Anestesia en neurocirugía 7€¦ · Durante muchos años los anestésicos inhalados se han usado como modelos de protección cerebral. No obstante, en fechas recientes se ha cuestionado

Coordinador y autor

Dr. José J. Jaramillo Magaña

AutoresDra. Xóchitl Yolanda Cahuantzi Caballero

Dra. Araceli García DuránDra. Carolina Haylock Loor

Dra. Erika León Álvarez Dra. Gisela Llorete Mariñez

Dra. María Claudia Niño de MejíaDr. Pablo Paredes Sanin

Dra. María Claudia Villaba Gaviria

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Autoevaluación inicial

Verdadero Falso No sé

1. La hipertermia incrementa los fenómenos isquémicos y empeora la recuperación o desenlace neurológico

2. El tirilazad es una medida de precondicionamiento cerebral

3. EL SB100 pertenece a una familia de factores de crecimiento que favorecen la supervivencia neuronal

4. El propofol está asociado a alteraciones en el neurodesarrollo

5. La mortalidad estimada pos reanimación cardiopulmonar es de 30%

6. Safar en 1958 publica el primer informe de desfibrilación efectiva

7. La hiperventilación produce una reducción de 4% en el flujo sanguíneo cerebral por cada mm Hg de disminución en la PaCO2

8. La dexmedetomidina se asocia frecuentemente con hiperglucemia

9. La administración de solución salina isotónica se asocia con la presencia de acidosis hiperclorémica

10. El uso de indometacina se asocia a vasodilatación cerebral

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Neuroprotección

Las complicaciones neurológicas asociadas con el daño cerebral isquémico representan un grave problema de

salud pública. El impacto económico de estas lesiones supe-ran en mucho el producto interno bruto de muchos países en desarrollo. Los gastos asociados con el daño cerebral tipo I (daño cerebral fatal e infarto no fatal) representan cerca de $10 266 dólares por paciente, mientras que los asociados con daño tipo II (deterioro cognitivo y nuevas crisis) son de cerca de $6 150 dólares por paciente. En Estados Unidos (EU) cada año se atienden cerca de 800 000 pacientes, lo que consti-tuye un gasto aproximado de $400 000 millones de dólares anuales de costos hospitalarios y de cerca de 2 a 4 billones de dólares anuales cuando se manejan costos a largo plazo.1 En México no existe una estadística apropiada para evaluar el impacto económico, sin embargo las cifras anteriores hacen posible extrapolar el impacto social y económico que repre-senta el daño cerebral isquémico.

El descubrimiento de que el cerebro de los mamíferos adultos produce nuevas neuronas a partir de células madre fue un parteaguas en las neurociencias. Esta nueva forma de plas-ticidad neuronal parece ser específica de regiones discretas del cerebro, en particular la zona subventricular y el giro dentado de la formación hipocampal. Dos principales líneas de investi-gación han emergido en las últimas dos décadas. La primera está enfocada al entendimiento de las propiedades biológicas fundamentales de las células neurales semejantes a las células madre (y su progenie) y a la integración de las nuevas neuro-nas dentro de las redes neuronales existentes, mientras que la segunda se enfoca en el entendimiento de su relevancia en el funcionamiento cerebral, la cual se ha estudiado de forma más extensa en las neuronas del giro dentado.

Sin embargo, a pesar del considerable progreso, no se ha elucidado el nivel de integración anatómica y funcional de las neuronas recién nacidas con la red neuronal del huésped, aunque los mecanismos intracelulares junto con los factores extrínsecos que regulan la neurogénesis del adulto han em-pezado a identificarse. Se ha reconocido una lista creciente de

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factores epigenéticos que despliegan una acción específica que depende del sitio neurogénico y el progreso obtenido en la neurogénesis implicada en el funcionamiento hipo-campal bajo condiciones fisiológicas y en el desarrollo de estados patológicos relacionados con el hipocampo, como la epilepsia, las alteraciones en la conducta (conciencia, me-moria) y las adicciones, constituye un paso necesario en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.2

Mientras que el tejido pulmonar resiste la anoxia hasta 2 h, el tejido hepático lo hace hasta por 1 a 2 h, y las células tanto tubulares renales como miocárdicas hasta por 30 min; en 5 min el tejido cerebral presenta daño neuronal irrever-sible y después de 10 min hay muerte neuronal. De aquí la importancia sobre el conocimiento de este tipo de lesión y de la lesión causada por la reperfusión.3

La neuroprotección va dirigida a ganar esta batalla, entendida como el conjunto de maniobras complementa-rias que tienen por objeto frenar la cascada inmunológica y metabólica anómala que aparece después de un daño neurológico agudo.3

Se han investigado muchos métodos y agentes para producir neuroprotección contra la isquemia a lo largo de esta cascada (p. ej., hipotermia, anestésicos, barredores de radicales libres, antagonistas de los aminoácidos excitato-rios, bloqueadores de los canales de calcio y sodio, modu-ladores de bombas iónicas, antagonista de los receptores de los canales de glutamato, promover factores de creci-miento y reparación,4 heparinización, factores antineutró-filos/plaquetarios, esteroides y productos genéticos). Sin embargo ninguna de estas medidas farmacológicas se han identificado como de utilidad en humanos, a pesar de que la mayoría de los agentes se ha probado con éxito en mo-delos animales. La opinión de los expertos sugiere que las medidas neuroprotectoras han fallado debido a los múlti-ples mecanismos de lesión para causar isquemia cerebral.5

Durante muchos años los anestésicos inhalados se han usado como modelos de protección cerebral. No obstante, en fechas recientes se ha cuestionado su utilidad sobre el desenlace neurológico a largo plazo, ya que cuando se han evaluado en este sentido, sus efectos neuroprotectores no existen.6,7 En el caso del isoflurano, sin embargo, se ha de-mostrado que a largo plazo puede favorecer la neurogéne-sis y la angiogénesis en estudios en animales, a través de una reducción en la respuesta inflamatoria, ya que disminu-ye la necrosis celular y retarda la aparición de la apoptosis cuando se evalúan sus efectos 3 meses después del daño, además de notarse una asociación con la activación del ATP dependiente de los canales de potasio, la regulación de la sintasa de óxido nítrico y la reducción del rango metabóli-co cerebral,8 y de reducir in vitro la muerte de las células de Purkinge.9 Un trabajo relativamente reciente compara sie-te agentes anestésicos/sedantes asociados con protección

cerebral después de daño cerebral traumático. Estos datos sugieren un mayor beneficio del isoflurano cuando se usa en forma temprana en el daño cerebral traumático y que de manera potencial podría proporcionar beneficios clínicos versus los otros agentes hipnóticos estudiados.10

Desde hace más de cuatro décadas se ha reconocido, por diferentes grupos de investigadores, que los anestési-cos están vinculados con una disminución en la tasa meta-bólica cerebral y, en consecuencia, con la probabilidad de que los anestésicos confieran cierto grado de protección cerebral perioperatoria; sin embargo las evidencias actuales no son lo suficientemente sólidas como para sostener esta afirmación. Durante este tiempo se ha llegado a establecer que en algunos casos los anestésicos pueden ser efectivos para disminuir la necrosis celular rápida, no obstante ha sido difícil establecer su utilidad en el caso de la necrosis celular retardada o la apoptosis.

Diferentes métodos o medidas farmacológicas han empezado a emerger como candidatos a ejercer propie-dades antiisquémicas que retardan tanto el daño celular inicial como el daño celular tardío. Entre estas medidas se observan el precondicionamiento cerebral isquémico, la hipotermia, la lidocaína, el magnesio y la nimodipina, mien-tras que se ha cuestionado la utilidad del manitol y los es-teroides. Estudios iniciales también han demostrado que el uso de los llamados lazaroides o aminoesteroides, como el tirilazad, no son efectivos en el terreno clínico como pro-tectores cerebrales, ya que no sólo no proveen protección sino que la complican y empeoran el desenlace neurológi-co. Estos fármacos, de manera específica el tirilazad, se han abandonado debido a estos problemas.

El precondicionamiento cerebral isquémico es una me-dida que puede promover la neurogénesis, y “programar” a la células nerviosas para que sean más tolerantes a la depri-vación de oxígeno. Entre estas medidas se hallan la oxige-nación hiperbárica preoperatoria, la oxigenación normobá-rica, la terapia electroconvulsiva (TEC), el uso de diazóxido y la administración de eritropoyetina. La administración preoperatoria de algunos anestésicos, como el isoflurano, también se ha asociado con precondicionamiento tanto a nivel cardiaco como cerebral, y en la actualidad toda una corriente de investigaciones sobre este hecho han empe-zado a realizarse.

Es evidente que dentro de estas medidas de precondi-cionamiento existen ciertas dificultades para llevarlas a la clínica. Tal es el caso de la TEC, ya que resultaría muy poco justificable y poco ético someter a los pacientes neuroqui-rúrgicos a una TEC antes de la neurocirugía, con el objeto de promover el precondicionamiento cerebral isquémico. En este sentido, la administración de eritropoyetina (EPO) pare-ce ser una de las mejores opciones. La EPO se produce en la zona de penumbra o diasquisis (áreas de daño focal y áreas

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7 Anestesía en neurocirugía

distantes con reducción del flujo sanguíneo cerebral [FSC] y metabolismo) en el cerebro de los mamíferos, sobre todo por los astrocitos, y su principal función es la de promover la estimulación de proteínas de reparación, la disminución de la excitotoxicidad neuronal, la reducción de la inflamación y la estimulación tanto de la neurogénesis como de la an-giogénesis, ya sea debida a hipoxia, isquemia o neurotoxici-dad. La EPO es pues una sustancia que está involucrada en la reparación estructural después del daño. La administración de EPO 8 h antes del daño cerebral produjo reducción del tamaño del infarto, redujo los marcadores gliales del daño cerebral (proteína S100B) y mejoró la recuperación.11

El primer estudio que investigó las capacidades neu-roprotectoras/neurorregenerativas de la EPO realizado en seres humanos fue el estudio Göttingen EPO, que comenzó en 1998; éste fue un estudio doble ciego que comparó EPO versus placebo, que encontró resultados prometedores so-bre el tamaño de la lesión y la reducción de los marcadores gliales de daño cerebral S100B.12 Otro estudio realizado en ratas recién nacidas sometidas a FiO2 de 8% en nitrógeno produjo una reducción en el tamaño del infarto y una ce-lularidad casi normal cuando se le comparó con ratas no tratadas.13 Un estudio reciente, realizado también en ratas mediante infusión local de eritropoyetina a través de la ar-teria cerebral media, redujo de manera significativa el défi-cit neurológico y el volumen del infarto en menos de 48 h después de la reperfusión.14 Sin embargo debe recordarse que la eritropoyetina aumenta la producción de eritrocitos con el aumento consecuente en la viscosidad sanguínea, lo cual a su vez incrementa el riesgo de isquemia cerebral. La asialoeritropoyetina, un análogo no hematopoyético de la eritropoyetina, puede evitar este factor sin perder sus pro-piedades neuroprotectoras.15

Por otro lado, los anestésicos inhalados han ganado aceptación como protectores cerebrales, ya que comparten varias características como la estimulación de las proteínas de reparación, la disminución de la excitotoxicidad y la in-flamación, y producen retardo en la aparición de la apop-tosis. Estos efectos se han evaluado y probado en animales de experimentación, sin embargo los estudios realizados en humanos no son lo suficientemente concluyentes para jus-tificar su uso dentro del marco de referencia de la neuropro-tección. Muchos autores consideran que los estudios inicia-les acerca de sus efectos como neuroprotectores estuvieron mal diseñados, ya que en la mayoría se utilizó el óxido nitro-so como coadyuvante de la técnica anestésica y su coadmi-nistración puede haber opacado el efecto neuroprotector.

El óxido nitroso puede ocasionar degeneración de la médula espinal en exposición única, sobre todo en pacientes con deficiencia de ácido fólico, además de promover un in-cremento en la homocisteína plasmática, un factor asociado con el factor de riesgo de enfermedad cerebrovascular.16,17

La dificultad que implica repetir todos los estudios realiza-dos durante los últimos 40 años hace imposible probar esta presunción. Además, también parece un hecho establecido que el óxido nitroso puede disminuir los efectos neuro-protectores de los barbitúricos, adicional al incremento de la presión intracraneal, el flujo sanguíneo cerebral y la tasa metabólica cerebral. La pregunta que se debe hacer a la luz de esta evidencia es ¿por qué continúa utilizándose el óxido nitroso en neurocirugía? Estudios recientes no han hallado alteraciones neurológicas asociadas con el uso del óxido nitroso cuando se evalúan los pacientes a corto plazo,18 sin embargo cuando se valoró el desenlace neurológico a largo plazo (más de 3 meses), el uso de óxido nitroso se asoció con un incremento en el riesgo de desarrollo de déficit neuroló-gico isquémico retardado, sin evidencia de deterioro de las alteraciones neurocognitivas a largo plazo.19

Si los anestésicos y la eritropoyetina retardan tanto la necrosis rápida como la apoptosis, tal vez se deban buscar algunas otras medidas que perpetúen estos efectos; la pre-sunción original de que la aparición de la apoptosis puede ser beneficiosa para el cerebro en reparación, y que la muer-te neuronal de las neuronas programadas es un mecanismo de protección natural y parte de los mecanismos de repara-ción puede ser incorrecta. Estas medidas deberían aplicarse dentro de este periodo para perpetuar la disminución de la necrosis rápida y evitar la muerte neuronal programada; sin embargo éstas no se han considerado por otros miembros del equipo neuroquirúrgico.

El óxido nítrico (ON) es una molécula mensajera que impacta con una gran variedad de procesos intra, extra e in-tercelulares. Se produce durante la conversión de L-arginina a citrulina por la enzima sintasa de óxido nítrico (NOS), de las cuales hay tres isoformas identificadas: constitutiva, NOS I neuronal (nNOS) y III endotelial (eNOS), presente en las neu-ronas, los astrocitos, las fibras nerviosas perivasculares y las células endoteliales. La isoforma inducible II [inmunológica (iNOS)] está presente en los leucocitos y los macrófagos. Durante condiciones isquémicas hipoxicas el óxido nítrico ejerce tanto un efecto positivo como uno negativo sobre las funciones y la estructura neuronal. La isoforma endotelial dilata los vasos cerebrales y es crucial para mejorar el flujo sanguíneo cerebral.5

La continua activación sobre los receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y el influjo del exceso de calcio son importantes elementos en la muerte neuronal inducida por isquemia. Diferentes receptores de NMDA, alfa-ami-no-3 hidroxi-5 metil-4 isoxazol ácido propionico (AMPA) son los principales reguladores de la neurotransmisión excitatoria, y esta puerta de canales es principalmente permeable al sodio, intercambiándose por calcio. Un en-sayo clínico en ratas mostró que al combinar midazolam y ketamina se puede aliviar de manera significativa el daño

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isquémico cerebral. Se concluye que el efecto neuropro-tector de la ketamina y el midazolam sobre la lesión cere-bral isquémica puede relacionarse con una disminución de la expresión NR2A y NR2B.20

La proteína mediadora de respuesta a la colapsina 2 (collapsing response mediator protein 2, CRMP2), que suele ser vista como una proteína de crecimiento axonal, se ha convertido en nido de la regulación de los canales pre y postsinápticos de calcio Ca2; sobre esta base se ha observa-do que la CRMP2 atenúa el influjo vía receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) y así reduce la muerte neuronal en ra-tas con traumatismo cerebral cortical moderado.21

En pacientes bajo craneotomía para resección de tu-mores cerebrales se ha observado que la anestesia basada en propofol produce mayor reducción de la presión intra-craneal y del edema cerebral, comparado con los anestési-cos volátiles. Así pues, se ha encontrado al propofol como un neuroprotector que altera las vías de muerte celular por diversos mecanismos bioquímicos, sobre todo como antioxidante.22 Existen estudios experimentales en ratas que han hallado que el propofol protege a las células pi-ramidales en el subcampo CA1 del hipocampo contra la isquemia global.23

Los barbitúricos también pueden ser beneficiosos en individuos con lesión cerebral severa e hipertensión intra-craneal refractaria. La conclusión está relacionada con las series de estudios clínicos donde la infusión de barbitúri-cos fue efectiva para reducir la presión intracraneal y pro-bablemente el rango de mortalidad siguiente al trauma cerebral, tanto como se mantenga la estabilidad sistémica hemodinámica.24

La hipotermia, por otro lado, es efectiva en la isquemia cerebral global y la tolerancia a la hipoxia es más pronuncia-da con menor temperatura, que llega a ser de hasta 80 min con 10 ºC. Por cada grado centígrado de disminución en la temperatura el metabolismo cerebral disminuye 5.8%. Los efectos benéficos de la hipotermia incluyen reducción en la entrada de Ca2+, disminución en la entrada de glutama-to, en la liberación de glicina y glutamina, inhibición de la proteincinasa C y reducción en la peroxidación lipídica. En una encuesta realizada en 1998 se preguntó a un grupo de neuroanestesiólogos acerca de sus preferencias sobre el uso de hipotermia en el transoperatorio, y 14% de los que respondieron consideró negligente no utilizarla. Sin embar-go, el estudio clínico controlado aleatorio sobre hipotermia intraoperatoria para hemorragia subaracnoidea secundaria a rotura intraoperatoria (IHAST), no demostró beneficios en el desenlace neurológico cuando se comparó con el grupo de normotermia.

