,084 0,614 0,015


de sufrir eventos

múltiples** (%)






NA No Alcanzado

NAp No aplicable















54




















(N=86)

45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*


(N=90)

55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*

Pamidronato 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%






Placebo ∆

Zometa

Cam

bio

med

io d

e B

PI

a par

tir

del

val

or

bas

al

55









































56









Frecuentes: Cefalea









musculoesquelético








sección 4.8).




posteriores.


















57









tiempo.
















< 30 ml/min).





zoledrónico.








Toxicidad aguda


en ratas.









58


















Manitol

Citrato de sodio

Agua para preparaciones inyectables


Este medicamento no debe entrar en contacto con otras soluciones que contengan calcio, y no se debe

mezclar ni administrar por vía intravenosa con ningún otro medicamento en la misma vía de perfusión.


Frasco no abierto: 3 años.

Después de la primera apertura: Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión se

debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de

almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar en condiciones

normales las 24 horas a 2°C – 8°C. La solución conservada en nevera debe alcanzar la temperatura

ambiente antes de la administración.



Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

59


100 ml de solución en un frasco de plástico (copolímero cicloolefínico) transparente, incoloro, cerrado

con un tapón de goma de bromobutilo recubierto de polímero fluorocarbonado y una cápsula de

aluminio con un componente flip-off de polipropileno.

Envases unitarios que contienen 1 frasco.

Envases múltiples que contienen 4 (4x 1) ó 5 (5x 1) frascos.




instrucciones para la preparación de dosis reducidas utilizando el frasco de Zometa preparado para su

uso.










Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/007-9


AUTORIZACIÓN







60

ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE

LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y

USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON

LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL

MEDICAMENTO

61

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Alemania

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las

Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de

seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de

fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la

Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de Gestión de Riesgos (PGR) El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado

en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en

cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva

información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o

como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de

riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden

presentar conjuntamente.

Medidas adicionales de minimización de riesgos

El TAC debe asegurar que se implementa una tarjeta recordatorio para el paciente sobre la

osteonecrosis de la mandíbula.

62

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

63

A. ETIQUETADO

64

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA PARA 1 VIAL Y 1 AMPOLLA COMO ENVASE UNITARIO (INCLUYENDO LA

“BLUE BOX”)

CAJA PARA 4 VIALES Y 4 AMPOLLAS COMO ENVASE UNITARIO (INCLUYENDO LA

“BLUE BOX”)



Ácido zoledrónico

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


monohidrato.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene manitol y citrato de sodio.

La ampolla de disolvente contiene agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE


Un vial de 4 mg

Una ampolla de disolvente de 5 ml

Cuatro viales de 4 mg

Cuatro ampollas de disolvente de 5 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para un único uso.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía intravenosa.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

65

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Usar inmediatamente después de la reconstitución y dilución.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO

CORRESPONDA)


con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/001 1 vial y 1 ampolla

EU/1/01/176/002 4 viales y 4 ampollas

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

Abrir por aquí

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

66


CAJA PARA 1 VIAL Y 1 AMPOLLA COMO ENVASE UNITARIO (SIN “BLUE BOX”)



Ácido zoledrónico



monohidrato.






Un vial de 4 mg

Una ampolla de disolvente de 5 ml

Componente de un envase múltiple formado por diez envases, conteniendo cada uno un vial y una

ampolla


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD


67




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote




Abrir por aquí


-

68


ETIQUETA DE LA ENVOLTURA EXTERIOR DEL ENVASE MÚLTIPLE ENVUELTO EN

UNA LÁMINA (INCLUYENDO LA “BLUE BOX”)



Ácido zoledrónico



monohidrato.






Envase múltiple formado por diez envases, conteniendo cada uno un vial y una ampolla de disolvente

de 5 ml.


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD


69




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote





-

70

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS

ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VIA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Zometa 4 mg polvo para solución para perfusión

Ácido zoledrónico

Únicamente para uso intravenoso

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

6. OTROS

La solución reconstituida es estable durante 24 horas entre 2C – 8C

Logo del Titular de la Autorización de Comercialización

71



ETIQUETA DE LA AMPOLLA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Disolvente para Zometa

5 ml de agua para preparaciones inyectables


Utilizar todo el contenido.


EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot


6. OTROS

72


CAJA PARA 1 VIAL COMO ENVASE UNITARIO (INCLUYENDO LA “BLUE BOX”)

CAJA PARA 4 VIALES COMO ENVASE UNITARIO (INCLUYENDO LA “BLUE BOX”)



Ácido zoledrónico



monohidrato.


