Doç Dr Neriman SarıDr AY Ankara Onkoloji Eğ ve Ar Hastanesi

Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Kliniği

XIX. Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi4-8 Mayıs, Çeşme

AKILCI İLAÇ KULLANIMI

AKILCI İLAÇ KULLANIMI

• Akılcı İlaç Kullanımı tanımı ilk defa 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır.

• Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre; uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri olarak tanımlanmaktadır.

Conference of Experts on the Rational Use of Drugs, World Health

Organization, Nairobi, Kenya, WHO/CONRAD/WP/RI, (25-29.12.1985).

2

SORUMLULUK SAHİBİ TARAFLAR

• Hekim

• Eczacı

• Hemşire

• Diğer sağlık personeli

• Hasta/ hasta yakını

• Üretici

• Düzenleyici Otorite

• Diğer (Medya, Akademi vb.)

3

• İlaçların gereksiz ve aşırı kullanımı

• Klinik rehberlere uyumsuz tedavi seçimi

• Piyasaya yeni çıkan ilaçların uygunsuz tercihi

• İlaç kullanımında özensiz davranılması

(uygulama yolu, süre, doz..)

• Uygunsuz kişisel tedavilere başvurulması

UYGUN OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI ŞEKİLLERİ (1)

• Gereksiz yere antibiyotik tüketimi

• Gereksiz yere enjeksiyon önerilmesi

• Gereksiz ve uygunsuz vitamin kullanımı

• Bilinçsiz gıda takviyesi ve bitkisel ürünlerin kullanımı

• İlaç-ilaç etkileşimleri ve besin-ilaç etkileşimlerinin ihmal edilmesi

UYGUN OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI ŞEKİLLERİ (2)

Akılcı ilaç kullanımı tanımında yer alan maddelerden herhangi birinin veya birkaçının karşılanamaması durumu,

•Hastaların tedaviye uyumunun azalmasına,

•İlaç etkileşimlerine,

•Bazı ilaçlara karşı direnç gelişmesine,

•Hastalıkların tekrarlamasına ya da uzamasına,

•Advers olay görülme sıklığının artmasına,

•Tedavi maliyetlerinin artmasına neden olur.

AKILCI OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI

TANI VE TEDAVİ SÜRECİNDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI (1)

• Hastanın sorununun tanımlanması,

• Hekim tarafından doğru tanının konulması,

• İlaçlı veya ilaçsız, etkili ve güvenilir tedavinin tanımlanması,

• Tedavinin gerçekleşebilirliğinin ve maliyetinin değerlendirilmesi,

• Tedavinin başarısı ve hastanın uyumunun değerlendirilmesi,

7

TANI VE TEDAVİ SÜRECİNDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI (2)

• Eğer ilaçla tedavi uygulanacaksa uygun ilaçların seçimi,

• Çoklu ilaç kullanımlarında etkileşimlerin öngörülmesi,

• Her bir ilaç için uygun dozun ve uygulama süresinin belirlenmesi ve uygun reçetenin yazılması gerekmektedir.

• Bu aşamada güncel tanı ve tedavi kılavuzları esas alınmalıdır.

• Hasta ve hasta yakını tedavi hakkında bilgilendirilmelidir.

8

DSÖ TARAFINDAN AKILCI İLAÇ KULLANIMININ TEŞVİK EDİLMESİ İÇİN ÖNERİLEN 12 TEMEL MÜDAHALE* -1

1. İlaç kullanım politikalarını koordine edecek ve bunların etkilerini izleyecek kurum

