Tabla de contenidoAnemia por anticuerpos calientes..................................................................................................................4

Introducción...............................................................................................................................................4

Epidemiología.............................................................................................................................................4

Etiologia......................................................................................................................................................4

Cuadro clínico.............................................................................................................................................4

Diagnóstico.................................................................................................................................................4

Tratamiento...............................................................................................................................................5

Anemia por anticuerpos fríos.........................................................................................................................5

Introducción...............................................................................................................................................5

Etiología......................................................................................................................................................6

Cuadro Clínico............................................................................................................................................6

Diagnóstico.................................................................................................................................................6

Tratamiento...............................................................................................................................................7

Esferocitosis hereditaria.................................................................................................................................7

Definición...................................................................................................................................................7

Membrana del glóbulo rojo.......................................................................................................................7

Mutaciones Genéticas................................................................................................................................8

Mutaciones en el gen SPTA1 (alfa Espectrina):..............................................................................8

Mutaciones en el gen SPTB (β Espectrina):....................................................................................8

Mutaciones en el gen ANK1 (Ankirina 1):......................................................................................8

Mutaciones en el gen SLC4A 1 (Banda 3):......................................................................................8

Mutaciones en el gen EPB42 (Proteína 4.2):..................................................................................8

Fisiopatología.............................................................................................................................................8

Eritrostasis:....................................................................................................................................8

Dinámica del atrapamiento esplénico...........................................................................................9

Clínica.........................................................................................................................................................9

Diagnóstico clínico......................................................................................................................................9

Pruebas diagnosticas................................................................................................................................10

Complicaciones........................................................................................................................................10

Litiasis vesicular...........................................................................................................................10

Crisis hemolítica...........................................................................................................................10

Crisis aplasica...............................................................................................................................10

Crisis megaloblástica....................................................................................................................11

Tratamiento.............................................................................................................................................11

Soporte........................................................................................................................................11

Quirúrgico....................................................................................................................................11

Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.........................................................................................11

Etiología y Epidemiologia: Consideraciones genéticas.............................................................................12

Manifestaciones Clínicas..........................................................................................................................12

Diagnostico...............................................................................................................................................13

Tratamiento.............................................................................................................................................14

Talasemia.....................................................................................................................................................14

Clasificación..............................................................................................................................................14

β Talasemias.............................................................................................................................................14

β talasemia menor (o rasgo talasémico)......................................................................................15

Talasemia mayor..........................................................................................................................15

β talasemia intermedia................................................................................................................15

DELTABETA-TALASEMIA...............................................................................................................16

δβ -talasemia homocigota...........................................................................................................16

ALFA-TALASEMIA.........................................................................................................................16

Hemoglobinopatía H o talasemia de grado intermedio...........................................................................16

Hemoglobinopatía de Bart’s o α-talasemia mayor......................................................................16

Diagnostico...............................................................................................................................................17

Tratamiento.............................................................................................................................................17

Hemoglobinuria paroxística nocturna..........................................................................................................17

Introducción.............................................................................................................................................17

Definición.................................................................................................................................................18

Fisiopatología...........................................................................................................................................18

Deficiencia de la expresión de proteínas de membrana......................................................18

Sensibilidad a la Lisis Mediana por Complemento...............................................................19

Manifestaciones clínicas..........................................................................................................................19

- Fallo de médula osea...........................................................................................................19

- Anemia hemolítica / hemoglobinuria..................................................................................19

- Hemoglobinuria...................................................................................................................20

- Trombosis............................................................................................................................20

- Hemorragias........................................................................................................................20

- Afectación de los vasos cutáneos........................................................................................20

- Complicaciones renales.......................................................................................................20

- Otras manifestaciones clínicas.............................................................................................20

Diagnóstico...............................................................................................................................................20

- Pruebas serológicas.............................................................................................................21

Tratamiento.............................................................................................................................................21

- Correción de la anemia........................................................................................................21

- Prevención y tratamiento de la trombosis...........................................................................22

- Modificación de la hematopoyesis......................................................................................22

Bibliografía...................................................................................................................................................23

Anemia por anticuerpos calientes Introducción En esta AHAI los hematíes recubiertos con autoanticuerpos y/o complemento son destruidos progresivamente por los macrófagos esplénicos (hemólisis extravascular).

EpidemiologíaEs la AHAI más frecuente y representa el 60% de los casos. Puede aparecer a cualquier edad, aunque predomina a partir de los 45 años. Los cuadros idiopáticos constituyen aproximadamente 50% del total.

EtiologiaCuando la enfermedad aparece asociada a otros procesos, los más frecuentes son los síndromes linfoproliferativos (leucemia linfática crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin y macroglobulinemia de Waldenström). También puede presentarse en asociación con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, colitis ulcerosa), neoplasias no linfoides (tumores ováricos, sarcoma de Kaposi, carcinomas), infecciones virales de la infancia y en situaciones de inmunodeficiencia (hipogammaglobulinemia, infección por VIH). La enfermedad también está descrita con el uso de algunos fármacos, como alfametildopa, L-dopa, diclofenaco, ibuprofeno y procainamida, entre otros. Por último, se ha descrito en asociación con aloinmunización tras transfusión de sangre y en el contexto de trasplantes de médula ósea y de órganos sólidos.

Cuadro clínicoSus manifestaciones clínicas son muy variables. Oscilan entre cuadros poco sintomáticos hasta otros que cursan con anemia grave de instauración en el transcurso de pocos días, con aparición de fiebre, palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia e insuficiencia cardiaca, y con evolución potencialmente fatal si no es tratada. Lo más frecuente, sin embargo, es que la sintomatología clínica se instaure progresivamente a lo largo de meses y se manifieste como un síndrome anémico al que se puede asociar ictericia. En estos casos la enfermedad sigue un curso crónico con mejorías y recaídas. En los cuadros secundarios se añade la sintomatología clínica propia de la enfermedad subyacente. En este sentido, la presencia de adenopatías y hepatoesplenomegalia puede sugerir la existencia de un síndrome linfoproliferativo asociado.

DiagnósticoEl hemograma muestra una anemia normocítica o macrocítica de intensidad variable dependiendo del grado de hemólisis y la capacidad compensatoria de la médula ósea. En los casos más graves se han descrito cifras de hematocrito por debajo del 10%13. En algunos casos la AHAI se acompaña de trombocitopenia de origen inmune y constituye el síndrome de Evans.

La cifra de reticulocitos circulantes suele estar elevada como expresión de una médula ósea hiperregenerativa. Este aumento de hematíes jóvenes (de mayor tamaño) en sangre periférica es el que explica el carácter macrocítico que puede tener la anemia en estos pacientes. . En las AHAI los datos más significativos, aunque no patognomónicos, son la policromasia (hematíes con una coloración grisácea característica que corresponden en su mayor parte a reticulocitos) y la presencia de esferocitos (hematíes de forma redondeada, de pequeño tamaño e intensamente coloreados)

El origen inmune de una anemia hemolítica se pone de manifiesto mediante la demostración de anticuerpos y/o complemento en la membrana de los hematíes mediante el test de Coombs directo. En esta prueba se ponen en contacto los eritrocitos del paciente con suero antiglobulina humana y/o anticomplemento y en caso de resultado positivo se produce la aglutinación de los mismos. El reactivo empleado puede ser poliespecífico o bien monoespecífico anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM o anti-C3d.

