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ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES Silvia Fnix CaballeroFarmacutica Hospital

Servicio de FarmaciaHospital Universitario Puerto Real

INTRODUCCINFrmacos Indicacin=Posicionamiento teraputico y gestin eficienteNo slo por seleccionar el ms econmico sino por promover la competencia de precios en los procesos de adquisicin.Consideracin como ATEMINIMIZACIN DE COSTES

ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES?EQUIVALENTE FARMACUTICOMEDICAMENTOS INTERCAMBIABLES (PIT)EQUIVALENTEALTERNATIVA TERAPUTICA EQUIVALENTE

ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES?Equivalentes farmacuticos (genricos): contienen cantidades idnticas del mismo PA, en la misma forma farmacutica y cumplen con estndares de calidad idnticos o comparables.Politi P. Biodisponibilidad y Bioequivalencia, disponible en http://www.cancerteam.com.ar/poli098.html, [consultado el 23/04/2012]Medicamentos intercambiables: Aquel frmaco que difiere en su composicin o entidad qumica del original, pero que se considera con actividad farmacolgica y teraputica similar. Equivalentes: medicamentos que han demostrado misma eficacia (en un ensayo de equivalencia).

ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES?Conjunto de frmacos para los que la evidencia cientfica disponible no muestra un beneficio clnicamente relevante por la utilizacin de uno u otro en la mayora de los pacientes que presentan un proceso clnico determinado. Se podran seleccionar indistintamente en dichos pacientes (posibles excepciones justificadas en pacientes o grupos de pacientes concretos).Rodrguez Artalejo F. Los costes de la asistencia sanitaria y el consumo de medicamentos. En: Rey Calero J Fundamentos de Epidemiloga Clnica, Madrid 1995 Ed. Mc.Graw-GillAlternativas Teraputicas Equivalentes Se basa en que, en la mayora de los pacientes, no existen resultados objetivos de eficacia/seguridad que obliguen a decantarse por un frmaco o por otro en la decisin teraputica. Por tanto, es razonable y exigible utilizar el ms ventajoso a nivel de gestin econmica.Gua de Hospitales de Andaluca, disponible en www.safh.org. Adecuada optimizacin de los recursos Alegre-del Rey EJ, Fenix-Caballero S, Castao Lara R, Sierra-Garcia F. Evaluacin y posicionamiento de medicamentos como alternativas teraputicas equivalentes . Med Clin (Barc)2014, online.

GUA ATEEvaluar la posible equivalencia en cuanto a la eficacia relativa de dos alternativas que se desean comparar para su posicionamiento teraputico.OBJETIVO:Es una herramienta que aporta unos criterios de comparacin: la decisin final ser del evaluador.Aporta una interpretacin de la diferencia y una recomendacin para su posicionamiento en cuanto a la eficacia.

DATOS DE PARTIDASegn el nivel de evidencia se preferirn:ECA o metanlisis de ECA que comparen directamente los dos frmacos.CI ajustada de ECA frente comparador comn (Bucher)Estudios de cohortes comparativos entre los frmacosMejor evidencia disponible:

Bsqueda exhaustiva en la literatura La validez de estos criterios est directamente relacionada con la calidad de los estudios de partida. Compilacin de resultados de la bsquedaMetanlisis ECA comparativos

CI ajustada ECA frente comparador comn

DATOS DE PARTIDAElegir la variable principal para la determinacin de equivalencia:

Resultados de eficacia: RAR -RR, HR- IC95%Mayor relevancia clnica que permita comparacin adecuada de los frmacos mediante la evidencia disponible. Preferible variable principal de los ECAVariable binaria(evento / no evento)RAR, RR, HRIC95%Variable continuaDiferencia de medias / medianasIC95%, desviacin estndar

Por orden de preferencia:Valor delta establecido por agencias evaluadoras (EMA / FDA).Propuesto por paneles de expertos, preferiblemente independientes.Utilizado en EC de equivalencia / no inferioridad.Valor de referencia utilizado para el clculo de muestra:Utilizado en EC con comparador activo.Utilizado para el clculo de muestra utilizado en EC frente a placebo. Fraccin de resultado de un frmaco frente a placebo se ha empleado el 50% (discutible, justificar)Tipo de variable: variable final de gran relevancia clnica el valor delta debe ser ms reducido que si es variable intermedia o de menor relevancia clnica.C) Determinar el valor DELTA (mxima diferencia que se considera clnicamente irrelevante)DATOS DE PARTIDA