2. Eğitim, denetim ve karar alma süreçlerinin desteklenmesine yönelik Klinik Tanı ve Tedavi Rehberlerinden yararlanma

3. İlk seçenek tedavileri esas alan temel ilaçlar listesi oluşturma

4. Bölgelerde ve hastanelerde ilaç ve tedavi kurulları kurma

5. Mezuniyet öncesi müfredat programında probleme dayalı farmakoterapi eğitimi vermeyi sağlama

6. Bir gereklilik olarak hizmet içi sürekli tıp eğitimleri düzenlenmesi

9

*WHO Policy Perspectives on Medicines; September 2002

DSÖ TARAFINDAN AKILCI İLAÇ KULLANIMININ TEŞVİK EDİLMESİ İÇİN ÖNERİLEN 12 TEMEL MÜDAHALE* -2

7. Kurumsal çerçevede izleme, denetim ve geri bildirim

sistemlerinin geliştirilmesi

8. İlaçlar konusunda bağımsız (tarafsız bilgi) bilgi kaynaklarını

kullanma

9. Kamuoyunun ilaçlar hakkında eğitilmesi

10. Etik olmayan mali girişimlerden sakınılması

11. Uygun ve zorunlu düzenlemeleri hayata geçirme

12. İlaçların ve personellerin mevcudiyetini güvence altına

almaya yönelik yeterli devlet harcamalarının sağlanması

10

*WHO Policy Perspectives on Medicines; September 2002

ÜLKEMİZDE

• Sağlık Bakanlığı bünyesinde, akılcı ilaç kullanımı ile ilgili çalışmalar, yaklaşık 20 yıldır sürmektedir.

• 12 Ekim 2010 tarihinde Bakan Oluru ile,

Akılcı İlaç Kullanımı Birimi kurulmuştur.

• 19 Mart 2012 tarihinde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Bünyesinde Akılcı İlaç Kullanımı, İlaç Tedarik Yönetimi ve Tanıtım Dairesi kurulmuştur.

11

AKILCI İLAÇ KULLANIMI TEMSİLCİLERİ ve İŞBİRLİĞİ

• İllerde koordinasyonu sağlamak amacıyla 81 ilde İl Sağlık Müdürlüklerinde Akılcı İlaç Kullanımı İl Temsilcisi bulunmaktadır.

• Hastane Hizmet Kalite Standartları gereğince, hastanelerde planlama yapmak ve faaliyetlerde bulunmak amacıyla Akılcı İlaç Kullanımı Ekipleri oluşturulmuştur.

12

PEDİATRİK ONKOLOJİDE AKİLCİ İLAÇ KULLANİMİ

• Sorunun tanımlanması

• Radyolojik, patolojik ve sitolojik testlerle kesin tanının konması

• Tümörün kemoterapiye hassasiyeti• Tümörün büyüklüğü• Hastalığın evresi• Metastaz varlığı

• Hastanın yaşı, fiziksel durumu, sosyal yapısı• Genel sağlık durumu• Eşlik eden diğer hastalıkların varlığı

• Tedavinin maliyeti

14

• Multimodal tedavi (cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi)

• Kemoterapi sitotoksik bir tedavi, ancak tümöre spesifik değil

• Temel amaç kanserin tamamıyla yok edilmesi (kür sağlanması)

• Sağlıklı normal dokular üzerinde toksik etkilerin en aza indirilmesi

Tedavinin tanımlanması

Tedavinin tanımlanması

• Primer sitoredüktif kemoterapi (lösemi ve lenfomalar)

• Adjuvan kemoterapi (Wilms t, nöroblastom, sarkomlar, beyin tümörleri)

• Neoadjuvan kemoterapi (Wilms t, nöroblastom, hepatoblastomve sarkomlar)

• Belirli bölgelere uygulanan tedavi (intratekal tedavi, intraperitoneal, intraarteriyal tedavi)

16

Adjuvan tedavi

• Lokal tedavi sonrası uygulanan kemoterapi

Amaç:

• Tanı anında var olan mikrometastazları yok etmek

• Rezidüel mikro veya makroskopik hastalığı tedavi etmek

• Metastaz ve rekürens yapma olasılığını en aza indirmek

Mekanizma:

• Tümör ne kadar küçükse, aktif çoğalan tümör hücre sayısı o kadar fazla, ilaca dirençli hücre sayısı daha az

• Kemoterapiye hassasiyet daha belirgin

• Adjuvan tedavi tümörün lokal kontrolü yapıldıktan sonra mümkün olan en kısa zamanda başlanmalıdır.

