Najvažnije biljke i biljne droge – sirovine za ekstrakciju alkaloida

Danas, alkaloidne droge predstavljaju sirovinu za ekstrakciju i prečišćavanje alkaloida.

Prirodni alkaloidi ili njihovi derivati delimično promenjene strukture, koriste se za izradu doziranih farmaceutskih oblika (tableta, kapsula, dražeja, injekcionih rastvora).

Veoma retko se alkaloidne droge koriste za izradu nekih galenskih oblika ili ekstrakata i fitopreparata.

Atropin

Biološki izvor: Belladonnae folium et radixAtropa belladonna, Solanaceae

Koren sadrži 0.45 - 0.85% List sadrži 0.2 - 1.5% alkaloida

Mehanizam dejstva: Deluje parasimpatolitički Centralno dejstvo Blokada muskarinskih receptora

Atropin Primena:

Spazmolitik (u tretmanu gastroitesinalnih, urinarnih i žučnih kolika)

U pripremi za opštu anesteziju U kombinaciji za morfinom U terapiji parkinsonizma Kao antidot Kod aritmija Lokalno (u tretmanu reumatizma, išijasa, neuralgija) U oftalmologiji kao midrijatik

Tradicionalno se koristi: U kozmetici U tretmanu bronhijalne astme Kao otrov U određenim količinama ima holucinogeno dejstvo

Hioscin (Skopolamin)

Biološki izvor: Duboisia myoporoides i D. leichardtii, Datura i Hyoscyamus, Solanaceae

Mehanizam dejstva: Kompetitivni antagonist muskarinskih holinergičkih

receptora u srcu, glatkim mišićima i žlezdama Na CNS deluje sedativno

Primena: U terapiji parkinsonizma Za opuštanje akutnog, bolnog spazma glatke muskulature Kombinuje se sa papaverinom pred opštu anesteziju Antikinetik.

Biljke koje sintetišu tropanske alkaloide

Familija Solanaceae

Rodovi Atropa

Datura

Hyoscyamus

Scopolia

Mandragora

Duboisia

Atropa belladonna L. - Velebilje

Belladonnae radix - koren velebilja

Belladonnae folium - list velebilja

Belladonnae folium

Drogu predstavlja osušeni list velebilja. List se sakuplja tokom leta, kada biljka cveta.

Osušeni list je hartijast i lako lomljiv, zelene boje, slabo dlakav, bljutavog i nagorkog ukusa, opojnog mirisa.

Sadrži 0.3% ukupnih alkaloida; hiosciamin je zastupljen u najvećoj količini.

Belladonnae radix

Osušen koren velebilja, Koren se vadi u jesen.

Kada je suv, koren je smežuran, uzduž naboran, sivosmeđe boje, svetlije unutrašnjosti, brašnav, sa vidljivom linijom kambijuma.

Ukusa je nagorkog i ljutog, mirisa nema.

Sadrži do 0.45% ukupnih alkaloida; najvažniji je

hiosciamin.Belladonnae folium pulvis normatus; Ph. Jug.V

Datura stramonium - tatula, kužnjak

Stramonii folium - list tatule

0.2-0.4% ukupnih alkaloida; 1/3 čini skopolamin

Stramonii semen - seme tatule

do 0.6% ukupnih alkaloida; dominira hiosciamin

Hyoscyamus niger L. - bunika

Hyoscyami folium - list bunike

0.05-0.14% ukupnih alkaloida; dominira hiosciamin

Hyoscyami semen - seme bunike

do 0.3% ukupnih alkaloida; dominira hiosciamin

Sirovine za industrijsku ekstrakciju tropanskih alkaloida

Datura sanguinea. To je nisko drvo koje raste u Kolumbiji, Ekvadoru i Peruu. Gaji se u predelima više nadmorske visine (do 3000 m). Listovi sadrže do 0.8% ukupnih alkaloida; količinski je dominantan skopolamin. Na plantažama se dobijaju tri žetve godišnje. Najveći proizvođač je Ekvador; 400 tona suvog lista godišnje.

Datura metel. To je jednogodišnja, zeljasta biljka. Vodi poreklo iz Indije, a gaji se u zemljama Mediterana. Listovi sadrže do 0.5% alkaloida; dominantan je skopolamin. I druge Datura vrste (D. innoxia - Meksiko, D. suaveolens, D. arborea - Amazonija i Kolumbija) mogu se koristiti za ekstrakciju alkaloida; sve one se tradicionalno koriste kao halucinogene biljke u ritualne svrhe.

Hyoscyamus muticus. To je višegodišnja, zeljasta biljka široko rasprostranjena u Egiptu i Iranu. Gaji se za dobijanje sirovine za ekstrakciju. Listovi sadrže preko 1% alkaloida; dominira hiosciamin.

Ostale vrste koje se koriste za industrijsku ekstrakciju Ostale vrste koje se koriste za industrijsku ekstrakciju troltroloonskih alkaloidanskih alkaloida

Duboisia myoporoides, Duboisia leichardtii.

Donji delovi biljke su odrveneli. Listovi su lancetasti, cvetovi cevasti s belom krunicom, a plod je crna bobica. Obe vrste rastu u Australiji. Stvoreni su brojni hibridi bogati alkaloidima; gaje se radi dobijanje sirovine.

Zeljasti deo sadrži do 3% alkaloida. Procesom genetičke transformacije stvorene su biljke koje sadrže i do 5% alkaloida.

U zavisnosti od dominantnog alkaloida postoje hemijske rase ove vrste i to: skopolaminska, hioscijaminska i nikotinska rasa. Kao sirovinu za dalju preradu, Australija izveze u Evropu preko 500 tona suvog lišća godišnje.

Kokain

Biološki izvor: Erythroxylon coca, E. novogranatense, Erythroxylaceae

Listovi sadrže 0.7-2.5% alkaloida

Mehanizam dejstva: Sprečava vraćanje neurotransmitera u presinaptički neuron Izaziva vazokonstrikciju

Primena: Lokalni anestetik U oftalmologiji i otorinolaringologiji Stimulans CNS-a

Erythroxylum spp.; Erythroxylaceae

Biljka.

• Žbunovi specifično crvene kore. • Izrastu do 80 cm visine. • Cvetovi su beložuti i sakupljeni u pazuhu listova. • Plod je crvena koštunica. • Kao samonikle biljke rastu širom Južne Amerike. • Danas se gaje (legalno i ilegalno) specijalne sorte radi dobijanja listova

bogatijih alkaloidima.

Cocae folium – list koke

Drogu predstavlja osušen list samoniklih ili gajenih biljaka koke.

To je objajast, više ili manje kožast list, ravnog oboda, zelene boje, nagorkog ukusa i blagog mirisa.

Za identifikaciju su karakteristična dva kutikularna nabora koja, na naličju, prate glavni nerv.

Droga

Kao izvor droge koriste se dve vrste: Erythroxylum coca Lam. i E. novogranatense (Morris) Hieron. U zavisnosti od varijeteta ovih biljaka, dobija se droga različitih karakteristika:

Erythroxylum coca var. coca - Huanako koka - kao samonikla raste u Boliviji i Peruu; listovi su široko-eliptični i tamnozelene boje;

E. novogranatense var. truxillense - kao samonikla raste u suvim predelima Perua Ekvadora; listovi su eliptični, uski i svetlozelene boje;

E. novogranatense var. novogranatense - raste u šumama Kolumbije i Venecuele; listovi su eliptični i izduženi, žutozelene boje.

Sastojci.

- Količina ukupnih alkaloida se kreće od 0.5-1.5% (varijetet, geografsko poreklo).

- Najzastupljeniji i farmakološki najaktivniji je kokain (30-50% od ukupnih alkaloida).

- Pošto su estarska jedinjenja, alkaloidi koke su nestabilni i podložni hidrolizi.

- Pored alkaloida, list koke sadrži etarsko ulje s metilsalicilatom, flavonoide i tanine.

Delovanje • Kokain je jedan od prvih prirodnih lokalnih anestetika. • Delovanje kokaina povezano je s blokadom transporta jona kroz membranu neurona i ometanjem prenosa signala. • Ovaj alkaloid izaziva perifernu vazokonstrikciju.

Primena - List koke se koristi za ekstrakciju kokaina. - Danas se soli kokaina malo koriste u terapiji; nalaze primenu u oftalmologiji i otorinolaringologiji.

Zloupotreba- Kokaizan - žvakanje lista koke.- Kokainizam - korišćenje kokaina.