TratamientoEl tratamiento de la enfermedad subyacente, si existe, y el uso de corticoides constituyen los pilares de la terapia inicial de la AHAI por anticuerpos calientes. Se puede comenzar con prednisona por vía oral a una dosis diaria de 1-1,5 mg/Kg. Una vez el proceso hemolítico es controlado se reduce progresivamente la dosis del corticoide a lo largo de varios meses hasta su retirada completa si el paciente se mantiene en remisión; no obstante, las recaídas son frecuentes. Es recomendable en todos los casos administrar suplementos de ácido fólico.

Los enfermos que no responden al tratamiento esteroideo o que requieren una dosis de mantenimiento elevada para controlar la hemólisis son subsidiarios de ser sometidos a esplenectomía si el riesgo quirúrgico es aceptable. La proporción de respuestas supera el 60%, aunque son frecuentes las recaídas tardías. Los pacientes candidatos a ser esplenectomizados deben ser vacunados frente al neumococo y el meningococo por el alto riesgo de infección por bacterias encapsuladas que presentan.

El tratamiento inmunosupresor se reserva para los casos refractarios al tratamiento con corticoides y/o esplenectomía. Los inmunosupresores más utilizados han sido la ciclofosfamida y la azatioprina por vía oral, con mantenimiento del tratamiento durante varios meses y posterior reducción progresiva del mismo una vez obtenida la respuesta. La ciclofosfamida también se ha empleado por vía intravenosa a altas dosis durante varios días. Los efectos secundarios a tener en cuenta con el uso de estos fármacos incluyen la mielosupresión, la aparición de neoplasias secundarias y, en el caso de la ciclofosfamida, la cistitis hemorrágica. La ciclosporina también ha sido utilizada en la AHAI resistente a esteroides.

Otras modalidades de tratamiento a las que se ha recurrido en casos refractarios incluyen la infusión de concentrado de plaquetas cargadas con vincristina, el uso de inmunoglobulina intravenosa, el danazol y la plasmaféresis. Esta última puede ser de utilidad transitoria en los casos de hemólisis fulminante mientras surte efecto el tratamiento de base.

Anemia por anticuerpos fríos IntroducciónEn la AHAI por anticuerpos fríos la reactividad del autoanticuerpo es máxima a temperaturas inferiores a 37ºC. Típicamente son IgM.

La hemólisis es la destrucción prematura de los hematíes. Cuando la capacidad de la médula ósea para producir los hematíes es superada por la destrucción, se produce anemia hemolítica. Bajo una estimulación máxima, la médula ósea es capaz de desarrollar una hiperplasia tal, que su tasa de producción se incrementa de 6-8 veces.

Con una compensación óptima de la médula, la hemivida de los hematíes puede teóricamente, disminuir de 120 días a tan poco como 15 a 20 días sin que aparezcan síntomas de anemia, esto se conoce como enfermedad hemolítica compensada. El término anemia hemolítica se aplicará, entonces, cuando se haya superado la capacidad regenerativa de la médula.

Éstos manifestaciones clínicas aparecen cuando el paciente se expone al frío (alimentos o bebidas frías): Acrocianosis o Síndrome de Raynaud (coloración purpúrea intensa de los miembros, orejas y nariz, cuando la sangre se enfría lo suficiente como para aglutinarse en los pequeños vasos) y desaparece al calentar las partes afectadas. Ciertos anticuerpos monoclonales han sido eficaces en el tratamiento de anemias por crioaglutininas.

EtiologíaNo se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fríos. Su aumento en el título y en la amplitud térmica puede estar relacionado con una respuesta inmunológica policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular. La acción de un inactivador del C3 limita la hemólisis intravascular, pero los hematíes que llevan en su membrana fragmentos del complemento se eliminan de la circulación, principalmente por los macrófagos del hígado. La AHAI por anticuerpos fríos se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones víricas.

Algunas veces se asocia a una leucemia linfática crónica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopáticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo.

Cuadro ClínicoLa AHAI por anticuerpos fríos secundaria a infecciones aparece más frecuentemente en niños y adultos jóvenes en forma de un síndrome hemolítico autolimitado, aunque en algunas ocasiones con intensidad suficiente como para requerir soporte transfusional. Los cuadros primarios y los secundarios a procesos linfoproliferativos muestran un curso crónico caracterizado por un síndrome anémico moderado con ictericia y esplenomegalia sobre el que se pueden presentar exacerbaciones en relación con exposición al frío y que puede cursar con hemólisis aguda con aparición de hemoglobinuria. También puede aparecer acrocianosis y otras manifestaciones de isquemia distal por aglutinación de los hematíes en los pequeños vasos de zonas acras.

El laboratorio muestra los datos característicos de todos los síndromes hemolíticos (anemia, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, aumento de LDH). En el frotis de sangre periférica se pueden observar fenómenos de aglutinación de los hematíes (además de policromatofilia y la posible presencia de esferocitos). Esta aglutinación eritrocitaria es la que determina que en los recuentos realizados con contadores hematológicos se puedan obtener a veces cifras falsamente disminuidas de glóbulos rojos así como un VCM falsamente elevado.

DiagnósticoLa prueba de Coombs directa es positiva cuando se utiliza suero anticomplemento y característicamente negativa cuando se emplean sueros antiglobulina monoespecíficos (el autoanticuerpo IgM implicado se disocia fácilmente del hematíe).

El estudio del suero de estos pacientes revela la presencia de un autoanticuerpo antieritrocitario que tiene su máxima reactividad a temperaturas inferiores a 37ºC y muestra titulaciones altas y/o con gran amplitud térmica, a diferencia de las crioaglutininas sin significado patológico que están presentes en gran parte de sujetos sanos, que se presentan con títulos bajos y reducida amplitud térmica.

El estudio de la médula ósea en la AHAI primaria por anticuerpos fríos muestra signos morfológicos de linfoma hasta en el 76% de los casos30. Los cuadros de AHAI por anticuerpos fríos que cursan con

anemia moderada de forma estable pueden requerir como único tratamiento evitar la exposición al frío.

TratamientoSi el cuadro hemolítico es más acusado puede ser necesario recurrir al uso de fármacos inmunosupresores, como el clorambucil, la ciclofosfamida o los análogos de las purinas. El rituximab también se ha empleado con éxito y parece ser más eficaz que los tratamientos anteriores. La plasmaféresis puede ser útil transitoriamente en casos de hemólisis grave. Los corticoides y la esplenectomía, por el contrario, no suelen ser eficaces. La transfusión de concentrados de hematíes plantea problemas técnicos en la determinación del grupo sanguíneo y en la detección de posibles aloanticuerpos; debe reservarse para situaciones graves y se aconseja transfundir la menor cantidad posible, de forma lenta y calentando la sangre a 37ºC.

