Возрастной андрогенный дефицит

Д.м.н.,профессор Арутюнян Ерванд Сергеевич

МЦ «Сурб Нерсес Мец»

Терминология

Возрастной андрогенный дефицит (андропауза, мужской климакс, возрастная недостаточность тестостерона, поздний гипогонадизм, гипоандрогения, частичный андрогенодефицит пожилых мужчин, виропауза, мужской возрастной гипогонадизм).

…В жизни каждого мужчины наступает период, когда чистые носки проще купить…

Недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста – Androgen Deficiency in the Adult Male (ADAM): абсолютный либо относительный дефицит тестостерона или его метаболитов в соответствии с потребностями индивидуума в определенный момент жизни

Возрастной андрогенный деффицит

...голова лысеет, сексуальность уменьшается, ощущается постоянное напряжение, дети уходят, карьерные горизонты сужаются, друзья переживают первые сердечные приступы, не замечаются проходящие мимо в тумане спасательные лодки, возможности не используются, женщины не ложатся в постель, потенциал раскрывается не полностью, а будущее находится в постоянной конфронтации с нравственными принципами.                                            J. Coleman, 2004

Начало жизненного пути...

Возраст 2 5 20 50

Счастье не намочитьштаны

Счастье иметь друзей

Счастье иметь профессию

Счастье иметь секс

Счастье делать деньги

Счастье делать карьеру

Вехи ……….

Возраст 50 90

Счастье не намочить штаны...

Счастье что у тебе ещё живы друзья

Счастье что тебя все ещё считают профессионалом

Счастье все ёще иметь секс

Счастье всё ещё делать деньги

Счастье все ещё иметь работу

….. “Эпитафия"

Закат...-Доктор,я буду ходить? -Да, под себя. -А плавать? -Если будете много ходить.

Тестостерон: органы-мишени

мозг

Яички простата пенис

кардиоваскулярная система

мышцы

кости

печеньнадпочечники

Актуальность проблемы В связи с увеличением

средней продолжительности жизни с 49 до 79 лет, численность пожилых людей на планете сегодня составляет более 1 млрд человек, среди них более 600 млн мужчин старше 60.

В развитых странах человек проводит в пожилом возрасте около 1/3 жизни. В связи с этим, повышение качества жизни и продление сексуальной и творческой активности являются актуальными вопросами медицины XXI века.

Возрастные колебания тестостерона

Процесс старения у мужчин также является гормонально зависимым. Угасание жизненных функций мужчины обусловлено снижением уровня мужского полового гормона – тестостерона. Его синтез клетками Лейдига в яичках начинается еще в эмбриональном периоде, достигая к 30 годам - 6 мг в сутки. 90 – 95% тестостерона в организме производят яички, 5% - надпочечники.

Мужчина начинает стареть гораздо раньше женщины. Начиная с 30-35 летнего возраста, уровень тестостерона в крови мужчины ежегодно снижается на 1-3% . К 40-49 годам около 8% мужчин имеют недостаточность тестостерона.

СтрессСистемные заболеванияВнутренних органов

Повреждение:травма, кастрация,лучевая или химиотерапия

Возраст (снижение продукции Тестостерона клетками Лейдига)

Гормональные нарушенияЛекарства

Генетические нарушения

Этиология андрогенного дефицита

ADAM

Сексуальные проблемыСнижение либидо эректильная дисфункцияРасстройства оргазмаПоллакиурия

Test

Вегето-сосудистыенарушенияПриливыКолебания АДКардиалгииГоловокружениеЧувство нехваткивоздуха

ПсихоэмоциональныенарушенияРаздражительностьУтомляемостьОслабление памятиБессонницаСнижение творческойпродуктивности

Соматическиерасстройстваснижение мышечной массы и силыснижение плотности костной тканиВисцеральное ожирениеИстончение и атрофия кожи

СИМПТОМЫ

Король гормонов – гормон королей

Ориентируйтесь во времени и пространстве !