También contiene manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.



Un vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión

Cuatro viales con 5 ml de concentrado para solución para perfusión


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD

Usar inmediatamente después de la dilución.

73




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/004 1 vial

EU/1/01/176/005 4 viales

13. NÚMERO DE LOTE

Lote




Abrir por aquí


74


CAJA PARA 1 VIAL COMO ENVASE UNITARIO (SIN LA “BLUE BOX”)



Ácido zoledrónico



monohidrato.





Un vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión

Componente de un envase múltiple formado por diez envases, conteniendo cada uno un vial


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD



75



CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/006

13. NÚMERO DE LOTE

Lote




Abrir por aquí


76


ETIQUETA DE LA ENVOLTURA EXTERIOR DEL ENVASE MÚLTIPLE ENVUELTO EN

UNA LÁMINA (INCLUYENDO LA “BLUE BOX”)



Ácido zoledrónico



monohidrato.





Un vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión.

Envase múltiple formado por diez envases, conteniendo cada uno un vial.


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD


77




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/006

13. NÚMERO DE LOTE

Lote





78



ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


Ácido zoledrónico

Únicamente para uso intravenoso



EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot


6. OTROS

Tras la dilución en 100 ml de suero fisiológico salino o solución de glucosa al 5% p/V es estable

durante 24 horas entre 2°C – 8°C.

Logo del Titular de la Autorización de Comercialización

79


CAJA - ENVASE UNITARIO



Ácido zoledrónico



monohidrato.





1 frasco, 100 ml


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD

Usar inmediatamente después de la primera apertura.

80




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/007 1 frasco

13. NÚMERO DE LOTE

Lote





Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

81

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LAS UNIDADES DE ACONDICIONAMIENTO

PRIMARIO

ETIQUETA DEL FRASCO



Ácido zoledrónico


1 frasco contiene 4 mg de ácido zoledrónico, equivalentes a 4,264 mg de ácido zoledrónico

monohidrato.





100 ml


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD


82



CORRESPONDA)


COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido


EU/1/01/176/007 1 frasco

EU/1/01/176/008 Envase múltiple (4x1 frasco)


13. NÚMERO DE LOTE

Lote






83


CAJA - CONTENEDOR EXTERIOR DEL ENVASE MÚLTIPLE (CON LA BLUE BOX)



Ácido zoledrónico



monohidrato.





Envase múltiple formado por 4 envases, cada uno conteniendo 1 frasco.

Envase múltiple formado por 5 envases, cada uno conteniendo 1 frasco.


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD


84




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido




13. NÚMERO DE LOTE

Lote






85


CAJA - ENVASE INTERMEDIO DEL ENVASE MÚLTIPLE (SIN LA BLUE BOX)



Ácido zoledrónico



monohidrato.





100 ml

Componente de un envase múltiple formado por 4 envases, cada uno conteniendo 1 frasco.

Componente de un envase múltiple formado por 5 envases, cada uno conteniendo 1 frasco.

No se suministran de forma separada.


Para un único uso.


Vía intravenosa.






CAD


86




CORRESPONDA)




COMERCIALIZACIÓN



Camberley GU16 7SR

Reino Unido




13. NÚMERO DE LOTE

Lote






87

B. PROSPECTO

88

Prospecto: información para el paciente


ácido zoledrónico

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le administren este medicamento, porque

contiene información importante para usted.

Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se

trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es Zometa y para qué se utiliza

2. Qué necesita saber antes de que le administren Zometa

3. Cómo se utiliza Zometa

4. Posibles efectos adversos

5. Conservación de Zometa

6. Contenido del envase e información adicional


El principio activo de Zometa es el ácido zoledrónico, que pertenece a un grupo de sustancias

llamadas bisfosfonatos. El ácido zoledrónico actúa uniéndose a los huesos y reduciendo la velocidad

del remodelamiento óseo. Se utiliza para:

Prevenir las complicaciones óseas, p.ej. fracturas, en pacientes adultos con metástasis óseas

(diseminación del cáncer desde el lugar primario hasta el hueso)

Reducir la cantidad de calcio en la sangre en pacientes adultos en que es demasiado alto

debido a la presencia de un tumor. Los tumores pueden acelerar el remodelamiento óseo normal

de manera que la liberación de calcio desde el hueso esté aumentada. Esta condición se conoce

como hipercalcemia inducida por tumor (HIT).