Esferocitosis hereditaria Definición La Esferocitosis Hereditaria es un desorden hemolítico familiar con una marcada heterogeneidad clínica, caracterizada por alteraciones de las proteínas de la membrana eritrocitaria. Es el más común de los defectos de membrana del eritrocito, que se manifiesta como una anemia hemolítica, en la que, el defecto de espectrina o de proteínas que participan en el anclaje de la espectrina a la membrana, llevan a una reducción de la superficie del glóbulo rojo, resultando un secuestro selectivo por el bazo y menor vida media eritrocitaria. La severidad clínica de EH varía de la forma asintomática hasta la hemólisis severa.

Membrana del glóbulo rojoEstá formada por una bicapa lipídica plana, donde predominan en el 80 % los fosfolípidos y el colesterol y en menor medida los glicolípidos y aminofosfolípidos, distribuidos asimétricamente. Las proteínas periféricas interactúan entre sí para formar una malla o enrejado que recubre la cara interior de la doble capa de fosfolípidos y son las responsables de la estabilidad y las propiedades viscoelásticas de la membrana.

Entre estas proteínas se destacan la espectrina (Sp), la ankirina (banda 2.1, 2.2, 2.3 y 2.6), la banda 4.1, la banda 4.2, la banda 4.9, la aducina, la tropomiosina y la banda 7

La banda 3 representa el 25 % del total de las proteínas integrales. Está constituida por 2 dominios estructurales: el dominio citoplasmático, que es el encargado de la unión con las proteínas del esqueleto, y el sitio transmembranoso que mantiene el contacto con el medio extra e intracelular, proporcionando los canales responsables del transporte de iones bicarbonato (HCO3-) y cloruros(CI-).

La ankirina (ANK) está compuesta por 3 subunidades estructurales correspondientes a 3 dominios funcionalmente diferentes: regulador, de unión a la membrana y de unión a la Sp. Su contribución a la integridad de la membrana es decisiva, ya que constituye un importante punto de anclaje a la doble capa lipídica a través de la banda 3.

La deficiencia o disfunción de la Banda 3, Ankirina, Proteína 4.2, α Espectrina y β Espectrina debilitan las interacciones verticales y la desconexión entre la bicapa lipídica y el citoesqueleto, con la consiguiente vesiculación de componentes de la membrana.

Mutaciones GenéticasEl mismo defecto proteico de membrana puede ser generado por diferentes mecanismos moleculares.

Mutaciones en el gen SPTA1 (alfa Espectrina):La síntesis de α Espectrina, en situaciones normales, es 4 veces mayor que la de β Espectrina, por lo que un alelo débil o nulo en estado heterocigota no tendrá consecuencia clínica, pero si será manifiesto en la forma homocigota o doble heterocigota asociado a un patrón de herencia recesiva.

Mutaciones en el gen SPTB (β Espectrina):El patrón de herencia es dominante. Se han descripto mayor número de alteraciones en el gen SPTB que en SPTA1.

Mutaciones en el gen ANK1 (Ankirina 1):Estas mutaciones junto con las mutaciones en el gen SLC4A1 (Banda 3) son las más frecuentemente reportadas en la EH.

Por SDS-PAGE (electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico), se detecta una deficiencia combinada de Ankirina y Espectrina, reduciéndose la Espectrina como efecto secundario, debido a que se reduce su ingreso al citoesqueleto por el déficit de Ankirina.

Mutaciones en el gen SLC4A 1 (Banda 3):Tiene patrón de herencia dominante. La forma heterocigota se asocia a las mutaciones en el gen ANK1, son las más frecuentes reportadas en la EH. En SDS-PAGE, la Banda 3 está disminuida en aproximadamente un 20-30%. Puede asociarse a un déficit secundario de Proteína 4.2 Las mutaciones que afecten la función de transportador de la Banda 3 pueden exacerbar el cuadro de anemia hemolítica crónica no compatible con la reducción de la proteína detectada por SDS-PAGE.

Mutaciones en el gen EPB42 (Proteína 4.2):Esta variante de EH es rara y presenta un patrón de herencia recesiva. El cuadro clínico es generalmente moderado. Se han descripto siete mutaciones en relación a dicho gen. La ausencia de Proteína 4.2, miembro del complejo banda 3, resulta en una disminución en CD47, miembro del complejo Rh. Se ha demostrado la disminución severa o ausencia de la proteína 4.2 en la forma recesiva de la EH.

FisiopatologíaLa membrana del glóbulo rojo es muy flexible, pero sólo puede incrementar su área un 3 % antes de romperse. Por consiguiente, mientras la célula se vuelve más esférica, es cada vez menos deformable. En el caso de los hematíes esferocíticos, esta pobre deformabilidad es un obstáculo sólo para el bazo, ya que la mayoría de los esferocitos sobreviven bien después de la esplenectomía.

Eritrostasis:A medida que los niveles de ATP disminuyen, falla la bomba de cationes y penetra agua y sodio en la célula. Cuando la célula alcanza muy bajos niveles de ATP, el calcio intracelular también aumenta, y da lugar a un fallo en la bomba de calcio, lo que produce una salida del potasio intracelular.

A medida que el potasio disminuye, el agua responde al cambio en osmolaridad y las células se encogen. Los hematíes esferocíticos no son capaces de soportar estos cambios, ya que son inestables y se fragmentan excesivamente durante la depleción metabólica. Aunque la disminución de la superficie inicialmente se acompaña de una deshidratación celular, la pérdida de membrana

predomina, la célula excede su volumen de hemólisis crítico (volumen/superficie > 100) y se produce la autohemólisis.

Dinámica del atrapamiento esplénico.Es conocido que los hematíes esferocíticos son selectivamente retenidos por el bazo, y producen una pérdida de la membrana, lo que promueve el atrapamiento esplénico y la destrucción eventual de la célula.

Estudios cinéticos sugieren que los glóbulos rojos son atrapados continuamente dentro de los cordones esplénicos durante el período que se requiere para inducir la forma esferoidal pasiva y la autohemólisis por depleción metabólica, aunque otra posibilidad puede ser la presencia de daños metabólicos repetidos.

ClínicaLa severidad clínica varía desde la forma asintomática hasta la hemólisis severa. La forma leve puede ser difícil de identificar ya que pueden tener hemoglobina y bilirrubina normales. La presencia de esferocitos y reticulocitosis sugiere el diagnóstico. No puede descartarse un estado de portador a pesar de no observar esferocitos y presentar índices hematimétricos y reticulocitos normales. Es importante considerar otros diagnósticos diferenciales en el caso de hemólisis crónica y morfología atípica, especialmente Anemia Diseritropoyética tipo II, ya que ésta última no responde a la esplenectomía como es esperado en la EH.

En el neonato es común la ictericia, que puede requerir exanguinotransfusión, pero que no se encuentra directamente relacionada a la severidad posterior. No es común la esplenomegalia y la reticulocitosis es variable y en general no severa. En casos raros se ha reportado Hidrops Fetalis, asociado a la mutación homocigota o doble heterocigota de Banda 3 o Espectrina.