En este estudio se eligieron al azar 3 966 individuos y participaron 30 centros. De este grupo de pacientes estu-diados, 2 856 tuvieron hemorragia subaracnoidea y 1 183

reunieron los criterios del estudio; 32 pacientes no entraron en la aleatoriedad y uno no tuvo seguimiento. La población estudiada comprendió 1 001 individuos, de los cuales 499 formaron el grupo de hipotermia (33 ºC) y 501 el grupo de normotermia (36.5 ºC). Casi 62% de los sujetos en hipoter-mia vs. 63% de los pacientes en el grupo de normotermia tuvieron buena evolución neurológica, y en 77% de los individuos normotérmicos se observó un mejor desenla-ce neurológico comparado con los hipotérmicos (< 33%). Además, en el grupo de pacientes hipotérmicos se notó una mayor incidencia de bacteriemia.25 A raíz de los resultados de este estudio puede concluirse que la evidencia clínica no apoya la inducción de hipotermia en los pacientes neuro-quirúrgicos sin derivación cardiocirculatoria. Sin embargo, se ha sugerido que la administración del factor estimulante de los granulocitos puede asociarse con una mejoría en el desenlace neurológico cuando se vincula con hipotermia en el transoperatorio.26

No obstante, la hipotermia puede considerarse de uti-lidad en la isquemia cerebral global, aunque en el posope-ratorio aumenta la incidencia de fenómenos isquémicos cerebrales, tal vez asociados con los efectos del recalenta-miento. Por otro lado, la hipertermia está relacionada con un incremento en los fenómenos isquémicos cerebrales y debe evitarse en los pacientes neuroquirúrgicos, ya que de-pleta los depósitos de ATP, incrementa la entrada de Ca2+ y empeora la recuperación o el desenlace neurológico.26

Hiddman (1999) y Tood (2005) informaron los resul-tados de la hipotermia en 1 114 pacientes en los cuales se incluyeron aleatoriamente a normotermia 550 (50%) versus hipotermia 556 (49.9%); en general, 524 (47%) desarrolla-ron un evento vascular cerebral isquémico durante el trata-miento o durante el periodo de seguimiento [252 (45.3%) del grupo de hipotermia y 272 (48.7%) del grupo de normo-termia]. Esta diferencia no fue de importancia estadística significativa y no hubo heterogeneidad en las muestras. La disminución del evento vascular cerebral isquémico asigna-do a la hipotermia en comparación con la normotermia es un RR de 0.93, IC 95%: 0.82 a 1.05, y p = 0.24.27

El manitol se ha utilizado por muchos años para reducir el volumen cerebral y disminuir la presión intracraneal. Sin embargo, para producir este efecto se debe contar con una barrera hematoencefálica intacta, ya que de lo contrario el manitol puede ocasionar edema cerebral osmótico e incre-mentar el contenido de agua intracraneal. En un estudio re-ciente, 141 pacientes con trauma craneoencefálico fueron elegidos aleatoriamente para recibir manitol a dosis míni-mas (0.7 g/kg) y dosis altas (1.4 g/kg). El desenlace neuroló-gico de los individuos que recibieron dosis altas de manitol fue de 19%, mientras que el de los pacientes que recibieron dosis bajas de manitol fue de 36%.28 A dosis de 80 mg/kg, el manitol es un adecuado barredor de radicales libres y no se

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asocia con fenómenos de nefropatía. En la actualidad la evi-dencia científica está a favor del uso de soluciones salinas hipertónicas, las cuales han demostrado una mejoría en el desenlace neurológico cuando se comparan con el manitol sin los riesgos asociados con la nefropatía secundaria al uso de manitol.29,30

En lo que se refiere al magnesio, el mecanismo neuro-protector incluye la reducción de los liberadores presináp-ticos de glutamato, el bloqueo de los receptores NMDA, la mejoría del amortiguador mitocondrial del calcio, al blo-quear su entrada vía los canales de voltaje con producción de la relajación de los músculos lisos de las arterias cere-brales, que puede ser beneficioso en pacientes con vasoes-pasmo después de la hemorragia subaracnoidea, lo cual reduce el daño isquémico tardío en 34%. En este tipo de pacientes la hipomagnesiemia ocurre 50% de las veces, por lo que el monitoreo constante debe ayudar a mantener las concentraciones séricas entre 2 y 2.5 mmol/L.31

Existe un estudio sobre la infusión de sulfato de mag-nesio doble ciego sobre infusión continua a pacientes con al menos 8 h de trauma cerebral moderado a severo en donde no se encontraron hallazgos neuroprotectores, e in-cluso se notó un efecto negativo.32

El estudio clínico aleatorio sobre el riesgo relativo de la mortalidad asociada con el uso de esteroides para el traumatismo craneoencefálico (CRASH) demostró que los esteroides aumentan el riesgo de muerte a las 2 semanas y 6 meses después del trauma. El estudio se terminó en el 2005, y recomienda que los esteroides no deben emplear-se de manera rutinaria en el traumatismo craneoencefáli-co.33,34 Con el término de este estudio la controversia sobre la utilidad de los esteroides en el manejo del trauma cra-neal parece haberse solucionado a favor de no usarlos. Si se extrapola el riesgo de muerte asociado con la adminis-tración de esteroides, y se consideran la población mundial, el número aproximado de médicos que utilizan esteroides en su práctica clínica y la mortalidad global, el número de muertes relacionadas con su empleo puede superar las 60 000 muertes anuales.35

Los niveles de glucosa también se han vinculado con alteraciones en el desenlace neurológico. Por todos es bien conocido que la hipoglucemia es peor que la hipergluce-mia, y es una práctica común que los pacientes que llegan inconscientes a las unidades de urgencias hospitalarias son reanimados en un inicio con soluciones glucosadas. Aun-que la afirmación de que la hipoglucemia es peor que la hiperglucemia es correcta (ya que el metabolismo cerebral depende de la energía proporcionada por la glucosa), la hi-perglucemia está asociada con un mayor daño neurológico e incrementa los efectos neurológicos relacionados con la hipoxia-isquemia cerebral, así como la mortalidad global en las unidades de cuidados intensivos.36,37

La hiperglucemia también está relacionada con el in-cremento en la incidencia de vasoespasmo y la elevación del rango de sepsis.38 Este aumento en la incidencia de va-soespasmo es proporcional a los incrementos en los nive-les de glucosa plasmática. La evidencia actual sugiere que los niveles de glucosa de la población neuroquirúrgica no debe ser mayor de 160 mg/dL (180 mg/dL en pacientes crí-ticamente enfermos)39 y debe instituirse un protocolo de manejo de la hiperglucemia cuando esta cifra se supera. La mortalidad global asociada con la hiperglucemia se re-dujo en 8.5% (7.2 a 10.9%) de los pacientes tratados contra 21% de los individuos que no recibieron tratamiento para la hiperglucemia.40

A la luz de los conocimientos actuales, tal parece que durante los últimos 40 años no se ha avanzado mucho al respecto de la protección cerebral. Sin embargo, hoy en día se sabe que la recuperación neurológica puede ser secun-daria a los fenómenos de neurogénesis y la disminución de los marcadores de la inflamación neuronal (proteína S100B); que al parecer la hipotermia transoperatoria no mejora el desenlace neurológico; que el incremento en la mortalidad relacionada con el uso de esteroides sugiere que éstos no deben de utilizarse de forma rutinaria en el traumatismo craneal; que la hiperglucemia incrementa la mortalidad hospitalaria; que el óxido nitroso no debe emplearse como coadyuvante de la anestesia; que la hipertermia incrementa el daño neurológico; y que los anestésicos retrasan de mane-ra transitoria, pero no a largo plazo, la necrosis celular.

Por desgracia las conclusiones no son muy favorables, y apenas se explora el beneficio de otras medidas enca-minadas a disminuir los efectos del daño isquémico. La neuroprotección debe entenderse como todos aquellos mecanismos encaminados a disminuir las consecuencias del daño isquémico, facilitar la recuperación del daño y fa-vorecer el desarrollo de la neurogénesis y la angiogénesis. En fechas recientes se ha investigado la estimulación del nervio vago sobre el volumen del infarto y la recuperación a 3 semanas en pacientes con isquemia cerebral, en quie-nes se ha observado que la estimulación del nervio vago provee neuroprotección contra la isquemia, con un efecto que se prolonga durante 3 semanas.41 Los anestésicos pue-den promover estos mecanismos; por desgracia sus efectos no se mantienen a largo plazo, y otras medidas deben utili-zarse para perpetuar la disminución del daño neurológico. En tanto que el manitol, la hiperglucemia y los esteroides deben evitarse, existen otros mecanismos que pueden mejorar el desenlace neurológico, como la utilización de xenón1 angiotensina,42 eritropoyetina y un control estricto de la glucemia, factores asociados con la mejoría en el des-enlace neurológico a largo plazo.

Resulta inútil mencionar que las diferentes guías clíni-cas publicadas para el manejo del paciente neurológico no

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cumplen con los requisitos que requiere la evidencia cien-tífica, ya que la mayoría de éstas se basa en la opinión de expertos, con bajos niveles de evidencia, no están actua-lizadas y, por lo tanto, son obsoletas. Sin embargo la me-dicina legal considera a estas guías de tratamiento como un aspecto de la competencia clínica del médico, y su desconocimiento puede facilitar un punto de partida para querellas legales, y eventualmente negligencia, por falta de seguimiento de las mismas.43

La práctica de la medicina actual debe estar sustenta-da sobre la base de la evidencia científica, más que sobre la base de la experiencia o de las ocurrencias del médico, y las decisiones terapéuticas se deben fundamentar en la mejor evidencia disponible; de otra manera la práctica médica se estará basando en suposiciones y se estarán ob-viando los resultados de los estudios clínicos controlados, que han demostrado su efectividad en algunas áreas del tratamiento médico.

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Efecto de los anestésicos en el cerebro en desarrollo 355

INTRODUCCIÓNEn todo el mundo cada año se utilizan anestésicos generales y sedantes en cientos de miles de recién nacidos y niños durante las intervenciones quirúrgicas, en procedimientos invasivos y para realizar estudios de imagen, pero poca certeza se tiene sobre sus efectos en el cerebro en desarrollo.

Una cantidad creciente de datos procedentes de estudios en animales sugiere que bajo ciertas circunstancias, como la anestesia prolongada, estos medicamentos podrían afectar de manera adversa el desarrollo social, neurológico y cognitivo de los recién nacidos y los niños pequeños.

Diversos protocolos de anestesia se han utilizado en la medicina pediátrica durante muchas décadas sin una evalua-ción sistemática sobre la exposición al fármaco y los posibles efectos adversos. En esta revisión se evalúa la evidencia de los efectos de los anestésicos de uso común en la estructura neuronal y la función neurocognitiva en los humanos en etapa temprana y los animales recién nacidos, así como su impacto a corto, mediano y largo plazo.

EFECTO DE LOS ANESTéSICOS EN EL CEREBRO EN DESARROLLOEl crecimiento y el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos se refiere a procesos celulares como la neurogénesis, la diferenciación de células especializadas en subespecies, la migración de las células a su destino final en el SNC, la sinaptogénesis con la formación de conexiones y la mielinización axonal.

Se conoce que todos los elementos claves del desarrollo neuronal se llevarán a cabo durante la etapa temprana del desarrollo del cerebro, que es un momento de gran vulnera-bilidad. En esta fase inicial la barrera hematoencefálica está incompleta, lo que permite el acceso de sustancias al cerebro que normalmente se impiden. La neurogénesis, la gliogénesis y la sinaptogénesis se producen a un ritmo elevado por la mi-gración, la formación de sinapsis, la diferenciación y la madu-ración de las células neuronales. El proceso de sinaptogénesis

Carolina Haylock Loor

Efecto de los anestésicos en el cerebro en desarrollo

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depende de la constante señalización neuronal, la comuni-cación y el procesamiento de información.1 Un porcentaje muy pequeño de neuronas que no tienen conexiones signi-ficativas durante la sinaptogénesis se considera redundante y está destinado a morir a través del proceso natural de la apoptosis, o suicidio neuronal, un proceso que se conoce como muerte celular programada. Se sabe que las neuro-trofinas, una familia de factores de crecimiento que favo-recen la supervivencia de las neuronas que está formada por el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neuro-trófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico (NT-3, NT-4 y NT-5), soportan la supervivencia neuronal, la diferenciación y varias formas de plasticidad sináptica, y por lo tanto juegan un papel importante en la sinaptogénesis del cerebro en los mamíferos.2

Estos procesos varían de manera significativa en la du-ración y el momento, en relación con la edad gestacional.3 Es de gran importancia conocer que en los seres humanos la sinaptogénesis comienza durante el tercer trimestre de la gestación, y el crecimiento rápido del cerebro se prolonga 2 a 3 años después del nacimiento.4 La etapa de desarrollo del cerebro del ratón de 7 días de edad se ha considerado equivalente al de los neonatos humanos en alrededor de las 32 a 36 semanas de gestación.3-5

Algunos estudios con animales han demostrado que la exposición de anestésicos está asociada con una disminu-ción en el BDNF, una proteína inespecífica que apoya la su-pervivencia, el crecimiento y diferenciación neuronal, que se reduce durante los estados de estrés.6 La participación de la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de la apoptosis genera muerte celular por apoptosis, y se ha demostrado la presencia de neurodegeneración durante la anestesia in-ducida en ratas.7 Sin embargo, el mecanismo celular para la activación de la cascada de la apoptosis y la selectivi-dad celular siguen sin resolverse. La apoptosis y la muerte de células neuronales son parte integral del desarrollo nor-mal del cerebro en mamíferos. Durante el desarrollo normal del cerebro fetal y neonatal las neuronas se producen en exceso, y hasta 50 a 70% de las neuronas y células progeni-toras se someten a la muerte celular apoptósica.8 El meca-nismo de cómo la anestesia induce la muerte de las células neuronales no se entiende por completo, pues no queda claro si la anestesia induce la apoptosis de las células desti-nadas a morir (apoptosis patológica), o acelera la apoptosis de aquellas destinadas a morir en un momento posterior (apoptosis fisiológica).

Durante la última década los estudios en roedores han hallado que la exposición a los agentes anestésicos durante los periodos sensibles del desarrollo del cerebro da lugar a la apoptosis neuronal generalizada y el déficit funcional. Hasta el momento se han implicado a los agen-tes que antagonizan los receptores de N-metil-D-asparta-

to (NMDA), o los que potencian la neurotransmisión del ácido γ-aminobutírico (agentes GABA), pero no se han de-finido las dosis seguras de estos agentes.

A pesar de la evidencia de la muerte generalizada de las células neuronales en animales, y la inmensa cantidad de procedimientos anestésicos administrados a los recién nacidos y los niños cada año, la neurotoxicidad, un marca-dor clínico inducido por la anestesia, sólo se ha identificado en animales. Varios estudios neonatales demuestran que la administración de fármacos anestésicos se asocia con un aumento de la degeneración neuronal apoptósica.9-13

Sin embargo, a pesar de la falta de evidencia clínica abier-ta por la muerte de las células neuronales en los niños, no hay ninguna razón para excluir los datos obtenidos en animales. La neurodegeneración inducida por la anestesia se ha confir-mado de manera repetida en múltiples estudios de modelos animales in vivo e in vitro. Por otra parte, hay datos limitados de estudios clínicos sobre el deterioro neurocognitivo después de la anestesia y la cirugía en etapas tempranas de la vida o después de la exposición prolongada a ciertos anestésicos. Por lo tanto, los anestesiólogos pediátricos deben usar los da-tos disponibles en la actualidad a partir de modelos animales para guiar su práctica. Los estudios con animales han demos-trado que el cerebro es más susceptible a la neurodegenera-ción cuando la anestesia es inducida en un estado prematuro del desarrollo. Por otra parte, los modelos animales sugieren que la neurodegeneración es proporcional a la dosis y la ex-posición en función del tiempo, y que las combinaciones de los fármacos anestésicos producen una neurodegeneración más severa que los fármacos individuales.

LA ANESTESIA EN RECIéN NACIDOS Y NIñOS PEqUEñOSAlgunos trastornos del neurodesarrollo a largo plazo, como la reducción en el coeficiente intelectual, el aumento de la incidencia de parálisis cerebral, la sordera o la ceguera, se han observado con frecuencia.14-17

Varios estudios de casos y controles han comparado el neurodesarrollo en los sobrevivientes de la terapia qui-rúrgica de la enterocolitis necrosante y el ductus arterio-so persistente, con los pacientes sometidos a tratamiento médico por la misma enfermedad.15-18 En comparación con los controles apareados por edad o los pacientes tratados médicamente en la misma cohorte, varios investigadores notaron un deterioro en la función neurocognitiva en los supervivientes tratados de manera quirúrgica con laparo-tomía o toracotomía, mientras que otros fueron incapaces de hallar estas diferencias.18,19 Un estudio prospectivo alea-torizado de 117 recién nacidos prematuros con enterocoli-tis necrosante, que fueron asignados a la laparotomía o el drenaje peritoneal, no encontró ninguna diferencia en la supervivencia del paciente en los resultados iniciales.19

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Ciertos estudios en niños han tratado de evaluar los efectos de los anestésicos en el cerebro humano en desa-rrollo en esos primeros años de vida. En un análisis retros-pectivo de una cohorte de 383 niños que se sometieron a reparación de hernia inguinal durante los tres primeros años de vida, éstos se compararon con 5 050 niños como muestra de control que no habían sido sometidos a ningu-na herniorrafia antes de los 3 años de edad. Los niños que se sometieron a reparación de hernia fueron dos veces más propensos que los controles al diagnóstico de un trastorno ya sea del desarrollo o de conducta.20

Un estudio retrospectivo, basado en una población con el mismo grupo de edad que el estudio anterior, examinó los registros académicos y médicos de los niños que estuvieron expuestos a la anestesia con un solo anestésico (n = 449), dos anestésicos (n = 100), o más (n = 44). En contraste con el estudio de reparación de hernia, el estudio informó que no hubo mayor riesgo de dificultades de aprendizaje con un solo anestésico. Sin embargo, un mayor riesgo de problemas de aprendizaje se asoció con dos o más anestésicos. El ries-go de problemas de aprendizaje también se incrementó con mayor exposición acumulativa a anestesias.21.