Количество тестостерона влияет на чувство пространства

(исследование в университете г. Гиссен, Германия)

Умение парковать машину

и читать топографические карты зависит от количества тестостерона (BBC News)

Патогенез Большую распространенность недостаточности

тестостерона у мужчин, проживающих в крупных городах, связывают с высоким уровнем стрессов, оказывающих известное повреждающее влияние на структуры мозга. Хронический стресс, тяжелое физическое переутомление приводит к угнетению гипоталамо-гипофизарной системы и снижению уровня тестостерона к концу дня.

Минимальный уровень «мужского гормона» наблюдается в 18 – 22 часа. Напротив, отдых во сне способствует естественному повышению тестостерона. Именно с достижением пика тестостерона в крови (7-11часов) связывают появление у здоровых мужчин спонтанной утренней эрекции.

Лекарственные препаратыДиуретики Тиазидные, спиронолактон

Гипотензивные Антагонисты Ca++, клонидин, резерпин, b-адреноблокаторы, метилдофа

Сердечные гликозиды

Дигоксин

Гиполипидемические препараты

Гемфиброзил, клофибрат, правастатин

Средства, применяющиеся при заболеваниях ЖКТ

Циметидин, ранитидин, метоклопрамид, октреотид

Препараты, применяемые при ХОБЛ

Преднизолон, дексазон, теофиллин, отхаркивающие средства, содержащие солодку, бронхолитики

Противогрибковые средства и антибиотики

Кетоконазол, флуконазол, тетрациклин

Влияние алкоголя на возрастной андрогенный дефицит

Настоящий мужчина в своей жизни должен построить жену, отрастить живот и посадить печень.

• Алкоголь тормозит производство тестостерона в яичках

• Алкоголь способствует более быстрому распаду тестостерона

• Алкоголь ускоряет процесс связывания тестостерона белками крови, уменьшая тем самым время его существования в активной свободной форме

Возрастной андрогенный деффицит

Снижение частоты спонтанных эрекций и уменьшение адекватной эрекции являются ранними признаками гипоандрогении. Считается, что до 35% мужчин с нарушениями эрекции имеют скрытую недостаточность тестостерона – частичный или относительный андрогенодефицит.

Такое состояние наиболее часто встречается у мужчин с, так называемым, метаболическим синдромом, имеющим лишний вес, повышенное артериальное давление и повышенный уровень сахара и жировых фракций в крови (гипергликемия и гиперлипидемия). У пациентов с метаболическим синдромом повышается содержание в крови секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), который приводит к уменьшению содержания свободного тестостерона в крови.

Возрастные изменения уровня тестостерона

С возрастом происходит снижение уровня свободного тестостерона на 1-2% в год

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 10 20 30 40 50 60 70 80

возраст, годы

секре

ция Т

s, мг/c

ут Тs

Tocllaraju at Sunset

Эректильная дисфункция – это симптом ишемической болезни

у 57% мужчин, перенесших аорто-коронарное шунтирование, до этого имелась ЭД

64% мужчин, госпитализированных по поводу ИМ, ранее имели ЭД

большинство случаев ЭД связано с сосудистой патологией

ЭД может быть индикатором системного атеросклероза или ранним предупреждением о вероятности ИМ или инсульта

Gundle MJ, et al. Am J Psychiatry. 1980;137:1591-1594.Wabrek AJ, et al. Arch Sex Behav. 1980;9:69-77.Jackson G, et al. Int J Clin Pract. 1999;53:363-368.Morley JE, et al. Am J Med. 1988;84:445-448.

Adipocyte Accumulation in Penile Corpus Cavernosum of the Orchiectomized Rabbit: A Potential Mechanism for Veno-occlusive Dysfunction in Androgen Deficiency ABDULMAGED M. TRAISH*, , , PAUL TOSELLI*, SEONG-JOO JEONG AND NOEL N. KIM , From the Departments of * Biochemistry and Urology and the Institute of Sexual Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts. Correspondence to: Dr Abdulmaged M. Traish, Institute for Sexual Medicine, Boston University School of Medicine, 700 Albany St, Room W607, Boston, MA 02118 (e-mail: atraish@bu.edu ). Received for publication August 18, 2004; accepted for publication November 4, 2004.

