1

ANEXA I

LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMELE FARMACEUTICE, CONCENTRAŢIILE PRODUSELOR MEDICAMENTOASE, CALEA DE ADMINISTRARE,

SOLICITANTUL ÎN STATELE MEMBRE

2

Stat membru Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă

Solicitant Denumire

Concentraţie Formă farmaceutică

Calea de administrare

Danemarca

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Capsule 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Comprimate

200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

Franţa

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Capsule 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Comprimate

200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

Germania

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Capsule 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Comprimate

200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

Grecia

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Capsule 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row

Ribavirin IQUR Comprimate

200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

3

Stat membru Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă

Solicitant Denumire

Concentraţie Formă farmaceutică

Calea de administrare

Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Irlanda

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Capsule 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR Comprimate

200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

Italia

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR 200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

Polonia

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR 200 mg Capsulă Orală

iQur Pharmaceuticals Ltd 20-22 Bedford Row Londra WC1R 4JS Regatul Unit

Ribavirin IQUR 200/400/600 mg Comprimat filmat Orală

4

ANEXA II

CONCLUZII ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVE ALE REFUZULUI PREZENTATE DE CĂTRE EMEA

5

CONCLUZII ŞTIINŢIFICE REZUMATUL GENERAL AL EVALUĂRII ŞTIINŢIFICE PENTRU RIBAVIRIN iQUR (vezi Anexa I) Solicitarea pentru acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Ribavirin iQur în tratamentul hepatitei cronice cu virus C ca tratament combinat cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în contextul procedurii descentralizate DK/H/1081/001-4/DC a fost înaintată conform articolului 10 litera (a) din Directiva 2001/83/CE, cu modificările ulterioare (mod de utilizare bine determinat - WEU). Procedura a fost înaintată către CHMP de Danemarca la 20 decembrie 2007, ca urmare a preocupărilor ridicate de către Franţa. CHMP a analizat preocupările care se considera că pot reprezenta un risc potenţial semnificativ pentru sănătatea publică.

„... Ribavirina se caracterizează prin faptul că siguranţa la administrare şi eficacitatea sunt critice pentru evoluţia pacienţilor trataţi, deoarece posibila lipsă a beneficiilor poate influenţa speranţa de viaţă a acestor pacienţi, iar siguranţa la administrare poate de asemenea avea consecinţe grave. În plus, ribavirina se caracterizează şi prin faptul că orice modificare a comportamentului său farmacocinetic poate influenţa sever evoluţia pacientului.

Deoarece nu se poate stabili în ce măsură datele legate de eficacitate şi siguranţa la administrare derivate din literatura de specialitate furnizată se pot extrapola asupra administrării ribavirinei iQur, datele din literatură furnizate, conform procedurii privind modul de administrare bine determinat, nu permit evaluarea corectă nici a ratei de răspuns la tratament, nici a ratei evenimentelor adverse asociate cu ribavirina iQur. În sfârşit, pacienţii europeni sunt în prezent trataţi cu REBETOL sau COPEGUS, iar autorizaţia de introducere pe piaţă pentru Ribavirin iQur nu se poate acorda fără a avea garanţii cum că prin aceasta nici nu se diminuează beneficiile, nici nu se amplifică riscurile comparativ cu produsele medicamentoase din UE care conţin ribavirină.

În concluzie, ribavirina şi produsele medicamentoase similare care prezintă aceleaşi caracteristici descrise anterior nu reprezintă candidaţi adecvaţi pentru utilizarea procedurii privind modul de utilizare bine determinat în scopul înregistrării cu scop de reglementare.