Lobelin

Biološki izvor: Lobelia inflata, Lobeliaceae Zeljasti delovi sadrže 0.2 – 0.6% alkaloida

Mehanizam dejstva: Deluje na nikotinski tip holinergičkih receptora Stimuliše centar za disanje Deluje kao stimulator ganglija i kao β-adrenergički

bronhodilatator

* Simetrija molekula je uslov za delovanje

Primena: Za odvikavanje od pušenja Za stimulaciju disanja

Disupstituisani piperidinski alkaloidi –

alkaloidi lobelije

Lobeliae herba - Lobeliae herba - indijanski duvan, lobelijaindijanski duvan, lobelijaLobelia inflata Lobelia inflata L.L., Lobeliaceae, Lobeliaceae

BiljkaBiljka. .

NNiska (20-50 cm) iska (20-50 cm) jednogodijednogodiššnja, zeljasta nja, zeljasta biljka. biljka.

Stabljike su uspravne, Stabljike su uspravne, listovi izdulistovi izdužženi, sedeeni, sedećći, i, naizmeninaizmeniččnnii. .

Cvetovi svetloplavCvetovi svetloplavee krunice sakupljeni su u krunice sakupljeni su u vrvrššne cvasti. ne cvasti.

Plod je Plod je ččauraaura..

Lobelija raste u srednjim i istoLobelija raste u srednjim i istoččnim delovima nim delovima severnoamerisevernoameriččkog kontinenta. kog kontinenta.

Danas se u Americi i Evropi gaji radi Danas se u Americi i Evropi gaji radi dobijanja droge.dobijanja droge.

Droga.

Osušeni, nadzemni deo biljke u cvetu.

Sastoji se od uglastih, izbrazdanih, dlakavih stabljika,

izlomljenih delova lista, mrežaste nervature, nazubljenog

oboda i cvetova. Blagog je i kasnije ljutog ukusa, bez mirisa.

Sastojci.

-alkaloidi derivati N-metilpiperidina (0.6%).

NR1 R2

CH3

R1=R2=C6H5COCH2

R1=R2=C6H5CH(OH)CH2

R1=C6H5CH(OH)CH2

R2=C6H5COCH2

::

::

} Lobelin

LobelaninLobelanidin

N

CH3

O

H H

OH

Lobelin

H3C

CH3

N

OH O

Izolobinin

DelovanjeDelovanje. . • Lobelin stimuliLobelin stimulišše centar za disanje i pobolje centar za disanje i poboljššava respiraciju.ava respiraciju.• PovePoveććava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje ava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje refleksnim mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. refleksnim mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. • DDeluje kao stimulator ganglija i kao eluje kao stimulator ganglija i kao -adrenergi-adrenergiččki bronhodilatator.ki bronhodilatator.

PrimenaPrimena. . • Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida; retko se koristi u obliku Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida; retko se koristi u obliku galenskih preparata. galenskih preparata. • ParenteralnoParenteralno se lobelin-sulfat koristi za stimulaciju disanja se lobelin-sulfat koristi za stimulaciju disanja novoronovorođđenenččadi i kod trovanja nekim gasovima. adi i kod trovanja nekim gasovima. • Per osPer os se primenjuje u programima odvikavanja od pu se primenjuje u programima odvikavanja od puššenja.enja.

Polusintetski derivat, tetrahidro-N-metilpiridina, izolobinin, po svom Polusintetski derivat, tetrahidro-N-metilpiridina, izolobinin, po svom delovanju je slidelovanju je sliččan prirodnim alkaloidima lobelije, naroan prirodnim alkaloidima lobelije, naroččito po ito po antiastmatiantiastmatiččnom delovanju.nom delovanju.

Nikotin Biološki izvor: Nicotiana tabacum i N. rustica,

Solanaceae Listovi sadrže 0.5 – 9 % nikotina

Mehanizam dejstva: Aktivator nikotinskog tipa holinergičkih receptora U malim dozama stimuliše ganglije, a u većim dozama

izaziva blokadu Deluje kompleksno na kardiovaskularni sistem

Primena: Za odvikavanje od pušenja (žvake i flasteri) Insekticid i antiparazitik u veterini Toksičan je i izaziva zavisnost

Nicotianae folium - list duvanaNicotiana tabacum L., N. rustica L., Solanaceae

Biljka

Jednogodišnja zeljasta biljka. Izraste do visine od preko 2 m. Listovi su krupni (do 50 cm dugi i do 45 cm široki), opkriljene lisne drške, naizmenično postavljeni.

Cvetovi su ružičasti, sakupljeni u terminalne cvasti.

Plod je izdužena čaura, puna sitnog semena.

Droga.

Osušen list gajenog duvana ili mahorke.

Listovi se beru odozdo nagore, sukcesivno, kako sazrevaju.

Nižu se na kanap i suše na promaji ili u veštačkim sušarama.

Od sušenja i fermentacije zavisi kvalitet duvana (aroma).

Listovi su ravnog oboda, na vrhu zašiljeni, peraste nervature, tanki, svetlozelene boje kada su sveži, zlatnožute kada su suvi, hartijasti i krti, pomalo lepljivi, naljutog ukusa i specifičnog mirisa.

Sastojci

- alkaloid nikotin (0.05-10%)

- drugi hemijski srodne alkaloide.

- nikotin je uljasta, higroskopna tečnost, levogira baza.

- nastaje metabolizmom nikotinske kiseline i ornitina.

- u biljnom tkivu se nalazi rastvoren u obliku soli s limunskom kiselinom.

- dobija se destilacijom vodenom parom zaalkalisane sirovine;

- šećeri, organske kiseline; etarsko ulje u cvetu.

Delovanje

Nikotin se veoma lako resorbuje kroz sluznicu.

Deluje na vegetativni nervni sistem, kratkotrajnom stimulacijom koja prelazi u trajniju depresiju svih vegetativnih ganglija.

Na centralni nervni sistem i na skeletne mišiće deluje slično; kratkotrajnu stimulaciju prati depresija aktivnosti i paraliza.

Delovanje na kardiovaskularni sistem je veoma kompleksno.

PrimenaPrimenaKoristi za ekstrakciju alkaloida, ali i za dobijanje limunske kiseline. Nikotin ne nalazi primenu u terapijske svrhe. Koristi se kao kontaktni insekticid (10-20 g/l nikotin-sulfata) i antiparazitik u veterinarskoj praksi. Od njega se dobija nikotinska kiselina i amid nikotinske kiseline (vitamini B kompleksa). Danas se nikotin u obliku guma za žvakanje i transdermalnih flastera koristi za odvikavanje od pušenja (30-50 mg/dnevno).

ToksičnostLetalna doza nikotina za odraslu osobu je 60 mg.

Izohinolinski alkaloidiIzohinolinski alkaloidi

Alkaloidi makaAlkaloidi maka

analgetici, antitusici, spazmoliticianalgetici, antitusici, spazmolitici

Morfin

Biološki izvor: Papaver somniferum, Papaveraceae Glavni sastojak opijuma

Mehanizam dejstva: Agonistički deluje na opijatne receptore Inhibira peristaltičku aktivnost Na CNS deluje kao anelgetik ...

Primena: Jak analgetik U dozama većim od 200mg je letalan

Kodein

Biološki izvor: Papaver somniferum, Papaveraceae

Opijum sadrži 0.2 – 3.0% kodeina

Mehanizam dejstva: Smanjuje bronhialnu sekreciju i deluje supresorno na

centar za kašalj i na centar za disanje Izaziva bronhospazam Smanjuje lučenje histamina

Primena: Antitusik U kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom kao analgetik

Papaverin

Biološki izvor: Papaver somniferum, Papaveraceae

U opijumu je zastupljen u količini od oko 1% Chelidonium majus, Papaveraceae

Zeljasti delovi sadrže 0.1 – 1% alkaloida

Mehanizam dejstva: Opušta glatku muskulaturu

Primena: Vazodilatator U terapiji impotencije Spazmolitik u terapiji gastrointestinalnih poremećaja, slabo

delovanje na CNS.

Morfinanski alkaloidi

Fenantrensko-izohinolinski alkaloidi

Morfinanski alkaloidi su specifini za rod Papaver.

Tebain sintetiše svega desetak vrsta ovog roda (Papaver bracteatum,

P. orientale).

Morfin je prisutan isključivo u P. somniferum i njegovom divljem srodniku P. setigerum.

Tetrahidroizohinolinski alkaloidi

Opium crudum - sirovi opijumPapaver somniferum L., Papaveraceae

BiljkaBiljka.

Jednogodišnja zeljasta biljka.

Stabljika je uspravna, retko razgranata, do 1.5 m visoka. Listovi su na kratkim drškama (donji) ili obavijaju stabljiku (gornji), izduženo-jajasti, goli, po obodu nepravilno testerasti.