...Androgens are deemed to be critical for the development, growth, and maintenance of penile tissue as well as for erectile function. Androgens are also reported to inhibit differentiation of stroma progenitor cells into adipocytes and promote differentiation into smooth muscle. ...Orchiectomy resulted in loss of erectile function and penile atrophy, associated with reduced trabecular smooth muscle and increased connective tissue content. Most strikingly, tissue from orchiectomized animals exhibited accumulation of fat-containing cells (adipocytes) in the subtunical region of the corpus cavernosum. ...We hypothesize that androgen deprivation promotes differentiation of progenitor stroma cells into an adipogenic lineage producing fat-containing cells, thus altering erectile function.

Кастрационный эффект на морфологическуюструктуру кавернозных тел.

Окраска гематоксилин-эозином срезов пениальной ткани самцов кроликов (4.5-5 kg) контрольной группы (A) и после билатеральной орхэктомии (B). Через две недели кролики эфтаназированы. Обращает на себя внимание пустые клеточные структуры (жировые включения смыты из адипоцитов) под tunica albuginea у орхэктомированных животных (стрелки) . Увеличение, 125x.

Кастрационный эффект на морфологическуюструктуру кавернозных тел.

Трехромная окраска пениальной ткани по Masson's Контрольной группы (A) и кастрированной (B). Гладкомышечные структуры окрашиваются в красный а соединительная ткань в ярко голубой . Стрелки указывают на «пустые» клеточные структуры. Увеличение 125x.

Кастрационный эффект на морфологическуюструктуру кавернозных тел.

Окраска пениальной ткани толуидиновым синим контрольной группы (A) oи кастрированных кроликов (B). Обратите внимание на присутствие жировых глобул которые выявляются окрашенными в серый цвет за счет окрашивания тетраокисью осмия. Увеличение, 50x.

Значения нижней границы «нормы» общего тестостерона

Ниже 200 ng/dL (Bhasin et al, 1998; Swerdloff et al, 2000; Blum and Harris, 2003; Gruenewald and Matsumoto, 2003).

Между 200 и 300 ng/dL (Bhasin et al, 1998).

Ниже 300 ng/dL (Basaria and Dobs, 2001).

Бесплодные мужчины имеют больший шанс развития рака простаты ?!

Мужчина, состоявший в бесплодном браке по собственной причине имеет в два раза большую вероятность развития клинически значимого рака простаты Рак простаты всех градаций

МФ- 0,4% МФ+ 1,2%

Регистрация развития рака простаты

Обследовано 19 106 мужчин, состоявших в бесплодном браке 1968 по 1998 гг.14 557 (76%)

МФ-4 549 (24%)

МФ+

Male Infertility, Prostate Cancer, and Offspring Gender Ratios: The Critical Role of the Y-Chromosome in Male Reproductive HealthThomas Walsh

Эффективность заместительной терапии

К началу 6 недели лечения более 80% больных с недостатком тестостерона отмечают :

значительное повышение физической активности уменьшение депрессии увеличение полового влечения (либидо).

К 6 неделе лечения около 16%, а к 24 неделе 54% пациентов отмечают выраженное улучшение эрекции.

К 12 неделе лечения большинство пациентов становятся удовлетворены качеством своей половой жизни и психоэмоциональным состоянием.

Тестогель

Testogel® - прозрачный бесцветный гель, выпускаемый в 2-х дозировках. Одно саше Тестогеля содержит 2,5 или 5 г. геля, содержащего 25 или 50 мг тестостерона соответственно.

Доза подбирается индивидуально и составляет от 5 до 10 г. в день. Тестогель наносится ежедневно, по-возможности утром, на кожу плеч, рук, живота. Тестогель всасывается с кожи в течение нескольких минут.

Тестовирон Депо Тестовирон Депо - препарат

для парентерального применения, который вводится внутримышечно в ягодичную область 1 раз в 2-4 недели.

Несмотря на то, что Тестовирон Депо показал себя как эффективный препарат для заместительной гормональной терапии, некоторые пациенты чувствуют необходимость в более частых инъекциях, что нежелательно.

Небидо

Небидо (Тестостерона ундеканоат) — препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, поэтому его можно применять в виде инъекций всего 4 раза в год.