En niños, la anemia es el signo más frecuente, seguido por la esplenomegalia y la ictericia. La anemia es asintomática o se presenta con astenia y leve palidez; los padres pueden referir irritabilidad. El bazo se encuentra aumentado de tamaño en 2-6 cm, pero la esplenomegalia puede ser masiva. La severidad de la anemia refleja el grado de la hemólisis y se relaciona proporcionalmente con el déficit de Espectrina de membrana

Diagnóstico clínicoSospechar esferocitosis hereditaria, cuando el paciente presenta:

• Anemia• Ictericia (recurrente)• Con o sin esplenomegalia

Investigar y registrar en la historia clínica de todo paciente con anemia con Concentración de Hemoglobina Corpuscular Media[CHCM] elevada:

• Antecedentes familiares (esferocitosis, colelitiasis, colecistectomía, esplenectomía)• Ictericia neonatal o recurrente• Exanguineotransfusión• Transfusión sanguínea• Esplenomegalia

Pruebas diagnosticasPacientes que presenten CHCM >36 gr/dL, sospechar de esferocitosis hereditaria.

En pacientes en quien se sospecha esferocitosis hereditaria realizar la prueba de fragilidad osmótica con cloruro de sodio con sangre incubada y verificar que el paciente no tenga deficiencia de hierro, ni ictericia obstructiva. Se realiza incubando, a 37° durante 24hs, eritrocitos en solución con concentraciones hipotónicas crecientes de Cloruro de Sodio y se evidencia la menor relación superficie/volumen de los esferocitos y la mayor inestabilidad de la membrana eritrocitaria

Revisar el frotis de sangre periférica en todo paciente que se sospeche esferocitosis hereditaria.

Todo paciente que presenta esferocitos en sangre periférica, reticulocitosis e hiperbilirrubinemia indirecta, considerar la posibilidad de esferocitosis hereditaria.

En neonatos que presenten hiperbilirrubinemia indirecta con Coombs negativo y sin incompatibilidad a grupo AB0, sospechar esferocitosis hereditaria.

En un paciente con anemia hemolítica, realizar prueba de Coombs directa para descartar anemia hemolítica autoinmune.

Test de lisis en glicerol acidificado: Es una medición de la resistencia eritrocitaria basada en el tiempo (en segundos) que tarda en producirse el 50% de la hemólisis eritrocitaria cuando éstos son incubados en solución acidificada de glicerol. El valor normal es >1800 segundos. En EH es 25-250 seg.

ComplicacionesLitiasis vesicular Una de las complicaciones más frecuentes (21-63% de los pacientes). La mayoría se presenta en adolescentes y adultos jóvenes (principalmente entre los 10 y 30 años), aunque un número significativo de niños menores de 10 años la ha desarrollado. El examen regular con ecografía a partir de los 5 años de edad y previo a la esplenectomía tiene una exactitud del 96% para su diagnóstico

Crisis hemolíticaEn general se asocian a cuadros virales y particularmente en menores de 6 años. Se caracteriza por un incremento en la ictericia, esplenomegalia, anemia y reticulocitosis.

Crisis aplasicaSon menos frecuentes que las hemolíticas, pero de mayor severidad, llevando a una marcada anemia. Generalmente ocasionadas por Parvovirus B19, que selectivamente infecta los precursores eritroides, provocando la interrupción del ciclo celular y apoptosis. Está asociado frecuentemente con neutropenia y trombocitopenia. Durante la fase aplástica, cae el hematocrito y el recuento reticulocitario, en médula se observan pronormoblastos gigantes.

El diagnóstico de esta complicación se realiza con títulos de IgM para Parvovirus aumentados durante la fase aguda de la enfermedad. Esta fase tiene una duración de 10 a 14 días, y es particularmente grave en las formas más severas de la enfermedad.

Crisis megaloblásticaRaramente ocurren durante la recuperación de una crisis aplástica, por déficit de folato o durante el embarazo.

TratamientoSoporteSegún la bibliografía, el suplemento de folato está solamente indicado en caso de niños con hemólisis moderada y severa y durante el embarazo considerando la severidad de la EH. En general se sugiere dosis de 2.5 mg/ día en menores de 5 años de edad y 5 mg/día en mayores de 5 años de edad. El requerimiento diario normal en los adultos es de 200 ug/día y en los niños es de 3,3-3,6 ug/kg/día.

QuirúrgicoLos pacientes con esferocitosis hereditaria con presentación clínica moderada y grave y/o síntomas de litiasis vesicular, mayores de 6 años de edad, se recomienda la esplenectomía.

Antes de realizar la esplenectomía, revisar la cartilla de vacunación que incluya inmunizaciones contra Pnemococco (polivalente), Meningococco y Haemophilus influenzae tipo B.

Administrar al menos 2 semanas antes de la esplenectomía ó en caso de urgencia inmediatamente después de la esplenectomía.

La litiasis vesicular es la mayor indicación para la esplenectomía, pero desaparece el riesgo luego de su realización

Todos los pacientes con esferocitosis hereditaria deben recibir anualmente la vacuna contra virus de influenzae.

Los pacientes esplenectomizados deben recibir por segunda ocasión la vacuna polivalente polisacarida a los cinco años.

Indicar profilaxis antimicrobiana en pacientes postesplenectomizados durante 6 meses. Dar profilaxis antimicrobiana durante al menos 6 meses, con betalactámicos o en caso de alergia

indicar macrólidos. Administrar tratamiento antimicrobiano en pacientes postesplenectomizados ante la primera

manifestación de infección

Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucosa- 6 phosphate dehydrogenase) es una enzima de mantenimiento fundamental para el metabolismo de oxidacion-reduccion en las células aerobias. En los eritrocitos su funcion es aun mas importante, puesto que constituye la unica fuente de NADPH que defiende en forma directa a estas celulas a traves del glutation (GSH) contra la lesion oxidativa.

Etiología y Epidemiologia: Consideraciones genéticasEl gen de G6PD esta ligado a X y esto tiene importantes consecuencias. En primer lugar, dado que los varones solo tienen un gen para G6PD (es decir, son hemicigotos para este gen), deben ser normales o tener deficiencia de G6PD. En cambio, las mujeres, que tienen dos genes para G6PD, pueden ser normales, deficientes (homocigotas) o intermedias (heterocigotas). Como resultado del fenomeno de la inactivacion del cromosoma X, las mujeres heterocigotas son mosaicos geneticos, con un cociente muy variable de células normales en G6PD y defi cientes en G6PD, y un grado igualmente variable de expresion clínica.

Existen 150 diferentes mutaciones conocidas son mutaciones puntuales de aminoacidos, que comprenden sustituciones de un solo aminoacido en la proteina de G6PD.

En cuanto a su epidemiologia esta afecta principalmente a países tropicales y subtropicales provenientes de los continentes de África, sur de Europa, Medio Oriente, sureste de Asia y Oceanía.