Siga cuidadosamente todas las instrucciones que le dé su médico.

Su médico le realizará análisis de sangre antes de empezar el tratamiento con Zometa y controlará su

respuesta al tratamiento a intervalos regulares.

No se le debe administrar Zometa:

si está en periodo de lactancia.

si es alérgico al ácido zoledrónico, otro bisfosfonato (grupo de sustancias a las que pertenece

Zometa), o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la

sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de que se le administre Zometa:

si tiene o ha tenido un problema de riñón.

si tiene o ha tenido dolor, hinchazón o adormecimiento de la mandíbula, o una sensación de

pesadez en la mandíbula o se le mueve un diente. Su médico le puede recomendar que se someta

a un examen dental antes de iniciar el tratamiento con Zometa.

si está recibiendo tratamiento dental o va a someterse a cirugía dental, informe a su dentista

que está siendo tratado con Zometa e informe a su médico sobre su tratamiento dental.

89

Mientras esté siendo tratado con Zometa, debe mantener una buena higiene bucal (incluyendo

cepillado regular de los dientes) y someterse a chequeos dentales rutinarios.

Contacte con su médico y su dentista inmediatamente si experimenta cualquier problema con su boca

o dientes, tales como, pérdida dental, dolor o hinchazón, o dificultad en la curación de las úlceras o

secreción, ya que estos pueden ser signos de una situación denominada osteonecrosis de la mandíbula.

Los pacientes que están recibiendo quimioterapia y/o radioterapia, que están tomando corticosteroides,

que están sometidos a cirugía dental, que no reciben un cuidado dental rutinario, que tienen

enfermedad en las encías, que son fumadores o que recibieron un tratamiento previo con un

bisfosfonato (utilizado para tratar o prevenir alteraciones de los huesos) pueden presentar un mayor

riesgo de desarrollar osteonecrosis de la mandíbula.

Se han descrito niveles reducidos de calcio en la sangre (hipocalcemia), que a veces se manifiestan

con calambres musculares, piel seca y sensación de quemazón en pacientes que han recibido Zometa.

Se ha descrito ritmo irregular del corazón (arritmia cardiaca), convulsiones, espamos y contracciones

musculares involuntarias (tetania) secundarios a hipocalcemia grave. En algunos casos, la

hipocalcemia puede resultar potencialmente mortal. Si tiene alguna de las condiciones descritas,

informe a su médico inmediatamente. Si sufre una hipocalcemia previa, esta se deberá corregir antes

de recibir la primera dosis de Zometa. Le proporcionarán suplementos adecuados de calcio y

vitamina D.

Pacientes de 65 años y mayores

Zometa se puede administrar a personas de 65 años y mayores. No existen evidencias que sugieran

que son necesarias precauciones adicionales.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Zometa en adolescentes y niños menores de 18 años.

Uso de Zometa con otros medicamentos

Informe a su médico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier

otro medicamento. Es especialmente importante que informe a su médico si también está tomando:

Aminoglucósidos (medicamentos utilizados para el tratamiento de infecciones graves),

calcitonina (un tipo de medicamento utilizado para el tratamiento de la osteoporosis

postmenopáusica y la hipercalcemia), diuréticos de asa (un tipo de medicamento para el

tratamiento de la tensión arterial alta o edema) u otros medicamentos que disminuyen el calcio,

dado que la combinación de éstos con bisfosfonatos puede disminuir acentuadamente la

concentración de calcio en sangre.

Talidomida (un medicamento utilizado para tratar un tipo de cáncer de la sangre que afecta al

hueso) o cualquier otro medicamento que pueda perjudicar los riñones.

Aclasta (un medicamento que también contiene ácido zoledrónico y que se utiliza para tratar la

osteoporosis y otras enfermedades no cancerosas del hueso), o cualquier otro bisfosfonato,

puesto que se desconocen los efectos combinados de estos medicamentos administrados junto a

Zometa.

Medicamentos antiangiogénicos (utilizados para tratar el cáncer), puesto que la combinación de

estos medicamentos con Zometa se ha asociado con un riesgo mayor de osteonecrosis de

mandíbula (ONM).

90

Embarazo y lactancia No le deben administrar Zometa si está embarazada. Informe a su médico si está o piensa que puede

estar embarazada.