În cele din urmă, trebuie subliniat şi faptul că datele din literatura de specialitate furnizate de solicitant nu pot fi considerate complete în raport cu profilul toxicologic al substanţei active, în lipsa unor referinţe publicate dedicate studiilor de carcinogeneză, fapt care a fost recunoscut chiar şi de solicitant.” Referitor la argumentaţia furnizată de Franţa referitor la excluderea a priori a anumitor produse medicamentoase din aria de cuprindere a prevederilor privind modul de utilizare bine determinat, CHMP a primit opinia Comisiei Europene (CE) conform căreia Articolul 10 litera (a) din Directiva 2001/83/CE, cu modificările ulterioare, este aplicabil tuturor tipurilor de produse medicamentoase, cu condiţia îndeplinirii cerinţelor cumulative prevăzute în respectiva prevedere, înţelegându-se că procedura referitoare la modul de administrare bine determinat nu eludează în niciun fel cerinţele formulate referitoare la siguranţa la administrare şi eficacitate, care trebuie întrunite de produsele medicamentoase. Lipsa unor studii specifice nu trebuie să ducă la diminuarea gradului de protecţie a sănătăţii publice. Se poate astfel conclude că excluderea a priori a anumitor categorii de produse medicamentoase din modul de administrare bine determinat nu este prevăzută în legislaţie. CE a clarificat de asemenea şi faptul că includerea datelor farmacocinetice protejate de drepturi de proprietate intelectuală în susţinerea modului de administrare bine determinat poate fi luată în considerare, dacă aceste date sunt considerate date de susţinere, în măsura în care siguranţa la administrare şi eficacitatea produsului medicamentos sunt demonstrate prin referinţe bibliografice adecvate, conform cerinţelor specifice cadrului de solicitare a includerii în procedura modului de administrare bine determinat. În cadrul acestei proceduri, studiile comparative cu alte produse similare

6

pot fi considerate acceptabile dacă au ca scop demonstrarea relevanţei literaturii furnizate în scopul demonstrării siguranţei la administrare şi a eficacităţii Ribavirin iQur. În cadrul procedurii, punctele evaluate de CHMP au fost: 1. În ce măsură datele publicate legate de eficacitate şi de siguranţă la administrare din literatura

furnizată se pot extrapola asupra utilizării ribavirinei iQur în tratamentul hepatitei cronice cu virus C în cadrul terapiei combinate cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.

2. Caracterul incomplet al referinţelor bibliografice furnizate în raport cu profilul toxicologic al substanţei active, în lipsa unor referinţe bibliografice publicate adecvate dedicate studiilor de carcinogeneză.

Referitor la punctul 1: Solicitantul a considerat că a demonstrat că a fost obţinută majoritatea informaţiilor care susţin un mod de administrare bine determinat al ribavirinei în SEE pentru toate produsele care pot fi considerate similare Ribavirin iQur, în pofida eventualelor diferenţe care ar putea exista. Totuşi, luând în considerare punctele de vedere prealabile asupra relevanţei datelor farmacocinetice şi asupra impactului eficacităţii şi siguranţei la administrare formulate în notificare, CHMP a notat că referinţele bibliografice citate în aplicaţie se referă la produse diferite care conţin ribavirină. Deoarece este incert care anume produs care conţine ribavirină a fost folosit în studiile remise în cadrul literaturii de specialitate, prin aceasta se aduce un anumit grad de incertitudine şi devine dificilă extrapolarea datelor publicate asupra Ribavirin iQur. Problema este deosebit de importantă în eventualitatea în care anumite studii au folosit forme de prezentare experimentale pentru ribavirină. CHMP şi-a concentrat evaluarea în special asupra relevanţei şi corectitudinii datelor bibliografice furnizate. Luând în considerare cerinţele care trebuie îndeplinite conform prevederilor modului de administrare bine determinat de la articolul 10 litera (a) din Directiva 2001/83/CE, cu modificările ulterioare, CHMP a cerut solicitantului să furnizeze informaţii suplimentare şi justificări asupra literaturii furnizate pentru a demonstra modul de utilizare bine demonstrat al ribavirinei în indicaţia solicitată pentru cel puţin un deceniu în interiorul Comunităţii (EEA). S-a pus accentul în mod deosebit asupra cerinţelor modului de administrare bine determinat, aşa cum au fost clarificate în Notificarea către solicitanţi vol. 2A, capitolul 1, secţiunea 5.4 referitoare la utilizarea clinică extensivă în afara studiilor clinice şi de uz compasional şi nominalizarea pacienţilor în indicaţia solicitată. Solicitantul a furnizat a) revizii ale 15 MPAR pentru articolul 10 litera a sau alte aplicaţii MR sau DCP similare pentru „modul de administrare bine determinat”, b) datele clinice incluse sub forma a 150 referinţe din literatură, şi c) informaţii furnizate asupra utilizării produselor cu ribavirină (Virazole) la scară comercială, începând din 1990.