RELEVANCIA CLíNICAEn fechas recientes Wilder y col.,21 en un estudio de cohorte establecido en la Clínica Mayo en niños que se sometieron a cirugía o no, antes de la edad de 4 años, observaron que el riesgo de problemas de aprendizaje aumenta con el nú-mero de los anestésicos que un niño haya recibido. De ma-nera curiosa, se evidenció que no hubo un aumento en el riesgo de asociación después de una sola exposición.

Sprung y col.,22 mediante la cohorte de nacimientos de la Clínica Mayo, compararon niños que nacieron por cesárea bajo anestesia general con los nacidos por cesárea bajo anestesia regional y los nacidos por parto vaginal. Ellos notaron que los niños nacidos por cesárea bajo anestesia regional tuvieron menos riesgo de dificultad de aprendizaje que los nacidos por parto vaginal y no hubo diferencia en-tre los nacidos por cesárea bajo anestesia general y el parto vaginal. Sin embargo, la razón de esto no está clara.

ANESTéSICOS Y EMBARAzO, NEONATOS Y NIñOS

BenzodiazepinasNo se han identificado estudios que demuestren la dege-neración neuronal o las alteraciones neurocognitivas en niños pequeños después de la sedación breve con ben-zodiazepinas. Sin embargo, hay varios informes relaciona-dos con alteraciones neurológicas transitorias después de la sedación prolongada con benzodiazepinas que fueron atribuidos generalmente a los síntomas de abstinencia o taquifilaxia (Cuadros 1 y 2).23-25

En un estudio retrospectivo de 45 pacientes que reci-bieron sedación prolongada con midazolam, entre 0.07 y 0.94 mg/kg/h, y fentanilo durante un máximo de 38 días, se identificaron cinco pacientes (11%), con edades entre 3 y 15 meses, que demostraron una interacción social pobre, dis-minución de la atención visual, posturas distónicas y coreoa-tetosis tras la interrupción de la sedación, mientras que 40 pacientes no tuvieron alteraciones neurológicas.23 Un exa-men neurológico se repitió hasta 4 semanas después de la interrupción de la sedación y fue normal en todos los niños.

Por lo tanto, no hay información sobre los resultados neurocognitivos a largo plazo en niños pequeños, mientras que sí se han informado alteraciones neurológicas transito-rias, por lo regular se han atribuido a síntomas de abstinen-cia.24,25 Los datos disponibles en animales hoy en día apoyan un aumento dosis dependiente en la neurodegeneración tras la administración en pequeños roedores, con una ma-yor susceptibilidad de los ratones en comparación con las ratas.26 No obstante, incluso después de dosis perjudiciales, las pruebas neurocognitivas no revelan secuelas neurológi-cas a largo plazo.

BarbitúricosVarios estudios pequeños o series de casos en niños han des-crito alteraciones neurológicas transitorias con la interrupción de la infusión de pentobarbital, como los movimientos coreoa-tetoides, ataxia y confusión, mientras que otros estudios no los describen.27,28 Muchas de estas anormalidades fueron atribui-das a los síntomas de abstinencia. A largo plazo la exposición prenatal a fenobarbital y fenitoína in utero llevó a un aumento de problemas de aprendizaje y retraso mental, pero no a un de-terioro cognitivo en la edad adulta, en comparación con una cohorte sana.28 Por otra parte, una exposición a corto plazo de fenobarbital en los recién nacidos no disminuyó el rendimiento a la edad de 8 a 14 años, al utilizar las pruebas de inteligencia y atención, en comparación con sus controles sanos.29

En estudios con animales se han observado incremen-tos en la degeneración neuronal en crías de rata después de las inyecciones de pentobarbital, 5 a 10 mg/kg, o fenobarbi-tal, 40 a 100 mg/kg;29 sin embargo, el fenobarbital en dosis más bajas, entre 20 y 30 mg/kg, no aumenta la neurodege-neración. Se han realizado investigaciones que demuestran que la administración simultánea de estradiol previene los efectos neurodegenerativos del fenobarbital.30

KetaminaNo hay datos relativos a los efectos de la administración de dosis clínicas de ketamina en la estructura del cerebro o la función neurocognitiva en niños pequeños.

En estudios con animales se demuestra que la capa-cidad de la ketamina para aumentar la tasa de desarrollo de una neurodegeneración parece ser dependiente de la

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Cuadro 1. Informes de investigación clínica sobre los efectos de la exposición anestésica durante la primera infancia sobre la función neurológica11

Agente anestésico Duración de dosis Diseño del estudio n Edad durante la exposición Secuelas neurológicas durante el examen Duración de los síntomas y los resultados

Referencia

Midazolam (más fentanilo) 0.07 a 0.94 mg/kg/h hasta por 38 días

Control de casos 45 0.03 a 19.2 años Después de la interrupción del sedante: pobre interacción social, disminución de la atención visual, posturas distónicas, y coreoatetósicos en 11%

No hay secuelas después de 4 semanas de la interrupción

Bergman y col.23

Midazolam (más pentobarbital)

1 a 17 días Estudio de cohortes retrospectivo

40 0.5 a 14 años Después de la interrupción del sedante: agitación, ansiedad, espasmos musculares, sudoración, temblor en 35%. La dosis de 60 mg/kg de midazolam se asoció fuertemente con los síntomas

Síntomas suprimidos por el tratamiento con pentobarbital

Fonsmark y col.56

Midazolam (más opiáceos) 1.5 a 4 mg/h por 10 días Serie de casos 6 1 a 6 años Mioclonías multifocales, distonía, corea, muecas faciales, empuje de la lengua, sin convulsiones, actividad en el EEG. Quimioterapia para tumores malignos del sistema nervioso central, anormalidades en la RM

3 a 7 días Khan y col.57

Midazolam (más morfina) 0.025 a 0.72 mg/kg/h por 1 a 18 días

Estudio de cohortes 53 6 días a 11 años Después de la interrupción: sedación prolongada durante un máximo de 1 semana en 8%. Desorientación, alucinaciones y trastornos conductuales en hasta 11% de los casos

0.13 a 7 días Hughes y col.58

Midazolam (además de los opiáceos)

0 a 0.014 mg/kg/min por 4 a 18 días

Estudio de cohortes 15 6 semanas a 2.3 años Después de la interrupción: insomnio, temblores, agitación, trastornos del movimiento hasta en 50%. Los síntomas se produjeron en fechas tan tardías como 6 días después del inicio de la disminución gradual

3 días Franck y col.25

Lorazepam (además de los opiáceos)

0.1 a 0.4 mg/kg/h por 11 a 30 días

Estudio prospectivo, estudio de etiqueta abierta

29 0.2 a 3 años Durante la disminución gradual, 24% experimentó agitación, irritabilidad, movimientos anormales o alucinaciones

No especificado Domínguez y col.24

Pentobarbital (más midazolam)


40 0.5 a 14 años Después de la interrupción del sedante: agitación, ansiedad, espasmos musculares, sudoración, temblor en 35%. Pentobarbital > 25 mg/kg asociado con síntomas

Síntomas suprimidos con el tratamiento de pentobarbital

Fonsmark y col.56

Pentobarbital (más benzodiazepinas y opiáceos)

1 a 5 mg/kg/h 0.6 a 49 días

Serie de casos 8 0.4 a 7 años Durante la sedación, un paciente (12.5%) experimentó movimientos coreiformes con características atetoides, ataxia, espasmos faciales. También recibió metadona y fenobarbital

1 semana Yanay y col.27

Pentobarbital 1 a 4 mg/kg/h por 4 a 28 d

Serie de casos 6 0.17 a 1.4 años No se ha reportado ninguno No aplica Tobias y col.59

Fenobarbital (además de la fenitoína)

20 a 1 800 mg/d en madres

Control de casos Exposición fetal Mayor necesidad de educación especial, dificultades del aprendizaje, menor inteligencia (WAIS), disminución de la atención en la categoría D-2, pero no la prueba CPT en los adultos después de la exposición del feto frente a los controles. No hay diferencia en las tareas de memoria (SD, ALT)

No aplica Dessens y col.28

Fenobarbital 2.5 a 50 mg 1 a 540 d

Transversal, control de casos 28 Neonato No hay diferencia en Kaufman-ABC de inteligencia y las pruebas de D-2 entre los 8 y 14 años de edad en los niños después del tratamiento neonatal con el fenobarbital y los mejores controles

No aplica Gerstner y col.29

Ketamina 13 a 56 mg/kg Serie de casos 18 0.07 a 7 años Después de una sobredosis accidental, sedación prolongada y depresión respiratoria

Sedación de 3 a 24 h, sin secuelas neurológicas en el seguimiento

Green y col.60

Propofol 200 mg/h por 48 h en el útero

Reporte de caso 1 Prematuro recién nacido 33 semanas, anestesia general

Sedación prolongada, sin reporte de otra secuela neurológica 12 h Bacon y col.61

Propofol 10.9 mg/kg/h para 11 días

Reporte de caso 1 23 meses Inquietud, extremidades musculares, ceguera funcional Función motora afectada durante 2 semanas; ceguera para el día 33

Lanigan y col.62

Propofol Infusión promedio de 2.7 mg/kg/h durante 24 h

Serie de casos 20 Edad media 3.3 años Sin secuelas neurológicas No aplica Macrae y James63

Continúa...

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Cuadro 1. Informes de investigación clínica sobre los efectos de la exposición anestésica durante la primera infancia sobre la función neurológica11


Referencia

Midazolam (más fentanilo) 0.07 a 0.94 mg/kg/h hasta por 38 días

Control de casos 45 0.03 a 19.2 años Después de la interrupción del sedante: pobre interacción social, disminución de la atención visual, posturas distónicas, y coreoatetósicos en 11%

No hay secuelas después de 4 semanas de la interrupción

Bergman y col.23

Midazolam (más pentobarbital)


40 0.5 a 14 años Después de la interrupción del sedante: agitación, ansiedad, espasmos musculares, sudoración, temblor en 35%. La dosis de 60 mg/kg de midazolam se asoció fuertemente con los síntomas

Síntomas suprimidos por el tratamiento con pentobarbital

Fonsmark y col.56

Midazolam (más opiáceos) 1.5 a 4 mg/h por 10 días Serie de casos 6 1 a 6 años Mioclonías multifocales, distonía, corea, muecas faciales, empuje de la lengua, sin convulsiones, actividad en el EEG. Quimioterapia para tumores malignos del sistema nervioso central, anormalidades en la RM

3 a 7 días Khan y col.57

Midazolam (más morfina) 0.025 a 0.72 mg/kg/h por 1 a 18 días

Estudio de cohortes 53 6 días a 11 años Después de la interrupción: sedación prolongada durante un máximo de 1 semana en 8%. Desorientación, alucinaciones y trastornos conductuales en hasta 11% de los casos

0.13 a 7 días Hughes y col.58

Midazolam (además de los opiáceos)

0 a 0.014 mg/kg/min por 4 a 18 días

Estudio de cohortes 15 6 semanas a 2.3 años Después de la interrupción: insomnio, temblores, agitación, trastornos del movimiento hasta en 50%. Los síntomas se produjeron en fechas tan tardías como 6 días después del inicio de la disminución gradual

3 días Franck y col.25

Lorazepam (además de los opiáceos)

0.1 a 0.4 mg/kg/h por 11 a 30 días

Estudio prospectivo, estudio de etiqueta abierta

29 0.2 a 3 años Durante la disminución gradual, 24% experimentó agitación, irritabilidad, movimientos anormales o alucinaciones

No especificado Domínguez y col.24

Pentobarbital (más midazolam)


40 0.5 a 14 años Después de la interrupción del sedante: agitación, ansiedad, espasmos musculares, sudoración, temblor en 35%. Pentobarbital > 25 mg/kg asociado con síntomas

Síntomas suprimidos con el tratamiento de pentobarbital

Fonsmark y col.56

Pentobarbital (más benzodiazepinas y opiáceos)

1 a 5 mg/kg/h 0.6 a 49 días

Serie de casos 8 0.4 a 7 años Durante la sedación, un paciente (12.5%) experimentó movimientos coreiformes con características atetoides, ataxia, espasmos faciales. También recibió metadona y fenobarbital

1 semana Yanay y col.27

Pentobarbital 1 a 4 mg/kg/h por 4 a 28 d

Serie de casos 6 0.17 a 1.4 años No se ha reportado ninguno No aplica Tobias y col.59

Fenobarbital (además de la fenitoína)

20 a 1 800 mg/d en madres

Control de casos Exposición fetal Mayor necesidad de educación especial, dificultades del aprendizaje, menor inteligencia (WAIS), disminución de la atención en la categoría D-2, pero no la prueba CPT en los adultos después de la exposición del feto frente a los controles. No hay diferencia en las tareas de memoria (SD, ALT)

No aplica Dessens y col.28

Fenobarbital 2.5 a 50 mg 1 a 540 d

Transversal, control de casos 28 Neonato No hay diferencia en Kaufman-ABC de inteligencia y las pruebas de D-2 entre los 8 y 14 años de edad en los niños después del tratamiento neonatal con el fenobarbital y los mejores controles

No aplica Gerstner y col.29

Ketamina 13 a 56 mg/kg Serie de casos 18 0.07 a 7 años Después de una sobredosis accidental, sedación prolongada y depresión respiratoria

Sedación de 3 a 24 h, sin secuelas neurológicas en el seguimiento

Green y col.60

Propofol 200 mg/h por 48 h en el útero

Reporte de caso 1 Prematuro recién nacido 33 semanas, anestesia general

Sedación prolongada, sin reporte de otra secuela neurológica 12 h Bacon y col.61

Propofol 10.9 mg/kg/h para 11 días

Reporte de caso 1 23 meses Inquietud, extremidades musculares, ceguera funcional Función motora afectada durante 2 semanas; ceguera para el día 33

Lanigan y col.62

Propofol Infusión promedio de 2.7 mg/kg/h durante 24 h

Serie de casos 20 Edad media 3.3 años Sin secuelas neurológicas No aplica Macrae y James63

Continúa...

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Cuadro 1. Continuación


Referencia

Propofol 6 a 18 mg/kg/h durante 2 a 4 días

Reporte de caso 2 2.5 y 4 años Debilidad muscular, espasmos 18.9 días de recuperación completa

Trotter y col.64

Propofol 10 mg/kg/h durante 54 min

Reporte de caso 1 6 años Convulsiones, ataxia, alucinaciones a partir de 44 h después de la interrupción de propofol

5 días, recuperación sin manifestación de secuelas a largo plazo

Bendiksen y col.65

Isoflurano 13 a 497 MAC-h Estudio de cohortes 10 0.06 a 19 años Agitación, movimiento no intencionado en 50% de los pacientes, todos recibieron 70 MAC-h, además de las benzodiazepinas, el isoflurano y los opioides

Los síntomas respondieron al tratamiento abogando por la abstinencia de opioides

Arnold y col.66

Isoflurano 0.25 a 1.5% para 1 a 76 h Serie de casos, control de casos

12 0.5 a 10 años Ataxia transitoria, agitación, alucinaciones y confusión después de la administración de 24 h de isoflurano; no presenta síntomas después de 15 h de benzodiazepinas o isoflurano

Examen normal en el seguimiento 4 a 6 semanas después del alta

Kelsall y col.67

Isoflurano 81 MAC-h Reporte de caso 1 2.5 años Autolimitada, temblor leve en pacientes con miastenia 46 h McBeth y col.68

Isoflurano 0.4 a 0.9% para 6 a 8 días Serie de casos 3 4 a 11 años Movimientos temporales involuntarios, convulsiones, mioclonías y ataxia breves

Resolución de los síntomas en 4 a 5 días

Sackey y col.69

Isoflurano (además de midazolam y morfina)

0.5 a 1% por 4 días Reporte de caso 1 7 años Desorientación, alucinaciones, agitación, convulsiones 5 días, reporta comportamiento normal

Hughes y col.70

Sevoflurano 8% durante la inducción Estudio prospectivo 20 1.1 a 8.4 años Movimientos tipos convulsivos y EEG epileptiforme en 10%. Sin examen neurológico

No aplica Conreux y col.71

Sevoflurano 8% durante la inducción Estudio prospectivo 31 2 a 12 años Descarga epileptiforme en 88% con ventilación controlada y 20% con la respiración espontánea. Sin exploración neurológica

No aplica Vakkuri y col.72

Sevoflurano 7% durante la inducción Estudio prospectivo 45 2 a 12 años No hay actividad convulsiva en la inducción. El examen neurológico no se realiza

No aplica Constant y col.73

Sevoflurano 2% después de tiopental Estudio prospectivo 30 3 a 8 años No hay actividad epileptiforme en el examen neurológico No aplica Nieminen y col.74

Sevoflurano Dosis no especificada Metaanálisis de estudios prospectivos en un centro

791 2.1 a 3.32.4 a 6.9 años

Aumento del comportamiento de “desadaptación” en los niños más jóvenes y cuyos padres estaban más ansiosos en la inducción

Evaluación hasta 14 días después de la operación

Kain y col.75

Sevoflurano o halotano 2 a 4% por 17 a 22 min/ 1 a 2% por 15 a 22 min

Estudio prospectivo, aleatorio

120 2.6 a 3.3 a 2.9 a 4 años Cambios negativos en el comportamiento, como rabietas, pérdida del apetito o del sueño; perturbaciones en 38% por un máximo de 30 días; no hay diferencia entre sevoflurano o halotano


Keaney y col.40

Sevoflurano o halotano Dosis no especificada, cirugía ambulatoria

Doble ciego, aleatorio y controlado

102 3 a 10 años PHBQ: no hay diferencia entre los dos anestésicos en relación con la ansiedad posoperatoria del sueño o trastornos del apetito, la fuerza y la energía

Hasta 1 semana después de la operación

Kain y col.41

Pentobarbital, la escopolamina, éter, óxido nitroso, y/o ciclopropano

Dosis no especificadas, cirugía de ORL

Encuesta de estudio 612 2 a > 12 años Evaluación de los padres: los cambios de comportamiento negativos, como terrores nocturnos, rabietas, miedos, enuresis más frecuente en menores de 3 años del grupo (57%) en comparación con el grupo de edad (8%)

Cuestionarios enviados por correo a los padres de 2 meses después de la operación

Eckenhoff76

Pentobarbital, escopolamina, morfina, éter u óxido nitroso

Dosis no específica, ci-rugía de otorrinolarin-gología, odontología, oftalmología

Encuesta, control de caso 290 1 a 15 años No hubo diferencias en el malestar psicológico después de la anestesia, la cirugía y la hospitalización en comparación con sus hermanos o los controles sanos

Entrevista administrada a la madre del paciente 2 semanas después de la operación

Davenport y Werry77

Halotano o ketamina Dosis no especificada, programada y cirugía de urgencia

Estudio prospectivo aleatorizado y encuesta

103 1 a 12 años Evaluación de los padres: el miedo a los extraños, trastornos del sueño, pesadillas, orinarse en la cama o en 38% en 4 años vs. 16% en 4 años de edad y más

Evaluación de padres: el mes después de la operación

Modvick y col.78

Continúa...