Уровень тестостерона поддерживается в физиологических пределах в течение 12 недель без патологических повышений и снижений

Положительно влияет на липидный спектр: при длительной терапии отмечается снижение общего холестерина, а также холестерина ЛПНП

Достоверное увеличение мышечной массы и силы, снижение количества жировой ткани, повышение сексуального влечения и улучшение эректильной функции [Bresink J, 2003 Rouskova D., 2002]

Небидо

Побочные эффекты

Увеличение грудных желез (редко). Нет четких указаний на возможное развитие

sleep apnea в ходе терапии тестотероном. Неясно, влияет ли терапия на пациентов с хронической обструктивной болезнью легких у пациентов с повышенным весом или есть ли противопоказания для ярых курильщиков.

Полицитэмия (редко). Однако полицитэмия может развиться у вышеперечисленных пациентов. Чаще полицитэмия развивается у пациентов при внутримышечной терапии нежели трансдермальном назначении.

Влияние ТЗТ на развитие ДГПЖ

Возможное влияние на развитие доброкачественной гиперплазии простаты (BPH) и рака простаты наиболее дискутабельное при заместительной терапии тестостероном. Размеры простаты увеличиваются, хотя без нарастания клинической симптоматики BPH (Meikle et al, 1997; Bhasin et al, 1998).

Необструктивная BPH не является противопоказанием к назначению тестостерона , в то время как обструктивная уропатия является противопоказанием к заместительной терапии (Vermeulen, 2001).

Жизнь некоторых мужчин после 50 как Американские Горки !

К вам приходитМужчина с ракомпростаты

После радикальнойПростатэктомии ВыОбьявляете ему, что Результаты гистологиилучше, ожидаемого

Вдруг он осознаетЧто у него нет эрекции

К тому же он не Может оставаться«сухим».

К счастью в одинПрекрасный день он Отмечает, что Виаграработает

Гипогонадизм у мужчин с ДГПЖ и раком простаты

50-59 60-69 >80Основной

Основной

ОсновнойОсновной

ОсновнойОсновной Основной

Основной

BPH n=69PCa n=52

Schatzl G.et al.Urology 2000:55:397-402Schatzl G. et al. Prostate 2001;47;52-80

Увеличивает ли терапия тестостероном вероятность рака простаты у мужчин

группы высокого риска ?

12-ти месячная заместительная терапия тестостероном у гипогонадных мужчин 20 из коих доказанные биопсией Hi grade Pin и 55 ДГПЖ

Pca выявлен у 1 пациента (5%) с Hi grade Pin В группе ДГПЖ развития Pca не отмечено Наибольший риск составил в общей группе 1,3%

Rhoden et al,J.Urology,170;2348, 2003

Возрастные соотношения тестостерона и вероятности РП

Повышение вероятности развития значимого рака сопровождается снижением уровня эндогенного тестостерона

Managing the Risks of Prostate Disease During Testosterone Replacement Therapy in Older Men: Recommendations for a

Standardized Monitoring Plan SHALENDER BHASIN*, ATAM B. SINGH*, RICKY PHONG MAC*,

BALLENTINE CARTER , MARTIN I. LEE* AND GLENN R. CUNNINGHAM

Рак простаты- это андроген-зависимая опухоль . Назначение андрогенов абсолютно противопоказано у метастатических больных (Fowler and Whitmore 1981; Manni et al, 1988; Santen et al, 1990). В тоже время заместительная терапия тестостероном противопоказана для пациентов с клиническими проявлениями рака простаты.

Влияние на заместительной терапии на развитие аккультных очагов РП

Многие мужчины имеют аккультные микроскопические очаги рака в предстательной железе (Guileyardo et al, 1980; Carter et al, 1990; Sakr et al, 1994). Возможно назначение тестостерона может привести к перерождению субклинических очагов рака в клинически значимые.

Взрослые мужчины с низким уровнем тестостерона могут иметь оккультые или скрытые очаги рака в простате (Morgentaler, 1996; Schatzl et al, 2001). Так как уровни PSA могут быть ниже при андрогенном деффиците чем у мужчин с эугонадизмом, урови PSA могут неотражать присутствие рака простаты.

