Algoritm för utredning av den - media.neurologforeningen.orgmedia.neurologforeningen.org/2017/05/utredningmyopatier.pdf · Definition av myopati Neurogena orsaker: motoneuronsjukdom,

Hasan Balcin, MD, FEBN, Specialist i neurologi, ST-läkare i neurofysiologi, Postdoktorand

Neurologiska & Neurofysiologiska klinikerna, Karolinska universitetssjukhuset, HuddingeInstitution för klinisk neurovetenskap, KI

Algoritm för utredning av den ”muskelsvaga” patienten

-from pattern recognition to diagnosis in myopathies

Svenska Neurologiveckan, 2016-05-17

Disclosure & Disposition

Inga relevanta potentiella bindningar eller jävsförhållanden

”Basics ” om myopatier

Definition & anatomiklassifikationUTREDNING ( Klinik, Lab, Neurofys, Imaging, biopsi, DNA)

Definition av myopati

Neurogena orsaker: motoneuronsjukdom, (poly)neuropatier/radikulopati

Neuromuskulär transmissionsrubbning ( tex myasteni, botulismus)

strukturell eller funktionell påverkan av muskel, ledande tillmuskelsvaghet, ej orsakad av neurogen störning eller neuromuskulärtransmissionsrubbning.

Muskel anatomi

Lokalisation av strukturproteiner i muskelcellen

Aminoff MJ, Daroff RB, Academic Press 2014

Brist /defekt på proteiner i dystrofinassocierad proteinkomplex leder med tiden till muskelcellskada och att muskelvävnaden gradvis ersätts med bindväv och fett !

>230 st hereditära myopatier (exkl. mitokondriopatier)

à ca. 30% av alla beskrivna genetiska NMD enl. GeneTable of NMD

Hereditära myopatier antalmuskeldystrofier 46 stkongenitala muskeldsjd 85 stdistala myopatier 17 stmyotonier 9 stionkanalsjukdom 19 stmetabola myopatier (ej mitokondriopati) 29 standra myopatier 22 st

Myopati(etiologi)

Inflammatorisk

infektiös

Toxisk/läkemedel

Endokrin

Elektrolyt störning

Metabol

Myotonier, kanalopatier

dystrofier

Kongenital

hereditära

förvärvade

Prevalens ca. 50/100000

Prevalens ?

Uppskattad total prevalens : 1/1000

Diagnostiska principer vid misstänkt myopati

Sjukhistorie/Anamnes

Mönster av muskelsvaghet

Blodprover

ENG/EMG Imaging MuskelbiopsiGenanalys




Blodprover

ENG/EMG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys

• Ålder vid symtomdebut• Förlopp/progression:

• akut /subakut: vanligen förvärvade myopatier(inflammatorisk, toxisk, etc.)

• Kronisk: • episodisk/fluktuerande/intermittent (myasteni,

Metabolt, kanalopatier) • statisk (kongenitala myopatier) • progressiv ( ffa muskeldystrofier)• Ansträngningsrelaterad ( metabola myop.,

kanalopatier)• Myalgi (ofta inflammatoriska/metabola myopatier, DD

Polymyalgia reumatica, fibromyalgi)• Crampi (neurogen, central-orsakad, mindre vanligt vid

metabol myopati, läkemedel) • Kontrakturer, deformiteter (skolios, lordosis)• Myoglobinuri (Cola-färgad urin, rabdomyolys, ofta vid

metabola myopatier, trauma, toxiska myopati)


Sjukhistorie/AnamnesHjärtengagemang (EKG, Hjärteko):

arrytmier ( Andersen-Tawil ,Kearns-Sayre, polymyosit,dystrofia myotonika, LGMD1B,2C-2G, EDMD) ,

kardiomyopati (Pompe, carnitinbrist, dystrofinopati, EDMD, dystrofiamyotonica, Lgmd1B, 2C-2Gm Nemaline myopati, polymyosit)

Respiratoriska symtom: tecken på nattlig hypoventilation? (spirometri)

Multiorgan-påverkan: CNS: migrän, epilepsi, ataxi…? PNS? Gastrointestinal? Hudförändringar? hörselbesvär? Endokrinopati? Synbesvär? ( t ex vid mitokondriell cytopati, dystrofia myotonica)

FAMILJEANAMNES !!! X-bundna : Duchenne/Becker, Emery-Dreifussautosomal-dominant: Dystrofia myotonika, FSHD, OPMD, LGMD 1, Mb Welander, periodisk paralys, thomsen, paramyotonia congenita, Central core myopatiautosomal –recessiv: LGMD2 ( >23 olika), myofibrillärmyopati, Beckers myotoni, metabola myopatiermaternell nedärvning: mitokondriopatier




Blodprover

ENG/EMG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys

Muskelstyrka M0 –M5 (MRC-grading) och /eller funktionell bedömning

“Limb-Girdle” svaghet

symmetrisk, proximal betonad svaghetvanligast vid hereditära och förvärvade myopatier (låg specifik)

Distal svaghet

OBS! Diffdx neuropati!Selektiv svaghet av distal musklerArmar: flexor vs extensorer, Ben: anterior vs posterior kompartment(T ex Welander, Udd, Nonaka, Miyoshi, Centronuclear myopati, Debrancherbrist, desminopatier, myofibrillar myopati, Dystrofia myotonica)

Distal Arm/Proximal Ben svaghet

Ffa underarm/handflexorer + knäextensorer svaga, mycket variabel, oftaassymetrisk à nästan pathognomon för IBM (dystrofia myotonika ärsymmetrisk)