Solicitantul a argumentat că un deceniu de „mod de administrare bine determinat” poate conţine dovezile trecerii a 10 ani de la prima utilizare a primei administrări sistematice şi documentate a substanţei active ca produs medicamentos, dar că această perioadă poate fi mai mică de şi mai puţin ani pentru o indicaţie specifică, dacă substanţa activă a fost utilizată pe larg în această perioadă. CHMP a evaluat informaţiile furnizate de solicitant şi a considerat că fiecare cerere în cadrul unui mod de administrare bine determinat trebuie evaluată în funcţie de caracteristicile produsului şi de informaţiile furnizate, care trebuie să fie consecvente cu cerinţele specifice ale cadrului legal ale modului de administrare bine determinat. CHMP a notat că datele bibliografice furnizate făceau referire de asemenea şi la produse diferite de produsul medicamentos destinat comercializării din punct de vedere al indicaţiei terapeutice, posologiei, duratei tratamentului şi populaţiei de pacienţi. Aceste date bibliografice nu au putut fi considerate ca date-pivot pentru indicaţia solicitată în cadrul acestei proceduri.

7

Mai mult, solicitantul a furnizat informaţii suplimentare în vederea stabilirii utilizării extensive a ribavirinei alături de interferon în perioada 1994-1998 şi a discutat interpretarea termenului „pe scară largă” în lumina percepţiei existente asupra prevalenţei hepatitei la începutul anilor ’90, a numărului de pacienţi diagnosticaţi şi a proporţiei pacienţilor care au primit tratament. Alături de informaţiile furnizate în scris, solicitantul a furnizat şi informaţii suplimentare, în special referitoare la administrarea bine-determinată a ribavirinei pentru cel puţin un deceniu, in special în perioada 1994-1997. Informaţiile furnizate şi administrarea ribavirinei în perioada 1994-1998 a fost susţinută suplimentar şi în cadrul explicaţiilor orale din iulie 2008 la sediul CHMP prin mărturiile experţilor asupra utilizării clinice a ribavirinei şi anume a doi clinicieni specialişti în hepatologie care au tratat pacienţi cu hepatită C în perioada 1994-1998 cu ribavirină în afara studiilor formale efectuate de companii, a studiilor compasionale sau nominale. S-a explicat că, în ciuda înrolărilor masive în studiile sponsorizate de Schering, s-a înregistrat şi administrarea în afara studiilor clinice (Reichard et al 1998) şi că, până în toamna lui 1997, hepatologii din toată lumea considerau terapia combinată cu ribavirină + interferon ca fiind cea mai bună opţiune terapeutică disponibilă pentru HVC. Mai mult, s-a declarat că, în 1998, în aşteptarea aprobării FDA, Schering Plough a distribuit ribavirină în cadrul unui program de acces extins în regiuni cu prevalenţa crescută a HVC (printre care Spania, Franţa, Italia şi Grecia), estimările ajungând până la cel puţin 10 000 de pacienţi europeni trataţi în afara studiilor clinice în mai puţin de un an prin acest program de acces extins. Au fost prezentate informaţii suplimentare din Hencore European Cohort care au demonstrat că terapia combinată cu interferon + ribavirină a fost folosită pentru HVC în centrele europene înainte de decembrie 1997 şi dintr-un studiu de supraveghere naţională din Franţa efectuat în 1997 şi publicat în Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire (1998) care susţinea că în 28 de centre de referinţă HVC din Franţa au fost trataţi în 1997 un număr de 795 pacienţi, şi că cel puţin 33% din populaţia globală a fost tratată cu combinaţia ribavirină + interferon. CHMP a considerat că literatura care conţinea informaţii relevante pentru indicaţia pentru care s-a depus solicitarea şi la care a făcut referire solicitantul a constat în principal din studii pilot efectuate pe cohorte mici de pacienţi (majoritatea non-responderi sau cu recăderi) şi care au primit tratamentul combinat cu Interferon. Chiar dacă recomandările comunităţii ştiinţifice pot fi considerate un argument solid în favoarea unei bune eficacităţi recunoscute, este notabil faptul că în opiniile experţilor furnizate de solicitant (publicate de Sherlock în 1994 şi 1995) monoterapia cu interferon este descrisă ca regimul standard pentru hepatita C. În acelaşi timp, există puţine referiri la administrarea ribavirinei în tratamentul hepatitei virale C (predominant în monoterapie). Necesarul de date suplimentare asupra administrării ribavirinei este subliniat în unele date din literatură ca cerinţă esenţială înainte de a putea recomanda terapia combinată. Mai mult, se consideră că dimensiunea eşantioanelor cohortelor publicate la acel moment ar împiedica colectarea reacţiilor adverse puţin frecvente şi prin urmare ar fi inadecvată pentru susţinerea unui nivel acceptabil de siguranţă la administrare. În concluzie, CHMP a considerat că solicitantul nu a furnizat suficiente dovezi pentru administrarea sistematică şi documentată a substanţei active în indicaţia solicitată pentru tratarea hepatitei cronice virale C în terapia combinată alături de peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pentru cel puţin un deceniu în interiorul Comunităţii (EEA) şi în afara studiilor clinice şi a administrării compasionale şi nominale. Prin urmare, CHMP a considerat că solicitarea pentru Ribavirin iQur nu satisface cerinţele cadrului legal pentru modul de administrare bine determinat şi, prin urmare, nu a recomandat acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Ribavirin iQur. Referitor la punctul 2: Referitor la problema lipsei datelor din literatură asupra potenţialului de carcinogeneză al ribavirinei ridicate în notificarea de sesizare, bazată pe caracterul total şi adecvat al informaţiilor şi justificărilor transmise, CHMP a considerat problema soluţionată în mod corespunzător. Mai multe detalii referitoare la evaluarea CHMP asupra acestei proceduri sunt furnizate în rapoartele de evaluare CHMP anexate.