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Referencia

Propofol 6 a 18 mg/kg/h durante 2 a 4 días

Reporte de caso 2 2.5 y 4 años Debilidad muscular, espasmos 18.9 días de recuperación completa

Trotter y col.64

Propofol 10 mg/kg/h durante 54 min

Reporte de caso 1 6 años Convulsiones, ataxia, alucinaciones a partir de 44 h después de la interrupción de propofol

5 días, recuperación sin manifestación de secuelas a largo plazo

Bendiksen y col.65

Isoflurano 13 a 497 MAC-h Estudio de cohortes 10 0.06 a 19 años Agitación, movimiento no intencionado en 50% de los pacientes, todos recibieron 70 MAC-h, además de las benzodiazepinas, el isoflurano y los opioides

Los síntomas respondieron al tratamiento abogando por la abstinencia de opioides

Arnold y col.66

Isoflurano 0.25 a 1.5% para 1 a 76 h Serie de casos, control de casos

12 0.5 a 10 años Ataxia transitoria, agitación, alucinaciones y confusión después de la administración de 24 h de isoflurano; no presenta síntomas después de 15 h de benzodiazepinas o isoflurano

Examen normal en el seguimiento 4 a 6 semanas después del alta

Kelsall y col.67

Isoflurano 81 MAC-h Reporte de caso 1 2.5 años Autolimitada, temblor leve en pacientes con miastenia 46 h McBeth y col.68

Isoflurano 0.4 a 0.9% para 6 a 8 días Serie de casos 3 4 a 11 años Movimientos temporales involuntarios, convulsiones, mioclonías y ataxia breves

Resolución de los síntomas en 4 a 5 días

Sackey y col.69

Isoflurano (además de midazolam y morfina)

0.5 a 1% por 4 días Reporte de caso 1 7 años Desorientación, alucinaciones, agitación, convulsiones 5 días, reporta comportamiento normal

Hughes y col.70

Sevoflurano 8% durante la inducción Estudio prospectivo 20 1.1 a 8.4 años Movimientos tipos convulsivos y EEG epileptiforme en 10%. Sin examen neurológico

No aplica Conreux y col.71

Sevoflurano 8% durante la inducción Estudio prospectivo 31 2 a 12 años Descarga epileptiforme en 88% con ventilación controlada y 20% con la respiración espontánea. Sin exploración neurológica

No aplica Vakkuri y col.72

Sevoflurano 7% durante la inducción Estudio prospectivo 45 2 a 12 años No hay actividad convulsiva en la inducción. El examen neurológico no se realiza

No aplica Constant y col.73

Sevoflurano 2% después de tiopental Estudio prospectivo 30 3 a 8 años No hay actividad epileptiforme en el examen neurológico No aplica Nieminen y col.74

Sevoflurano Dosis no especificada Metaanálisis de estudios prospectivos en un centro

791 2.1 a 3.32.4 a 6.9 años

Aumento del comportamiento de “desadaptación” en los niños más jóvenes y cuyos padres estaban más ansiosos en la inducción


Kain y col.75

Sevoflurano o halotano 2 a 4% por 17 a 22 min/ 1 a 2% por 15 a 22 min

Estudio prospectivo, aleatorio

120 2.6 a 3.3 a 2.9 a 4 años Cambios negativos en el comportamiento, como rabietas, pérdida del apetito o del sueño; perturbaciones en 38% por un máximo de 30 días; no hay diferencia entre sevoflurano o halotano


Keaney y col.40

Sevoflurano o halotano Dosis no especificada, cirugía ambulatoria

Doble ciego, aleatorio y controlado

102 3 a 10 años PHBQ: no hay diferencia entre los dos anestésicos en relación con la ansiedad posoperatoria del sueño o trastornos del apetito, la fuerza y la energía

Hasta 1 semana después de la operación

Kain y col.41

Pentobarbital, la escopolamina, éter, óxido nitroso, y/o ciclopropano

Dosis no especificadas, cirugía de ORL

Encuesta de estudio 612 2 a > 12 años Evaluación de los padres: los cambios de comportamiento negativos, como terrores nocturnos, rabietas, miedos, enuresis más frecuente en menores de 3 años del grupo (57%) en comparación con el grupo de edad (8%)

Cuestionarios enviados por correo a los padres de 2 meses después de la operación

Eckenhoff76

Pentobarbital, escopolamina, morfina, éter u óxido nitroso

Dosis no específica, ci-rugía de otorrinolarin-gología, odontología, oftalmología

Encuesta, control de caso 290 1 a 15 años No hubo diferencias en el malestar psicológico después de la anestesia, la cirugía y la hospitalización en comparación con sus hermanos o los controles sanos

Entrevista administrada a la madre del paciente 2 semanas después de la operación

Davenport y Werry77

Halotano o ketamina Dosis no especificada, programada y cirugía de urgencia

Estudio prospectivo aleatorizado y encuesta

103 1 a 12 años Evaluación de los padres: el miedo a los extraños, trastornos del sueño, pesadillas, orinarse en la cama o en 38% en 4 años vs. 16% en 4 años de edad y más

Evaluación de padres: el mes después de la operación

Modvick y col.78

Continúa...

361 03/04/2013 06:24:20 p.m.




Referencia

Tiopental y halotano o inducción con metohexital y halotano, mantenimiento con óxido nitroso

Metohexital 15 mg/kg, de lo contrario no se específica; cirugía electiva ambulatoria de ORL

Encuesta de estudio 86 2 a 10 años PHBQ: cambios de conducta problemática en 51% a 1 día y 34% 1 mes después de la operación. Las rabietas tienden a ser más comunes después de la inducción de tormenta frente a la inducción a la calma por la anestesia

Cuestionarios dados a los padres para reportar el comportamiento de 1 día, 1 semana y 1 mes después de la operación

Kotiemi y col.79

Tiopental o propofol, isoflurano o halotano o enflurano. Midazolam o diazepam

Dosis no especificada; procedimientos de ORL y de oftalmología con tiempo promedio de anestesia 17.9 a 32.8 min

Encuesta 551 0.3 a 13.4 años PHBQ: problemas de conducta en 47% en el día de la cirugía, 9% después de 4 semanas, incluyendo la búsqueda de atención, el llanto, rabietas, problemas para dormir, ansiedad

Cuestionarios dados a los padres para reportar el comportamiento de hasta 4 semanas después de la operación

Kotiemi y col.80,81

Halotano/óxido nitroso Dosis no especificada; cirugía menor electiva de cabeza y cuello

Encuesta de estudio 122 1 a 8 años Evaluación de los padres: las anormalidades de comportamiento en hasta 88% de los niños despiertos durante la inducción y 58% de los niños dormidos durante la inducción

Cuestionarios enviados por correo a los padres dentro del primer mes posoperatorio

Meyers yMuravchic82

PHBQ: Vernon Post Hospitalization Behavior Questionnaire.

Cuadro 2. Informes de investigación clínica sobre los efectos en la función neurológica en cirugía neonatal o infantes y anestesia11

Diseño de estudio Grupo de estudio Grupo de control n Edad durante la exposición

Edad durante la eva-luación neurológica

Herramienta de evaluación neurológica

Secuelas neurológicas en el grupo de estudio

Referencia

Estudio control de casos Ligadura de ductus arterioso persistente (PDA), reparación de hernia inguinal, cirugía gastrointestinal, neurocirugía, traqueotomía

Ninguna intervención quirúrgica

221 Primera hospitalización por 27 semanas PCA, EBPN

5 años Examen neurológico, WPPSI-R

Aumento de la incidencia de parálisis cere-bral, ceguera, sordera, WPPSI-R 3 debajo de la media

The Victorian Infant Colla-borative Study Group83

Serie de casos Reparación de la atresia de esófago No, comparación con la población general

36 Neonatal 10.2 años WISC-RN, ADQC,CBCL, TRF 10% de reducción en el coeficiente intelec-tual; SE 5 veces más frecuente; subgrupos asociados con anomalías congénitas tienen coeficiente intelectual normal

Bouman y col.84


34 Neonatal 12.7 años WISC, HFT, prueba Rorschach No hubo diferencia estadística en el coeficiente intelectual en comparación con la edad y el sexo coincidiendo con la población general

Lindahl y col.85

Estudio de cohortes, estudio de control de casos

Ligadura PDA Tratamiento con indometacina

340 84% de recién nacidos (25 a 29 semanas PCA), EBPN

18 meses Examen neurológico, BSID2 Aumento de la parálisis cerebral, retraso cognitivo, sordera, ceguera bilateral

Kabra y col.16


Laparotomía Colocación de drenaje peritoneal

3 725 Neonatal, ELBW 18 a 22 meses Examen neurológico, BSID2 Evaluador ciego: mayor frecuencia de parálisis cerebral y menor BSID2; no hay diferencia entre los pacientes con o sin NEC tratados médicamente

Hintz y col.15

Estudio de control de casos


78 29 semanas PCA, ELBW 18 a 22 meses postérmino

Examen neurológico, BSID2 Menos deterioro en el desarrollo neurológico y menor mortalidad

Blakely y col.18


NEC (enterocolitis necrosante) No NEC 802 30 semanas PCA, VLBW 20 meses postérmino SBIS, BSID Evaluador no ciego: no hubo diferencias significativas en las puntuaciones de BSID; deterioro más frecuente en los sobrevivientes de la forma más grave de NEC, sin embargo, no estratificada por la dirección médica o quirúrgica

Walsh y col.86

Continúa...

362 03/04/2013 06:24:20 p.m.





Referencia

Tiopental y halotano o inducción con metohexital y halotano, mantenimiento con óxido nitroso

Metohexital 15 mg/kg, de lo contrario no se específica; cirugía electiva ambulatoria de ORL

Encuesta de estudio 86 2 a 10 años PHBQ: cambios de conducta problemática en 51% a 1 día y 34% 1 mes después de la operación. Las rabietas tienden a ser más comunes después de la inducción de tormenta frente a la inducción a la calma por la anestesia

Cuestionarios dados a los padres para reportar el comportamiento de 1 día, 1 semana y 1 mes después de la operación

Kotiemi y col.79

Tiopental o propofol, isoflurano o halotano o enflurano. Midazolam o diazepam

Dosis no especificada; procedimientos de ORL y de oftalmología con tiempo promedio de anestesia 17.9 a 32.8 min

Encuesta 551 0.3 a 13.4 años PHBQ: problemas de conducta en 47% en el día de la cirugía, 9% después de 4 semanas, incluyendo la búsqueda de atención, el llanto, rabietas, problemas para dormir, ansiedad

Cuestionarios dados a los padres para reportar el comportamiento de hasta 4 semanas después de la operación

Kotiemi y col.80,81

Halotano/óxido nitroso Dosis no especificada; cirugía menor electiva de cabeza y cuello

Encuesta de estudio 122 1 a 8 años Evaluación de los padres: las anormalidades de comportamiento en hasta 88% de los niños despiertos durante la inducción y 58% de los niños dormidos durante la inducción

Cuestionarios enviados por correo a los padres dentro del primer mes posoperatorio

Meyers yMuravchic82

PHBQ: Vernon Post Hospitalization Behavior Questionnaire.

Cuadro 2. Informes de investigación clínica sobre los efectos en la función neurológica en cirugía neonatal o infantes y anestesia11





Referencia

Estudio control de casos Ligadura de ductus arterioso persistente (PDA), reparación de hernia inguinal, cirugía gastrointestinal, neurocirugía, traqueotomía

Ninguna intervención quirúrgica

221 Primera hospitalización por 27 semanas PCA, EBPN

5 años Examen neurológico, WPPSI-R

Aumento de la incidencia de parálisis cere-bral, ceguera, sordera, WPPSI-R 3 debajo de la media

The Victorian Infant Colla-borative Study Group83


36 Neonatal 10.2 años WISC-RN, ADQC,CBCL, TRF 10% de reducción en el coeficiente intelec-tual; SE 5 veces más frecuente; subgrupos asociados con anomalías congénitas tienen coeficiente intelectual normal

Bouman y col.84


34 Neonatal 12.7 años WISC, HFT, prueba Rorschach No hubo diferencia estadística en el coeficiente intelectual en comparación con la edad y el sexo coincidiendo con la población general

Lindahl y col.85


Ligadura PDA Tratamiento con indometacina

340 84% de recién nacidos (25 a 29 semanas PCA), EBPN

18 meses Examen neurológico, BSID2 Aumento de la parálisis cerebral, retraso cognitivo, sordera, ceguera bilateral

Kabra y col.16



3 725 Neonatal, ELBW 18 a 22 meses Examen neurológico, BSID2 Evaluador ciego: mayor frecuencia de parálisis cerebral y menor BSID2; no hay diferencia entre los pacientes con o sin NEC tratados médicamente

Hintz y col.15



78 29 semanas PCA, ELBW 18 a 22 meses postérmino

Examen neurológico, BSID2 Menos deterioro en el desarrollo neurológico y menor mortalidad

Blakely y col.18


NEC (enterocolitis necrosante) No NEC 802 30 semanas PCA, VLBW 20 meses postérmino SBIS, BSID Evaluador no ciego: no hubo diferencias significativas en las puntuaciones de BSID; deterioro más frecuente en los sobrevivientes de la forma más grave de NEC, sin embargo, no estratificada por la dirección médica o quirúrgica

Walsh y col.86

Continúa...

363 03/04/2013 06:24:20 p.m.







Referencia


NEC que requirió laparotomía No NEC o NEC manejado medicamente

115 26 a 27 semanas PCA, VLBW

12 meses, 3 años, y 5 años PCA

GMDS, SBIS Evaluador no ciego: mayor incidencia de tras-tornos del neurodesarrollo, uso de inotrópi-cos y la dependencia de TPN más frecuente después de la laparotomía

Tobiansky y col.87


NEC que requirió laparotomía Edad gestacional, peso al nacer controles pareados

30 26 semanas PCA, ELBW 5 y 7 años GMDS, SBIS, CBCL, Peabody tests

Evaluador no ciego: NDI en 70% de los sobre-vivientes de NEC vs. 25% en controles parea-dos por edad. NDI después de la laparotomía para NEC 66.6% frente a 9.1% después de NEC manejarlo médicamente; hipotensión que requiere inotrópicos más frecuentes después de la laparotomía

Chacko y col.14


NEC que requirió laparotomía NEC manejado médicamente

18 Neonatal, VLBW 8, 15 meses postérmi-no, 24 meses

BSID, INFANIB, DDST Evaluador no ciego: mayor prevalencia de retrasos motores tempranos después de la cirugía, sin diferencias detectadas en 2 años de edad

Simon y col.88

Estudio prospectivo aleatorio

ASO con DHCA (Arterial switch with full-flow cardiopulmonary bypass and limited circulatory arrest)

ASO con LFCPB o población en general

155 Neonatal 1, 2.5, 4, 8 años WISC 3, WIAT, TRF, CBCL, WCST, Tova, prueba Mayo para la apraxia del lenguaje, prueba de articulación Goldman-Fristoe

Bajo nivel CI, en la organización perceptiva y las puntuaciones de libre de distracción WIAT compuestos matemáticos y lectura, detección de índice de memoria, WCST, puntaje TOVA. La mayoría de las diferencias fue de < 1 sd

Bellinger y col.89,90,91

Estudio de cohorte ASO Sin comparación con la población general

60 Neonatal 3 a 14 años Kiphard y Schilling, prueba de coordinación del cuerpo, batería de evaluación para niños, prueba de control motor, prueba de Mayo de apraxia oral y de lenguaje

Asesor no ciego: aumento de la prevalencia de deterioro neurológico (27%), trastornos del habla (40%), disfunción motora, trastornos del lenguaje, no hay diferencia en la inteligencia

Hövels-Gurch92

Estudio de control de caso

ASO con la limitante DHCA(Arterial switch with full-flow

cardiopulmonary bypass and limited circulatory arrest)

Grupo de control “El mejor amigo” o la población en general

148 0 a 118 (media 9) días 2.9 a 9.1 años WPPSI-R o WISC 3, CBCL, movimiento de ABC

Coeficiente intelectual más bajo que el control, pero todavía por encima de la población media general; una mayor prevalencia de expresión de la conducta, el lenguaje y los problemas de comprensión

Karl y col.93

Serie de casos Cirugía de corazón abierto No, comparado con la población general

98 Infancia 1 a 3 años PDMS, GMDS Evaluador ciego: examen neurológico anormal en 41%, retraso motor en 42%, y retardo global del desarrollo en 23%

Limperopoulos y col.94

Serie de casos HLHS (hypoplastic left heart síndrome) No, comparado con la población general

28 Varios procedimientos siendo recién nacidos y en la primera infancia

2.1 a 8.6 años WISC 3, WJPB, VMI, CELF-R, CBCL

Asesor no ciego: prevalencia de retraso mental de 18% y el coeficiente intelectual en el límite de 36%

Trastorno del aprendizaje en más del 14% de los supervivientes. Las puntuaciones de coeficiente intelectual por rendimiento más bajo que el CI verbal

Mahle y col.95

Estudio de cohortes, estudio control de casos

Exposición intrauterina al óxido nitroso

Sin exposición intrauterina

159 Prenatal: tercer trimestre

5 días después del nacimiento

Evaluación neurológica de Prechtl y de la conducta de Brazelton

Mala habituación al ruido, tensión muscular más fuerte y resistencia al abrazo, menos sonrisas

Eishima96

Continúa...