Cvetovi su krupni (prečnika do 10 cm), pojedinačni na vrhu stabljike.

Plod je čaura loptasta ili izduženo-jajasta i sadrži brojna sitna bubrežasta semena.

Svi delovi biljke sadrže beli mlečni sok.

Gaji se radi dobijanja semena; kod nas najviše u Vojvodini.

• P. somniferum var. album - bela krunica, izdužena čaura, svetlosivo seme - gaji se u Indiji i to je najpoznatiji "opijumski mak";

• P. somniferum var. nigrum - purpurna krunica, loptasta čaura, sivo seme - gaji se u Evropi radi dobijanja semena;

• P. somniferum var. glabrum - crvenoljubičasta krunica, spljoštena čaura, sivoplavo seme - gaji se u Maloj Aziji.

Varijeteti makaVarijeteti maka

Podvrste makaPodvrste maka

Dve su gajene:

• P.  somniferum ssp.somniferum;

• P. somniferum ssp. songaricum,

Treća je divlja, samonikla

• P. somniferum ssp. setigerum (DC.) Corb.

Šta sve može da se iskoristi od maka?

- ranije se koristio “opos i mekonium”;ranije se koristio “opos i mekonium”;

- opijum; opijum; Opium crudumOpium crudum

- Opii pulvis titratusOpii pulvis titratus

- soli alkaloida;soli alkaloida;

- suve makove čaure bez semena;suve makove čaure bez semena;

- makova slama;makova slama;

- makovo seme;makovo seme;

- masno ulje semena maka.masno ulje semena maka.

Faze u proizvodnji sirovog opijumaFaze u proizvodnji sirovog opijuma

• Zasecanje čaura u fazi “opijumske zrelosti”.

• Sakupljanje i obrada zgusnutog mlečnog soka.

• Sušenje.

Opium crudum je na vazduhu zgusnut i osušen mlečni sok dobijen zarezivanjem zelenih čaura opijumskog maka u određenoj fazi (faza opijumske zrelosti).

To je sjajna, tvrda, smolasta masa, zrnastog preloma. Mrkocrvene boje, izuzetno gorkog i oporog ukusa, specifičnog narkotičnog mirisa. Delimično se rastvara u vodi i etanolu (40% vodenog ekstrakta) i rastvor reaguje kiselo.

Sastojci sirovog opijumaSastojci sirovog opijuma

- alkaloidi (do 30 %):

- morfinani (morfin 3-25%, tebain 3% i kodein 4%),

- benzil-izohinolinski alkaloidi (papaverin 2.5%) i

- ftalil-tetrahidroizohinolinskih alkaloida (noskapin i narkotin 2-8%),

- protoberberinskih (kanadin, koptisin)

- aporfinskih (korituberin) alkaloida.

- šećeri (20%),

- masne materije (4%),

- mineralne materije (do 8%),

- gumaste (rastvorljive materije - do 56%),

- smolaste materije (nerastvorljive materije - do 20%)

- voda (10-15%)

Alkaloidi se u opijumu nalaze u obliku rastvorenih soli s mekonskom (5-8%), fumarnom, oksalnom i mlečnom kiselinom.

Opii pulvis titratusOpii pulvis titratus

- standardizovani, sprašeni opijum

- sadrži 10 % morfina;

- odnosno 9,8-10,2 % (dozvoljene granice odstupanja);

- postupak standardizacije

- usitnjavanje

- određivanje količine morfina*

- preračunavanje;

- dodavanje indiferentnog praška ili opijuma sa većom koncentracijom morfina;

- pakovanje (ampuliranje), označavanje, čuvanje.

Papaveris capita, suve makove čaure bez semena,

koriste se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida.

Makova slama, Papaveris stramentum se, takođe, može koristiti za ekstrakciju alkaloida.

Opijumski alkaloidi se danas dobijaju ekstrakcijom iz suvih makovih čaura i makove slame.

Treba voditi računa o hemijskoj prirodi morfina; amfoteran alkaloid!

Sastojci suvih makovih čaura:Sastojci suvih makovih čaura:

- oko 0.5% ukupnih alkaloida.

Ostale droge

DelovanjeDelovanje.

MorfinMorfinDelovanje na centralni nervni sistem:• analgezija, • depresija disanja,• inhibicija refleksa kašlja,• promena ponašanja i zavisnost (mioza, mučnina i povraćanje).

Periferni efekti:Periferni efekti:• pojačan tonus glatke muskulature,• opuštanje poprečno-prugastih mišića,• kontrakcija sfinktera.

KodeinKodein • depresivno na centar za kašalj. • depresivno na centar za disanje. • umanjuje sekreciju i lučenje histamina. • slab je analgetik.

PapaverinPapaverin• slabo delovanje na centralni nervni sistem. • spazmolitičko delovanje• relaksacija glatke muskulature.

NoskapinNoskapin • centralni i periferni antitusik.

PrimenaPrimena• Opijum se danas veoma retko proizvodi za medicinske potrebe. • Ne primenjuje se u obliku galenskih preparata.• Predstavlja sirovinu za ekstrakciju alkaloida. • Najveća količina alkaloida se dobija ekstrakcijom iz suvih čaura i makove slame.

• Morfin se Morfin se parenteralnoparenteralno ili ili per osper os koristi kao analgetik, kod akutnih, jakih koristi kao analgetik, kod akutnih, jakih bolova (pojedinačna doza je 0.02 g; dnevna doza je 0.08 g). bolova (pojedinačna doza je 0.02 g; dnevna doza je 0.08 g).

• Papaverin se koristi u terapiji senilnosti i kod različitih cerebro-vaskularnih oštećenja, problema sa orijetacijom i ravnotežom, ishemije oka, artritisa i sl.

• Soli kodeina i nekih polusintetskih derivata se koriste kao antitusici Soli kodeina i nekih polusintetskih derivata se koriste kao antitusici (pojedinačna doza je 30 mg). (pojedinačna doza je 30 mg). • U kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom ili paracetamolom, kodein (30-U kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom ili paracetamolom, kodein (30-60 mg) deluje kao analgetik. 60 mg) deluje kao analgetik.

• Noskapin se koristi kao antitusik u terapiji neproduktivnog kašlja (30-90 mg za odrasle; 1 mg/kg kod dece).

• Polusintetski derivat, diacetilmorfin (heroin) izaziva još jaču Polusintetski derivat, diacetilmorfin (heroin) izaziva još jaču zavisnost od morfina.zavisnost od morfina.

Zloupotreba opijuma i morfina;Zloupotreba opijuma i morfina;

- opos (sok čaure) opos (sok čaure)

- mekonijum (ekstrakt zeljastih delova biljke);mekonijum (ekstrakt zeljastih delova biljke);

- opijum;opijum;

- opijum za pušenje;opijum za pušenje;

- tinktura, morfin-hidrohlorid.tinktura, morfin-hidrohlorid.

Psihička i fizička zavisnost; Psihička i fizička zavisnost;

- opioidni receptori- opioidni receptori

- endogene supstance (n-dorfini, kefalini...)- endogene supstance (n-dorfini, kefalini...)

Tubokurarin

Biološki izvor: Chondodendron tomentosum, Menispermaceae

Kurare sadrži 2 – 7% (+)tubokurarina

Mehanizam dejstva: Kompetitivni inhibitor nikotinskog tipa holinergičkih

receptora na motornim pločama Blokira prenos nervnog impulsa na efektorni mišić

Primena: U hirurgiji, kao mišićni relaksans

C-Toksiferin

NH

HO

N

CH3

N H

OHH

N+

H

CH3

H

H+

(+)-Tubokurarin

N+

OCH3

OH

HN

CH3O

CH3H

O

OOH

H3C

H3C

(+)-Izohondrodendrin

N

OCH3

HH3C

O

OH

HON

CH3O

CH3

O

H

Bis-Bis-benziltetrahidroizohinolinski benziltetrahidroizohinolinski

alkaloidialkaloidi

Curare – kurare

Biljke iz familija Menispermaceae i Loganiaceae

Biljke od kojih se proizvodi kurare, rastu na širokim prostorima amazonske prašume.

Imaju formu niskog drveća, žbunja, šiblja ili lijana.

Menispermaceae (rodovi: Chondodendron, Curare, Sciadontenia, Abuta, Telitoxicum).

Loganiaceae (Strychnos spp.).

Droga

Kurare je ukuvan, vodeni dekokt kore stabla, delova korena, grana i izdanka biljaka iz ove dve familije.

To je gusta ili skoro čvrsta smolasta masa, tamne boje, gorka, To je gusta ili skoro čvrsta smolasta masa, tamne boje, gorka, slabog mirisa.slabog mirisa.

Postoje različite vrste kurarea.