D) Considerar implicaciones para el paciente de un resultado peor en la variable considerada DATOS DE PARTIDAEsto condiciona los criterios de posicionamientoEl fallo de tratamiento inicial implica perjuicio grave/irreversible para el paciente, que no pueda ser corregido con la administracin de una segunda lnea de tratamiento.E) Evaluar criterios de seleccin complementariosATE en eficaciaPara la declaracin definitiva de ATE hay que considerarSeguridadComodidad / adecuacin pacienteComodidad / adecuacin S. SanitarioComprobar si existen diferencias que impidan considerarlos ATE.

Diferentes posibilidades Atraviesa el valor neutroNO DIFERENCIA ESTADSTICAMENTE SIGNIFICATIVAEQUIVALENCIA CLNICAIC95% y IC95% incluido en Sobrepasa parcialmenteTotalmente fueraMedida del riesgo (RAR, RR, HR, diferencia de medias)0 para RAR1 para RR y HRDiferencia estadsticamente significativaDentro o fuera del intervalo CRITERIOS ATE"

Equivalente estadstica y clnicamenteEquivalencia clnicaDiferencia estadstica (se considera irrelevante)Argimn JM. El intervalo de confianza: algo ms que un valor de significacin estadstica. Med Clin (Barc) 2002;118(10):382-4.Delgado O, Puigvents F, Pinteo M, Ventayol P. Equivalencia Teraputica: Concepto y niveles de evidencia. Med Clin (Barc) 2007;129(19):736-45.ATECRITERIOS ATE"

Diferencia probablemente relevanteDiferencia estadstica>50% fuera del Diferencia relevanteDiferencia estadstica y clnicamente relevanteNo ATECRITERIOS ATE"

Casos dudosos/no concluyentesCRITERIOS ATE"

El IC95% sobrepasa el margen de equivalenciaFracaso no comporta perjuicio grave / irreversibleNo hay seguridad de que exista diferencia (pues es estadsticamente no significativa)Probabilidad de diferencia clnicamente relevante es < 50% (la mayor parte del IC est en el rango de equivalencia)ATEExcepcin: probabilidad reducida de resultado fuera de (calculadora de Shakespeare et al o por la regla emprica o de las tres sigmas)ATE en mayora de los pacientes considerar criterios secundarios En todo caso, esta consideracin como ATE deber ser bien argumentadaFracaso S comporta perjuicio grave / irreversibleNo ATEShakespeare TP, Gebski VJ, Veness MJ, Simes J. Improving the interpretation of clinical studies by use of confidence levels, clinical significance curves, and risk-benefit contours. Lancet 2001; 357: 1349-1353.Probable equivalencia clnicaCRITERIOS ATE"

El IC95% es suficientemente estrecho, siempre inferior al intervalo de equivalencia.Existe diferencia estadsticamente significativaDiferencia probablemente irrelevanteDiferencia estadstica>50% fuera del Mayor parte del IC95% dentro del intervalo CRITERIOS ATE"Fracaso no comporta perjuicio grave / irreversibleATEFracaso S comporta perjuicio grave / irreversibleNo ATE

CRITERIOS ATE"

IC95% mayoritariamente fuera del margen de equivalenciaDiferencia estadsticamente no significativaMedida del riesgo fuera del intervalo Fracaso no comporta perjuicio grave / irreversibleFracaso S comporta perjuicio grave / irreversibleNo ATEObtener evidencia de mayor precisin:Posible diferencia relevanteFalta de evidencia de diferencia, considerar antes lo siguiente:CD (M reducida) CIComprobar resultados de los frmacos frente a comparadores comunesResultados similaresResultados diferentes (uno significativamente mejor que estndar)ATE?