No le deben administrar Zometa si está en periodo de lactancia.

Consulte a su médico antes de utilizar cualquier medicamento si está embarazada o durante el periodo

de lactancia.

Conducción y uso de máquinas En casos muy raros se ha observado somnolencia y adormecimiento con el uso de Zometa. Por lo tanto

deberá tener cuidado al conducir, utilizar máquinas o realizar otras actividades que requieran mucha

atención.


Zometa sólo debe ser administrado por profesionales sanitarios experimentados en la

administración de bisfosfonatos intravenosos, es decir, administrados en la vena.

Su médico le recomendará beber una cantidad suficiente de agua antes de cada tratamiento para

ayudar a prevenir la deshidratación.

Siga cuidadosamente todas las demás instrucciones dadas por su médico, farmacéutico o

enfermero.

Qué cantidad de Zometa se administra

La dosis usual única administrada es de 4 mg.

Si sufre un problema de riñón, su médico le dará una dosis más baja en función de la gravedad

de su problema de riñón.

Con qué frecuencia se administra Zometa

– Si está siendo tratado para la prevención de complicaciones óseas debidas a metástasis óseas, le

administrarán una perfusión de Zometa cada tres a cuatro semanas.

– Si está siendo tratado para reducir la cantidad de calcio en la sangre, normalmente sólo le

administrarán una perfusión de Zometa.

Cómo se administra Zometa

Zometa se administra como un goteo (perfusión) en vena que debe durar como mínimo

15 minutos y que debe administrarse como una solución intravenosa única en una vía de

perfusión distinta.

A los pacientes que no tienen niveles de calcio en la sangre demasiado altos también se les prescribirá

suplementos de calcio y vitamina D para tomar cada día.

Si le administran más Zometa del que debe

Si ha recibido dosis superiores a las recomendadas debe ser controlado estrechamente por su médico.

Esto se debe a que puede desarrollar alteraciones de los electrolitos séricos (p.ej. valores anormales de

calcio, fósforo y magnesio en sangre) y/o cambios en la función del riñón, incluyendo insuficiencia

renal grave. Si el nivel de calcio llega a ser demasiado bajo, puede ser necesario que le administren un

suplemento de calcio mediante perfusión.

91


Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no

todas las personas los sufran. Los más frecuentes son generalmente leves y probablemente

desaparecerán después de un corto intervalo de tiempo.

Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

Alteración grave del riñón (normalmente lo determinará su médico con un análisis de sangre

específico).

Nivel bajo de calcio en la sangre.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):

Dolor en la boca, los dientes y/o la mandíbula, hinchazón o dificultad en la curación de las

llagas dentro de la boca o de la mandíbula, secreción, adormecimiento o sensación de pesadez

en la mandíbula, o pérdida de un diente. Estos pueden ser signos de daño en el hueso de la

mandíbula (osteonecrosis). Informe a su médico y dentista inmediatamente si presenta estos

síntomas mientras está siendo tratado con Zometa o después de finalizar el tratamiento.

Se ha observado ritmo cardíaco irregular (fibrilación auricular) en pacientes tratados con ácido

zoledrónico para osteoporosis postmenopáusica. Se desconoce actualmente si el ácido

zoledrónico causa este ritmo cardiaco irregular pero debe informar a su médico si presenta estos

síntomas después de haber recibido ácido zoledrónico.

Reacción alérgica grave: dificultad para respirar, hinchazón sobretodo de la cara y la garganta.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes):

A consecuencia de niveles de calcio bajos: ritmo irregular del corazón (arritmia cardiaca;

secundaria a hipocalcemia).

Una alteración en la función del riñón denominada síndrome de Fanconi (normalmente la

detectará su médico mediante un análisis de orina).

Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes)

Como consecuencia de los niveles de calcio bajos: convulsiones, adormecimiento y tetania

(secundarias a hipocalcemia).

Consulte a su médico si usted tiene dolor de oído, el oído le supura o sufre una infección de

oído. Estos podrían ser síntomas de daño en los huesos del oído.

También se han observado de forma rara casos de osteonecrosis en otros huesos a parte de la

mandíbula, especialmente en la cadera o el muslo. Informe a su médico inmediatamente si tiene

síntomas como la aparición o un empeoramiento de molestias, dolor o rigidez mientras está

recibiendo tratamiento con Zometa o después de interrumpir el tratamiento.