One se razlikuju po:

- oblastima u kojima se pripremaju,

- načinju pakovanja,

- biljnim vrstama od kojih se proizvode

- glavnim sastojcima, alkaloidima.

• Tub-kurare: pakuje se u cevčice od bambusove trske; proizvodi se u Brazilu i Peruu od biljaka iz familije Menispermaceae (rodovi: Chondodendron, Curare, Sciadontenia, Abuta, Telitoxicum).

• Kalabaš-kurare: pakuje se u izdubljene male tikve, proizvodi se u Gvajani, Venecueli, Kolumbiji od biljaka iz familije Loganiaceae (Strychnos spp.).

• Pot-kurare: pakuje se u male glinene posude; proizvodi se u Amazoniji kombinovano i od biljaka familije Menispermaceae i Strychnos vrsta.

C-Toksiferin

NH

HO

N

CH3

N H

OHH

N+

H

CH3

H

H+

(+)-Tubokurarin

N+

OCH3

OH

HN

CH3O

CH3H

O

OOH

H3C

H3C

(+)-Izohondrodendrin

N

OCH3

HH3C

O

OH

HON

CH3O

CH3

O

H

Menisermaceae

2-10 %

Loganiaceaea

8-10 %SastojciSastojci

Tinospora augusta; Menispermaceae

Delovanje

• Alkaloidi kompetiraju sa acetilholinom za holinergičke receptore na motornim pločama poprečnoprugastih mišića.• Onemogućavaju stvaranje akcionog potencijala i tako sprečavaju odgovor na nadražaj. • Proces sprovođenja impulsa nije poremećen i mišić reaguje na direktni nadražaj. • Opuštaju tonus i izazivaju progresivnu paralizu.

Primena

• Do pre desetak godina, izolovani alkaloidi (tubokurarin) su se primenjivali u hirurgiji za relaksaciju mišića. • Polusintetski derivati se danas primenjuju parenteralno uz anesteziju. • Koriste se i prilikom intubacije dušnika i sl.

Domorodačka plemena južne i srednje Amerike koriste kurare kao otrov za strele. Gotovo trenutno usmrti životinju. Smrt nastupa zbog paralize mišića i prestanka disanja.

Pošto se sastojci teško resorbuju iz digestivnog trakta, meso životinja ubijene otrovnim strelama može se koristiti za ishranu ljudi.

Kolhicin

Biološki izvor: Colchicum autumnale, Liliaceae Seme sadrži 0.2 – 1.2% alkaloida Krtola sadrži 0.1 – 0.6%

Mehanizam dejstva: Sprečava formiranje deobnog vreten i zaustavlja deobu ćelije U biljnjim ćelijama prouzrokuje poliploidiju Deluje kao citostatik Antiinflamator

Primena: U terapiji nekih kancera U terapiji akutnog napada gihta Visoko je toksičan

TROPOLONSKITROPOLONSKI ALKALOIDIALKALOIDI

Colchici semen et tuber - seme i krtola mrazovcaColchicum autumnale L., Liliaceae

Biljka

Višegodišnja, zeljasta biljka visoka do 25 cm.

Krtola je obrasla crnim ljuspastim listovima i nalazi se

na dubini od 20 cm.

U oktobru, iz pupoljka na mladoj krtoli, razvija se

ljubičasti cvet.

U proleće se razvijaju dugi, usko lancetasti listovi, celog oboda i paralelne nervature i plod, trostrana čaura. Plod sazreva u leto, naredne godine u odnosu na cvetanje biljke. Mrazovac raste na vlažnim livadama i proplancima brdskog i planinskog regiona. Kod nas je široko rasprostranjen.

To je jedna od najotrovnijih biljaka našeg podneblja.

DrogaDroga

Drogu predstavlja osušeno, zrelo seme mrazovca.

Plod se sakuplja tokom leta, kada se pokose livade.

Iz sakupljenih čaura istresa se seme i suši, brzo na suncu ili u termičkim sušarama.

Seme je loptasto, 2-3 mm u prečniku, sa izraštajem (karunkulom), grube površine, veoma tvrdo, izuzetno gorkog ukusa, bez mirisa.

Krtola se vadi iz zemlje u jesen, kada biljka cveta; ređe u proleće.

Očisti se od listova, korena i zemlje, seče na kriške i brzo suši na temperaturi do 65°C.

Krtola je jedra, spolja tamna, u unutrašnjosti bela, brašnjava, gorkog ukusa i bez mirisa.

Za ekstrakciju alkaloida, koristi se sirova krtola mrazovca.

Kolhicin

1

2

43

56

7

8

9

1011

12

A B

C

CH3O

CH3O

CH3O

OCH3

O

NH

H

O

CH3O

HO

CH3O

CH3OO

HN

CH3

Androcimbin

N

CH3O

HO CH3

HO

OCH3

OCH3

Autumnalin

Alkaloidi mrazovca, Colchicum autumnale

SastojciSastojci

Cela biljka sadrži preko 40 alkaloida.

Većinom su to amidi koji su slabo ili uopšte nisu bazni; ne formiraju soli.

Važniji alkaloidi pripadaju grupi terpenskih alkaloida i u osnovi imaju tropolonski skelet, a azot se nalazi u bočnom nizu u aminskoj formi (kolhicin).

Kolhicin je amidni alkaloid; rastvara se u vodi, a u prisustvu svetlosti je nestabilan i lako izomerizuje.

Colchici semen sadrži 0.6-1.2% ukupnih alkaloida.

Colchici tuber sadrži do 0.25% alkaloida.

DelovanjeDelovanje

Kolhicin je citotoksičan.

Zaustavlja deobu ćelije u metafazi, jer onemogućava stvaranje deobnog vretena.

U biljnim ćelijama onemogućava razdvajanje podeljenih hromozoma i tako izaziva poliploidiju.

Kolhicin je antiinflamatorni agens specifičan za terapiju akutnih napada gihta.

Ovakva aktivnost je povezana s njegovim delovanjem na polinuklearne neutrofile koji predstavljaju centar kristalizacije natrijum-urata.

PrimenaPrimena

Zbog izuzetne toksičnosti, droge dobijene od mrazovca se koriste samo za ekstrakciju alkaloida.

Kolhicin se primenjuje oralno kod akutnih napada gihta.

Kolhicin se koristi i za prevenciju akutnih napada gihta kod hroničnih bolesnika.

Neki derivati kolhicina (kolhamin), koriste se u terapiji početnih formi karcinoma kože.

Kolhicin se koristi:

- kao reagens za brojanje hromozoma

- u hortikulturi (za izazivanje poliploidije kod ukrasnih biljaka).

Indolni alkaloidi

nastaju derivatizacijom triptofana

Emetin

Biološki izvor: Cephaelis acuminata, Rubiaceae Droga Ipecacuanhae radix sadrži 1.8 – 3.5% alkaloida

Mehanizam dejstva: Povećava sekreciju bronhijalnih žlezda Ireverzibilno blokira sintezu proteina

Primena: Kao amebicid U manjim dozama koristi se kao ekspertorans

MONOTERPENSKO-IZOHINOLINSKI ALKALOIDI

Ipecacuanhae radix - koren ipekakuane, ipekeCephaelis ipecacuanha (Brot.) Rich., C. acuminata Karsten., Rubiaceae

BiljkaBiljka

Višegodišnji, uvek zeleni polugrm. Izraste do 40 cm. Koren je plitak, žiličast sa zadebljanjima pri vrhu.

Listovi su naspramni, jajoliki.

Cvetovi bele krunice, sakupljeni u terminalnim cvastima.

Rastu u prašumama Južne Amerike (Brazil, Bolivija, Nikaragva) i Centralne Amerike (Kostarika, Panama).

Postoje pokušaji plantažnog gajenja u Brazilu, Indiji i Maleziji.

Droga

Osušeni, zadebljali, crvoliko naborani delovi korena samoniklih ili gajenih biljaka.

Koren rio ipekakuana je 15 cm dug i 5 mm širok, nerazgranat, gusto prstasto naboran (Radix ipecacuanhae anellata minor). Spolja je sivosmeđe boje, na prelomu svetliji, sa rožastom korom i kompaktnim drvetom koje se odvaja.

Koren kartagina ipekakuana je šireg promera

(do 9 mm), ali slabije naboran po površini

(Radix ipecacuanhae anellata major).

Crvenosmeđe je boje.

Koren ipekakuane je gorkog i oporog je ukusa,

mirisa slabog i svojstvenog.