Manifestaciones Clínicas.La mayoria de las personas con deficiencia de G6PD se mantienen clinicamente asintomaticas durante toda su vida. Sin embargo, todas ellas tienen un mayor riesgo de presentar ictericia neonatal (NNJ, neonatal jaundice) y el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda cuando se les administran diversas sustancias oxidativas. La NNJ relacionada con deficiencia de G6PD raras veces se presenta al nacimiento: la incidencia maxima de instauracion clinica es entre los dias dos y tres y en la mayor parte de los casos la anemia no es grave.

En algunos lactantes con deficiencia de G6PD la ictericia neonatal es pronunciada, en especial cuando se acompana de premadurez, infeccion o factores ambientales (como el uso de bolitas de naft aleno-alcanfor en la ropa y ropa de cama del bebe) y el riesgo de ictericia neonatal también aumenta cuando existe con una mutacion monoalelica o bialelica en el gen de la uridiltransferasa (UGT1A1); estas mismas mutaciones se acompanan de sindrome de Gilbert. Si el tratamiento es incorrecto, la ictericia neonatal que acompana a la defi ciencia de G6PD genera kernicterus y dano neurologico permanente.

La anemia hemolitica aguda es resultado de tres tipos de factores desencadenantes:

1) habas, 2) infecciones y 3) farmacos. Lo habitual es que la crisis hemolitica comience con malestar general, debilidad y dolor abdominal o lumbar. Despues de varias horas hasta dos o tres dias, el paciente manifiesta ictericia y a menudo coloracion oscura de la orina por hemoglobinuria.

La anemia es de moderada a exagerada. Por lo general es normocitica y normocromica y es secundaria en parte a hemolisis intravascular. Por lo tanto se acompaña de hemoglobinemia, hemoglobinuria, LDH alta y haptoglobina plasmática reducida o ausente.

El frotis sanguineo muestra anisocitosis, policromasia y esferocitos. La caracteristica más frecuente es la presencia de poiquilocitos aberrantes con eritrocitos que parecen tener una distribucion

irregular de la hemoglobina (hemifantasmas) y eritrocitos que parecen tener partes mordidas (celulas mordidas o células vacuoladas).

Una prueba clasica, que en la actualidad rara vez se lleva a cabo, es la tincion supravital con violeta de metilo, la cual, si se realiza de inmediato, revela la presencia de cuerpos de Heinz, que constan de precipitados de hemoglobina desnaturalizada y se consideran como una rubrica de la lesion oxidativa en los eritrocitos (excepto por la rara presentación de una hemoglobina inestable).

La LDH se incrementa al igual que la bilirrubina no conjugada, lo que indica que tambien hay hemolisis extravascular.

La amenaza mas grave de la anemia hemolítica aguda en los adultos es la aparicion de insufi ciencia renal aguda (extraordinariamente rara en los ninos). Una vez que se supera la amenaza de la anemia aguda y cuando no hay trastornos concomitantes, la recuperacion completa despues de la anemia hemolitica aguda asociada a la deficiencia de G6PD es la regla.

Una pequena minoria de los sujetos con defi ciencia de G6PD tiene CNSHA de gravedad variable. El paciente siempre es varon, por lo general con antecedente de ictericia neonatal, que puede presentar anemia, ictericia inexplicable o a causa de calculos biliares a una edad mas avanzada. Puede haber esplenomegalia. La anemia suele ser normocitica o macrocitica, con reticulocitosis. Hay un aumento de la bilirrubina y de la LDH.

Diagnostico

Se llega por una serie de exámenes complementarios

Verificar los niveles de G6PD (8,1 ± 1,4 UI G6PD/g Hb) Nivel de bilirrubina Conteo sanguíneo completo (hemograma), incluyendo conteo de glóbulos rojos Hemoglobina en la sangre

Hemoglobina en la orina Nivel de haptoglobina Examen de LDH Examen de la reducción de la metahemoglobina Conteo de reticulocitos

Tratamiento

AHA es Prevenible si se evita a los factores que desencadenan la enfermedad. Individuos con deficiencia de G6PD - Evitar el consumo de habas Hemolisis farmacológica - Realización de pruebas antes de administrar los medicamentos Anemia hemolítica diagnosticada su tratamiento es principalmente Trasfusiones. En los casos de CNSHA la administeracion de complementos de ácido fólico administrados en forma

periódica y vigilancia hematológica con regularidad. Se utiliza Transfusiones sanguíneas cuando ocurren exacerbaciones, sobre todo en forma

concomitante a infecciones intercurrentes

Talasemia Las talasemias son un grupo heterogéneo de alteraciones congénitas, cuya característica común es un defecto en la síntesis de una o varias de las cadenas de globina. Cada talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse.

Una persona adulta sana, posee 2 genes beta y 4 genes alfa, que codifican la síntesis de las 3 fracciones de Hb:

1) Hb A, formada por 2 cadenas α y 2 β . Representa el 96-98% del total de Hb.

2) Hb A2, formada por 2 cadenas α y 2δ . Representa el 2,5-3,5% del total de Hb.

3) Hb F, formada por 2 cadenas α y 2 cadenas δβ . Supone menos del 1,5% del total de Hb.

ClasificaciónCada talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse. Las más comunes son:

a) la β talasemia: resultado de la falta de síntesis de las cadenas β, con un exceso de cadena αb) la α talasemia: resultado de la falta de síntesis de las cadenas α, con un exceso de cadenas βc) la βδ talasemia, cuando falta más de una cadena βδ.

La disminución de la síntesis de las cadenas de globina provoca un desequilibrio entre cadenas alfa y

beta, provocando una acumulación anormal de la globina excedente. Estos precipitados

intracelulares son los responsables de la destrucción precoz de los eritroblastos, tanto en la propia médula ósea (eritropoyesis ineficaz), como en la sangre periférica (hemólisis).

β Talasemias

Las talasemias son el resultado de la falta de síntesis de las cadenas β de globina, con un exceso de cadenas α globina. El exceso de cadena α hace que se formen tetrámeros insolubles, que precipitan y dañan la membrana de los glóbulos rojos, provocando eritropoyesis ineficaz y hemólisis.

β talasemia menor (o rasgo talasémico)Es el resultado del estado heterocigoto para una mutación del gen β. Las personas portadoras del rasgo talasémico generalmente no presentan manifestaciones clínicas, y su hallazgo suele ser casual con motivo de algún examen hematológico de rutina.

Su expresividad más característica es la pseudopoliglobulia microcítica (aumento de la cifra de hematíes con VCM < 80 FL) sin anemia o con anemia muy discreta (Hb 10-12 g/dl), con una amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) normal o levemente elevada, y los reticulocitos pueden estar elevados. En el estudio de electroforesis de Hb, encontramos un aumento de Hb A2, con Hb F normal, (aunque puede aumentar hasta 5%).

Talasemia mayor

Resultado del estado homocigoto para la mutación de los dos genes de la cadena. Dependiendo de la mutación, la cantidad de cadena que se sintetiza es nula o muy escasa. Su expresividad clínica es variable, pero generalmente intensa. Su forma más severa es la anemia de Cooley, una anemia hemolítica congénita muy grave. La enfermedad comienza a manifestarse a parir del quinto-sexto mes de vida.