Informe a su médico tan pronto como sea posible de cualquiera de los siguientes efectos

adversos:

Muy frecuentes (pueden afectar más de 1 de cada 10 pacientes):

Bajo nivel de fosfatos en la sangre.


Dolor de cabeza y síndrome similar a la gripe que consiste en fiebre, fatiga, debilidad,

somnolencia, escalofríos y dolor de huesos, articulaciones y/o músculos. En la mayoría de los

casos no se requiere tratamiento específico y los síntomas desaparecen después de un corto

periodo de tiempo (un par de horas o días).

Reacciones gastrointestinales como náuseas y vómitos, así como pérdida de apetito.

Conjuntivitis.

Nivel bajo de glóbulos rojos en la sangre (anemia).

92


Reacciones de hipersensibilidad.

Tensión arterial baja.

Dolor en el pecho.

Reacciones en la piel (enrojecimiento e hichazón) en el lugar de la perfusión, erupción, picor.

Tensión arterial elevada, dificultad para respirar, mareo, ansiedad, trastornos del sueño,

alteraciones del gusto, temblores, hormigueo o entumecimiento de las manos o los pies, diarrea,

estreñimiento, dolor abdominal, sequedad de la boca.

Disminución del número de glóbulos blancos y plaquetas.

Nivel bajo de magnesio y potasio en la sangre. Su médico lo controlará y tomará cualquier

medida necesaria.

Aumento de peso.

Aumento de la sudoración.

Adormecimiento.

Visión borrosa, lagrimeo en los ojos, sensibilidad de los ojos a la luz.

Repentino enfriamiento con desmayo, flojedad o colapso.

Dificultad para respirar con silbidos o tos.

Urticaria.


Disminución del ritmo cardiaco.

Confusión.

Fracturas atípicas del fémur (hueso del muslo) que pueden ocurrir en raras ocasiones sobre todo

en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Informe a su médico si nota dolor,

debilidad o molestias en el muslo, la cadera o la ingle, ya que pueden ser síntomas precoces e

indicativos de una posible fractura del fémur.

Enfermedad intersticial del pulmón (inflamación del tejido que rodea los sacos de aire de los

pulmones).

Síntomas parecidos a la gripe que incluyen artritis e hinchazón de las articulaciones.

Enrojecimiento doloroso del ojo y/o hinchazón.

Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):

Desvanecimiento debido a una tensión arterial baja.

Dolor intenso en los huesos, las articulaciones y/o los músculos, ocasionalmente incapacitante.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero,

incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede

comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información

sobre la seguridad de este medicamento.


Su médico, farmacéutico o enfermero sabe como conservar Zometa adecuadamente (ver sección 6).


93


Composición de Zometa

El principio activo de Zometa es el ácido zoledrónico. Un vial contiene 4 mg de ácido

zoledrónico, equivalentes a 4,264 mg de ácido zoledrónico monohidrato.

Los demás componentes son: manitol, citrato de sodio.

Aspecto del producto y contenido del envase

Zometa se suministra como polvo en un vial. Un vial contiene 4 mg de ácido zoledrónico.

Cada envase contiene el vial de polvo junto con una ampolla de 5 ml de agua para preparaciones

inyectables, que se utiliza para disolver el polvo.

Zometa se suministra como envases unitarios conteniendo 1 ó 4 viales y 1 ó 4 ampollas,

respectivamente, y como envases múltiples conteniendo 10 viales y ampollas (10x 1+1). Puede que

solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización



Camberley GU16 7SR

Reino Unido

Responsable de la fabricación


Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del

titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta


Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 555

Eesti


Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

94

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος


Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija


Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información


Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

95

INFORMACIÓN PARA EL PROFESIONAL SANITARIO

Cómo preparar y administrar Zometa

Para preparar la solución para perfusión conteniendo 4 mg de ácido zoledrónico, añadir bajo

condiciones asépticas 5 ml de agua para preparaciones inyectables de la ampolla suministrada

en el envase al vial que contiene el polvo de Zometa. Agitar el vial suavemente para disolver el

polvo.

Diluir posteriormente la solución reconstituida de Zometa (5 ml) con 100 ml de solución para

perfusión exenta de calcio u otro catión divalente. Si se requiere una dosis más baja de Zometa,

retirar en primer lugar el volumen apropiado de la solución reconstituida (4 mg/5 ml) como se

indica a continuación y diluirla posteriormente con 100 ml de solución para perfusión. Para

evitar posibles incompatibilidades, la solución para perfusión utilizada para la dilución debe ser

cloruro sódico al 0,9% p/V o bien solución de glucosa al 5% p/V.