364 03/04/2013 06:24:20 p.m.








Referencia


NEC que requirió laparotomía No NEC o NEC manejado medicamente

115 26 a 27 semanas PCA, VLBW

12 meses, 3 años, y 5 años PCA

GMDS, SBIS Evaluador no ciego: mayor incidencia de tras-tornos del neurodesarrollo, uso de inotrópi-cos y la dependencia de TPN más frecuente después de la laparotomía

Tobiansky y col.87


NEC que requirió laparotomía Edad gestacional, peso al nacer controles pareados

30 26 semanas PCA, ELBW 5 y 7 años GMDS, SBIS, CBCL, Peabody tests

Evaluador no ciego: NDI en 70% de los sobre-vivientes de NEC vs. 25% en controles parea-dos por edad. NDI después de la laparotomía para NEC 66.6% frente a 9.1% después de NEC manejarlo médicamente; hipotensión que requiere inotrópicos más frecuentes después de la laparotomía

Chacko y col.14


NEC que requirió laparotomía NEC manejado médicamente

18 Neonatal, VLBW 8, 15 meses postérmi-no, 24 meses

BSID, INFANIB, DDST Evaluador no ciego: mayor prevalencia de retrasos motores tempranos después de la cirugía, sin diferencias detectadas en 2 años de edad

Simon y col.88

Estudio prospectivo aleatorio

ASO con DHCA (Arterial switch with full-flow cardiopulmonary bypass and limited circulatory arrest)

ASO con LFCPB o población en general

155 Neonatal 1, 2.5, 4, 8 años WISC 3, WIAT, TRF, CBCL, WCST, Tova, prueba Mayo para la apraxia del lenguaje, prueba de articulación Goldman-Fristoe

Bajo nivel CI, en la organización perceptiva y las puntuaciones de libre de distracción WIAT compuestos matemáticos y lectura, detección de índice de memoria, WCST, puntaje TOVA. La mayoría de las diferencias fue de < 1 sd

Bellinger y col.89,90,91

Estudio de cohorte ASO Sin comparación con la población general

60 Neonatal 3 a 14 años Kiphard y Schilling, prueba de coordinación del cuerpo, batería de evaluación para niños, prueba de control motor, prueba de Mayo de apraxia oral y de lenguaje

Asesor no ciego: aumento de la prevalencia de deterioro neurológico (27%), trastornos del habla (40%), disfunción motora, trastornos del lenguaje, no hay diferencia en la inteligencia

Hövels-Gurch92

Estudio de control de caso

ASO con la limitante DHCA(Arterial switch with full-flow

cardiopulmonary bypass and limited circulatory arrest)

Grupo de control “El mejor amigo” o la población en general

148 0 a 118 (media 9) días 2.9 a 9.1 años WPPSI-R o WISC 3, CBCL, movimiento de ABC

Coeficiente intelectual más bajo que el control, pero todavía por encima de la población media general; una mayor prevalencia de expresión de la conducta, el lenguaje y los problemas de comprensión

Karl y col.93

Serie de casos Cirugía de corazón abierto No, comparado con la población general

98 Infancia 1 a 3 años PDMS, GMDS Evaluador ciego: examen neurológico anormal en 41%, retraso motor en 42%, y retardo global del desarrollo en 23%

Limperopoulos y col.94

Serie de casos HLHS (hypoplastic left heart síndrome) No, comparado con la población general

28 Varios procedimientos siendo recién nacidos y en la primera infancia

2.1 a 8.6 años WISC 3, WJPB, VMI, CELF-R, CBCL

Asesor no ciego: prevalencia de retraso mental de 18% y el coeficiente intelectual en el límite de 36%

Trastorno del aprendizaje en más del 14% de los supervivientes. Las puntuaciones de coeficiente intelectual por rendimiento más bajo que el CI verbal

Mahle y col.95

Estudio de cohortes, estudio control de casos

Exposición intrauterina al óxido nitroso

Sin exposición intrauterina

159 Prenatal: tercer trimestre

5 días después del nacimiento

Evaluación neurológica de Prechtl y de la conducta de Brazelton

Mala habituación al ruido, tensión muscular más fuerte y resistencia al abrazo, menos sonrisas

Eishima96

Continúa...

365 03/04/2013 06:24:20 p.m.


dosis.31,32 Cuando la ketamina se administró a ratas neona-tales en una sola dosis de hasta 75 mg/kg o en dosis repe-tidas de 10 mg/kg, no se detectó degeneración neuronal;33 sin embargo, después de dosis repetidas de 20 o 25 mg/kg de ketamina, sí se observaron aumentos de la neurodegenera-ción.32,33 De manera contraria, una dosis sedante de ketamina (5 mg/kg) administrada en crías de rata sometidas a dolor infla-matorio repetitivo no aumentó la neurodegeneración, sino más bien mejoró los efectos neurotóxicos del estímulo doloroso en la estructura del cerebro y la memoria a corto y largo plazo.34

En una cepa de ratones de 10 días de edad, se observó aumento de la neurodegeneración después de 50 mg/kg de ketamina, lo cual dio lugar a un comportamiento anor-mal, alteración del aprendizaje y de la memoria en la edad adulta. Sin embargo, la administración concomitante de dosis anestésicas no nocivas de ketamina y sustancias GA-BAérgicas aumentó de forma significativa la neurodegene-ración, y el deterioro se llevó hasta la edad adulta.35,36

Controversialmente la ketamina proporciona neuro-protección en modelos animales adultos con isquemia ce-rebral focal,37 aunque no se ha estudiado en este contexto en animales en desarrollo.

PropofolLa sedación con propofol durante 48 h en una paciente em-barazada con hemorragia intracraneal no dio lugar a efec-

tos adversos cuantificables en el recién nacido después de cesárea.38 Sin embargo, se han observado convulsiones después de la interrupción de una infusión prolongada de propofol, que se había administrado en dosis de 6.18 mg/kg/h durante 3 a 5 días.35,38

Un estudio de los efectos del propofol sobre la estructu-ra neuronal y el funcionamiento neurocognitivo en ratones sugiere que el aumento de la neurodegeneración lleva, en la edad adulta, al deterioro del aprendizaje y del comporta-miento, de una manera dosis-dependiente. Se observa un aumento de la neurodegeneración neonatal, interrupción de la actividad espontánea y el aprendizaje en ratones adul-tos luego de la exposición neonatal al propofol 60 mg/kg o de propofol a 10 mg/kg más 25 mg/kg de ketamina.35

EtomidatoNo hay estudios en humanos o animales identificados que evalúen los efectos del etomidato en la estructura neu-ronal o el rendimiento neurocognitivo. No obstante, el etomidato ha demostrado que en animales adultos posee efectos neuroprotectores durante la isquemia cerebral.39

Halotano No hay estudios prospectivos en niños sobre la estructura neuronal después de la exposición de halotano. Anoma-lías del comportamiento, como el miedo a los extraños,

Cuadro 2. Continúa





Referencia


Anestesia general o local Sin exposición a anestesia

39 Prenatal: primer y tercer trimestres

0.8 a 6 días después del nacimiento

La medición de preferencia es el patrón visual

Prolongación de la preferencia del patrón visual Blair y col.97




0.08 a 4 años PPVT, partes del vocabulario de GTSP y SBIS

Menos PPVT coeficiente intelectual; no se observaron diferencias en GTSP o SBIS

Hollenbeck y col.98

Estudio prospectivo, estudio de casos-controles

Óxido nitroso, tiopental, para la anestesia general

Lidocaína a 1.5% para la analgesia epidural

30 Perinatal para la cesárea

1 a 7 días Evaluación neurológica se-gún Prechtl y Beintema

Evaluador ciego: actividad neurológica anormal durante un máximo de 7 días en 47%, sin tener en cuenta la asignación a los grupos

Hollmen99

Estudio de encuesta Anestesia general para cirugía general, otorrinolaringología, gastroenterología, cirugía plástica, ortopedia

Ninguno, algunos controles con hermanos

1 027 3 a 12 años 3 y 30 días después de la anestesia

PHBQ Cambios del comportamiento en 24% en el día 3 después de la cirugía, 16% en el día 30, entre ellos, la ansiedad y la regresión, apatía o abstinencia y ansiedad de separación

Stargatt y col.17

ADQC: Abbreviated Depression Questionnaire for Children Self Assessment; ASO: arterial switch operation; BSI: Bayley Scales of Infant Deve-lopment; CBCL: Achenbach Child Behavior Checklist Parental Assessment; CELF-R: Clinical Evaluation of Language Fundamentals-Revised; DDST: Denver Developmental Screening Test; DHCA: deep hypothermic circulatory arrest; ELBW: extremely low birth weight (<1 000 g); GMDS: Griffiths Mental Development Scales; INFANIB: Infant Neurological International Battery; LF-CP: low flow-cardiopulmonary bypass; MDI Bayley: Mental Development Index; Movement; ABC: Movement Assessment Battery for Children; NDI: neurodevelopmental impair-ment; PDI: Bayley Psycomotor Developmental Index; PDMS: Peabody Developmental Motor Scales; PHBQ: Vernon Post Hospitalization Behavior Questionnaire; PPVT: Peabody Picture Vocabulary Test; SBIS: Stanford-Binet Intelligence Scales; TOVA: Test of Variables of Attention; TRF: Teacher’s Report Form; VMI: Developmental Test of Visual Motor Integration; WCST: Wisconsin Card Sorting Test of problem solving; WJPB: Woodcock-Johnson Psychoeducational Battery; VLBW: very low birth weight (< 1 500 g); WIAT: Wechsler Individual Achievement Test; WISC 3: Wechsler Intelligence Scale for Children,Third Edition; WISC-RN: Wechsler Intelligence Scale for Children; WPPS-R: Revised Wechsler Preschool and Primary Scales for Intelligence.

* Cuadros 1 y 2 modificados con permiso de publicación de IARS y del autor11 (Loepke AW, Soriano SG. An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function. Anesth Analg. 2008;106:1681-1707; doi:10.1213/ane.0b013e318167ad77).

366 03/04/2013 06:24:20 p.m.



las rabietas, trastornos del sueño, la enuresis y la ansie-dad, han sido descritas después de la anestesia con halo-tano.40,41 La exposición prenatal a dosis clínicas, entre el día 3 y 17 de gestación lleva al deterioro del aprendizaje en la edad adulta.6,7

Isoflurano En una revisión retrospectiva en niños con edades entre los 6 meses y 10 años de edad, que requirieron sedación para la ventilación mecánica, los pacientes que habían re-cibido isoflurano por más de 24 h experimentaron ataxia transitoria, agitación, alucinaciones y confusión, mientras que aquellos que recibieron benzodiazepinas o isoflurano por menos de 15 h no lo experimentaron.42 Los pacientes fueron evaluados 4 a 6 semanas después del alta hospita-laria, donde se observó que los exámenes neurológicos eran normales en todos los niños.

En modelos animales recién nacidos, el isoflurano se ha relacionado con la neurodegeneración apoptósi-ca en ratas recién nacidas, ratones, conejillos de indias y lechones.43,44 En las ratas, una exposición de 6 h a una combinación de isoflurano, midazolam y óxido nitroso ha demostrado que induce apoptosis generalizada y neuro-degeneración en animales recién nacidos, seguido por alteraciones en las pruebas de aprendizaje y memoria en la edad adulta.45 Sin embargo, no afectó el crecimiento

general, la capacidad motora sensorial, la atención y la locomoción espontánea. Los datos preliminares en ratas recién nacidas de otro grupo de investigación indican que el isoflurano, cuando se administra durante 4 h como úni-co agente anestésico, altera la atención y el aprendizaje en la edad adulta.44,44

Contrario a los efectos neurodegenerativos, el iso-flurano demostró ser neuroprotector durante la hipoxia-isquemia utilizando in vivo e in vitro en modelos animales del cerebro en desarrollo.45,46

DesfluranoNo hay estudios identificados en humanos o animales que examinen la estructura neuronal o el rendimiento neuro-cognitivo tras la administración de desflurano. Sin embar-go, se ha demostrado que el desflurano protege el cerebro en desarrollo durante los episodios de hipoxia-isquemia.47,48

SevofluranoLos efectos sobre la estructura neuronal y el rendimiento neurocognitivo no se han estudiado en humanos o anima-les.40-42 Por otra parte, la anestesia con sevoflurano durante la cirugía en los niños pequeños se ha asociado con cam-bios en el comportamiento posoperatorio, como delirio, aumento de las rabietas, trastornos del sueño y pérdida de apetito.42,43,49

Cuadro 2. Continúa





Referencia




0.8 a 6 días después del nacimiento

La medición de preferencia es el patrón visual

Prolongación de la preferencia del patrón visual Blair y col.97




0.08 a 4 años PPVT, partes del vocabulario de GTSP y SBIS

Menos PPVT coeficiente intelectual; no se observaron diferencias en GTSP o SBIS

Hollenbeck y col.98

Estudio prospectivo, estudio de casos-controles

Óxido nitroso, tiopental, para la anestesia general

Lidocaína a 1.5% para la analgesia epidural

30 Perinatal para la cesárea

1 a 7 días Evaluación neurológica se-gún Prechtl y Beintema

Evaluador ciego: actividad neurológica anormal durante un máximo de 7 días en 47%, sin tener en cuenta la asignación a los grupos

Hollmen99

Estudio de encuesta Anestesia general para cirugía general, otorrinolaringología, gastroenterología, cirugía plástica, ortopedia

Ninguno, algunos controles con hermanos

1 027 3 a 12 años 3 y 30 días después de la anestesia

PHBQ Cambios del comportamiento en 24% en el día 3 después de la cirugía, 16% en el día 30, entre ellos, la ansiedad y la regresión, apatía o abstinencia y ansiedad de separación

Stargatt y col.17

ADQC: Abbreviated Depression Questionnaire for Children Self Assessment; ASO: arterial switch operation; BSI: Bayley Scales of Infant Deve-lopment; CBCL: Achenbach Child Behavior Checklist Parental Assessment; CELF-R: Clinical Evaluation of Language Fundamentals-Revised; DDST: Denver Developmental Screening Test; DHCA: deep hypothermic circulatory arrest; ELBW: extremely low birth weight (<1 000 g); GMDS: Griffiths Mental Development Scales; INFANIB: Infant Neurological International Battery; LF-CP: low flow-cardiopulmonary bypass; MDI Bayley: Mental Development Index; Movement; ABC: Movement Assessment Battery for Children; NDI: neurodevelopmental impair-ment; PDI: Bayley Psycomotor Developmental Index; PDMS: Peabody Developmental Motor Scales; PHBQ: Vernon Post Hospitalization Behavior Questionnaire; PPVT: Peabody Picture Vocabulary Test; SBIS: Stanford-Binet Intelligence Scales; TOVA: Test of Variables of Attention; TRF: Teacher’s Report Form; VMI: Developmental Test of Visual Motor Integration; WCST: Wisconsin Card Sorting Test of problem solving; WJPB: Woodcock-Johnson Psychoeducational Battery; VLBW: very low birth weight (< 1 500 g); WIAT: Wechsler Individual Achievement Test; WISC 3: Wechsler Intelligence Scale for Children,Third Edition; WISC-RN: Wechsler Intelligence Scale for Children; WPPS-R: Revised Wechsler Preschool and Primary Scales for Intelligence.

* Cuadros 1 y 2 modificados con permiso de publicación de IARS y del autor11 (Loepke AW, Soriano SG. An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function. Anesth Analg. 2008;106:1681-1707; doi:10.1213/ane.0b013e318167ad77).

367 03/04/2013 06:24:21 p.m.