Durante los 2 primeros años de vida, estos pacientes presentan palidez, irritabilidad, alteraciones del sueño, rechazo del alimento e infecciones de repetición. La anemia es muy intensa y progresivamente aparecen complicaciones como son esplenomegalia y hepatomegalia. Presentan también alteraciones en el sistema óseo con deformidades (huesos largos, delgados) y fracturas espontáneas. Son típicas las alteraciones radiológicas como el “cráneo en cepillo”.

En el hemograma encontramos una anemia microcítica intensa (Hb < 8 g/dl), eritroblastos en sangre periférica, y los reticulocitos están ligeramente elevados. En el estudio electroforético, el 60-98% de la Hb que aparece es HbF, hay una pequeña cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A. El requerimiento transfusional es constante y las complicaciones de la sobrecarga férrica secundaria a las transfusiones son la causa de muerte en estos pacientes, generalmente antes de los 25 años.

β talasemia intermediaCorresponde a formas de expresividad clínica de diferente intensidad, aunque siempre presenta anemia (Hb ente 8-10 g/l) con síndrome hemolítico y esplenomegalia. En el estudio electroforético aparece un ligero aumento de Hb A2 (5-8%), y Hb F > 2%. Estos pacientes no suelen depender de transfusiones.

DELTABETA-TALASEMIA

Se caracteriza por un defecto en la síntesis de cadenas δ y β. Es relativamente frecuente en las regiones mediterráneas. La expresividad clínica depende del carácter heterocigoto u homocigoto de la mutación:

δβ -talasemia heterocigotaSe caracteriza por ausencia de manifestaciones clínicas y en el hemograma hallamos: Hb normal o algo disminuida, aumento del número de hematíes, microcitosis y ADE aumentada. La Hb A2 es normal, con aumento de Hb F (5- 15%).

δβ -talasemia homocigotaPresenta las manifestaciones clínicas de una talasemia intermedia. Presenta una anemia de 8-11 g/dl, con intensa microcitosis y prácticamente el 100% es Hb F. No requiere transfusiones.

ALFA-TALASEMIALas deleciones de genes de globina constituyen el mecanismo más frecuente de la alfa-talasemia. Hay diferentes formas: α+-talasemia (portador silente)Aparece cuando se produce la deleción de un solo gen α. Son personas sanas, sin manifestaciones clínicas. El patrón de electroforesis de Hb es normal. Únicamente puede detectarse mediante estudio del ADN. No precisa tratamiento.

α -talasemia menor (rasgo talasémico)Aparece si la deleción es de dos genes α. Generalmente no presenta manifestaciones clínicas, y su expresividad clínica es superponible a β talasemia menor. El patrón electroforético es normal, con Hb A2 normal o discretamente disminuida (1,5-2,5%), pero nunca elevación de Hb F. No precisa tratamiento.

Hemoglobinopatía H o talasemia de grado intermedioAparece si la deleción es de tres genes. Su expresividad clínica es superponible a la β-talasemia intermedia. Es habitual que esta anemia hemolítica aumente si se asocia con determinadas infecciones (gripe, anginas, infecciones urinarias) o con determinados fármacos3, (antipalúdicos, sulfamidas, nitrofurantoína, vitamina K, ácido nalidíxico etc.), capaces de inducir un estrés oxidante en el eritrocito y provocar episodios de hemólisis. Por este motivo, requiere controles médicos periódicos. En la electroforesis encontramos Hb H (5-40%), una cantidad variable de Hb Bart’s, la Hb

A2 está disminuida (1,5-2,5%), pero nunca aumenta la Hb F. En algunas ocasiones precisa de transfusiones.

Hemoglobinopatía de Bart’s o α-talasemia mayorAparece si se produce la deleción de los cuatro genes. Casi exclusivo de países del sudeste asiático (China, Filipinas, Tailandia). Es una forma muy grave, incompatible con la vida. La muerte se produce antes o inmediatamente después de nacer. La electroforesis de Hb muestra un 80% de Hb de Bart’s, 20% de Hb H y Hb Pórtland

Diagnostico

Se debe realizar un examen hematológico elemental, incluyendo Hb, sideremia y frotis de sangre periférica, así como la determinación de Hb A2 y Hb F.

El estudio de electroforesis de Hb y la cuantificación de las hemoglobinas sirve para confirmar la existencia de talasemia.

La confirmación última del diagnóstico y el tipo específico de la talasemia se hace por estudio de cadenas de globina y ADN molecular.

El análisis del ADN tiene un valor primordial en el diagnóstico prenatal.

Tratamiento

Las talasemias que son asintomáticas o las que cursan con escasas manifestaciones clínicas no necesitan tratamiento. Sin embargo, las formas clínicamente manifiestas sí precisan de tratamiento y las posibilidades terapéuticas son las siguientes:

1) Transfusión de sangre con la periodicidad necesaria para mantener las cifras de Hb por encima de 10 g/l. Es el tratamiento básico, y debe acompañarse de la administración subcutánea de deferroxamina para evitar la sobrecarga férrica (hemocromatosis secundaria).

2) Suplementos de ácido fólico.3) La esplenectomía debe aconsejarse en aquellos pacientes con hiperesplenismo intenso o compresión

de órganos vecinos por esplenomegalia.4) El trasplante de médula ósea4 es hoy en día el único tratamiento que puede resultar curativo, con

una tasa de supervivencia media superior a 5 años del 75 90% y una mortalidad del 10-20%.

Hemoglobinuria paroxística nocturna IntroducciónLa Hemoglobinuria paroxística nocturna ha sido considerada una anemia hemolítica de causa intracorpuscular y predominio intravascular. Pero hoy en día, se sabe que es algo mucho más complejo y se incluye dentro de los procesos denominados “panmielopatias clonales”. Se trata de un defecto adquirido de la célula madre pluripotencial de la médula ósea, que se transmitirá a las células que de ella desciendan, dando lugar al clon anormal característico de la entidad. Este clon

puede surgir de una médula previamente dañada (lo que es más común) o de una médula normal (es decir, cariotipo normal).

La HPN o síndrome de Marchiafava Michelle, fue descrita inicialmente por William Gull en 1866, en Londres (Inglaterra). Le corresponde el mérito de haber descrito que el pigmento excretado en orina no correspondía a glóbulos rojos.

El nombre de la enfermedad en sí, hemoglobinuria paroxística nocturna, es controvertido en cuanto a la definición que implica. Es decir, el nombre parece equivocado ya que la hemoglobinuria habitualmente no es nocturna y sólo es uno de los signos asociados a la HPN. Por otro lado, el nombre de HPN no define otras manifestaciones diferentes a la hemoglobinuria macroscópica, que común y frecuentemente forman parte de la enfermedad.

Es lógico proponer que la HPN no deba ser considerada exclusivamente como una anemia hemolítica, ya que la hemólisis es sólo un evento asociado a la enfermedad. El nombre de HPN fue establecido en 1928 por Enneking y a pesar de que esta nomenclatura en la actualidad no es representativa de la enfermedad, es el nombre que se utiliza en la literatura mundial.