No mezclar la solución reconstituida de Zometa con soluciones que contengan calcio u

otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato.

Instrucciones para la preparación de dosis más bajas de Zometa:

Retirar el volumen apropiado de la solución reconstituida (4 mg/5 ml) como se indica a

continuación:




Para un único uso. Cualquier parte de la solución no utilizada se debe eliminar. Sólo se deben

utilizar soluciones transparentes libres de partículas y de coloración. Durante la preparación de

la perfusión se deben utilizar técnicas asépticas.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y diluida para perfusión debe

ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de

almacenamiento durante su uso antes de su administración son responsabilidad del usuario y no

deberían superar en condiciones normales las 24 horas a 2°C – 8°C. La solución conservada en

nevera debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.

La solución que contiene ácido zoledrónico se administra como perfusión intravenosa única

durante 15 minutos en una vía de perfusión distinta. Antes y después de la administración de

Zometa deberá valorarse el estado de hidratación de los pacientes para asegurar que están


Los estudios realizados con diferentes tipos de líneas de perfusión de cloruro de polivinilo,

polietileno y polipropileno no revelaron incompatibilidad con Zometa.

Dado que no hay datos disponibles de la compatibilidad de Zometa con otras sustancias

administradas por vía intravenosa, Zometa no debe mezclarse con otros

medicamentos/sustancias y debe administrarse siempre por una línea de perfusión separada.

Cómo conservar Zometa

Mantener Zometa fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Zometa después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

El vial no abierto no requiere condiciones especiales de conservación.

La solución para perfusión de Zometa diluida se debe utilizar inmediatamente para evitar la

contaminación microbiana.

96



ácido zoledrónico
































sección 6).

97





















Se ha descrito ritmo irregular del corazón (arritmia cardiaca), convulsiones, espamos y contracciones





vitamina D.




















Zometa.



mandíbula (ONM).

98


estar embarazada.



de lactancia.



atención.







enfermero.






Si está siendo tratado para la prevención de complicaciones óseas debidas a metástasis óseas, le


Si está siendo tratado para reducir la cantidad de calcio en la sangre, normalmente sólo le














99








específico).


















Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes):










adversos:









Conjuntivitis.


100




Dolor en el pecho.







medida necesaria.

Aumento de peso.


Adormecimiento.




Urticaria.



Confusión.






pulmones).















101



El principio activo de Zometa es el ácido zoledrónico.Un vial contiene 4 mg de ácido


Los demás componentes son: manitol, citrato de sodio, agua para preparaciones inyectables.


Zometa se suministra como concentrado líquido en un vial. Un vial contiene 4 mg de ácido

zoledrónico.

Cada envase contiene el vial de concentrado. Zometa se suministra en envases unitarios que contienen

1 ó 4 viales y como envases múltiples que contienen 10 viales (10x 1).. Puede que solamente estén

comercializados algunos tamaños de envases.




Camberley GU16 7SR

Reino Unido



Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Alemania




Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Tel: +370 5 269 16 50

България


Тел.: +359 2 489 98 28


Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Tel: +420 225 775 111

Magyarország


Tel.: +36 1 457 65 00


Tlf: +45 39 16 84 00

Malta


Tel: +356 2122 2872


Tel: +49 911 273 0


Tel: +31 26 37 82 555

Eesti


Tel: +372 66 30 810


Tlf: +47 23 05 20 00

102


Τηλ: +30 210 281 17 12


Tel: +43 1 86 6570

España


Tel: +34 93 306 42 00

Polska


Tel.: +48 22 375 4888

France


Tél: +33 1 55 47 66 00


Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska


Tel. +385 1 6274 220

România


Tel: +40 21 31299 01


Tel: +353 1 260 12 55


Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000



Tel: +421 2 5542 5439


Tel: +39 02 96 54 1


Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος


Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija


Tel: +371 67 887 070

United Kingdom


Tel: +44 1276 698370






103



Para preparar la solución para perfusión conteniendo 4 mg de ácido zoledrónico se debe diluir

Zometa concentrado (5,0 ml) con 100 ml de solución para perfusión exenta de calcio u otro

catión divalente. Si se requiere una dosis más baja de Zometa, retirar en primer lugar el volumen

apropiado como se indica a continuación y diluirlo posteriormente con 100 ml de solución para

perfusión. Para evitar posibles incompatibilidades, la solución para perfusión utilizada para la

dilución debe ser cloruro sódico al 0,9% p/V o bien solución de glucosa al 5% p/V.