Óxido nitrosoNo hay estudios en humanos que examinen los efectos del óxido nitroso en los niños pequeños sobre la estructu-ra neuronal y el rendimiento neurocognitivo. En ensayos con animales no se presentó un aumento significativo en la neurodegeneración apoptósica en ratas recién nacidas tratadas con un 50, 75 o 150% (en una cámara hiperbárica) de óxido nitroso durante 6 h.42

XenónLos efectos sobre la estructura neuronal y el rendimiento neurocognitivo no se han estudiado en niños pequeños. En los animales, un estudio observó que una exposición de 6 h a 0.5 MAC de xenón no aumentó la muerte neuronal apoptósica en ratas recién nacidas, sino más bien atenuó los efectos neurotóxicos del óxido nitroso.42,49

PERIODO DE SUSCEPTIBILIDAD A LA NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR LA ANESTESIALos estudios preclínicos sugieren una estrecha ventana de susceptibilidad a la neurodegeneración inducida por la anestesia. El cerebro de los animales en desarrollo es en particular vulnerable a la muerte neuronal después de la exposición al anestésico, principalmente a los 7 días de na-cidos en roedores y antes de los 5 días de nacidos en los monos Rhesus. Sin embargo la vulnerabilidad disminuye de forma rápida con la edad.

Las estimaciones para los humanos han variado, don-de la susceptibilidad se podría presentar desde el tercer tri-mestre de la gestación hasta los 3 años de edad, y abarcaría a neonatos, lactantes y niños pequeños.50-53

CONCLUSIÓNLa degeneración neuronal apoptósica se produce de forma natural hasta en 70% de las neuronas y células progenitoras

durante el desarrollo normal del cerebro en los mamíferos, que se extiende a semanas en roedores pequeños y a años en los seres humanos. Este proceso de muerte celular es crítico para lograr la morfología normal del cerebro. Se ha observado un aumento dramático en la apoptosis natural, en los cerebros en desarrollo de animales después de la ex-posición a anestésicos de uso común estudiados hasta el momento. Las pruebas obtenidas en modelos de animales en vías de desarrollo son sin duda convincentes, y justifi-can la continuación de estudios sobre el mecanismo de la apoptosis inducida por la anestesia y las estrategias para su mitigación.

Hay preguntas constantes acerca de la susceptibilidad de los humanos recién nacidos y la incertidumbre sobre los periodos de desarrollo más vulnerables, por lo que en la actualidad hay estudios en curso y otros ya terminados, como el de DiMaggio y col.20 en la Universidad de Columbia (n = 10 450), en el que concluyen que hay un riesgo 60% mayor de ser diagnosticados con trastornos de conducta y del desarrollo en los niños que se han sometido a cirugía antes de los 3 años; el del Hospital Universitario de Oden-se en Dinamarca,53 que es un estudio a nivel nacional en el que comparan el rendimiento académico de los niños que fueron sometidos a cirugía antes del primer año de vida con respecto a los que no; y el estudio prospectivo de colabo-ración internacional de Australia, Estados Unidos, Canadá, Italia, Reino Unido y Holanda,55 donde se evaluó la función neurocognitiva en niños entre los 2 y 5 años que fueron so-metidos, después de las 26 semanas de gestación, a aneste-sia general con sevoflurano versus anestesia neuroaxial con bupivacaína; todos en humanos y que demuestran los efec-tos neurotóxicos en el cerebro en desarrollo, donde com-paran los trastornos de comportamiento y aprendizaje en pacientes expuestos y no expuestos, con resultados de 2:1 mayor en los expuestos. Faltan estudios de grandes series que demuestren con mayor claridad este impacto.54,55

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Reanimación cardiocerebral: el nuevo paradigma 369

María Claudia Niño de Mejía María Claudia Villaba Gaviria Pablo Paredes Sanin

Reanimación cardiocerebral: el nuevo paradigma

INTRODUCCIÓNA lo largo de la historia de la humanidad, tanto la vida como la muerte han sido y continúan siendo temas de conjeturas, mitos, curiosidad científica e investigación. Un puente entre estas dos realidades puede ser la reanimación ante un paro cardiorrespiratorio. Si bien los primeros indicios de maniobras de reanimación no son muy concretos, se hace referencia a maniobras de soporte respiratorio en los papiros egipcios que datan de los años 3600 a 1550 aC, y en la Biblia, en el Libro de Reyes, se menciona cómo el profeta Elías resucita a un niño sunamita. Es hasta la Edad Media cuando de nuevo, con Ve-salius y Paracelso, se hace referencia a maniobras de reanima-ción con abordaje de la vía aérea, y luego hacia 1700 con las sociedades humanistas de Europa y Massachusetts.

Hacia 1846, con el descubrimiento de la anestesia, se inicia también el reconocimiento de procedimientos para el manejo del paciente anestesiado, como la movilización anterior de la mandíbula para mantener la vía aérea permeable; a partir de 1861 hay descripciones de compresiones torácicas externas y en 1901 de reanimación cardiopulmonar con tórax abierto. Se describe en el siglo XIX la fibrilación ventricular, pero se recono-ce su importancia hasta 1899. En 1906 la epinefrina se utiliza por primera vez en una asistolia. Años después, en 1930 en Moscú, Negovsky crea el primer laboratorio de investigación en reanimación.1 En 1937 H. Beck reconoce los ritmos de fibri-lación ventricular y taquicardia ventricular como mortales, y en 1947 él mismo, en Cleveland, realiza la primera desfibrilación efectiva que se describe. No hay mucha información sobre el manejo de soldados de la primera guerra mundial.1

En Estados Unidos el Dr. Peter Safar, denominado el padre de la reanimación, realizó múltiples estudios, investigaciones y publicaciones que fueron el inicio de los protocolos actuales en reanimación. Se destacan la descripción de la maniobra de inclinación de la cabeza y elevación del mentón para abrir la vía aérea, la publicación en 1958 de la utilidad de la ventilación

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boca a boca, el desarrollo de estrategias de atención prehos-pitalaria, el concepto de neuroprotección y la utilidad de la hipotermia leve como medida de neuroprotección. Otros científicos de la época, como W. Kouwenhoven, G. Knicker-bocker y James Jude, trabajaron en el concepto de desfibri-lación y la utilidad de las compresiones torácicas.

Es así como en 1960 el Dr. Peter Safar recoge sus concep-tos de vía aérea con los de estos tres científicos y diseña el con-cepto de ABC de la reanimación. En 1962 se reúne con el Dr. Negovsky para crear el Sistema de Reanimación Cardiopulmo-nar y Cerebral. Posterior a la muerte de su hija, en 1966, P. Safar enfoca sus investigaciones en la importancia de mantener un flujo sanguíneo al cerebro durante la reanimación, en el enten-dimiento de que hay una lesión cerebral por isquemia y que la hipotermia leve puede frenar esa cadena de lesión; estudia el concepto de muerte cerebral, donación de órganos, y nace el concepto de reanimación cerebro cardiopulmonar; adicional-mente conoce a A. Laerdal y con su ayuda se crean los primeros maniquíes para reanimación (Annie).1

Los primeros manuales de reanimación publicados aparecen en los años 1967 y 1968; de esta forma, los esfuer-zos de Elam, Jude, Safar y Schedis, entre otros, son el punto de partida en la difusión hospitalaria y extrahospitalaria de los conceptos y las técnicas de reanimación con los que se cuenta hoy en día, así como la expansión de la American Heart Association (AHA) y el desarrollo del International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) desde 1990.

CONCEPTOS CLAVES EN REANIMACIÓN Las siguientes definiciones fueron extraídas de las guías de reanimación:• Paro cardiaco: es el cese de la actividad mecánica

cardiaca.• Reanimación cardiopulmonar: es un intento para res-

taurar la circulación espontánea a través de un amplio rango de maniobras y técnicas.

• Reanimación cardiopulmonar básica: es un intento por restaurar la circulación espontánea con el uso de com-presiones en la pared del tórax y la ventilación pulmonar.

• Reanimación cardiopulmonar avanzada: se refiere a los intentos para restaurar la circulación espontánea con manejo avanzado de la vía aérea, medicamentos (AHA).2

PROTOCOLOSDesde el año 1966, con la creación de las primeras guías de reanimación que fueron publicadas en 1967, el traba-jo es incansable para ir a la vanguardia en los conceptos, las técnicas, los medicamentos y el manejo de urgencias cardiovasculares. En las Guías de 2010 se recoge la eviden-cia publicada en 29 países, por más de 356 expertos en reanimación, con más de 400 revisiones científicas, 270 tópicos en reanimación y urgencias cardiovasculares, que fueron estudiadas y analizadas por 36 meses3,4 y que gene-raron cambios muy importantes en el enfoque del paciente que van desde la reanimación básica hasta el desarrollo de un nuevo eslabón en la cadena de supervivencia como es el manejo posreanimación (Figura 1).

Los algoritmos tanto de soporte vital básico como avanzado se han tratado de simplificar para reforzar el con-cepto de una adecuada calidad en las compresiones toráci-cas durante la reanimación; se enfatiza en la importancia de una muy buena calidad en las compresiones torácicas y en minimizar el tiempo en que son suspendidas para evaluar el paciente o realizarle algún tipo de medida3 (Figura 2).

De este algoritmo se puede destacar el esquema sen-cillo y práctico que plantea, así como la forma en que se re-saltan los aspectos que pueden lograr un mayor impacto en la reducción de la mortalidad, como son la llamada y la respuesta oportuna de un sistema de urgencias, iniciar RCP, incluso recomiendan que sea dirigida por el operador del sistema de urgencias si quien llama no conoce las manio-bras, y la disponibilidad temprana de un equipo para des-fibrilar (Figura 3).

En el algoritmo de soporte vital avanzado se continúa en el énfasis de la calidad de las compresiones torácicas y en minimizar el tiempo de interrupción. Una vez identifica-do el ritmo se recomiendan las acciones adecuadas si el rit-mo es desfibrilable (desfibrilar, RCP, medicamentos, y, si se

Figura 1. La cadena actual de supervivencia. (Adaptado de Fraga y col.4)

Cadena de supervivencia de la ACE de la AHA para adultosLos eslabones de la nueva cadena de supervivencia de la ACE de la AHA para adultos es la siguiente:1. Reconocimiento inmediato del paro cardiaco y activación del

sistema de respuesta de urgencias2. RCP precoz con énfasis en las compresiones torácicas3. Desfibrilación rápida4. Soporte vital avanzado efectivo5. Cuidados integrados posparo cardiaco

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No respondeNo respira o no respira con normalidad (sólo jadea/boquea)

Obtener un desfibrilador

Obtener un desfibrilador

Iniciar la RCP

Comprobar el ritmo/aplicar descargas si procede

Repetir cada 2 minCom

primir fuerte • Comprimir rápido

Cuidados posparo cardiaco

Iniciar la RCP• Administrar oxígeno• Conectar el monitor/desfibrilador

2 min Restauración de la circulación espontánea

Llamada de auxilio/activación del sistema de respuesta de urgencias

Algoritmo circular de SVCA/ACLS

Tratamiento farmacológico Vía de acceso IV/IO

Epinefrina cada 3 a 5 minAmiodarona para FV y TV refractaria

Tratar las causas reversibles

Considerar la posibilidad de dispositivo avanzado para la vía aérea

Registro cuantitativo de la onda de capnografía

Calidad de la RCP• Comprimir fuerte (≥ 5 cm) y rápido (≥ 100/min) y permitir una completa

expansión• Reducir al mínimo las interrupciones de las compresiones• Evitar una excesiva ventilación• Turnarse en las compresiones cada 2 min• Si no se utiliza un dispositivo avanzado para la vía aérea, relación compresión-

ventilación de 30:2• Registro cuantitativo de la onda de capnografía - Si PETCO2 < 10 mm Hg, intentar mejorar la calidad de la RCP• Presión intraarterial - Si la presión de la fase de relajación (diastólica) es < 20 mm Hg, intentar

mejorar la calidad de la RCPRestauración de la circulación espontánea• Pulso y presión arterial• Aumento repentino y sostenido de PETCO2 (por lo regular ≥ 40 mm Hg)• Ondas de presión arterial espontánea con monitorización intraarterialEnergía de descarga• Bifásica: recomendación del fabricante (120 a 200 J); si se desconoce este dato,

usar el valor máximo disponible. La segunda dosis y las dosis sucesivas deberán ser equivalentes, y se puede considerar el uso de dosis mayores

• Monofásica: 360 JTratamiento farmacológico• Dosis IV/IO de epinefrina: 1 mg cada 3 a 5 min• Dosis IV/IO de vasopresina: 40 unidades pueden reemplazar a la primera o

segunda dosis de epinefrina• Dosis IV/IO de amiodarona: primera dosis: bolo de 300 mg; segunda dosis: 150 mgDispositivo avanzado para la vía aérea• Intubación endotraqueal o dispositivo avanzado para la vía aérea supraglótico• Onda de capnografía para confirmar y monitorear la colocación del tubo

endotraqueal• Ocho a 10 ventilaciones por minuto con compresiones torácicas continuasCausas reversibles- Hipovolemia- Hipoxia- Ion hidrógeno (acidosis)- Hipopotasiemia/hiperpotasiemia- Hipotermia

- Neumotórax a tensión- Taponamiento cardiaco- Toxinas- Trombosis pulmonar- Trombosis coronaria

Monitorear la calidad de la RCP

RCP cont

inu

a

RCP co

ntin

ua

Revisarritmo Descarga si

hay FV/TV

Figura 2. Algoritmo simplificado de SVB/BLS en adultos. (Adaptado de Fraga y col.4)

Figura 3. Algoritmo soporte vital avanzado. (Adaptado de Fraga y col.4)

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obtiene un vía aérea avanzada, el uso de capnografía); si el ritmo es no desfibrilable se reinicia RCP, medicamentos (es de recordar que ya no hay recomendación de atropina) y se enfatiza en buscar la causa (se resaltan H y T).

PERSPECTIVA ACTUAL DE LA REANIMACIÓN Aunque los avances alcanzados en la reanimación cardio-pulmonar han sido muy importantes, la muerte por paro cardiaco todavía es un problema de salud pública tanto en el ámbito prehospitalario como hospitalario, y más si se considera que es un síntoma de múltiples entidades de origen cardiaco y no cardiaco.3,5 Se estima que en Estados Unidos y Canadá cerca de 350 000 personas/año sufren un paro cardiaco y reciben intentos de reanimación,6 sin contar a quienes no reciben maniobras de reanimación. La incidencia estimada de paro cardiaco extrahospitalario es de 50 a 55 por cada 100 00 personas/año y de paro in-trahospitalario de 3 a 6 por 100 000 admisiones; en ambas situaciones cerca de 25% se debe a arritmias ventriculares.

La tasa de sobrevida en paro cardiaco presenciado extrahospitalario hasta el 2005 fue menor a 6%, y se incre-mentó un poco con los cambios implementados a partir del 2005.7 Pese a los avances alcanzados en los protocolos de reanimación cardiopulmonar y a la difusión de programas en la comunidad, la realidad no muestra un incremento en la tasa de sobrevida,7 en parte explicado por el aumento en la expectativa de vida y en pacientes con mayores comorbilidades. Además, en un gran porcentaje de los pacientes que sobreviven al paro cardiaco puede quedar como secuela un déficit neurológico que deteriora su ca-lidad de vida. El déficit neurológico se puede medir por el Health Utilities Index Mark8 o el Cerebral Performance Cate-gory (creado por el Dr. Safar), como medidas evaluatorias del déficit neurológico posreanimación.9

A principios de la década de 1970 el doctor Negovsky reconoció una enfermedad secundaria a la “isquemia de todo el cuerpo y a la reperfusión”, que denominó “enfer-medad posreanimación”. Basados en este concepto y la realidad que representa, en el 2008 un grupo de expertos sugirió la denominación de síndrome posparo cardiaco.10

Desde la primera publicación multicéntrica que data de 1953, en la cual informan una mortalidad posreanima-ción de 50%, los reportes de años venideros no han sido muy gratificantes.10 Los datos recolectados por el Natio-nal Registry of Cardiopulmonary Resuscitation del 2000 al 2004 en Canadá y Estados Unidos señalan una sobrevida en paro intrahospitalario de 18%, con 73% de los adultos con buen resultado neurológico.11

Con este panorama se reconoce que el camino por recorrer aún es largo y difícil, y que éste involucra aspec-tos sociales, económicos, políticos que pueden salirse de

las manos, pero que sí se pueden influenciar en aspectos de educación, entrenamiento, investigación, aplicación de estrategias, protocolos y tecnología.

PRINCIPALES EFECTOS HEMODINÁMICOS DE LA REANIMACIÓN CARDIOPULMONAREs importante detallar los principales cambios hemodiná-micos que se generan durante un paro cardiaco y duran-te la reanimación a través de las compresiones torácicas, máxime si desde las guías de reanimación del año 2005 y en las actuales se enfatiza la importancia de unas ade-cuadas compresiones torácicas (ECC Committee)12 y en dis-minuir la interrupción de éstas. El flujo sanguíneo que se genera durante las compresiones se dirige esencialmente al cerebro y al miocardio.12

Cuando el paro cardiaco ocurre por fibrilación ven-tricular y no se realizan maniobras de reanimación, el flujo cae en forma drástica en los primeros 5 min, hasta que la diferencia de presiones entre la aorta y el corazón derecho desaparece. Por otro lado, la diferencia de presiones entre la arteria pulmonar y la aurícula izquierda mantiene un flujo en la circulación pulmonar hasta que este gradiente cesa.12,13 En modelos porcinos se ha advertido que el flujo carotídeo disminuye de forma exponencial, pero se puede medir durante 4 min; mientras que el flujo coronario cae en forma drástica en 1 min, e incluso se alcanza algo de flujo retrógrado a los 2 min, antes de llegar a cero.14

Los cambios hemodinámicos que se generan durante las maniobras de reanimación se pueden agrupar así:• Llegada del flujo sanguíneo a la aorta: se ha ex-

plicado por dos teorías; la llamada teoría de bomba cardiaca, planteada desde 1960 por los doctores Kou-wenhoven y Knickerbocker, en donde un gradiente de presiones entre ambos ventrículos, generado por la presión sobre la columna y el esternón, la aorta para el ventrículo izquierdo y la arteria pulmonar para el ven-trículo derecho, produce el cierre de las válvulas mitral y tricuspídea, con la consecuente eyección de sangre fuera de los ventrículos. La otra teoría, de bomba torá-cica, sugiere que las compresiones externas aumentan la presión intratorácica, que fuerza el flujo sanguíneo del corazón al sistema circulatorio, y se requiere que las vál-vulas auriculoventriculares estén abiertas en la fase de compresión durante la RCP. Los estudios que han ana-lizado el comportamiento del corazón durante las com-presiones no han sido concluyentes hacia una u otra teoría;13 lo que sí se ha podido deducir es que existe un flujo anterógrado en la aorta torácica y la arteria pulmo-nar durante la fase de compresión, y un flujo retrógrado en estos vasos en la fase de liberación de la compresión.

