Anemias Macrocític

as

Martha Mariana Arruda

Volume Corpuscular Médio

VCM = média do volume dos eritrócitos

Unidade: 1 fentolitro (fL) = L-15 = 1 µm³.

Hematócrito x 10 Número de hemácias Média do volume de cada eritrócito

VCM

Microcitose: VCM menor que 80 fL;

Normal: VCM entre 80 e 100 fL;

Macrocitose: VCM maior que 100 fL.

Maturação Erirocítica

Eritroblasto OrtoVCM 120-150 fL

ReticulócitoVCM 103-126 fLHCM 26-30 pg(perde água e membrana)

Eritrócito maduroVCM 83-97 fLHCM 28-32 pg

Reticulocitose

Término da maturação no sangue periférico

Reticulocitose

Eritropoetina:

Supressão das divisões celulares dos eritroblastos

Estresse medular: programação fetal

HbF, antígenos eritrocitários fetais

Reticulócitos “de estresse”: maiores, com maior meia vida na circulação

Houwen B. Blood Cells 18:167; 1992

Etiologias

Anormalidades genéticas ou adquiridas no/na:

Metabolismo de ácidos nucleicos nos precursores eritróides;

Estrutura da membrana plasmática;

Vias que organizam o conteúdo de água do eritrócito.

Desconhecidas.Hoffbrand et al: BMJ 314:430; 1997

Colon-Otero G et al: Med Clin North Am 76:581; 1992d'Onofrio et al: Blood 85:818; 1995

Álcool

90% dos etilistas: 80 g álcool/dia = 1 garrafa de vinhoAbstinência normaliza o VCM em 2-4 meses;Na ausência de anemia, carências ou doença hepática.

Hoffbrand et al: BMJ 314:430; 1997 Seppä et al: Alcohol 10:343; 1993

Savage & Lindenbaum: Medicine (Baltimore) 65:322; 1986Girard et al: Hematol Oncol Clin North Am 1:321; 1987

Mecanismo desconhecido. Acetaldeído?

Induz mudanças na membrana e interfere na divisão celular.

Latvala J et al: Mol Med 7:401; 2001Wickramasinghe & Malik: Alcohol Clin Exp Res 10:350; 1986

Hashimoto et al: Blood 99:3487; 2002

Doença Hepática

Com ou sem abuso de álcool;

Formação de hemácias em alvo (codócitos);

Mecanismo desconhecido:

Alteração da proporção de lipídios nas membranas?

Hoffbrand et al: BMJ 314:430; 1997

Carências Nutricionais

Interferência na síntese de DNA: B12, ácido fólico

SP: Macroovalócitos com VCM até > 120 fL

Macrocitose vista em 60-70%, anemia em 30%

Ferropenia, talassemia: redução do VCM. Ver RDW e SP.

Pruthi & Tefferi: Mayo Clin Proc 69:144; 1994

MO: Hiperplasia eritróide + megaloblastose.

Conversão inadequada da desoxiuridato a timidilato retardo na síntese de DNA retardo na maturação nuclear.

Carências Nutricionais

Braza & Bhargava: NEJM 359:1941; 2008

Deficiência de B12Anormalidades gástricas Anormalidades intestinais

Anemia perniciosa Doença inflamatória intestinalGastrectomia Síndromes disabsortivas

Cirurgia bariátrica Ressecção ou bypass ilealGastrite crônica Doença de Crohn

Gastrite atrófica imune + metaplasia Síndrome da alça cega

Anormalidades pancreáticas DietaPancreatite crônica Vegetarianos estritos (“vegan")

Insuficiência pancreática Vegetarianas grávidas

Drogas que impedem absorção HereditáriasNeomicina Deficiência de transcobalamina IIBiguanidas (Metformina)Inibidores de bombas de prótons (Omeprazol)Anestesia inalatória com N2O (inibe metionina-sintase)

Deficiência de Folato

Deficiências nutricionais Má absorçãoAbuso de álcool Doença celíacaAbuso de drogas Doença inflamatória intestinal

Baixa ingesta Doença intestinal infiltrativaAlimentos muito cozidos Síndrome do intestino curto

DepressãoDistúrbios alimentares

Institucionalização

Drogas Aumento da demandaMetotrexato, Trimetroprim Anemias hemolíticas crônicas

Etanol Gravidez e lactaçãoFenitoína Dermatite exfoliativa

Drogas

Mecanismo principal: prejuízo ao DNA

Redução da absorção de folato ou cobalamina

Interferência direta com outras enzimas necessárias para a síntese de DNA

AntimetabólitosKarvellas et al: Am J Clin Oncol 27:364; 2004Snower & Weil: Am J Clin Pathol 99:57; 1993

Burns et al: Am J Clin Pathol 85:337; 1986Engström & Löfvenberg: Blood 91:3986; 1998

Steele et al: Int J STD AIDS 13:748; 2002Woodson et al: J Pharmacol Exp Ther 222:174; 1982

Drogas

Hidroxiuréia

Inibição da ribonucleotídeo-redutase

Alquilantes

Folato: Metotrexato, Pirimetamina, Trimetoprim

Inibição da diidrofolato-redutase

Pirimidinas: 5-Fluoracil, Capecitabina, Floxuridina

Citidinas: Ara-c, 5-Azacitidina, Gencitabina

Drogas

Purinas: Azatioprina, Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Aciclovir, Ganciclovir, Zidovudina (AZT), Cladribina, Pentostatina, Fludarabina

Deficiência de tiopurina metil-transferase : 0,3%

Inibição da absorção de folato: anticonvulsivantes.