INTERPRETACIN DE LA DIFERENCIA

Situacin 1: Cuando la diferencia de eficacia no supone un perjuicio grave/irreversible. Situacin 2: Cuando la diferencia de eficacia s supone perjuicio grave /irreversible. Interpretacin(diferencia con significacin estadstica + relevancia clnica) Posicionamiento Recomendado situacin 1 Posicionamiento Recomendado situacin 2A. EQUIVALENTE (estadstica y clnicamente)ATEATEB.CLNICAMENTE EQUIVALENTE (diferencia irrelevante)ATEATEC. PROBABLE EQUIVALENCIA CLNICAATEno ATE* D.DIFERENCIA PROBABLEMENTE IRRELEVANTEATEno ATEE. POSIBLE DIFERENCIA RELEVANTEATE*no ATEF. DIFERENCIA PROBABLEMENTE RELEVANTEno ATEno ATEG. DIFERENCIA RELEVANTEno ATEno ATE

EJEMPLO

ANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICAFnix-Caballero S, Alegre-del Rey EJOBJETIVOObjetivo principal:

Analizar la eficacia y seguridad relativa de los cuatro frmacos biolgicos indicados en PsA (adalimumab, etanercept, infliximab y golimumab) en pacientes con PsA refractaria utilizando comparaciones directas e indirectas frente a un comparador comn. Objetivo secundario:

Comprobar si estos cuatro frmacos pueden ser considerados alternativas teraputicas equivalentes en esta indicacin.Hospital Universitario de Puerto Real

MTODOSFase IIIDoble-ciegoControlado con placeboNo tto previo con terapia biolgicaEvaluacin eficacia a 24 semanas o prximaRespuesta inadecuada a FAMEBSQUEDA DE ENSAYOS CLNICOSComparaciones publicadasEstudios que compararan GOL, ADA, ETN y/o INF en PsA, y que incluyeran ACR50 a la semana 24, o prxima, como variable de estudio.CI ajustadaANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICAVariable principal para determinacin de la equivalenciaSe consider que la variable ACR50 era la de mayor relevancia clnica para comparar la eficacia de los frmacos entre s y constatar si podran considerarse ATE.ACR50 ACR: ndice de afectacin de articulaciones basado en la reduccin del 20%, 50% y 70% de articulaciones inflamadas/dolorosas

SELECCIN DEL DELTAEn el peor de los casos, un frmaco cuya RAR e IC95% se mantuvieran en este intervalo, conservara al menos la mitad del efecto de los tratamientos.

ANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICAMagnitud orientativa del valor la mitad de la RAR obtenida en el metanlisis de los 4 ECA (calculadora de J. Primo).Grficamente. =16%, (mitad de RAR obtenida en el metanlisis). En ausencia de un criterio clnico consensuado sobre la magnitud de dicho valor delta, y teniendo en cuenta que el fracaso a un primer tratamiento biolgico puede ser recuperado con una segunda lnea de tratamiento, consideramos que un valor delta del 16% puede ser aceptable como criterio clnico de no-inferioridad.

VariableDiferencia riesgo combinadaRAR (IC95%)NNT (IC95%)I2ACR50 semana 2432% (28 a 37)4 (3 a 4)0%

COMPARACIN INDIRECTARAM de los 4 frmacosANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

* Con la calculadora ITC (Indirect Treatment Comparisons, de la Agencia Canadiense de Evaluacin de tecnologas Sanitarias) ADAETNGOLINFACR50Se evaluCI por el mtodo Bucher *Se analizaron los resultados grficamentePuesto que podra tomar otros valores, se realiz un anlisis de sensibilidad tomando un valor delta mayor y menor (10% y 20%), y valorando de nuevo los resultados obtenidos por cada frmaco. SEGURIDAD: Estudio comparativo indirecto (mtodo de Bucher)RAR y sus IC95% dentro de Mejor resultado numrico frente a placebo