DefiniciónLa HPN es una enfermedad clonal y adquirida causada por una mutación somática en el gen PIG-A que se encuentra en el cromosoma X al final del brazo corto (Xp22.1) y codifica una proteína involucrada en la síntesis del Glicosilfosfatidilinositol (GPI), el cual le sirve como anclaje a muchas proteínas de la membrana celular. La mutación ocurre en las células madre hematopoyéticas y da lugar a una deficiencia parcial o total de la proteína PIG-A con la consecuente alteración en la síntesis del GPI de anclaje.

El resultado de la pérdida de estas proteínas de la superficie celular es un aumento de la sensibilidad a la destrucción celular mediada por el complemento. Está caracterizada por anemia hemolítica crónica intravascular, hemoglobinuria, hipercoagulabilidad, citopenia debido al fallo de la médula ósea, trombosis y raramente transformación leucémica.

Afecta a los dos sexos a cualquier edad, aunque es más frecuente en adultos del sexo femenino entre los 30 y 40 años.

FisiopatologíaResulta precisamente de la coexistencia de dos factores: el fallo de la médula ósea normal, con una mutación somática del gen PIG-A. Cuando ambos factores ocurren en el mismo individuo, el clon HPN puede proliferar y el cuadro clínico de la enfermedad se hace evidente. Esta es la llamada teoría de la patogenesis dual para el desarrollo de la HPN. Este clon anormal puede tener alguna ventaja proliferativa sobre el clon de las células normales y hacerse dominante en la médula de estos pacientes.

Deficiencia de la expresión de proteínas de membranaLos primeros defectos observados en la superficie de las células sanguíneas maduras en esta enfermedad fueron la disminución de la acetilcolinestarasa en los hematíes y de la fosfatasa alcalina en los leucocitos.

En la actualidad ya son más de 20 las proteínas de membrana cuya expresión se ha encontrado disminuida o ausente, pero solo tienen trascendencia clínica las siguientes:

- Factor acelerador de la degradación- Inhibidor de la Lisis Reactiva de la Membrana- CD16 (Receptor Fc g III a)- Receptor Activador del Plasminógeno tipo Uroquinasa- CDw52 (campath-1)- Factor de Restricción Homologa / C8bp

Sensibilidad a la Lisis Mediana por ComplementoLa hemólisis de la HPN deriva de una alteración intrínseca de los glóbulos rojos. En los pacientes con HPN, la sobreviva de las células indemnes es normal, mientras que la de las células comprometidas se acorta. La destrucción de los eritrocitos es prematura, porque son muy susceptibles a la lisis mediada por complemento. No obstante, la sensibilidad de todos los glóbulos rojos no es igual.

Por medio de test especiales in vitro (HAM y SUCROSA), que cuantifican la sensibilidad del eritrocito a la lisis mediada por complemento, pueden ser identificados 3 fenotipos diferentes de eritrocitos HPN:

HPN I: caracterizado por sensibilidad normal o casi normal al complemento HPN II: es de sensibilidad intermedia, de 3 a 5 veces mayor que en las células normales. HPN III: es de 15 a 20 veces más susceptible a la lisis

Manifestaciones clínicasEl comienzo de la HPN suele ser insidioso y la evolución tiende a ser prolongada y variable. El patrón “clásico” de HPN se caracteriza por episodios de hemólisis intravascular que puede ser desde apenas detectable hasta masiva con requerimientos transfusionales y hemoglobinuria, que ocurren sobre todo asociados con el sueño y con una periodicidad irregular.

Al principio, el paciente refiere astenia, coloración amarillenta de la piel y otros síntomas de hemólisis crónica sin hemoglobinuria obvia. A menudo la identificación correcta de la enfermedad se demora entre 2 y 3 años.

- Fallo de médula oseaAunque todos los pacientes con HPN tienen elementos de fallo de médula ósea (BFM), este es obviamente diferente de la anemia aplástica por sus características clínicas prominentes (hemólisis y trombosis).

- Anemia hemolítica / hemoglobinuriaSe debe a la acción del complemento activado por el defecto al menos de 2 proteínas de la membrana eritrocitaria (CD55 y CD59). De estas, la ausencia de CD59 es la más importante. La anemia aparece de forma brusca, con dolor lumbar, ictericia y hemoglobinuria.

La proporción de eritrocitos anormales:La proporción de glóbulos rojos en la circulación sensibles al complemento pueden variar de 1 a más del 90%. Pacientes con menos del 20% de células anormales raramente tienen hemoglobinuria, pero casi siempre tienen evidencia de hemólisis y hemosiderinuria.

La anormalidad de las células:La intensidad de la hemólisis se vincula con el tamaño de la población HPN III. Cuando estas constituyen menos del 20%, es indetectable o leve. Si alcanzan del 20 al 50% la hemoglobinuria es episódica y si superan el 50% es constante. Las células HPN II aún en niveles elevados provocan enfermedad leve y hemoglobinuria mínima o nula.

El grado de activación del complemento:Células normales en la HPN pueden ser lisadas por el complemento, siempre y cuando este sea activado en otras células o en el plasma. La hemólisis es más activa cuando el complemento es activado por infecciones virales o bacterianas (particularmente las gastrointestinales). La hemólisis nocturna se ha atribuido a la absorción de endotoxinas (un potente activador de la vía alternativa del complemento en el tracto gastrointestinal) (8) durante la noche.

La anemia hemolítica se acompaña de neutropenia y trombocitopenia en alrededor del 15% de los pacientes, lo que constituye el patrón “hipoplástico” de la HPN. Las complicaciones trombóticas pueden presentarse tanto en el patrón “clásico” de la enfermedad como el “hipoplástico”.

- HemoglobinuriaEstá presente en la cuarta parte de los enfermos y la mayoría no presentan exacerbaciones nocturnas; cuando esto ocurre, se debe al incremento de la hemólisis durante el sueño, si el paciente permanece despierto de noche y duerme de día, el ritmo se invierte, por lo tanto, no se relacionan con el horario. En pacientes con hemoglobinuria nocturna la orina es usualmente oscura al levantarse y aclara durante el día. Sin embargo, cuando la hemólisis es intensa, la hemoglobinuria puede persistir durante todo el día

- TrombosisEl tromboembolismo venoso es una de las complicaciones más temidas en la HPN y junto a los episodios hemorrágicos son responsables de un 50% de la mortalidad por esta enfermedad (26). Representa el mayor factor pronóstico negativo; la mayoría de las trombosis intraabdominales, principalmente de las venas hepática y mesentérica. Frecuentemente ocurre durante una crisis hemolítica, surgiendo que la activación del complemento es responsable de ambos. Otras veces es más gradual e insidioso.

- HemorragiasLa trombocitopenia puede ser severa y las complicaciones hemorrágicas ocupan un lugar importante en el cuadro clínico de la HPN, por lo que constituye la segunda causa de muerte.