N

N

CH3O

CH3OH

H

OCH3

OH

Psihotrin

N

N

CH3O

CH3OH

H

OCH3

OCH3

O-Metilpsihotrin

N

N

CH3O

CH3OH

H

OCH3

OCH3

H

H

Emetin

N

N

CH3O

CH3OH

H

OCH3

H

H

OH

Cefelin

N

O

HO

HOH

H

H

COCH3

OGlu

CH3O2C

Ipekozid

Alkaloidi su locirani su u parenhimskim ćelijama korinog dela.

Rio ipekakuana sadrži do 2,5% mešavine alkaloida sa 60-75% emetina.

Kartagina ipekakuana do 3,5% ukupnih alkaloida sa 30-50% emetina.

Sastojci

• Monoterpensko-izohinolinski alkaloidi.

• Monoterpensko- izohinolinski heterozidi (ipekozid)

• Gorki iridoidni heterozidi

(7-dehidrologanin-sverozid).

• Saponozidi, skrob (kalcijum-oksalat (rafidi!).

DelovanjeDelovanje

Oralno primenjeni preparati ipekakuane izazivaju povraćanje (emetici).

Efekt se ostvaruje direktnom perifernom stimulacijom glosofaringealnih nerava i vagusa, odnosno sekundarno, delovanjem na centar za povraćanje u mozgu.

Emetin je bolji ekspektorans: draži vagusne završetke u želucu i refleksnim putem povećava sekreciju bronhijanih žlezda.

Emetin je amebicid; uništava pokretne oblike ameba, dok na cistične forme deluje samo u dozama koje su toksične za ljude (emetin sprečava sintezu proteina u animalnim, biljim ćelijama i kod protozoa).

PrimenaPrimena

U malim dozama preparati Ipecacuanhae radix (infuz) se koriste kao ekspektorans (pojedinačna doza je 0.05 g sprašenog korena).

Izolovani emetin se retko koristi kod amebne dizenterije.

Danas se pored drugih jedinjenja, polusintetski dehidroemetin koristi kod akutnih oblika intestinalnih amebijaza.

Ergot-alkaloidi; Ergot-alkaloidi;

alkaloidi ražene glavnicealkaloidi ražene glavnice

- - uterotonici, uterostiptici, simpatolitici

Ergometrin

Biološki izvor: Claviceps paspali, Clavicipitaceae

Mehanizam dejstva: Izaziva kontrakcije mišića uterusa

Primena: U akušerstvu, porodiljstvu Zaustavlja krvarenje Kod poremećaja cirkulacije

Ergotamin

Biološki izvor: Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Sadržaj alkaloida u gajenim vrstama je oko 1%

Mehanizam dejstva: Blokator α-adrenergičkih receptora krvnih sudova Vazokonstriktor Kompleksno delovanje na kardiovaskularni sistem

Primena: U terapiji migrene

Toksičan

GljivaGljiva

Claviceps purpurea je gljiva koja parazitira na mnogim vrstama iz familije trava (Poaceae). Koristila se gljiva koja parazitira na raži (Secale cereale). Ova gljiva ima dva oblika: vegetativni (sfacelija) i trajni oblik (sklerocijum). Sklerocijuma (gust splet hifa).

Seksualni ciklus razvoja ove gljive:sklerocijumu, stroma, peritecijumi, askospore, sfacelija, konidiospore, sklerocijum.

Secale cornutum - Secale cornutum - sklerocijum rasklerocijum ražžene glavniceene glavniceClaviceps purpurea Claviceps purpurea TulasneTulasne, Clavicipitaceae, , Clavicipitaceae, AAscomycatinescomycatine

DrogaDroga

Osušeni sklerocijum gljive Claviceps purpurea koja parazitira na raži.

Sklerocijum je roSklerocijum je rožžast, duguljast, trobridan, zaast, duguljast, trobridan, zaššiljen na krajevima i iljen na krajevima i blago povijen (polumeseblago povijen (polumeseččast oblik).ast oblik).

Dug je do 3 cm, širok do 5 mm, gladak, ponekad sa uzdužnim brazdama i pukotinama. Lako se lomi i ravnog je preloma.

Tamnoljubičaste je boje, specifičnog uljastog ukusa, mirisa blagog na gljive. Posle sušenja, sklerocijum mora biti čuvan nad dehidratacionim sredstvom, na tamnom i hladnom mestu ne duže od godinu dana.

ProizvodnjaProizvodnja

- sakupljanje iz prirode,

- biotehnološka proizvodnja

- veštačka infekcija žitarica konidiosporama,

- ekstrakcija derivata iz hranljivih podloga.

Sastojci:Sastojci: - ergot-alkaloidi (min 0.1%). - šećeri, - amino kiseline, - biogeni amini, - lipidi, - steroli (ergosterol) i- pigmenti (antrahinonske i ksantonske strukture).

Ergot-alkaloidiErgot-alkaloidi:• klavinske strukture,• hanoklavinske strukture,• derivati lizergne kiseline,derivati lizergne kiseline,• derivati izolizergne kiseline (dekstrogirog izomera).

NajvaNajvažžniji su derivati lizergne kiselineniji su derivati lizergne kiseline:• amidi lizergne kiseline sa amino-alkoholima (ergometrinska grupaergometrinska grupa) = 20%;• ergo-peptidni alkaloidiergo-peptidni alkaloidi (ergotaminska, ergotoksinska i ergoksinska grupa) = 80%.

Ala - alaninAbu - 2-aminobuterna kis.Ile - izoleucinLeu - leucinPhe - fenilalaninPro - prolinVal - valin

*

HN

NCH3

H

COH

N

NO

R1

H R2OO

H

OH

NH

1 2

34

5

6

789

1011

12

13

14

*

* 2'

3'

4' 5'6'

7'

8'

9'10'

11'

12'

1 2

3

Tripeptidna grupa

*

**

*

Alkaloid

ErgotaminErgozinErgovalinErgostinErgoptinErgoninErgobutinErgokristin-Ergokriptin-ErgokriptinErgokorninErgobutirin

1

AlaAlaAlaAbuAbuAbuAbuValValValValVal

2

PheLeuValPheLeuValAbuPheLeuIleValAbu

3

ProProProProProProProProProProProPro

Aminokiselina*u poziciji

Ergopeptidni alkaloidi

DelovanjeDelovanje

Delovanje ergot alkaloida je kompleksno i povezano je sa hemijskom sličnošću sa biogenim aminima (noradrenalina, dopamina i serotonina).

Zbog toga se oni i vezuju za iste receptore, te ispoljavaju agonističke, odnosno antagonističke efekte.

Ergometrin pokazuje oksitocinsko delovanje; pojačava osnovni tonus, brzinu i snagu kontrakcije mišića uterusa. Ovakvo delovanje je, uglavnom, povezano sa stimulacijom -adrenergičnih receptora u miometrijumu.

Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i simpatolitika (parcijalni agonisti i simpatolitika (parcijalni agonisti -adrenergi-adrenergiččkih receptora).kih receptora).

Kod 9,10-dihidro derivata ovih alkaloida, izraženije je simpatolitičko delovanje.

PrimenaPrimena

Ražena glavnica se koristi za ekstrakciju alkaloida.

Alkaloidi se koriste u akušerstvu, porodiljstvu i kod poremećaja cirkulacije.

Ergometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroErgometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle porođđaja ili nekih aja ili nekih intervencija. intervencija.

Ergotamin i polusintetski dihidroergotaminski derivati se koriste kao specifični analgetici u terapiji migrene.

Polusintetski derivat, dietilamid lizergne kiseline (LSD-25) je psihoaktivna supstanca koja, za sada, nema terapijsku primenu. Značajna je zloupotreba ove supstance za dovo|enje u stanje euforije; izaziva psihičku zavisnost.

DodatakDodatak

Rod Claviceps sadrži oko pedeset vrsta koje parazitiraju na različitim vrstama trava, familija Poaceae.

Gljive CC. . purpureapurpurea, , C. paspaliC. paspali i i C. fusiformisC. fusiformis sintetišu alkaloide, amidne i peptidne derivate lizergne kiseline.

Ostale vrste Claviceps imaju sposobnost sinteze klavinskih struktura, koje za sada nemaju terapijsku primenu.

Klavini su značajni kao sirovina za kasniju polusintezu i dobijanje odgovarajućih alkaloida, a mogu se dobiti industrijskom fermentacijom gljiva koje ih proizvode.