RESULTADOSComparaciones publicadasAtteno et al., Comparison of effectiveness and safety of infliximab, etanercept, and adalimumab in psoriatic arthritis patients who experienced an inadequate response to previous disease-modifying antirheumatic drugs.Se determina ACR20, pero no ACR50 ni ACR70, variables consideradas de mayor relevancia clnica. Compara ADA, ETN e INF. No ciego, (N=100 pacientes). Uso discrecional de MTX, que favorece a INF. Metanlisis: incluye 6 ECA 2 de ADA, 2 de ETN y 2 de INF, todos frente a placebo. Las variables de eficacia son evaluadas a la semana 12-14, tiempo que consideramos insuficiente para valorar la respuesta del paciente al frmaco. No se detectan diferencias significativas en la respuesta ACR20 entre los tres frmacos, si bien el poder estadstico es bajo y en consecuencia los intervalos de confianza son demasiado amplios para extraer conclusiones.Saad et al., Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the Management of psoriatic artritis: systematic review and metanlisis of randomized controlled trials.Debilidad de estos estudios

No incluyen GOL

CIANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

RESULTADOSComparacin indirectaADEPT (Adalimumab)Mease et al (Etanercept)IMPACT-2 (Infliximab) GO-REVEAL (Golimumab)Nmero de pacientes289205200405Criterios de inclusinEdad > 18 aos, AP moderada o severa, al menos 3 articulaciones afectadas, respuesta inadecuada o intolerancia a NSAID. Edad 18-70 aos, AP con al menos 3 articulaciones afectadas, respuesta inadecuada o intolerancia a NSAID. AP con > 5 articulaciones afectadas y CRP > 15mg/L y/o rigidez matinal de > 45 minutos; respuesta inadecuada a DMARD o NSAID. AP con al menos 3 articulaciones afectadas, con respuesta no adecuada o insuficiente a NSAID o DMARD.Tratamiento previo con anti-TNFSe cita como criterio de exclusinNo se cita como criterio de exclusin, pero no se incluyen pacientes con tratamiento con anti-TNF previo.Se cita como criterio de exclusinSe cita como criterio de exclusin, adems se excluyen pacientes con tratamiento previo con rituximab y natalizumabTratamiento concomitante permitidoMTX Corticoides bajas dosisMTXCorticoides bajas dosisMTXCorticoides bajas dosisMTXCorticoides bajas dosisEFICACIAPpalACR20 a la semana 12ACR20 a la semana 12ACR20 a la semana 14ACR20 a la semana 142iasACR20 a la semana 24ACR50 y ACR70, PsARC, HAQ, SF-36 y PASI50 y PASI75 a las semanas 12 y 24ACR20 a la semana 24.ACR50, ACR70, PsARC, PASI50, PASI75, HAQ, SF- las semanas 12 y 24ACR20 a la semana 24.ACR50, ACR70, PsARC, PASI50, PASI75, duracin de rigidez matinal (minutos), dactilitis, SF- la semana 24.ACR20 a la semana 24.ACR50, ACR70, HAQ, PASI, PsARC, DAS28, SF-36 y niveles de CRP a las semanas 14 y 24.SEGURIDADPpalReacciones adversas Reacciones adversasReacciones adversasReacciones adversas2iasExmenes fsicos, anlisis de laboratorioInfecciones, abandono de tratamiento, anlisis de laboratorioAnlisis de laboratorioAnlisis de laboratorioTiempo de medida24 semanas24 semanas24 semanas24 semanasANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

RESULTADOSDelta para la variable principal =16%Se compararon los resultados obtenidos en los ECA de ADA, ETN y GOL frente a INF tomado como comparador comn.COMPARACIN DE ADA, ETN y GOL FRENTE A INFVariable evaluada en el estudioAdalimumabRAR (IC95%)EtanerceptRAR (IC95%)Golimumab 50mgRAR (IC95%) -ACR50 semana 244% (-9.5 a 17.5)4% (-10.5 a 18.5)9% (-5.4 a 23.4) -ACR20 semana 24 -ACR70 semana 24 -4% (-19.4 a 11.4)

3% (-8.4 a 14.4)

1% (-15.8 a 17.8)

17% (6.2 a 27.8)*-2% (-17.8 a 13.8)

7% (-4.2 a 18.2)Mediante el mtodo Bucher: Comparacin indirecta*Diferencia estadsticamente significativa favorable a infliximabANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

RESULTADOS

Comparacin indirectaANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

RESULTADOSFracaso no comporta perjuicio grave/irreversible por la posibilidad de una 2 lnea eficaz

Comparacin indirectaPosicionamiento CADA, ETN, GOL e INF podran considerarse ATE con respecto a la variable principal de eficacia.ANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICAFracaso no comporta perjuicio grave/irreversibleATEFracaso S comporta perjuicio grave/irreversibleNo ATE

RESULTADOSAnlisis de sensibilidad de para la variable principal a las 24 semanas:

10% se mantendra idntica la valoracin relativa de los tres frmacos frente a INF 20% valor ms permisivo: aumentara an ms la certeza de equivalencia (posicionamiento A y C).