No mezclar Zometa concentrado con soluciones que contengan calcio u otros cationes

divalentes, como la solución de Ringer lactato.

Instrucciones para la preparación de dosis más bajas de Zometa:

Retirar el volumen apropiado del concentrado líquido como se indica a continuación:







Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión diluida se debe utilizar

inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de

almacenamiento durante su uso antes de su administración son responsabilidad del usuario y no

deben superar en condiciones normales las 24 horas a 2°C – 8°C. La solución conservada en

nevera debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.

La solución que contiene ácido zoledrónico se administra como perfusión intravenosa única

durante 15 minutos en una vía de perfusión distinta. Antes y después de la administración de

Zometa deberá valorarse el estado de hidratación de los pacientes para asegurar que están


Los estudios realizados con diferentes tipos de líneas de perfusión de cloruro de polivinilo,

polietileno y polipropileno no revelaron incompatibilidad con Zometa.







El vial no abierto no requiere condiciones especiales de conservación.

La solución para perfusión diluida de Zometa se debe utilizar inmediatamente para evitar la


104



ácido zoledrónico
































sección 6).









105













Se ha descrito ritmo irregular del corazón (arritmia cardíaca), convulsiones, espasmos y contracciones





vitamina D.




















Zometa.



mandíbula (ONM).


estar embarazada.



de lactancia.

106



atención.







enfermero.






Si está siendo tratado para la prevención de complicaciones óseas debidas a metástasis óseas, le


Si está siendo tratado para reducir la cantidad de calcio en la sangre, normalmente sólo le














107








específico).


















Muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes)










adversos:









Conjuntivitis.


108




Dolor en el pecho.







medida necesaria.

Aumento de peso.


Adormecimiento.




Urticaria.



Confusión.






pulmones).














Después de la primera apertura, Zometa solución para perfusión se debe utilizar preferentemente de

forma inmediata. Si la solución no se utiliza inmediatamente, se debe conservar en nevera a 2ºC-8ºC.


109



El principio activo de Zometa es el ácido zoledrónico. Un frasco contiene 4 mg de ácido


Los demás componentes son: manitol, citrato de sodio y agua para preparaciones inyectables.


Zometa se suministra como una solución en un frasco de plástico incoloro, transparente. Un frasco

contiene 100 ml de solución.

Zometa se suministra como un envase unitario que contiene un frasco o como envases múltiples

formados por 4 o 5 cajas, cada una conteniendo 1 frasco. Puede que solamente estén comercializados

algunos tamaños de envases.




Camberley GU16 7SR

Reino Unido



Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Alemania




Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Tel: +370 5 269 16 50

България


Тел.: +359 2 489 98 28


Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Tel: +420 225 775 111

Magyarország


Tel.: +36 1 457 65 00


Tlf: +45 39 16 84 00

Malta


Tel: +356 2122 2872


Tel: +49 911 273 0


Tel: +31 26 37 82 555

Eesti


Tel: +372 66 30 810


Tlf: +47 23 05 20 00

110


Τηλ: +30 210 281 17 12


Tel: +43 1 86 6570

España


Tel: +34 93 306 42 00

Polska


Tel.: +48 22 375 4888

France


Tél: +33 1 55 47 66 00


Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska


Tel. +385 1 6274 220

România


Tel: +40 21 31299 01


Tel: +353 1 260 12 55


Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000



Tel: +421 2 5542 5439


Tel: +39 02 96 54 1


Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος


Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija


Tel: +371 67 887 070

United Kingdom


Tel: +44 1276 698370





111



Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión contiene 4 mg de ácido zoledrónico en 100 ml de

solución para perfusión para el uso inmediato en pacientes con función renal normal.




Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión se debe utilizar

inmediatamente después de la primera apertura. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las

condiciones de almacenamiento durante su uso antes de su administración son responsabilidad

del usuario y no deben superar en condiciones normales las 24 horas a 2°C – 8°C, a excepción

que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas. La solución

conservada en nevera debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.

La solución que contiene ácido zoledrónico no se debe diluir ni mezclar con otras soluciones de

perfusión. Se administra como perfusión intravenosa única durante 15 minutos en una vía de

perfusión separada. Antes y después de la administración de Zometa deberá valorarse el estado

de hidratación de los pacientes para asegurar que están adecuadamente hidratados.

Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión se puede utilizar inmediatamente sin requerir una

dilución adicional en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal

leve a moderada, se deben preparar dosis reducidas, tal como se detalla a continuación.

Para preparar dosis reducidas para pacientes con un valor basal de CLcr ≤ 60 ml/min, ver la Tabla 1

inferior. Extraer el volumen indicado de solución de Zometa del frasco y sustituirlo con un volumen

igual de solución inyectable de cloruro de sodio estéril 9 mg/ml (0,9%) estéril o de solución inyectable

de glucosa al 5%.

Tabla 1: Preparación de dosis reducidas de Zometa 4 mg/100 ml solución para perfusión

Aclaramiento de

creatinina basal

(ml/min)

Extraer la siguiente

cantidad de Zometa

solución para

perfusión (ml)

Sustituir con el

siguiente volumen de

cloruro de sodio

estéril 9 mg/ml (0.9%)

o solución inyectable

de glucosa al 5% (ml)

Dosis ajustada (mg de

ácido zoledrónico en

100 ml) *

50-60 12,0 12,0 3,5

40-49 18,0 18,0 3,3

30-39 25,0 25,0 3,0

*Las dosis se han calculado asumiento un objetivo de AUC de 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Se

espera que las dosis reducidas para pacientes con insuficiencia renal alcancen la misma AUC que la

observada en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Los estudios realizados con diferentes líneas de perfusión de cloruro de polivinilo, polietileno y

polipropileno no revelaron incompatibilidad con Zometa.




112




El frasco no abierto no requiere condiciones especiales de conservación.

Después de abrir el frasco, el producto se debe utilizar inmediatamente para evitar la


113

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DE LAS

CONDICIONES DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN

114

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta lo dispuesto en el Informe de Evaluación del Comité para la Evaluación de

Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) sobre los informes periódicos de seguridad (IPS) para ácido

zoledrónico (indicado para cáncer y fracturas), las conclusiones científicas del Comité de

Medicamentos de Uso Humano (CHMP) son las siguientes:

El análisis de las notificaciones de seguridad individuales de ensayos clínicos, notificaciones

espontáneas y bibliografía,aportó 62 casos de osteonecrosis en otros lugares anatómicos asociados con

ácido zoledrónico, y la mayoría de los eventos en la cadera/fémur (46). La aparición de osteonecrosis

es multifactorial y se asocia con varios factores de riesgo. No existen lugares con factores de riesgo

específico para la osteonecrosis a parte de los factores de riesgo orales adicionales para la

osteonecrosis de mandíbula. Existe preponderancia para una localización específica (cabeza de fémur,

húmero y cóndilo medio del fémur) debido a las características anatómicas locales. Los casos

incluidos en la base de datos de seguridad recogían múltiples factores de riesgo incluyendo el proceso

maligno subyacente, las metástasis óseas, terapia concomitante con corticoides, inhibidores de la

angiogénesis, radioterapia, pero no se ha determinado la causa exacta subyacente de la osteonecrosis.

Las notificaciones de osteonecrosis en otros lugares con ácido zoledrónico sugieren una frecuencia de

notificación similar (fémur>rodilla>húmero) comparado a la de los lugares afectados de osteonecrosis

de forma habitual, basado en factores anatómicos. El tiempo hasta el inicio de aparición de la

osteonecrosis también tiene un patrón similar comparado al de la osteonecrosis de mandíbula/conducto

auditivo externo. No se puede excluir que el tratamiento con ácido zoledrónico tenga un papel que

contribuya a la aparición de estos casos. Por lo tanto, se debe actualizar la información del producto

para reflejar en las secciones 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica una advertencia sobre osteonecrosis en

otras localizaciones anatómicas y añadir esta reacción adversa con una frecuencia muy rara. El

prospecto se actualiza en consecuencia.

El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas del PRAC.

Motivos para la modificación de las condiciones de la(s) autorización(es) de comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para ácido zoledrónico (indicado para el cáncer y las

fracturas), el CHMP considera que el balance beneficio-riesgo del medicamento o medicamentos que

contiene(n) ácido zoledrónico no se modifica sujeto a los cambios propuestos en la información de

producto.

El CHMP recomienda que se modifiquen las condiciones de la(s) autorización(es) de

comercialización.

Documents

Anexo I: Ficha Técnica o Resumen