8

MOTIVELE REFUZULUI Întrucât: - CHMP a evaluat motivele considerate a reprezenta potenţiale riscuri severe pentru sănătatea publică prezentate de Franţa în contextul procedurii descentralizate DK/H/1081/001-4/DC pentru solicitarea de emitere a autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Ribavirin iQur înaintate în temeiul articolului 10 litera (a) din Directiva 2001/83/CE, cu modificările ulterioare (mod de utilizare bine determinat). - CHMP a considerat că solicitantul nu a demonstrat suficient că substanţa activă a Ribavirin iQur are un mod de utilizare bine determinat în indicaţia pretinsă pentru tratamentul hepatitei cronice cu virus C în cadrul terapiei combinate cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. - Perioada de timp necesară pentru stabilirea unei modalităţi de administrare bine-determinate pentru substanţa activă a produsului medicamentos nu trebuie să fie mai mică de un deceniu de la prima administrare sistematică şi documentată a substanţei active ca produs medicamentos în Comunitate (EEA) în cadrul indicaţiei solicitate. Conform notificării către solicitanţi, volumul 2A, capitolul 1, secţiunea 5.4, aceste date se vor furniza pe baza unor utilizări clinice extensive în afara studiilor clinice, de administrare compasională sau nominală. „Trebuie furnizate dovezi care să demonstreze că un constituent a fost folosit extensiv pentru o perioadă de 10 ani, deşi sintagma „uz (utilizare) medical(ă)” nu se referă exclusiv la „administrarea ca produs medicamentos autorizat”, astfel încât să se poată furniza dovezi ale utilizării medicale chiar şi în absenţa unei autorizaţii de introducere pe piaţă. În consecinţă, chiar dacă se pot remite şi date aferente utilizării mai puţin extensive (de exemplu folosirea în studii clinice, administrarea compasională sau nominală), prin aceasta nu este substituită necesitatea de a demonstra folosirea extensivă pentru respectiva perioadă de 10 ani. Acolo unde sunt relevante, trebuie luate în considerare şi prevalenţa afecţiunii/bolii pentru demonstrarea utilizării extensive.” - CHMP a considerat că solicitantul nu a furnizat suficiente dovezi pentru a demonstra utilizarea sistematică şi documentată a substanţei în afara (1) studiilor clinice, (2) administrării compasionale şi (3) administrării nominale către pacienţi pentru a demonstra administrarea pentru un uz bine determinat al ribavirinei în indicaţia solicitată în cadrul Comunităţii (EEA). - CHMP a considerat, în plus, că solicitantul nu a reuşit să demonstreze suficient relevanţa pentru Ribavirin iQur a datelor bibliografice furnizate, care au inclus produse diferite de produsul medicamentos avut în vedere pentru comercializare. CHMP a recomandat refuzul acordării autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Ribavirin iQur (vezi anexa 1).