ANALISIS RETRO-SINTESIS

ANALISIS RETRO-SINTESIS

C-

C C

TARGET

C

C X

Uraikan (diskoneksi) molekul yang akan disintesis (molekul target) menjadi unit-unit molekul (sinton) sedemikian rupa sehingga sinton digabung kembali menggunakan reaksi yang dikenalProsedur ini disebut: retro-sintesis (=antitesis)

Tempat diskoneksi ditandaigaris bergelombang

TRANSFORM

Panah bergaris rangkapuntuk arah transform

C+d

a

Sinton a dan d

Sinton ditandai a dan d(dapat ditiadakan)

Panah titik-titikuntuk menyatakan reagen

Logam

Reagen yang sebanding(molekul reaktif yang dapatmenghasilkan sinton

Reagen yang mudah didapat

Pada tahap retro-sintesis berikutnya; reagen dianggap sebagai molekul target yang baru, dan prosedur transform diulangi sampai reagen yang diperlukan identik dengan bahan baku yang tersedia dalam perdagangan


Jenis Sinton

Contoh Reagen Gugus Fungsi

a0 (CH3)2P+ (CH3)2P-Cl (CH3)2P-a1

a2

a3

Alkil a CH3+ (CH3)3S+Br- -

d0 CH3S- CH3SH C-Sd1 CN- KCN -CNd2 -CH2CHO CH3CHO -CHOd3 -C-NH2

Alkil d CH3- LiCH3 -

H3CC+CH3

OH

H3C CH3

OO

H2C CH3

O

+ H3C CH2Br

O

COR

OHH2C

+ COR

OCOR

O

C C NH2-C C C NH2LiC

O


H3C CHO

O

H3C CH2

O+

+ H2C CHO-

a2 d2

Reaksi sintesis:

H3C CH2Br

O

+ H3C CHO H3C CHO

Obasa

Penomoran Sinton:

CXC C C C

0

1 2 3 4 5

Gugus fungsi


Analisis RETRO-SINTESIS (target-target alternatif ):

CHO MgBrCHO

Br

R2HN

C O

H

+THF1. Suhu rendah2. H2O/H+

THF1. Suhu rendah2. H2O/NH4Cl

(CH3)2CuLi +

+ CH2CHO-

2

CuLi Br CHO+


Pendekatan yang sistematik terhadap molekul target yang sangat sederhana sekalipun menghasilkan banyak route sintesis

TREE OF ROUTES:

TARGET MEMPUNYAI BEBERAPA PRA-TARGET, dst HINGGA DITEMUKAN BAHAN BAKU YANG TERSEDIA DAN MURAH

TARGET

T1 T2 T3 T4

T11 T12 T13 T21 T31 T32 T41

T211T121 T122 T321 T322

MERANCANG SINTESIS: DISKONEKSI DUA GUGUS TAK LOGIS

Diskonesi dua gugus tak logis

1,2 Dioksigenasi 1,4 Dioksigenasi 1,6 Dioksigenasi

1. Senyawa α-hidroksi karboksilat2. Senyawa α-hidroksi karbonil3. Senyawa 1,2-diol

1. Senyawa 1,4-dikarbonil2. Senyawa ϒ-hidroksi karbonil

1. Retro Diels Alder2. Reduksi Birch3. Rekoneksi

SENYAWA α-HIDROKSI KARBOKSILAT

O

Ph

CO2H

HO

Ph

+ CO2H

tidak logis

CN-

HOC

Ph

CN

O

Ph

CN-

H+

NaOH

H2O

HO

CPh

COOH

Sintesis:


CO2H

CO2H

OH

CHO

CO2H

1,3-diCO

CO2H

+

HCO2Et

BrCH2CO2H +

HCO2EtH2CCO2Et

CO2Et

1. EtO-

2.Br CO2Et EtO-

CHO

CO2Et

1. CN-

2. hidrolisis

MT

Sintesis:

Analisis Retro-Sintesis:


MOLEKUL TARGET

OH

Ph

Ph

OH

OH

Ph

Ph

Ph

Ph

O

MERANCANG SINTESIS: SENYAWA α-HIDROKSI KARBOKSILAT

Analisis Retro-Sintesis:OH

Ph

Ph

OH

OH

O

H3CH2CO

OH

OH

H

O

OH H

O

Sintesis:

H

O

O

K2CO3

H

O

OH

2. OH- + H2O1. CN-

O

HO

OH

OH

2. EtOH

1. SOCl2

O

H3CH2CO

OH

OH2. H++ H2O

1. PhMgCl

OH

Ph

Ph

OH

OH

TM

MERANCANG SINTESIS: SENYAWA α-HIDROKSI KARBOKSILATAnalisis Retro-Sintesis:

Ph

Ph

Ph

Ph

O

Ph

Ph

Ph

Ph

O

O

O

IGF

Ph

Ph

OH PhCH2MgBr

Ph

Ph

O

O

Ph

Ph

OH

O

Ph

Ph

OH

O

H

CN

Sintesis:

MERANCANG SINTESIS: SENYAWA α-HIDROKSI KARBONIL

O

OH

O

+OH

HC C

HC CH

HC CHNaNH2

CH3CHO

OH

H3O+

Hg2+

OH

O

H

O

Diskoneksi:

Sintesis:

MERANCANG SINTESIS: SENYAWA 1,2-DIOL

Senyawa 1,2-Diol

ALKENA

KARBONILHO OH

FGI WittigO

KMnO4 or OsO4

Pereaksi Wittig

reduksi pinakol penataan ulang pinakol

OMg-Hg

benzena

OH OH OH OH

R

H+

OR

pendekatan 1,2-diol

Diskoneksi senyawa 1,4-dikarbonil

nukleofil normal

elektrofil anormal

O

O

O

CH2- O

MERANCANG SINTESIS: SENYAWA 1,4-DIKARBONIL

O

O

O

X

a-halo karbonil

karbonil a,b tak jenuh

ELEKTROFIL ANORMAL

MERANCANG SINTESIS: 1,4-DIKARBONIL

O

CO2Me

O

- Br

CO2Me

+

O

Br CO2MeMeO-

O

CO2Me

bukan

molekul

target

MENGAPA ?

Retrosintesis:

Sintesis:

MERANCANG SINTESIS: 1,4-DIKARBONIL

OH

MeO-

O

CO2MeBr

O

OMe

O

OMeBr O

Br

OMe

O

YANG TERBENTUK

O

R2NHH+

NR2 Cl

CO2Me

NR2+

CO2MeH+

H2OMT

YANG SEHARUSNYA DILAKUKAN

ENAMIN

MERANCANG SINTESIS: 1,4-DIKARBONILRetrosintesis:

O

O

O

1

2

3

4

O

OCl

+

ONH

H+

N

Br

O

H+/H2O

O

O

BasaMT

Sintesis:

MERANCANG SINTESIS: 1,4-DIKARBONILRetrosintesis:

Sintesis:

O

OCO2Et

1,4-diCOO

CO2Et

-+Br

O O

O

- Br2

HBrO

-

Br

EtO-MT

-CO2Et

O

MERANCANG SINTESIS: ϒ-HIDROKSI KARBONILDiskoneksi

senyawa -Hidroksi Karbonil

CH2

CH2

HO

Sinton :

OEPOKSIDA:

MERANCANG SINTESIS: ϒ-HIDROKSI KARBONIL

Ph

OH

O O

-

+O

Ph

Retrosintesis:

Sintesis:O

OPh

O

R2NH

H+ H+/H2OMT

1. MELALUI PEMBENTUKAN ENAMIN2. DITAMBAHKAN GUGUS PENGAKTIF

MERANCANG SINTESIS: ϒ-HIDROKSI KARBONILRetrosintesis:

-

O

Br FGI-

O

OH

CH2-

OO

O

O

CO2EtEtO-

O

O

O1. Hidrolisis2. Panas (-CO2)3. OH Br

MT

Sintesis:

MERANCANG SINTESIS: 1,6-DIOKSIGENASI

12

3

45

R

R

R

R

OO

Reaksi dengan ozonIsasi atau ekivalennya

HOOC CHOOH

COOHHOOC

"rekoneksi" COOHHOOC

Diels- Alder

+

CHOOHHOOC

+

O 3MT

OH-

H O2

O

O O

O

O OO

O O

CO2H CO2H


Na

NH cair3

Me Me

•Cara lain untuk membuat sikloheksena adalah dengan reduksi parsial cincin benzena (reduksi Birch), seperti :

FGIOH

MeO2C MeO2C

"rekoneksi"

OMe

reduksi

Birch

OMe

O

Retrosintesis:


OCH3

CH3

Na,NH cair3

t-BuOH

OCH3

CH3

O3

penyerangan ikatan kaya e-

OCH3

CH3

CHONaBH 4 MT

O

Sintesis:

MERANCANG SINTESIS: HETEROATOM DAN HETEROSIKLIK

Senyawa siklik

1. Siklik 3 Siklopropana Epoksida

Siklik 4 Siklik 6Siklik 5

O

SINTESIS EPOKSIDA1. Oksidasi Alkena dengan peracid:

+ RCO3H

C : mCPBA

O

2. Oksidasi Karbonil α,β-tak jenuh:

CO2Et

H2O2 / OH-

sintesis

OCO2Et

SINTESIS EPOKSIDA3. Reaksi Darzen:

CH2CO2Et CH2CO2Et (karbena) Cl+

CO2Et

O

gugus pelindung

O

Cl C

H

H

C

OEt

O EtOCl

OEt

HC C

O

O

C C

Cl

O

OEt

O

CO2Et

O

Sintesis:

SINTESIS CINCIN 3

1. Reaksi Insersi Simmons-Smith :

R1

R2

R1

R2

+ CH2 CH2I2

Zn / Cl

O

R + R C

O

CH

R C

O

C N NR C

O

Cl + H2C N N

2. Reaksi Arndt-Eistert:

SINTESIS CINCIN 3

Sintesis:

+Cu

O

R CHC N+ N

O

SINTESIS CINCIN 4

1. Reaksi Adisi Fotokimia:

+

UV

HH

HCO2Me

CO2Me

O

SINTESIS CINCIN 5

1. Reaksi Kondensasi 1,4-Dikarbonil:

+

O O

Br

O

CHO

O

C

O

H

2. Reaksi Kondensasi 1,5-Dikarbonil:

O

OH

CO2Et

CO2Et

SINTESIS SIKLIK 6 (REAKSI PERISIKLIK)

Reaksi Sikloadisi (Reaksi Diels-Alder):

1,3-butadiena etena sikoheksena

kalor

100%

100o

CHO CHO

+

70%

150o

NO2 NO2+

Ph Ph

100%

15o+

O

O

O

O

H

HPh

O

O

H

H

+150o


Regiokimia:

39 parts

CO2CH3 CO2CH3+

Ph Ph

+

1 part

Ph

CO2CH3

6 parts

Ph Ph

+

CO2H CO2H

+

1 part

CO2H

Ph


Retrosintesis:

O

CO2Me

HMe3SiO

CO2Me

H

OMe

Me3SiO

OMe

MeO2C

Diena Danishefsky

O

OMe

Sintesis:

SENYAWA HETEROSIKLIK

Sistem heterosiklik tersebar luas di alam: Asam nukleat, Alkaloid, Flavonoid, Pigmen, Klorofil. Vitamin

NH

O S

Pirol Furan Tiofen

NH

N

S

N

Imidazol Tiazol

Cincin 6:N N

N

PirimidinPiridin

Cincin 5:

Poliheterosiklik:

NN

IsokuinolinKuinolin

NH

NH

N

PurinIndol

SENYAWA HETEROSIKLIKSintesis senyawa heterosilkik melibatkan reaksi-reaksi organik yang umum, Mis: Pembentukan ikatan C-N, melibatkan reaksi antara gugus amino/amina dengan• Ester• Aldehid• Keton• Alkil halida• Alkena teraktifkan (Reaksi adisi Michael)

Pembentukan ikatan C-C alifatik umumnya melalui reaksi melalui katalis asam/basa:• gugus metilen teraktivasi • Keton

Sintesis senyawa-senyawa aromatik (cincin benzena) umumnya melalui reaksi Friedel-Cratfs


S

N

TiazolN

N

Pirimidin

N

N

Pirazol

O

N

Isooksazol

HS

HN

TiazolH2N

NH

Pirimidin

NH2

H2N

Pirazol

OH

H2N

Isooksazol

O

O

O

O

O

O

O

Cl


NN

Ph

OO

CO2EtRetrosintesis:

Sintesis:

O

CO2Et+ PhNH-NH2 NH

CO2EtN

Ph

NN

Ph

O

- H2O - EtOH

Retrosintesis:NH

Br Br

Sintesis:NH2

Br Br

NH3NH

Br- HBr - HBr


Pirol,Indol dan senyawa heterosiklik lainnya (m engandung N, O, S) dapat bereaksi dengan organologam (RMgX, RLi) pada posisi 2

Sintesis:

N

BuLi

CH3

N-LiCl

CH3

Li

H3C Cl

O

N

CH3 O

X

Y 1. BuLi

X

Y2. RCHO

3. H+ R

OH


Sintesis:

N

R

R R

RR

NH2

R

R R

RR

O O

NH

H3C CH3

CH3H3C

H2N

H3C CH3

CH3H3C

OH2N

O

CH3

CH3

H3C

H3C

OH

H3C

H3C

O


Sintesis Indol (Sintesis Bischler):Reaksi α-hidroksi/ α-halo keton dengan aril amina dalam suasana asam

NH

R1

R

X

N

R1

R

X

N

R1

R

X

H2N+

Ar

N

R1

R

X

HN

Ar

NH2

R1

R

X

HN

Ar

Cl


Reaksi Bischler-Napieralski:Sintesis Alkaloid IsokuinolinSintesis Alkaloid Indol

NH2OCl

NH

H3CO

H3CO

H3CO

OCH3

O

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

POCl2

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

Pd/C

i. CH3Iii. NaBH4

CH3


NH

NH2

H3CO

H3CO

H3C

H3CO

O

O

Ac2O

NH

NH

H3CO

H3CO

CH3

O

P2O5

NH

N

H3CO

H3CO

CH3

Pd/C

NH

N

H3CO

H3CO

CH3


N1

23

4

3 (Bischler-Napieralski

NO NH2

O X

N+

-CH2

N

NH

2

NO2

1

O

O

Br

NH2

Br

O

Strategi dalam pembentukan kerangka C Alklaoid Benzilisokuinolin

Documents

ANALISIS RETRO-SINTESIS