• Cambios en las presiones aórtica y de arteria pulmo-nar: en un modelo animal se estudió el efecto de las

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compresiones realizadas por un dispositivo externo, y se observó que durante la compresión se generó una mayor presión en la aurícula derecha que en la aorta in-tratorácica, con una consecuente presión de perfusión coronaria negativa en esa fase, que incluso se mante-nía en el primer minuto durante la descompresión to-rácica, con un aumento posterior, hasta presiones de 40 mm Hg;15 los estudios en humanos han mostrado un pico sistólico entre 60 a 80 mm Hg.3,12 Otros estu-dios realizados en cerdos han mostrado un aumento de la presión arterial pulmonar entre 80 y 90 mm Hg, y una presión media pulmonar de 40 mm Hg.12,13

• Gasto cardiaco: diversos estudios han observado que se genera entre 25 y 40% del gasto cardiaco previo al evento.13

• Flujo sanguíneo carotídeo y cerebral: se ha observa-do que después de 1 min de RCP sostenida se logra una meseta de flujo cercana a 300 mL/min. El flujo sanguíneo cerebral está determinado por el gradien-te entre la arteria carótida y la presión intracraneana. Se asume el umbral isquémico de contenido tisular de oxígeno en 8 mm Hg, pero no está bien definido si se alcanza durante la RCP; hay estudios contradictorios al respecto, pues parecen indicar que una adecuada RCP y su inicio temprano favorecen el mantenimiento sobre este umbral y pueden garantizar cerca de 60% de niveles de ATP;16 a su vez el retraso de 6 min para el inicio de las compresiones requiere una mayor pre-sión de perfusión coronaria para alcanzar igual flujo cerebral, y cuando el inicio fue mayor a 10 min no se logró restaurar flujo sanguíneo cerebral.13

• Flujo sanguíneo coronario: estudios en modelos ani-males han demostrado que el flujo coronario es retró-grado durante la fase de compresión, y en la de libera-ción es anterógrado. De cualquier forma los cambios en el flujo sanguíneo coronario se han relacionado con cambios en la presión de perfusión, con una frecuencia alta en las compresiones que genera una disminución en la fase diástole.13 Se ha notado que un flujo corona-rio óptimo se obtiene a una frecuencia de compresio-nes de 120/min.13

• Presión de perfusión coronaria y recuperación de la circulación espontánea: desde 1940 Wiggers describe que después de 3 a 5 min en fibrilación ventricular sin reanimación aparece una falla que se hace irreversible en el sistema nervioso central. Es así como se ha relacio-nado la posibilidad de recuperación a circulación espon-tánea con gradientes de presión de perfusión coronaria, y su menor probabilidad de recuperación cuando el gra-diente es menor a 15 a 20 mm Hg. Además, en caso de recuperación a circulación espontánea en los primeros minutos puede haber una mayor presión en el volumen

del ventrículo derecho que genere desviación del sep-tum e interacción interventricular con un consecuente gasto cardiaco ineficiente.13

• Efectos generados por la interrupción de las compre-siones: los hallazgos de Berg y col. señalan que la inte-rrupción en las compresiones para realizar las ventila-ciones reduce por cada ocasión la presión de perfusión coronaria a causa de una reducción progresiva en la pre-sión aórtica.17 Por otra parte, los estudios de Steen y col. mostraron, en modelos porcinos, que periodos de 30 s de RCP entre las desfibrilaciones no alcanzaron a gene-rar una presión de perfusión de al menos 15 mm Hg, y por ello recomiendan al menos 90 s entre la RCP y los intentos de desfibrilación.14

• Efectos hemodinámicos de la ventilación durante el paro cardiaco: la asistencia ventilatoria hace parte de la reanimación. Jellinek y col. informaron que la presión positiva en la vía aérea durante la fibrilación ventricu-lar en pacientes con cardiodesfibrilador implantable redujo el umbral de evaluación de la presión de per-fusión coronaria,18 sin embargo el número de pacien-tes informados en este estudio es de 14. Otro aspecto importante es el tiempo que se toma para aplicar las ventilaciones, el cual se ha disminuido desde las reco-mendaciones del 2005 a que no sea mayor a 10 s.3,12

Estudios en modelos animales han mostrado una pre-sión de perfusión más estable, mejor flujo sanguíneo ventricular izquierdo y buen resultado neurológico sólo con compresiones torácicas comparado con com-presiones y ventilaciones.19 Estudios pilotos sugieren que el uso de dispositivos de impedancia inspiratoria pueden mejorar la sobrevida;20,21 sumar la aplicación de PEEP (presión positiva al final de la espiración) a estos dispositivos ha resultado ser benéfico durante las ma-niobras de RCP, en las fases de compresión y descom-presión, en modelos animales, sin alteraciones en las presiones diastólicas de perfusión coronaria.22

ESTRATEGIAS PLANTEADAS EN REANIMACIÓNDe acuerdo con lo señalado por Gazmuri y Álvarez,23,24 las estrategias que podrían marcar la diferencia y mejorar los resultados en casos de paro cardiaco incluyen: • Educación para la identificación temprana de la ur-

gencia y para la prevención, junto a un sistema de urgencias con respuesta oportuna.

• La reanimación dirigida a obtener un flujo sanguíneo constante y adecuado, dado por la alta calidad en las compresiones torácicas.

• La implementación y el desarrollo de tecnología que permita una adecuada evaluación de las intervencio-nes y mejora en la toma de decisiones.

• Empleo de hipotermia.

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En continuidad con lo expresado se profundizará en la estrategia de hipotermia como medida de neuropro-tección, para así confirmar que el planteamiento actual en la reanimación recoge lo ya descrito por el Dr. Safar, que indica que las maniobras de reanimación cardiopulmonar se encaminan a obtener sobrevida en el paciente sin dete-rioro neurológico.

FISIOPATOLOGíA DEL SíNDROME POSPARO CARDIACO El retorno de la circulación espontánea posterior a un es-tado de paro cardiaco prolongado con isquemia genera una fisiopatología específica.25 Se ha reconocido como una entidad patológica en sí misma y se ha estudiado y carac-terizado de manera detallada. En la década de 1970 el Dr. Vladimir Negovsky planteó que la secuencia de isquemia-reperfusión tenía unas características definidas dadas por: a) etiología clara; b) curso de tiempo definido; y c) procesos patológicos característicos.

A esto le llamó la enfermedad posreanimación.26,27 El uso más amplio que se la da a la palabra reanimación ha llevado a cambiar el término a síndrome posparo cardiaco (SPPC).26

DEFINICIÓN DEL SíNDROME POSPARO CARDIACO El síndrome posparo cardiaco se compone de cuatro com-ponentes:27

a) Lesión cerebral posparo cardiaco.b) Disfunción miocárdica posparo cardiaco.c) Respuesta sistémica a isquemia–reperfusión. d) Persistencia de patologías precipitantes.

Estos cuatro componentes interactúan y deben abor-darse si se pretenden optimizar los desenlaces en los so-brevivientes.28

En los párrafos siguientes se describirá la fisiopatolo-gía del SPPC con énfasis en la lesión cerebral, y más ade-lante se discutirán las estrategias terapéuticas, así como la importancia y la dificultad para definir un pronóstico en estos pacientes.

Respuesta sistémica a isquemia-reperfusiónEl paro cardiaco es el estado más profundo de choque en donde el flujo sanguíneo es cero, el aporte de oxígeno y de sustratos se detiene, así como la remoción de productos metabólicos;26 en un inicio las células disminuyen el consu-mo de O2 para adaptarse a la situación, pero la persistencia de la isquemia lleva a despolarización de membranas, libe-ración de calcio desde el sarcolema y pérdida del potencial de membrana mitocondrial. El resultado neto es aumento del Ca2+ intracelular con las lesiones que esto conlleva; ésta es la lesión inicial dada en la fase de “no flujo”.29,30

Al iniciar la RCP se entra en la fase de “bajo flujo” en la que el aporte de O2 es inferior a lo necesario, los tejidos se adaptan e incrementan su extracción de O2;31 aun cuando hay regreso a la circulación espontánea, el aporte no alcan-za niveles de normalidad y genera deuda de oxígeno.32 La deuda de oxígeno lleva a activación endotelial e inflama-ción sistémica,32 y a la formación de radicales libres, de los cuales el radical hidróxilo es altamente citotóxico y respon-sable en gran medida de la muerte celular.33

Al estudiar el modelo de isquemia–reperfusión se ob-servan muchas similitudes con la fisiopatología de la sep-sis.34 El daño endotelial generalizado lleva a producción de citocinas (IL-1, IL-6, IL-8) y factor de necrosis tumoral (TNF), activación del complemento y expresión de moléculas de adhesión por los leucocitos. La producción exagerada de ci-tocinas lleva a la llamada “resistencia a endotoxina” que mo-dula la descarga inicial, pero aumenta el riesgo de infección los días siguientes. Además hay secuestro de neutrófilos activados en el pulmón y otros órganos, lo que puede lle-var a falla orgánica múltiple.30 El sistema de coagulación se activa de manera desorganizada, con un desequilibrio que promueve la coagulación sin fibrinólisis.35 Un componente adicional es la disfunción de las glándulas suprarrenales; hay una liberación inicial de cortisol, con una insuficiencia relativa que se presenta 9 a 36 h después, y que puede con-tribuir al colapso cardiovascular.36

Disfunción miocárdica posparo cardiacoEl compromiso miocárdico posparo cardiaco contribuye de manera importante a la baja sobrevida de estos pacien-tes,37 se presenta un choque de características mixtas con componente cardiogénico y distributivo.38 Hay compromi-so de la función sistodiastólica que llega a su pico a las 8 h, y revierte de manera completa a las 72 h en aquellos que sobreviven.37 La causa probable para esto es la descarga de catecolaminas, con el consiguiente aturdimiento miocárdi-co;39 también se plantea que la depleción de ATP, la produc-ción de radicales libres y la regulación al alta de proteínas de choque térmico pueden estar involucrados.40

Estudios animales han mostrado una respuesta favo-rable a la infusión temprana de fármacos inotrópicos con mejoría de los perfiles hemodinámicos con la infusión de dobutamina.41

Persistencia de patología preexistente Se debe realizar un esfuerzo por diagnosticar y tratar la pa-tología precipitante del paro cardiaco, y aunque hay mu-chas causas que pueden llevar a esta situación, la mayoría de las ocasiones tiene un origen cardiaco, en especial el infarto agudo de miocardio (en 50% de los casos);42 otras causas importantes para tener en cuenta son los proble-mas respiratorios e intoxicaciones.

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Lesión cerebral posparoLa sobrevida posterior a un paro cardiaco es muy baja y el panorama es más desolador si se tiene en cuenta que muchos de los sobrevivientes experimentan secuelas neurológicas graves. La mayoría de las muertes se debe a la lesión neurológica irreversible sufrida tras el estado de isquemia global;43 se ha establecido como causal en 68% de los paros extrahospitalarios y en 23% de los paros in-trahospitalarios.29

La lesión en paro cardiaco se presenta tanto en la fase de isquemia global como de manera tardía durante la re-perfusión; se puede decir que el daño se inicia en el mo-mento de la isquemia y se acentúa durante la reperfusión.30

El cerebro es extremadamente susceptible a la isque-mia global; una vez que se presenta el paro cardiaco hay pérdida de conciencia en alrededor de 6 s44 y la tensión de oxígeno cerebral cae a cero en alrededor de 2 min.45 A partir de este momento inicia la cascada fisiopatológica que lle-vará al daño definitivo; la gravedad de éste depende de la duración de la isquemia y del manejo que se brinde durante y después de la reperfusión (Sharma y col.).46 Los cambios pueden agruparse en inmediatos y tardíos.

Cambios inmediatos-paro cardiaco Tan pronto cesa la circulación hay una expresión marcada de componentes inflamatorios como se discutió en pá-rrafos anteriores; el efecto neto de esto es una vasocons-tricción generalizada, con liberación de radicales libres de oxígeno.46 En segundos se agotan los depósitos ener-géticos intracelulares, cesa la fosforilación oxidativa y hay producción de lactato;47 el resultado es una acidosis in-tracelular con disrupción de la barrera hematoencefálica, que permite la entrada de proteínas séricas que alteran el microambiente cerebral.48 Los radicales libres también ge-neran daño en las membranas celulares, favorecen el paso de agua y sodio al cerebro, que ocasiona edema cerebral y aumento de la presión intracraneana.48 La mitocondria censa estos cambios y contribuye a la muerte neuronal por medio de secreción de factores proapoptóticos, liberación de depósitos de Ca2+ y generación de radicales libres.49 El resultado final es la acumulación intracelular de calcio, por falla en los sistemas de bombeo, y apertura de canales de Ca2+ voltaje dependientes y dependientes de ligando que son activados por los neurotransmisores excitatorios glu-tamato y aspartato;50 estos eventos son determinantes en la toxicidad celular que se desarrollará en las horas y días siguientes.51

INICIO DE RCCP Y RETORNO DE CIRCULACIÓN ESPONTÁNEA Al iniciarse la reanimación regresa el flujo sanguíneo en condiciones menores e insuficientes para mantener la

homeostasis cerebral.52 Este retorno de circulación gene-ra activación de mecanismos de coagulación, lo que lleva a formación de microtrombos, activación de neutrófilos y plaquetas en la vasculatura cerebral.53 En este momen-to el alto tono adrenérgico endógeno o exógeno genera una vasoconstricción marcada, que combinada con el trombo compromete la microcirculación y causa lo que se conoce como el “fenómeno de no recirculación” que ocu-rre cuando el paro cardiaco dura más de 15 min.54,55 Duran-te este momento continúa la producción de radicales libres de oxígeno y la acumulación de lactato;56 esto lleva a un mayor compromiso de la barrera hematoencefálica y de la permeabilidad vascular.

Cuando la circulación espontánea regresa, la casca-da inflamatoria genera disfunción del endotelio que va a perpetuar la alteración microcirculatoria y extiende la lesión; estos efectos son más marcados en pacientes con enfermedad aterosclerótica.54 En este momento las células inician de manera gradual el metabolismo oxidativo y uti-lizan el lactato producido durante la fase isquémica como combustible principal; esto y la acidosis celular existente al parecer protegen frente a la lesión hipóxico/isquémica.57 La mitocondria en este momento experimenta apertura de los poros de su membrana interna y se edematiza; esto indu-ce liberación de señales proapoptóticas que llevarán a la muerte neuronal en 24 a 48 h.48

FASE POSTERIOR AL RETORNO DE LA CIRCULACIÓN ESPONTÁNEALas horas siguientes al retorno de la circulación espontánea se caracterizan por la continuación de los cambios ya des-critos, sumados a un perfil metabólico alterado; la utiliza-ción de glucosa disminuye, y se usan combustibles alternos como lípidos, glutamina, glutamato y GABA;58 hay recupe-ración parcial de la capacidad oxidativa con aumento de los niveles de ATP, y la vasoconstricción empieza a ceder por la disminución de la adrenalina circulante; el flujo sanguí-neo cerebral persiste muy comprometido las primeras 8 h y tiende a mejorar a las 24 h.37 En el periodo de recuperación los cambios bioquímicos se resuelven, pero las lesiones his-tológicas llegan a su pico a las 3 semanas;59 es en esta fase donde se debe minimizar la lesión secundaria al preservar la autorregulación, el manejo de la falla circulatoria, y evitar fiebre, hipo/hiperoxia, hipo/hiperglucemia, hipo/hipercar-bia y convulsiones.60

DESEqUILIBRIO CIRCULATORIOLos cambios metabólicos en el cerebro antes descritos llevan a una serie de cambios circulatorios que vale la pena mencionar.

El “fenómeno de no recirculación” es ocasionado por congestión capilar, edema tanto endotelial como de la glía

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perivascular, apilamiento de células sanguíneas, adhesión de leucocitos y coagulación intravascular diseminada.61 Este efecto contrasta con la hiperemia cerebral global que está presente durante la reperfusión temprana.62 El perfil circulatorio tiene un comportamiento bifásico, la hiperemia temprana se da por acumulación de metabolitos vasodi-latadores como adenosina, lactato e hidrogeniones gene-rados durante la isquemia,63 luego de 1 h, sin embargo, se genera un estado de hipoperfusión mediado por vasoes-pasmo cerebral generados por óxido nítrico disfuncional y compromiso del metabolismo de la endotelina.