- Afectación de los vasos cutáneosLo más frecuente es la aparición de lesiones inflamatorias, dolorosas, hipopigmentadas, de un tamaño entre 5 - 10 cm sin localización específica. Pueden ser recurrentes aunque no siempre en la misma localización y algunas pueden ulcerarse posteriormente. En algunos casos se observan áreas de lesiones purpúricas.

- Complicaciones renalesEn HPN estables se ha detectado disminución del aclaramiento de creatinina, hipertensión arterial (HTA), hematuria, proteinuria, e incapacidad para concentrar la orina. Puede producirse insuficiencia renal aguda (IRA) como complicación de la hemoglobinuria que precise hemodiálisis.

- Otras manifestaciones clínicasDisfagia producida por el desarrollo de espasmos esofágicos durante los episodios de hemoglobinuria; los varones pueden presentar impotencia que puede ser permanente. Entre un 5 y un 9% de los pacientes con HPN asocian síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica o evolucionan a leucemia aguda.

DiagnósticoEn general la anemia es grave, con cifras de hemoglobina inferiores a 5g/dl, la leucopenia y la trombocitopenia son comunes, aunque la sobrevida y la función plaquetaria son normales. Se constatan signos de hemólisis como: incremento de la cifra de reticulocitos, policromatofilia, elevación de la LDH, de la bilirrubina no conjugada y descenso de la cifra de haptoglobina.

Existe ferropenia por hemosiderinuria crónica, se mencionan pérdidas diarias de hierro de hasta 15,9 mg. En la médula ósea se observa hiperplasia normoblástica, hipoplasia o aplasia global, según el grado de insuficiencia hematopoyética, pero en muchos casos la celularidad es normal.

- Pruebas serológicasEl diagnóstico de la HPN se basa en pruebas serológicas especiales que detectan la sensibilidad de los glóbulos rojos a la lisis mediada por concentraciones mínimas de complemento. Varias de estas técnicas dependen de la activación de la vía alternativa del complemento.

Prueba de ham: El fundamento de esta prueba lo constituye la susceptibilidad de los eritrocitos HPN a la lisis en suero humano acidificado; se considera la prueba diagnóstica cuando resulta positiva. Su eficacia es limitada, porque puede dar resultados falsos negativos por el efecto de transfusiones previas, y falsos positivos en la anemia diseritropoyética congénita tipo II o HEMPAS.

Prueba de la sucrosa:La base de esta prueba es la fijación del complemento mediante la disminución de la potencia iónica del medio ambiente, que provoca la hemólisis exagerada de los eritrocitos HPN. Este examen es sensible, pero poco específico.

Prueba de la trombina (Test de Crosby):Es más sensible, pero menos específica que la de Ham. Está basada en el incremento de la hemólisis que tiene lugar cuando se añade trombina a las células suspendidas en suero acidificado.

TratamientoEn la HPN se han utilizado diferentes métodos terapéuticos, pero con excepción del transplante de médula ósea, ninguno se considera apropiado. Desde el punto de vista práctico, el tratamiento de la HPN se divide en 3 aspectos fundamentales:

A) Corrección de la anemiaB) Prevención y tratamiento de la trombosisC) Modificación de la hematopoyesis.

- Correción de la anemiaConsiste principalmente en terapia de soporte, incluyendo tratamiento con hierro y ácido fólico, así como transfusión de hemoderivados. Cuando se administra hierro puede desencadenarse un episodio hemolítico debido al aumento de producción de células de la clona HPN. La prevención de la hemólisis se realiza mediante la administración simultánea de prednisona o por supresión de la

eritropoyesis mediante la transfusión de concentrados de hematíes. El efecto neto de la administración de hierro es beneficioso, disminuyendo los requerimientos transfusionales.

La prednisona es efectiva en un 60% de los pacientes ya que disminuye la activación del complemento. Más recientemente se han utilizado citoquinas recombinantes como la eritropoyetina y el factor estimulador de colonias granulocíticas (GSF-G), los que generalmente son poco efectivos y difíciles de administrar.

- Prevención y tratamiento de la trombosisLa mayoría de los pacientes fallecen por complicaciones trombóticas y hemorrágicas, por lo que estas posibilidades deben manejarse con especial interés. El uso de agentes fibrinolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa , r-tPA) debe considerarse en pacientes con trombosis de grandes vasos si el trombo tiene menos de 3-4 días de evolución y no hay contraindicaciones. Sin embargo la fibrinólisis debe emplearse con precaución en fenómenos de trombosis venosa cerebral debido a la posibilidad de hemorragia a dicho nivel.

El siguiente paso en el manejo de la trombosis consiste en la instauración de tratamiento con heparina sódica utilizando las pautas habituales de dosificación y seguimiento. En raros casos, el empleo de heparina se ha relacionado con activación del complemento y agravamiento o desencadenamiento de episodios hemolíticos.

Por último, cabe destacar el papel de los anticoagulantes orales durante al menos 6 meses después del primer episodio, recomendándose en las recurrencias la anticoagulación indefinida.

Las situaciones de alto riesgo como inmovilización, infección o cirugía se asocian con una elevada incidencia de trombosis, por lo que se aconseja la profilaxis mediante la administración de heparina de bajo peso molecular.

- Modificación de la hematopoyesisTres formas de modificar la hematopoyesis se han utilizado en esta enfermedad: la estimulación con andrógenos, la inhibición linfocitaria; basándose en la suposición de que los linfocitos T modifican la hematopoyesis y pueden desempeñar un rol importante en su disminución, se ha administrado globulina antitimocítica (GAT) obtenida de equino a pacientes con anemia aplástica, y se ha obtenido un 60% de remisión.

Teniendo en cuenta las similitudes de la HPN y la anemia aplástica, a pacientes con deficiencia en la hematopoyesis se les ha administrado GAT, corrigiendo la citopenia en el 70% de los casos, principalmente de la trombocitopenia.

El trasplante de médula ósea (TMO) es el único tratamiento con intención curativa que puede ofrecerse a los enfermos con HPN. Hasta el momento, el trasplante ha sido limitado a pacientes con fallo de médula ósea con donante histocompatible.

Bibliografía Alvaro Urbano-Ispizua, A. G. (03 de Febrero de 2011). Elsevier. Obtenido de http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-diagnostico-tratamiento-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna-13190967

Sanchis, V. L. (05 de Febrero de 2007). Enferaclinic. Obtenido de http://www.enferaclinic.org/premios/PrVACUETTE/PAvila/HEMOGLOBINURIA%20PAROXISTICA%20NOCTURNA.pdf

Herrera García M, Estrada del Cueto M. Esferocitosis hereditaria: aspectos clínicos, bioquímicos y moleculares. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2002 Apr;18(1):0–0.

Esferocitosis hereditaria: Revisión. Parte II. Manifestaciones clínicas, evolución, complicaciones y tratamiento. Archivos argentinos de pediatría. 2015 Apr;113(2):168–76.

Eandi Eberle S, Sciuccati G, Bonduel M, Díaz L, Staciuk R, Feliu Torres A. Índices eritrocitarios en la esferocitosis hereditaria. Medicina (Buenos Aires). 2007 Dec;67(6):698–700.

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