Scapulo-peroneal svaghet

Peri-scapular muskler + anterior kompartment av underbenetVingskapula (kan vara assymetrisk, I kombination med ansiktssvaghet, högst suggestiv för FSHD)andra : Pompe, central core, EDMD, LGMD2A, 2C-F, 2I , Nemalinemyopathy, scapuloperoneal dystrophy

Ptosis med/utan oftalmopares

Ofta ej diplopi, ibland ansiktssvaghetPtosis + oftalmopares utan diplopi + dysfagi à OPMDPtosis + oftalmopares utan påtaglig sväljpåverkan à mitokondriopati?!Ptosis + ansiktssvaghet typisk för DM / FSHD

( myasteni: fluktuerande ptos + diplopi)

Bulbär svaghet

Dysartri (+ nasal)+ dysfagiOPMD : bulbär påverkan som primär manifestationAndra: myotilinopati med isolerad bulbär svaghet, sällan inflammator. Myopatier.

(Vanligare vid myasteni, MND)




Blodprover

ENG/EMG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys

CK (skelettmuskel & hjärtmuskel): markör för aktuell grad av parenkymskadan

CK: LGMD typ 2 >LGMD typ 1

OBS! låg CK vid avancerad sjukdom (reducerad muskelmassa)

LGMD2A,G,H,J,S

LGMD2V

LGMD2I,K,M,N,O,P

LGMD2R

LGMD2B, L

LGMD2C-F

Duchenne,Becker Mycket Hög (>100xN)

Låg/normal (<5xN)

EDMD

FSHDOPMD , DM1

DM2(PROMM)LGMD1A

LGMD1C


BlodproverLaktat: stegrad vid metabola och mitokondriella sjukdomar, forearm exercise test ( laktat- ammoniak-mätning; myofosforylasbrist/fosfofructokinasebrist, Myoadenylatdeaminasbrist)

SR, CRP, Na, K, Ca, TSH (sekundära/förvärvade myopatier?)

ALAT, ASAT, LD, Aldolas (förhöjd vid muskel el leverskada, OBS! GGT enbart vid leverskada)

Andra prover/tester utifrån klinisk misstanke : ANA, RF, neuronala ak ( misst om vaskulit, dermatomyosit),




Blodprover

ENG/MG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys

• neurogen vs myogen vstransmissionsrubbning

• förändringarna (fördelning? svårighetsgrad, tidsaspekter?)

• hjälper att välja lämpligt biopsiställe

• Belastande undersökning!(smärtsam, tartid!)

• Normal EMG utesluter inte myopati!



Blodprover

ENG/MG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys

Goldstandard: Muskel-MRI: mönster av muskelpåverkan (ibland högspecifik) à vägledning för genetisk analysà outcome measure vid

behandlingsstudier (qMRI).à MYO-MRI: online databas under

uppbyggnad

AXIALA T1w snitt + STIR –sekvenser av Bäcken + lår + underbenen bilat.

Bildkälla: L. Ten Dam et al., European Journal ofNeurology 2016, 23: 688–703



Imaging

Ultraljud muskel:

norm

alD

ystro

fi*

MRI

PATTERN RECOGNITION

L. ten Dam et al., European Journal ofNeurology 2016, 23: 688–703



Blodprover

ENG/MG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys

Diagnostiska principer vid misstänkt myopati• Fortsatt viktig betydelse trots

paradigmskifte från biopsibaserade diagnos till genetisk diagnos ( hjälper att korrelera genotyp till fenotyp)

• Föredra genetiska analyser vid misstanke om dystrofinopati, dystrofia myotonika, FSHD och enzymtest vid Pompe sjd

• Minimal invasiv, relativ säker

• vanligt från m. deltoideus, biceps brachii, tibialis ant., quadriceps (måttligt grad av svaghet, dvs MRC grad 4)

Mikroskopisk bedömning (färskfrusen vävnad)

rutinfärgningenzymfärgningimmunfärgning (antikroppar)Western blotElektromikroskopi

PAS, glykogenos

H&E, normal

Duchenne

PAS, normal

H&E, dystrofisk

Dystrofin, normal

Muskelbiopsi



Blodprover

ENG/MG

Imaging

Muskelbiopsi

Genanalys


• bekräftar sjukdomen! (sträva efter genetisk verifierad diagnos! genetisk rådgivning, prognos, prenatal diagnostik, inför ev behandlingsstudier)

• tidigare: analys från gen till gen , idag ”Era of NextGeneration Sequencing”

• Genpanel: upp till 85% sensitivitet (problem: varianterav oklar patogenicitet).

• Whole exome sequencing: hittar nya gener (problem: genotyp-fenotyp korrelation)

Which way?Algoritm

”approach” vid misstanke om LG & Distal dystrophies

L. Ten Dam et al., European Journal ofNeurology 2016, 23: 688–703

MRI-baserad algoritm

– http://neuromuscular.wustl.edu/ (vår ”bibel”)– GeneReviews : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/

- ALDA tool : http://www.jain-foundation.org/alda/

Några nyttiga länkar, databaser

TACK för uppmärksamhet!

FRÅGOR???

Documents

Algoritm för utredning av den - media.neurologforeningen.orgmedia.neurologforeningen.org/2017/05/utredningmyopatier.pdf · Definition av myopati Neurogena orsaker: motoneuronsjukdom,