Решение парадокса

Почему снижение тестостерона приводит к регрессу Pca , а его повторное повышение не активизирует раковый процесс?

Возможно решение заключается в концепции сатурации, при котором стимуляция роста рака простаты происходит при низких уровнях эндогенного тестостерона.

Нормальные уровни эндогенного тестостерона могут быть достаточны для опухолевого роста.

Почему мы не назначаем тестостерон?

Если Тестостерону было необходимо стимулировать 30-40 лет клетки простаты к клинически значимому перерождению,

Так почему мы сомневаемся в его назначении в 60-70 лет?

Вероятность РП при заместительной терапии

Исследование Длительность в месяцах

Рак простатыПлацебо Т

Препараты тестостерона

Hajjar et al (1997) 24 0/27 0/54 в\м

Sih et al. (1997)

12 0/15 0/17 в\м

Dobs et al. (1999) 24 -- 1/33 в\м

Snyder et al.(1999) 36 0/54 0/54 Патч

Snyder et al.(2000) 36 -- 0/18 Скротальный пластырь

Wang et al. (2000) 6 -- 1/227 Дермальный пластырь

Kenny et al. (2001) 12 0/33 0/34 Патч

Протокол обследования до начала терапии

Анамнестические данные о наличии sleep apnea Сердечно-сосудистая недостаточность Симптомы нижнего мочевого тракта Персональный или фамильный анамнез рака

простаты и молочной железы (пациент должен быть информирован о влиянии лечения на потенцию, фертильность и сперматогенез)

Физикальное исследование в том числе пальцевое исследование простаты,определение уровня PSA и гематокрита.

В случае неномальных данных DRE и/или повышенном уровне PSA, необходима трансректальная УЗИ с биопсией простаты до начала заместительной терапии

Рекомендация EAU 15

Мужчины с успешно излеченным раком простаты и страдающие симптомами вторичного гипогонадизма являются кандидатами к заместительной терапии после достаточного интервала убежденности в отсутствии признаков остаточного рака

Мониторинг Рекомендуется периодический follow-up

пациентов,получающих тестостерон в интервале от 3 до 4 мес. В течении первого года. Особое внимание необходимо обратить на быструю утомляемость в течении дня и нарушения сна, и плазменный уровень тестостерона должен определяться в середине между иньекциями при в/м назначении.

Каждые 6 месяцев рекомендуется определение гематокрита для первых 18 месяцев и далее ежегодно если его уровень стабилен. Терапия должна быть остановлена при повышении гематокрита более 52%–55%. Или необходимо применять альтернативное кровопускание.

Мониторинг

Базовое обследование Пальцеректальное исследование Плазменный PSA Опрос по шкале симптомов AUA или IPSS

для доброкачественной гиперплазииFollow-up обследование через 3, 6, и 12 мес. и далее ежегодно:

Пальцеректальное исследование Плазменный PSA Опрос по шкале симптомов AUA или IPSS

для доброкачественной гиперплазии

Показания к назначению консультации уролога для пациентов получающих

тестостерон

Выявленный плазменный концентрационный уровень PSA >4.0 ng/mL

Повышение плазменного уровня PSA >1 ng/mL после 3 или 6 мес. терапии тестостероном

Повышение уровня ПСА >0.4 ng/mL/y через 6 месяцев от начала приема тестостерона *

Выявление ненормальностей простаты при пальцевом исследовании

>21 балов по AUA или IPSS простатической шкале симптомов

Заключение Обзор опубликованной до настоящего времени

литературы показавает, что заместительная терапия тестостероном у пациентов старшей возрастной группы может быть полезной в плане улучшения плотности костной ткани, увеличения мышечной массы и силы, а также у некоторых ,- либидо and mood.

При краткосрочном применении (3 года) побочные и нежелательные эффекты заместительной терапии тестостероном представляются предсказуемыми и поддающимися контролю. Однако предстоит дальнейшее изучение на влияния длительного применения тестостерона на кардиоваскулярную систему и предстательную железу.

Благодарю за внимание