En resumen, se puede decir que hay falla de la micro-circulación, con hiperemia y compromiso de la autorregula-ción a nivel de la macrocirculación;64,65 las presiones de per-fusión elevadas pueden mitigar el fracaso microcirculatorio, pero a expensas de generar mayor lesión por reperfusión y edema cerebral.66 Por lo tanto, no está clara la mejor manera de manejar la parte hemodinámica en estos pacientes, más aún si se desconoce el estado del acoplamiento del flujo metabólico durante este tiempo.67

En la lesión cerebral posparo cardiaco la hipertensión endocraneana y el edema cerebral no cumplen un pa-pel tan protagónico como en otras lesiones cerebrales; la evidencia es limitada acerca del efecto de la hipertensión endocraneana para agravar la lesión cerebral posparo car-diaco.67 El edema cerebral a pesar de estar presente en un número significativo de pacientes, en especial aquellos con etiologías asfícticas, no suele asociarse con hipertensión endocraneana de importancia clínica significativa.68,69 Toca diferenciar el edema cerebral tardío causado por hipere-mia, que es más una consecuencia que una causa de una neurodegeneración isquémica severa.26,70,71 No hay por lo tanto recomendaciones basadas en la evidencia sobre la pertinencia de monitorizar y manejar la PIC en pacientes posparo cardiaco.

CONSIDERACIONES CLíNICASLas manifestaciones clínicas de la lesión descrita son va-riables tanto en presentación como en severidad; éstas in-cluyen coma, estado vegetativo persistente, convulsiones, mioclonías, disfunción cognitiva, alteraciones en la memo-ria, parkinsonismo secundario, infartos corticales y medula-res y muerte cerebral.72

En resumen, se puede decir que la lesión cerebral pos-paro cardiaco está determinada por la alta susceptibilidad del cerebro a la isquemia y a la reperfusión; dentro de los mecanismos implicados se incluye la excitotoxicidad, la formación de radicales libres y la activación de cascadas de muerte celular.73,74 Estos cambios se inician desde el paro cardiaco y su extensión depende de la duración del mismo; se extienden a su vez durante varios días y son susceptibles de modificación con ciertas estrategias terapéuticas.

Las poblaciones neurológicas más vulnerables son el hipocampo, el cerebelo, la corteza, el cuerpo estriado y el tálamo;75,76 los mecanismos de muerte implicados son tanto necrosis como apoptosis, sin tener claridad sobre el aporte de cada una.76

ESTRATEGIAS TERAPéUTICASEl manejo del síndrome posRCCP se basa en las medidas generales de soporte de cuidado intensivo y en la optimi-zación de la ventilación, la circulación, la neuroprotección, el manejo causal, la determinación de pronóstico y la reha-bilitación.77 Discutir esto no es el propósito de este capítu-lo, y se invita al lector interesado a revisar múltiples revisio-nes de alta calidad que abordan este tema.26,72,77

A continuación se discuten las medidas probadas y experimentales que potencialmente atenúan o revierten la lesión cerebral posparo cardiaco.

Hipotermia La hipotermia se ha utilizado como estrategia terapéutica en la era moderna de la medicina desde hace alrededor de 50 años; ha tenido aplicaciones intraoperatorias en neuro-cirugía y cirugía cardiovascular.78 Se clasifica en leve (34 a 35.9 ºC), moderada (32 a 33.9 ºC) moderada/profunda (30 a 31.9 ºC) y profunda (< 30 ºC).79 En un inicio hubo gran entusiasmo, sin embargo la detección de efectos adversos en su instauración llevó a una gran limitación en su uso.80

La hipotermia terapéutica leve es la única medida con eficacia probada para la neuroprotección de sobrevivientes de paro cardiaco.61 Fue incluida en las guías de la AHA en 2002 y en el European Resuscitation Council en 2003, en gran medida por dos estudios prospectivos que demostraron su beneficio, el de Bernard y col,81 y el del Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group.82

El grupo de hipotermia tras paro cardiaco incluyó a 275 pacientes, de los cuales 137 se enfriaron a 32 a 34 ºC duran-te 24 h; se evidenció una reducción en mortalidad de 26% a 6 meses. El estudio conducido por Barnard y col. incluyó 77 pacientes, de los cuales 43 fueron enfriados a 33 ºC, quienes tuvieron 85% más de probabilidad de tener un desenlace neurológico favorable al alta hospitalaria.81

Se acepta entonces la hipotermia leve durante 24 h como la terapia estándar en pacientes adultos selecciona-dos sobrevivientes al paro cardiaco como se enuncia a con-tinuación (European Resuscitation Council):83 a) Adultos inconscientes con retorno de circulación espon-

tánea con paro cardiaco extrahospitalario con ritmo de fibrilación ventricular. Llevar enfriamiento a 32 a 34 ºC. Enfriar lo antes posible y mantener durante 12 a 24 h.

b) Puede beneficiar también a adultos inconscientes con retor-no de circulación espontánea luego de un paro intrahos-pitalario o extrahospitalario con un ritmo no desfibrilable.

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c) Niños que tengan retorno de circulación espontánea, pero permanezcan en coma luego de un paro cardia-co, pueden beneficiarse de enfriamiento a 32 a 34 ºC durante 12 a 24 h.Por el contrario, no debe instaurarse hipotermia en los

siguientes pacientes:84 a) Pacientes con temperatura al ingreso < 30 ºC.b) Pacientes en coma antes del paro cardiaco.c) Embarazadas.d) Pacientes terminales, quienes no son candidatos a ma-

nejo médico intensivo. e) Pacientes con coagulopatías hereditarias.

Efectos fisiológicos de la hipotermia Es indispensable entender que los procesos patológicos preci-pitados por la isquemia tienen asociación clara con la tempe-ratura, se agravan con la fiebre y se atenúan con la hipotermia; esto explica por qué la hipotermia es más eficaz que las medi-das que atacan sólo una parte de la cascada fisiopatológica.85

Efectos en el metabolismo cerebral La hipotermia genera una disminución del metabolismo cerebral de 6 a 10% por 1 ºC de reducción en la temperatu-ra central; esto lleva a menor consumo de oxígeno y gluco-sa.86 En un principio se pensó que este era el único efecto y se buscó hipotermia profunda para reducir el metabolis-mo a un mínimo.87 Hoy en día se sabe que la reducción del metabolismo es sólo uno de los efectos terapéuticos de la hipotermia. Cuando se alcanzan 32 ºC el metabolismo dis-minuye en 65% el consumo de O2 y la producción de CO2 disminuye de manera proporcional.88

Inhibición de la apoptosis Al instaurarse la lesión isquémica se activan señales de apoptosis activadas por disfunción mitocondrial, altera-ción del metabolismo energético y activación de caspasas. La hipotermia minimiza la activación temprana de la apop-tosis89 mediante inhibición de la activación de caspasas, disminución de la sobrecarga de aminoácidos excitatorios y modificación de concentraciones iónicas intracelulares. También atenúa la disfunción mitocondrial.90-92 Al ser la apoptosis un fenómeno tardío, brinda una ventana teórica de oportunidad para intervenir.

Atenuación de la cascada excitotóxicaLa isquemia-reperfusión genera depleción de metabolitos energéticos;93 esta depleción compromete el equilibrio iónico de la célula y su capacidad de manejar el calcio.94 Hay además activación de genes que llevan a despolarización membranal y liberación masiva de glutamato que a su vez aumenta el influjo de Ca2+ a la célula y genera un estado de hiperexcita-ción.95 La hipotermia atenúa estos procesos, sin embargo no

se sabe el momento exacto donde deja de ser eficaz; se ha planteado una ventana de oportunidad de 30 min a 6 h.96

Eliminación de radicales libres La isquemia-reperfusión genera producción de radicales libres como superóxido, peroxinitrito, peróxido de hidró-geno y radicales hidróxilo; la cantidad de éstos va a influen-ciar el destino final de la célula ya sea hacia recuperación o muerte. Las células sometidas a isquemia-reperfusión no tienen la cantidad de antioxidantes necesarios para preve-nir la peroxidación de lípidos; la hipotermia disminuye la producción de radicales libres de manera lineal.97

Supresión de la respuesta inflamatoriaUna hora después de una lesión por isquemia-reperfusión hay una gran respuesta inflamatoria; también hay abundan-te liberación de IL-1 y factor de necrosis tumoral por astroci-tos, microglia y células endoteliales. Esto resulta en la acu-mulación de células inflamatorias en el cerebro; permite la producción de radicales libres, productos tóxicos y reaccio-nes inmunes que inician un círculo vicioso.98 La hipotermia disminuye estos efectos al suprimir las reacciones inflama-torias y la producción de leucotrienos, minimizar los daños al DNA, y disminuir la producción de óxido nítrico, que es un mediador de lesión posisquémica.26 Modelos animales han demostrado disminución en el tamaño de los infartos.

Protección de la barrera hematoencefálica La barrera hematoencefálica (BHE) se ve muy comprometida en la lesión de isquemia-reperfusión, lo que lleva a edema cere-bral;99 la hipotermia reduce las alteraciones de permeabilidad vascular y de la BHE,88 también disminuye el edema citotóxico por los mecanismos neuroprotectores antes enunciados.

Instauración de la hipotermia El proceso de instauración de hipotermia consta de tres fa-ses, inducción, mantenimiento y recalentamiento.

InducciónNo hay claridad absoluta sobre la velocidad a la que se debe enfriar, ni las metas exactas, sin embargo hay evidencia que apoya la instauración temprana; los modelos animales han mostrado que la eficacia de la hipotermia es mayor cuando se inicia al mismo tiempo que el paro cardiaco.100,101 Es importante notar que la mayoría de los efectos adversos como la hipovo-lemia, las alteraciones electrolíticas y la hiperglucemia ocurren en esta fase,102 lo cual sugiere que se debe intentar acortar la duración de esta etapa para llegar lo antes posible a la fase de mantenimiento. Las guías de la AHA recomiendan una tempe-ratura de 32 a 34 ºC, pero hay informes de otros autores que sugieren que temperaturas de 34 a 35 ºC son más fáciles de alcanzar, y son seguras y eficaces.103

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MantenimientoLos aspectos a tener en cuenta durante esta fase son la du-ración de la hipotermia y la estabilidad en el manejo de la temperatura; la AHA en su versión del 2010 recomienda 12 a 24 h de hipotermia. Hay múltiples informes experimentales con diferentes modelos de lesión y de hipotermia; aunque no hay conclusiones específicas, al parecer hay un beneficio al mantener la hipotermia durante un periodo prolongado. Se deben minimizar las fluctuaciones en la temperatura central con una variación máxima de 0.2 a 0.5 ºC; y prestar atención a la prevención de escalofríos, infecciones y escaras.104

Recalentamiento No hay claridad sobre la tasa óptima de recalentamiento, sin embargo se sabe que parte del éxito de la hipotermia depende de un recalentamiento lento. El recalentamiento rápido anula los efectos de la hipotermia al aumentar la permeabilidad mitocondrial y generar radicales libres.105 Asimismo se pueden presentar alteraciones electrolíticas y mayor sensibilidad a la insulina.

En general se acepta una tasa de recalentamiento de 0.5 a 1 ºC por hora; recalentar a esta velocidad debe preser-var los beneficios de la hipotermia y no causa alteraciones hemodinámicas mayores.81

Dispositivos de enfriamientoExisten dispositivos de enfriamiento de superficie e invasi-vos; la diferencia principal entre métodos radica en la velo-cidad de enfriamiento y los costos.

Los métodos de superficie son económicos y de fácil acce-so. Entre éstos se cuentan los paquetes de hielo, las cobijas en-friadoras y las mantas generadoras de intercambio conductivo; en esencia la desventaja de estos métodos es la lenta induc-ción de hipotermia (0.9 ºC/h con paquetes de hielo),81 y el difí-cil control de la misma, con altos requerimientos de vigilancia por el personal paramédico.104 Un dispositivo nuevo llamado Rhino-Chill logra enfriamiento convectivo al administrar un re-frigerante a través de la cavidad nasal, esto logra enfriamiento de la parte basal del cerebro. La velocidad de enfriamiento es a una tasa de 2.4 a 1.4 ºC/h;106 su uso no requiere energía eléctri-ca por lo que es una alternativa para uso prehospitalario.

De los métodos invasivos el más sencillo es la infusión de líquidos fríos por vía IV; se requieren accesos de gran ca-libre y relajación neuromuscular para evitar escalofrío;106 la infusión de 30 mL/kg/h enfría a una velocidad de 3.4 ºC/h. Este volumen de infusión no se ha asociado con efectos ad-versos debidos a sobrecarga de volumen.107 Se han desarro-llado sistemas intravenosos que infunden líquidos helados, y gradúan la infusión con retroalimentación con la tempera-tura del paciente, logran enfriamiento a 1 ºC/h, y son útiles para conservar un control estricto de temperatura durante el mantenimiento y el recalentamiento.108

Efectos adversos La hipotermia, en especial la profunda, se asocia con efec-tos adversos que pueden ser derivados del dispositivo de enfriamiento o de la hipotermia, la incidencia de complica-ciones vinculadas con el dispositivo es de alrededor de 1%. Efectos adversos relacionados con la hipotermia ocurrieron en 74% de los pacientes tratados con hipotermia vs. 71% de los pacientes que no se trataron con esta terapia. Los efectos adversos más comunes fueron neumonía 41%, hi-perglucemia 37%, arritmias 33%, convulsiones 24%, y des-órdenes electrolíticos (hipofosfatemia 19%, hipomagnesie-mia 18%, hipopotasiemia 18%).68

ControversiasActualmente la hipotermia es la única estrategia con eficacia probada e incluida en las guías del manejo de pacientes que sobreviven un paro cardiaco;109 su aceptación e implemen-tación se debe en gran medida al resultado de dos estudios prospectivos.81,82 Posteriormente se han realizado más tra-bajos, que fueron analizados en un metaanálisis de Cochra-ne;110 los autores hallaron cinco trabajos, de los cuales cuatro tenían buena calidad de evidencia. Los resultados indicaron que los pacientes sometidos a hipotermia con métodos tra-dicionales tenían mejor pronóstico neurológico (RR, 1.55; IC 95%, 1.22 a 1.96) y mejor oportunidad de sobrevida (RR, 1.35; IC 94%, 1.10 a 1.65), sin diferencias en los eventos adversos. Con estos resultados los autores sugieren que mantener la hipotermia con métodos convencionales mejora el pronós-tico, lo que apoya las prácticas recomendadas por las guías de reanimación. Nielsen y col.111 publicaron una revisión sis-temática con metaanálisis para evaluar la eficacia de la hipo-termia leve; sus hallazgos llaman la atención, ya que sugie-ren que todos los estudios incluidos tienen un gran riesgo de estar sesgados. En este estudio el RR de mal desenlace neurológico con hipotermia fue de 0.78 IC 95%, 0.64 a 0.95, y el de mortalidad fue de 0.84 IC 95%, 0.70 a 1.01; cuando separaron los estudios y analizaron los de menor riesgo de sesgo la intervención perdió significancia estadística. Con estos hallazgos concluyeron que la evidencia para el uso de hipotermia terapéutica no es concluyente y que hacen falta estudios aleatorizados de buena calidad para responder esta pregunta de manera definitiva.

OTRAS ESTRATEGIAS DE NEUROPROTECCIÓNEl entendimiento de la fisiopatología de la lesión cerebral y de los efectos benéficos de la hipotermia ha motivado la búsqueda de agentes que potencien su efecto o que ten-gan eficacia en sí mismos;112 dentro de éstos se incluyen los gases anestésicos, los factores de crecimiento, la eritro-poyetina y los inhibidores de la apoptosis; por desgracia ninguno ha demostrado suficiente eficacia para ser incor-porado a la práctica clínica.

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Experimentos con gases anestésicos como el xenón o el isofluorano han mostrado tener una acción antagónica en los receptores NMDA, que al parecer juegan un papel im-portante en la lesión excitotóxica.113 El xenón en particular tiene otras propiedades que lo hacen una alternativa pro-misoria; reduce los niveles de glicina y de proteína p53, e interactúa con canales de potasio; sus efectos además pare-cen ser sinérgicos con la hipotermia.113 Su costo ha limitado su difusión y en la actualidad continúa siendo un fármaco experimental.113

La eritropoyetina (EPO) se produce en varias regiones del encéfalo y tiene receptores que son muy sensibles a la lesión cerebral posparo cardiaco;114 su administración al parecer brinda protección neurológica y vascular posterior a hipoxia y a isquemia cerebral.115 Sus efectos son media-dos por protección de la BHE, disminución de la permeabi-lidad mitocondrial, y mejoría de la homeostasis del Ca2+.116 Estos resultados se han demostrado en una fase preclínica y aún no se emiten recomendaciones sobre el beneficio de administrarla.113

Se han hecho estudios con inhibidores de la apopto-sis o con factores de crecimiento para intentar cambiar la

programación celular de “cascadas de muerte” a “cascadas de supervivencia”; a pesar de ser lógicas desde el punto de vista teórico, y con algo de éxito a nivel experimental, sus efectos no han podido ser trasladados al escenario clínico.61

CONCLUSIONES El paro cardiaco es una de las mayores causas de mortali-dad en adultos a nivel mundial, y una prioridad de la comu-nidad científica es desarrollar protocolos que permitan dis-minuir el impacto de este padecimiento. La lesión cerebral posterior al paro cardiaco es la principal causa de mortali-dad y discapacidad en estos pacientes, su fisiopatología es compleja y en el momento sólo se cuenta con la hipotermia terapéutica como medida de neuroprotección específica. Esta es la razón por la que en la actualidad no se habla de reanimación cardiopulmonar sino cardiocerebropulmonar. Está claro que para asegurar el mejor desenlace posible en estos pacientes se deben brindar todas las medidas de que se recomiendan en la guías de reanimación, así como dar un manejo óptimo al síndrome posparo cardiaco. La inves-tigación continúa con la esperanza de lograr terapias que mejoren el desenlace de estos pacientes.

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