Načini dobijanja ergot alkaloida

- ekstrakcijom iz sklerocijuma koji se sakupljaju

sa veštački zaraženih polja raži

- u labaratorijskim uslovima gajenjem gljivica u saprofitskim kulturama

Saprofitske kulture roda Claviceps

• Fermentacija gljivica = saprofitski način aerobno submerzne kultivacije

-perspektivna

-ekonomična

-precizno kontrolisana

-proizvodnja i izolacija se izvode na istom mestu

Alkaloid SojKlavini C. fusiformis F27

C. fusiformis W1C. fusiformis B35

C. purpurea 129C. purpurea 125/35C. purpurea 59

Derivati lizergne kiseline C. paspali NRRL 3027C. paspali Li 342/SE 60C. paspali CCM F-731

Ergotamin

ErgozinErgokristin

Ergokornin i ergozinErgotamin i ergokriptin

Ergokornin i ergokriptin

Dihidroergozin

C. purpurea ATCC 15383C. purpurea FI 275C. purpurea MUT 168C. purpurea ATTC 20103C. purpurea FI 43/14C. purpurea FI/32/17C. purpurea IC/39/20C. purpurea Exy 20C. purpurea D-M 838Sphacelia sorgi

• Industrijsku proizvodnju je započeo Soll 1953. => ergotamin

• C. fusiformis => agroklavini• C. paspalli => paspalinska kiselina => derivati

lizergne kiseline => peptidni alkaloidi i ergobazini

• Nedostaci korišćenja saprofitskih kultura C. purpurea: - brza degeneracija sojeva

- osetljivost na promene sastojaka medijuma

-slabo lučenje peptidnih alkaloida

Fermentacija • Odvija se u biološkom reaktoru-fermentoru

• Glavni prekursori biosinteze ergolina su L-triptofan, mevalonska kiselina, dimetilalil pirofosfat i S-adenozil-L-metionin kao donor metil grupe

• Ključni enzimi u biosintezi:

-izopentil-pirofosfat izomeraza

-dimetilalil-triptofan sintetaza

-dimetilalil N-metil transferaza

-hanoklavin ciklaza

-agroklavin hidroksilaza

-citohrom P-45034

Ekstrakcija produkata iz podloge

• Osnovne operacije pri izolaciji:

- uklanjanje nerastvornih supstanci filtriranjem, centifugiranjem ili dekantovanjem

- primarna izolacija proizvoda adsorpcijom, ekstrakcijom, precipitacijom ili ultrafiltracijom

- prečišćavanje frakcionom precipitacijom, hromatografijom, hemijskom derivatizacijom i dekolorizacijom,

- izolovanje konačnih proizvoda kristalizacijom.

kristali ergotamina

Ezerin (Fizostigmin)

Biološki izvor: Physostigma venenosum, Fabaceae Droga Physostigmati semen sadrži 0.3 – 0.5% alkalodia od

kojih je 0.15% ezerin

Mehanizam dejstva: Inhibitor Ach esteraze Izaziva miozu, bradikardiju,

bronhospazam,...

Primena: Kao miotik u terapiji povišenog intraokularnog pritiska Kao antidot U tretmanu Alchajmerove bolesti

Physostigmati semen (Faba calabar) - kalabarski bobPhysostigma venenosum Balf., Fabaceae

Biljka

Višegodišnja tropska lijana. Dostigne dužinu i do 15 m. Cvetovi su ljubičasti. Plod je mahuna s 1-3 semena, duga do 18 cm. Raste u zapadnoj Africi, Gvineji, Nigeriji, Kamerunu, Gabonu.

Jednostavni indolni alkaloid

Droga

Osušeno, zrelo seme.

Seme je bubrežasto, na ispupčenoj strani ima mrku brazdu s rafom, 3 cm dugo, 2 cm široko, sjajno, mrke boje, izuzetno tvrdo, sladunjavog ukusa, bez mirisa.

U unutrašnjosti, dva kotiledona zatvaraju šupljinu ispunjenu vazduhom; seme pliva na vodi.

N

NO

O

NH3C

CH3

CH3

H

H

Fizostigmin (Ezerin)

O

O

NH3C

CH3

N+ CH3

CH3

CH3

Neostigmin

N

O

O

NH3C

CH3

H

H

ON CH3

Genezerin

N+O

O

NH3C

CH3

CH3

Piridostigmin

Najvažniji alkaloidi kalabarskog boba

Sastojci

• Indolni alkaloidi (0,5%).

Najvažniji alkaloid je fizostigmin ili ezerin, njegov N-oksid (genezerin), ezeramin, fizovenin.

• Belančevine i skrob. Alkaloidi su estri alkohola ezerolina (fizostigmola) i meti-karbaminske kiseline.

Nestabilni su; razlažu se na metilamin, ugljen-dioksid i ezerolin. Fizostigmin je kristalan i bezbojan, ali već u kontaktu sa vazduhom raspada se i pocrveni.

Sve soli fizostigmina su, tako|e, nestabilne; salicilatsalicilat je stabilniji od ostalih.

Ranije se koristila kao sudski otrov, za proveru krivice; samo preosetljive osobe, kod kojih je uzimanje semena izazvalo povraćanje, preživele su ispitivanje i proglašene su za nevine.

DelovanjeAlkaloidi su reverzibilni inhibitori holin-esteraze (parasimpatomimetici). Izaziva miozu, pojačano lučenje, bradikardiju, bronhospazam, mučninu, grčeve. N‑oksid fizostigmina slično deluje, a manje je toksičan.

PrimenaDroga se koristi samo za ekstrakciju alkaloida. Soli fizostigmina se koriste u mastima i kapima za oči (1%) kao miotik u terapiji povišenog intraokularnog pritiska (glaukom). Vrlo često dolazi do iritacije konjuktive.

Primenjivao se i kod postoperativne atonije, ali ima mnogo stanja kada je njegova primena kontraindikovana. Danas se mnogo češće koriste sintetisana jedinjenja (na primer, neostigmin i piridostigmin).

Rezerpin

Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, Apocynaceae Koren sadrži od 0.8 – 2% ukupnih alkaloida, odnosno 0.15%

rezerpina

Mehanizam dejstva: Deluje kao simpatolitik Prazni periferne rezervoare noradrenalina, a takođe i

kateholamina i serotonina

Primena: U terapiji blage hipertenzije u kombinaciji sa tiazidnim

diureticima

Raubazin

Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, R. vomitoria, Apocynaceae

Koren sadrži 0.8 – 2%

Mehanizam dejstva: Deluje kao selektivni α1 simpatolitik Snižava krvni pritisak Deluje slabo anksiolitički

Primena: U terapiji poremećaja perifernog cerebrovaskularnog

sistema U kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju senilnosti Koristi se posle kranijalnih trauma

Ajmalin

Biološki izvor: Rauwolfija vomitoria, Catharanthus roseus, Apocynaceae

Mehanizam dejstva: Blokira Na+ kanale Blago usporava rad srca

Primena: Antiaritmik Ia klase

-KARBOLINSKI ALKALOIDI-KARBOLINSKI ALKALOIDI

Rauwolfiae radix - koren rauvolfijeRauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz., Apocynaceae

BiljkaBiljka

Stalno zeleni polužbunovi ili nisko drveće. Rizom je kratak, a koren je izuvijan, dug do 3 m.

Listovi raspoređeni u pršljenovima. Eliptični, na vrhu zašiljeni, pri bazi suženi, prelaze u kratku lisnu dršku, tanki su i sjajni.

Cvetovi su beli do ružičasti, sakupljeni u terminalne cvasti.

Plod se sastoji od dve crvene koštunice.

Vrste ovog roda uspevaju u tropskim i suptropskim krajevima Azije i Afrike, na zemljištu bogatom azotnim materijama. Danas se i planta`no gaje.

DrogaDroga

Osušeni koren.

Dolazi u komadima dužine do 15 cm.

Koren je spolja mrkosive boje, sa ožiljcima od bočnog korenja. Na prelomu je svetliji, žute boje, koncentrično slojevit i zrakast.

Gorkog je ukusa, bez mirisa.

Droga se može dobiti od različitih vrsta, a najpoznatije su: R. serpentina, R. canescens i R. vomitoria.

SastojciSastojci

Alkaloidi 0.5-2.5% (mešavine od preko trideset=monoterpensko-indolni (-karbolinski) alkaloidi.

- johimbanski tip

- heterojohimbanskog tipa

- dihidroindolni derivati = policiklični indolni alkaloid, ajmalin.