Inibidores de TKI: Imatinib, Sunitinib

Inibição do c-kit?Gillessen et al: N Engl J Med 356:2330; 2007

Billemond et al: NEMJ 357:1351; 2007Schallier et al: Anticancer Res 29:5225; 2009

Rajaraman et al: Genetics 162:341; 2002

Hipotireoidismo

Mecanismo desconhecido:

Metabolismo lipídico?

SP: Macrócitos redondos com VCM até 110 fL;

10% concomitância de anemia perniciosa associada.

Colon-Otero G et al: Med Clin North Am 76:581; 1992

Síndromes de Falência Medular

Anemias aplásicas:

Idiopática, Fanconi, Anemia diseritropoética congênita;

Geralmente com outra citopenia associada;

Aplasia pura de série vermelha:

Idiopática,

Auto-imune;

Associada a outras doenças medulares (notadamente LGL)...

Síndromes de Falência Medular

Síndromes Mielodisplásicas:

Virtualmente todos os pacientes terão anemia, notadamente macrocítica

Neutropenia, trombocitopenia, reticulocitopenia, monocitose, e blastos no SP...: variável

Eventualmente sem critérios morfológicos para SMD, com alteração molecular/citogenética compatível.

Anttila et al: Br J Haematol 90:797; 1995

Mieloma Múltiplo.

Crianças

Valores normais de VCM diferentes:

Cordão: 106 ± 4 fL (termo), 119 ± 7 fL (pré-termo)

6 meses: 77 fL

Até 12 anos: macrocitose = VCM > 90 fL (> p97)

Christensen et al: J Perinatol 28:24; 2008Dallman & Siimes: J Pediatr 94:26; 1979

Pappo et al: Pediatrics 89:1063; 1992

Crianças

Causas:

Doenças cardíacas congênitas;

Síndrome de Down;

Anemia de Fanconi e outras falências medulares hereditárias;

Anemia diseritropoética congênita;

Síndrome megaloblástica responsiva a tiamina...

Pappo et al: Pediatrics 89:1063; 1992David et al: Pediatr Hematol Oncol 13:271; 1996

Borgna-Pignatti et al: J Pediatr 155:295; 2009

Espúria

Causas:

Altas concentrações de EDTA na amostra coletada;

Edema osmótico celular (hiperglicemia);

Aglutininas a quente e a frio no paciente.

Hiperleucocitose

Solução: avaliação morfológica do SP e do histograma do contador (“duplets, triplets”).

Hinchliffe et al: Clin Lab Haematol 14:268; 1992Holt et al: Am J Clin Pathol 77:561; 1982

Weiss & Bessman: Am J Hematol 17:433; 1984Bessman & Banks: Am J Clin Pathol 74:797; 1980

Avaliação Clínica

História:

Ingesta alimentar, estado nutricional,

Emagrecimento e diarréia;

Anemia e icterícia flutuante, anemias na família;

Cirurgias abdominais;

Exposição a medicamentos;

Abuso de álcool, doença hepática;

Sintomas de hipotireoidismo.

Avaliação Clínica

Laboratório:

Avaliação do sangue periférico;

Contagem de reticulócitos e provas de hemólise;

Dosagem de cobalamina e ácido fólico;

Ácido metilmalônico e homocisteína;

TSH + T4livre;

Provas de função e lesão hepática;

Eletroforese de proteínas ou imunofixação sérica e urinária;

Punção e biópsia e citogenética e/ou FISH de medula óssea.

VCM > 100. Pedir reticulócitos e avaliação do sangue periférico

Sangue periférico anormal ou com características megaloblásticas

Álcool

Codócitos

Hepatopatia

Hipotireoidismo

DrogasHemólise e

sangramentos Avaliar B12 sérica Drogas

B12 baixa

Deficiência de B12

B12 normal ou alta

Prova terapêutica Avaliar folato Avaliar Hy+MMA

Baixo Normal

Avaliar causas medulares

Deficiência de folato

NegativaPositivaNão contribuiu

Sangue periférico normal

Reticulócitos altos

Reticulócitos baixos

Modific. de Kaferle & Stroza: Am Fam Phis, 79(3); 2009