Comparacin indirectaANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

RESULTADOSSEGURIDADA. Comparacin de adalimumab, etanercept y golimumab frente a infliximabVariable evaluada en el estudioAdalimumabRAR (IC95%)EtanerceptRAR (IC95%)GolimumabRAR (IC95%)Infeccin tracto respiratorio superiorReaccin sitio inyeccin/infusinCefaleaNasofaringitisSinusitisElevacin ALT1.8% ( 13.1)-2.5% ( 5.3)-1.6% ( 6.5)0.4% ( 8.7)No se muestraNo se muestra1.8% ( 13.1)-26% ( -13.5)*-2% ( 6.9)No se muestra-1% ( 7.7)No se muestra-2% ( 8.8)0% ( 7.3)-1% ( 7.3)-2% ( 5.6)No se muestra4% ( 10.2)B. Comparacin de adalimumab y golimumab frente a etanercept.Variable evaluada en el estudioAdalimumabRAR (IC95%)GolimumabRAR (IC95%)Infeccin tracto respiratorio superiorReaccin sitio inyeccin/infusinCefalea-2% ( 13.4)25.3% ( 35.4)*0.4% ( 9.1)-4% ( 9.2)26% ( 37.5)*1% ( 9.9)*Diferencia estadsticamente significativa con mayor proporcin de reacciones en el lugar de la inyeccin en los pacientes con ETN.Diferencias significativas en las reacciones en el lugar de inyeccin, mayor en pacientes con ETN, frente a INF, ADA y GOL.

Relevancia clnica modesta no puede tenerse este hallazgo como rasgo diferenciador entre los frmacos que impida su posicionamiento al mismo nivel en teraputica. Comparacin indirectaANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICA

ANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICACONCLUSIONESINF, ADA, ETN y GOL presentan un similar balance beneficio/riesgo en PsA y podran ser considerados ATE. Comparaciones halladas en la bibliografaExcluan a GOLImportantes limitaciones CINo diferencias estadsticamente significativas entre los cuatro frmacos en ACR50 a las 24 semanasEFICACIASEGURIDADReacciones locales en el sitio de inyeccin leves y transitoriasMs frecuente en ETN (diferencia estadsticamente significativa)Subjetividad de dicha variableNo hallazgo importante para diferenciar el posicionamiento teraputico de ETN.

ANLISIS DE TRATAMIENTOS BIOLGICOS COMO POSIBLES ALTERNATIVAS TERAPUTICAS EQUIVALENTES EN ARTRITIS PSORISICARECIENTEMENTEADAETNGOLINFACR50Se evaluCI por el mtodo Bucher *Mejor resultado numrico frente a placebo Certolizumab, ustekinumabCERUSTCantudo-Cuenca L, Alegre-del Rey EJCOMPARACIN INDIRECTA

Para UST existe diferencia probablemente relevanteEstad. significativa >50% IC excede el MEINF, ADA, ETN, GOL y CER presentan un similar balance beneficio/riesgo en PsA y podran ser considerados ATE.UST presenta eficacia inferior en la variable ACR50 a las 24 semanas No ATE

Herramienta para determinar la diferencia entre frmacosGUA DE CRITERIOS ATEAyuda al posicionamientoEVALUADOR

GRACIASAGRADECIMIENTOS

Grupo GHEMA, Quico Puigvents, Pre Ventayol, Jess Sierra, Nuria Muoz, Curro Sierra, Manolo Crdenas, Esther Mrquez y todos los expertos que hicieron aportaciones al borrador.

Lola Cantudo Cuenca, inclusin de certolizumab y ustekinumab a la comparacin indirecta en artritis psorisica.

silfenix7@gmail.com