NN

H

H

H

14

7810

12

14

16

21

19

Johimban

NN

HH

H

H

OH

H3COOC

Johimbin

NN

H

H

HCH3O

H

CH3OOC

OCH3

OOC

OCH3

OCH3

OCH3

Rezerpin

NN

H

H

HCH3O

H

CH3OOC

OCH3

OOCCH CH

OCH3

OCH3

OCH3

Rescinamin

NN

H

H

HH

CH3OOC

OCH3

OOC

OCH3

OCH3

OCH3

Dezerpidin

NN+

OH

H

CH3COOC

CH3

Serpentin

NN

OH

H

CH3COOC

CH3H

Raubazin (Ajmalicin)

NN

HH

CH2CH3

HOH

Ajmalin

Najvažniji alkaloidi Rauwolfiae radix

DelovanjeDelovanje

• Rezerpin smanjuje koncentraciju serotonina u mozgu.• Pod uticajem rezerpina prazne se i depoi drugih biogenih amina. • Sedativna i neuroleptička aktivnost. • Glavna delovanja rezerpina se ostvaruju na centralni nervni sistem i na kardiovaskularni sistem (periferna vazodilatacija).

• Rescinamin i dezerpidin slično deluju.• Raubazin blokira -receptore i deluje kao simpatolitik. • Veće doze izazivaju inverziju adrenalinskog delovanja. • Umanjuje aktivnost vazomotornih centara, naročito u kičmenoj moždini.• Prolazno povećava protok krvi u mozgu i deluje slabo anksiolitički.

• Ajmalin je antiaritmik.

PrimenaPrimena

Koren se koristi za ekstrakciju alkaloida, naročito rezerpina. Rezerpin se još uvek koristi kao antihipertenziv u kombinaciji s tiazidnim diureticima.

Postoje brojne kontraindikacije za primenu lekova koji sadrže rezerpin, i on se sve re|e koristi.

Značajniji je raubazinraubazin, a njega u korenu rauvolfije ima malo.

Osnovna sirovina za dobijanje raubazina je koren Catharanthus vrsta, naročito C. roseus (0.4%).

Raubazin se koristi u kombinaciji s drugim lekovima za terapiju fizioloških i psihičkih manifestacija senilnosti.

Koristi se posle nekih kranijalnih trauma.

Vinblastin

Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% vinblastina

Mehanizam dejstva: Zaustavlja deobu ćelija Utiče na metabolizam aminokiselina i sintezu DNK Blokira neurotransmisiju

Primena: U terapiji Hodginsovog sindroma U terapiji nekih karcinoma Kod nekih autoimunih oboljenja krvi

Vinkristin

Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% dimernih indolnih

alkaloida

Mehanizam dejstva: Kao kod vinblastina

Primena: Isto kao vinblastin U terapiji mijeloma, limfoma i sarkoma

BINARNI INDOLNI ALKALOIDIBINARNI INDOLNI ALKALOIDICatharanthi herba - herba madagaskarskog zimzelenaCatharanthus roseus G. Don, Apocynaceae

BiljkaBiljka

Catharanthus roseus (syn: Vinca rosea L.) Polužbunasta biljka. Donji delovi stabljike odrveneli.Listovi naspramno raspoređeni ovalni, na vrhu zaobljeni listovi, celog ruba. Cvetovi su pojedinačni, svetlije ili tamnije ružičasti. Postojbina ove biljke je ostrvo Madagaskar, a raste u svim tropskim krajevima. Danas se gaji i kao dekorativna vrsta, ali mnogo više za industrijske potrebe.

DrogaDroga Nadzemni, zeljasti deo se koristi za industrijsku ekstrakciju alkaloida.

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OHCONH2

OHH

N

CH3

CH3O

N

Vindezin

N

CH3O

CH3

N

H

CH2CH3

OCOCH3COOCH3

OH

Vindolin

N

N

H COOCH3

CH3

Katarantin

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OCOCH3COOCH3

OHH

N

CH3

CH3O

N

Vinblastin (Vinkaleukoblastin)

N

H

N

COOCH3

C2H5

OH

H C2H5

OCOCH3COOCH3

OHH

N

COH

CH3O

N

Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin)

Herba sadrži 0.2-1% ukupnih alkaloida (95 jedinjenja). Pripadaju grupi monoterpensko-indolnih alkaloida; indolni, dihidroindolne i tertahidroindolizinske strukture (vindolin, katarantin i ajmalicin).

Farmakološki aktivni sastojci su binarne prirode i nastaju povezivanjem dva monomerna alkaloida; najvažniji se vinkristin (0.0003%) i vinblastin.

Sastojci Sastojci

DelovanjeDelovanje

Citostatici.

- Binarni alkaloidi katarantusa se povezuju s tubulinom i sprečavaju formiranje mikrotubula i deobnog vretena.

- Blokiraju neurotransmisiju (mikrotubule aksona) što je osnova njihove neurotoksičnosti.

- In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.

PrimenaPrimena

Droga se koristi za ekstrakciju binarnih alkaloida.

Alkaloidi se u obliku liofilizata ili rastvorenih soli koriste parenteralno.

- Vinkristin-sulfatVinkristin-sulfat se koristi u okviru hemoterapije Hodgkinsovog sindroma, različitih vrsta limfoma i sarkoma, kancera dojke i materice.

- Vinblastin-sulfatVinblastin-sulfat se primenjuje i kod karcinoma jajnika i testisa.

Kao i većina ostalih citostatika, i ovi alkaloidi imaju brojna sporedna dejstva.

Hinin

Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60%

alkaloidne frakcije su alkalodi hininskog tipa

Mehanizam dejstva: Deluje na izazivače malarije – Plasmadium falciparum, P.

Malariae,... Blokira α adrenergičke receptore Na motorne ploče nerava deluje slično kurareu ali znatno

slabije

Primena: U terapiji malarije, najčešće perniciozne Ređe se koristi kod miotoničnih napada Kao gorko sredstvo u osvežavajućim pićima

Hinidin

Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60%

alkaloidne frakcije su alkalodi hininskog tipa

Mehanizam dejstva: Blokira α adrenergičke i muskarinske receptore Deluje na miokard Parcijalno inhibira Na+/K+ ATP-azu

Primena: Antiaritmik Ia klase U terapiji malarije Prevencija noćnih grčeva Poboljšanje apetita i varenja hrane

Cinchonae cortex - Cinchonae cortex - kora hininovcakora hininovcaCinchona succirubraCinchona succirubra Pavon (syn Pavon (syn. C. pubescens . C. pubescens VahlVahl..), ), RubiaceaeRubiaceae

BiljkaBiljka

Uvek zeleno, visoko drvo.Listovi kožasti, sjajni, široko-eliptični.Cvetovi su sitni, sakupljeni u metličaste cvasti u pazuhu listova.

Plod je čaura puna sitnog semena. Postojbina ovog drveta je Južna Amerika: Kolumbija, Peru, Ekvador i Bolivija.

Raste u amazonskom delu istočnih padina Anda na nadmorskoj visini od 1500 m do 3500 m.

DrogaDroga

Osušena kora grana, stabla i korena gajenih biljaka, starih 8-12 godina.

Kora stabla i grana je spolja sivo-smeđa, često obrasla lišajevima, uzduž grubo izbrazdana, ispucala; iznutra cvena i fino izbrazdana. Tvrda je, gruba, do 7 mm debela, vlaknastog preloma, vrlo gorkog i oporog ukusa, slabog mirisa.

Kora oguljena s korena je deblja (do 9 mm), bez plute, crvene boje; lomi se u nepravilnim komadima.

Drugi izvori drog

C. officinalis, C. ledgeriana, C. calisaya ...

SastojciSastojci

- monoterpenski indolni alkaloida (do 6.5%); hinin i hinidin, cinhonin i cinhonidin.

- polifenoli, katehinskim taninima (3-5%).

- hina kiselina (5-8%),

- triterpenski saponozidi,

- etarsko ulje.

Biljna vrsta Količina alkaloida (%)

Udeo hinina (%)

C. calisaya 3-7 0-4

C. succirubra 4,5-8,5 1-3

C. officinalis 5-8 2-7,5

C. ledgeriana 5-14 3-13

DelovanjeDelovanje

Hinin deluje na eritrocitne, aseksualne oblike Plasmodium vivax i P. falciparum (šizontocid).

Hinin je blagi antipiretik, analgetik i uterotonik.

Hinidin, mnogo izrazitije od hinina deluje na miokard; smanjuje osetljivost ćelija, skraćuje vreme depolarizacije, a produžuje vreme relaksacije.

Cinhonin i cinhonidin deluju slično hininu.

PrimenaPrimena

Hinin se primenjuje za terapiju malarije

Hinidin se koristi u profilaksi srčanih aritmija i fibrilacija pretkomora. Ranije su se galenski preparati kore hininovca koristili kao gorki tonici i stomahici, za poboljšanje apetita i varenja hrane.

Danas se velike količine soli hinina potroše u industriji bezalkoholnih pića za dobijanje gorkog ukusa.

Pilokarpin

Biološki izvor: Pilocarpus jaborandi, P. pennatifolius, P. microphyllus, Rutaceae

Listovi sadrže 0.7 – 0.8% mešavine alkaloida od kojih je najvažniji pilokartin

Mehanizam dejstva: Stimulator muskarinskih holinergičkih receptora Izaziva miozu i smanjenje intraokularnog pritiska

Primena: Miotik U tretmanu lepre

Jaborandi folium (Pilocarpi folium) - list jaborandusaPilocarpus spp., Rutaceae

BiljkaBiljka

Pilocarpus vrste imaju oblik niskog drveća ili žbunova.

Listovi su neparno perasto složeni, sa 2-5 pari liski.

Rastu u Južnoj Americi u Brazilu, Paragvaju i Argentini.

ON

NO

H3C34

(3S,4R)-(+)-Pilokarpin

ON

NO

H3C34

Izopilokarpin

DrogaDrogaOsušeni listići različitih Pilocarpus vrsta. Listić je izdužen, kožast, celog oboda, peraste nervature. Vidljive su sekretorne strukture u unutrašnjosti, a na naličju tamne mrlje. Nagorkog je ukusa, rastrljan ima karakterističan miris. Ako se žvaće, izaziva obilno lučenje pljuvačke. Veličina listova i njihova konzistencija zavisi od biljne vrste od koje potiče droga. Za dobijanje droge se koriste:• P. jaborandi Holmes. (Pernambuko jaborandus; 4-12 x 2-4 cm);• P. pannatifolius Lemaire (Paragvajski jaborandus; tanji, sivozeleni list);• P. microphyllus Stapf. (Maranham jaborandus; 2-5 x 1-2.5 cm).

SastojciSastojci

• Imidazolni alkaloidi (0,2-1,8%) - pilokarpin pilokarpidin, pilozin, izopilozin.

• etarsko ulje (0.5-1%).

DelovanjeDelovanje

• Ispoljava muskarinsku aktivnost acetilholina.

• Izaziva kontrakciju mišića sfinktera pupile i cilijarne muskulature, što izaziva kontrakciju dužice i miozu. Zbog toga je poboljšano dreniranje tečnosti, što uslovljava smanjenje intraokularnog pritiska.

• Pojačava sekreciju u organizmu.

• Pojačava spazam glatke muskulature.

• Uslovljava bradikardiju.

Primena

Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida.

Pilokarpin-hlorid se u obliku kapi i masti (1-2%) za oči koristi u terapiji povišenog očnog pritiska.

Preparati pilokarpina manje iritiraju konjuktivu oka i bolje se podnose od sličnih preparata fizostigmina.

Taksol

Biološki izvor: Taxus brevifolia, Taxaceae Kora sadrži mešavinu diterpenskih alkaloida od kojih je

najvažniji taksol

Mehanizam dejstva: Vezuje se za mikrotubulin deobnog vretena i sprečava

njegovu razgradnju do tubulina

Primena: Protiv nekontrolisanog rasta i deobe malignih ćelija U tretmanu karcinoma jajnika i kod metastaza karcinoma

dojke

NHO

OHOH

O

O

OOO

O

O

O

OO

OH

H

Taksol

Taxus brevifolia, T. baccata - Taxaceae

Biljka

Tisa se javlja u obliku niskog drveta ili žbuna.

Izraste do 10 m. Listovi su u obliku mekih, na vrhu zašiljenih četina, 2-3 cm dugi. Tamnozelene su boje, spiralno raspoređene, ravnog oboda.

Plodovi su veoma karakteristične koštunice s

sočnim, crvenim arilusom.

Pacifička tisa raste po šumama istočnog dela severnoameričkog kontinenta.

Kod nas se sporadično javlja T. baccata, inače prisutna u šumama srednje Evrope.

Veoma je rasprostranjena kao hortikulturna, parkovska vrsta.

Taxus brevifoliaTaxus brevifolia Taxus baccataTaxus baccata

DrogaDroga

Svi delovi biljke (kora, grančice, listovi, mladi izdanci), se koriste za ekstrakciju alkaloida.

Najčešće se koristi kora pacifičke tise.

Kora se skida u periodu od maja do avgusta

sa stabala koja su stara do 100 godina;

ona daju najkvalitetniju drogu.

SastojciSastojci

Diterpenski estri tipa taksana koji sadrže azot u molekulu - taksini (taksin A, taksin B, taksol) i ima ih ukupno 0.6-2,0%.

Najpoznatije i farmakološki najaktivnije jedinjenje je taksol (paklitaksel).

U kori pacifičke tise ga ima u koncentraciji 0.01-0,02%.

Tisa sadrži i kompleks flavonoida (biflavonoide), proantocijanidine, lignane i td.

NHO

OHOH

O

O

OOO

O

O

O

OO

OH

H

TaksolIzolovan 1971.Izolovan 1971.

DelovanjeDelovanje.

Zbog prisustva četvoročlanog oksetana i estarske funkcije u bočnom lancu, taksol poseduje antikacerogenu aktivnost.

Vezuje se za miktotubulin deobnog vretena i sprečava njegovu razgradnju do tubulina.

PrimenaPrimena

Terapija karcinoma jajnika, kao i kod metastaza karcinoma dojke. Primena kod drugih oblika malignih oboljenja je u fazi ispitivanja. Lekovi na bazi taksol i polusintetskih derivata taksola su klinički ispitani.

Registrovani lekoviRegistrovani lekovi

- na bazi paklitaksela

- na bazi 10-deacetil paklitaksela = docetaxel.

Prirodni proizvodi u terapiji:Prirodni proizvodi u terapiji:

- izolacija i prečišćavanja,

- određivanje strukture,

- sinteza i potvrda strukture,

- farmakološka isptivanja,

- promena pojedinih delova molekula i praćenje farmakološkog delovanja,

- dobijanje polusintetskih derivata boljeg delovanja i sa manje neželjenih delovanja.

SolanumSolanum-alkaloidi-alkaloidi su zastupljeni u vrstama roda Solanum, familije Solanaceae.

Ovi alkaloidi nastaju metabolizmom holesterola, a azot koji ulazi u njihov sastav potiče, najverovatnije, iz arginina.

Steroidni solanum-alkaloidi imaju dva tipa skeleta:• spirosolan tip = azot ulazi u sastva okso-azospirodekanske strukture,• solanidin tip = sadrži indolizidinski ostatak.

N

HH

RO

O

Solasodin (R=H)Solasonin [R=-D-Glu(1-3), -D-Gal(1-), -L-Rha(1-2)]Solamargin [R=-L-Rha(1-4), -D-Glu(1-), -L-Rha(1-2)]

Spirosolanski tip

RO

N

H

Solanidin (R=H)-Solanin [R=-D-Glu(1-3), -D-Gal(1-), -L-Rha(1-2)]-Solanin [R=-D-Glu(1-3), -D-Gal(1-)]-Solanin [R=-D-Gal(1-)]-Kakonin [R=-L-Rha(1-4), -D-Glu(1-), -L-Rha(1-2)]-Kakonin [R=-L-Rha(1-)]-Kakonin [R=-L-Rha(1-2), -L-Rha(1-)]

Solanidinski tip

N

H

H

RO

O

Tomatidenol (R=H)-Solamarin (R=solatrioza)

N

H

H

RO

O

H

Tomatidin (R=H)Tomatin (R=likotetroza)

O

N

H2N

OH

H

HH

SolanokapsinEtiolin

N

H

OH

HO

DelovanjeDelovanje

Antimikrobna aktivnost.

PrimenaPrimena

Droge su se koristile kao diuretici i eksterno, kod neuralgija.

Danas se koriste kao sirovine za ekstrakciju steroidnih alkaloida. Steroidno jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih hormona.

TrovanjeTrovanje

Primećeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom, povraćanjem, prolivima i halucinacijama.

Solanum dulcamara Nedozreli plodovi sadrže 0.65% alkaloida i često su uzrok trovanja.

Solanum nigrumHerba sadrži do 2% ukupnih alkaloida.Nedozreli plodovi sadrže i do 1.3% alkaloida.

Solanum tuberosum Svi nadzemni delovi krompira sadrže alkaloide (3-5 g/kg) -solanin i -hanokonin.

Solanum laciniatum

Ova vrsta je poreklom iz Australije i s Novog Zelanda, ali se danas gaji širom sveta.

Višegodišnja zeljasta biljka, pri osnovi drvenastog stabla koje se uvek trokrako grana. Listovi su duboko perasto deljeni, različitog oblika.

Solani laciniati herba sadrži oko 2% ukupnih alkaloida. Najvažniji su alkaloidi solasonin i solamargin, koji pripadaju spirosolan tipu.

Nezreli plodovi sadrže do 5% alkaloida, a zreli plodovi su jedini deo biljke koji nije otrovan.