Neoadjuvan kemoterapi

• Lokal tedavi öncesi verilen kemoterapi (tümör +)

Amaç:

• Tümörü küçültmek, tümörün cerrahi sırasında yırtılmasını önlemek ve rezeksiyonu kolaylaştırmak

• Organ koruyucu cerrahi yapılma olasılığını artırmak,

• Kemoterapiye cevabın değerlendirilmesi

Kombinasyon kemoterapisi

• Tek ilaç alanlara göre çoklu ilaç protokolü alanlarda sinerjistiketki nedeniyle tümör cevabı çok daha iyi

• Remisyon süresi daha uzun, kür mümkün

• Direnç olasılığı düşük

Kombinasyon kemoterapisinde ilaç seçimi

• İlaçların o kanser türüne karşı tek tek etkin olduğu gösterilmiş olmalı

• İlerlemiş veya tekrarlayan hastalıkta yanıt alınmış olmalı

• İlaçlar arasında çapraz direnç olmamalı,

• Antagonistik olmayan ve farklı (aditiv veya sinerjistik) etki mekanizmalarına sahip olmalı

• Toksik profilleri aynı olmamalı,

İlaç dozu

21

• Sitotoksik ilaçlar

maksimum tolere

edilebilen dozda uygulanır.

• Doz intensitesi ne kadar

yüksekse tedaviye yanıt o

kadar iyi olur.

• Terapötik indeksleri dar

22

1-İlaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri çocuklarda farklı

İlaç plazma konsantrasyonunu etkileyen faktörler

İlaç plazma konsantrasyonunu etkileyen faktörler

2- Primer hastalığın ilaç metabolizması üzerine etkisi

• ALL’li çocuklarda karaciğerin lösemik infiltrasyonu ilaçların kleransını azaltır.

• Tümör ilişkili inflamasyon nedeniyle CYP3A4 ve CYP3A11 enzim aktivitesi azalmakta, bu enzimlerin substratı olan ilaçların metabolizması azalmakta

23

• Sinerjistik (C>A+B)• Additif (C=A+B)• Antagonistik (C<A+B)

Hücre kinetiği göz önünde bulundurulursa• Önce tümör yükünü azaltmak için hücre siklusuna spesifik

olmayan ajanlar kullanılmalı (Alkilleyiciler, platinler, antrasiklinler)

• Tümör yükü azalırken yavaş bölünen hücreler , aktif DNA sentez fazına girer.

• Bu aşamada da «S fazına» özgül ilaçlar ( ARA-C, MTX VS) kullanılmalı. Bu İlaçların aralıklı kürler şeklinde verilmesi hızlı rebound DNA sentezi yapan tümör hücreleri üzerinde oldukça etkin

24

İlaç plazma konsantrasyonunu etkileyen faktörler, 3-İlaç etkileşimleri• Absorbsiyonun etkilenmesi: yiyecek alımı, gastrik boşalmayı

yavaşlatır, intestinal pH’ı artırır, hepatik kan akımını artırır, intestinal geçişi yavaşlatır• Merkapturin, özellikle akşamları aç karnına alınmalı, kesinlikle ksantin

oksidaz içeren süt ürünleriyle beraber alınmamalı

• Tirosin kinaz inhibitörleri, proton pompa inhibitörleri ve antasitlerleberaber alınmamalı

• İlaç dağılımının etkilenmesi: İlaçlar albumin, lipoprotein, ig, glikoproteine bağlanabilir. Bunlara bağlanan diğer ilaçlar serbest ilaç konsantrasyonunu artırıp, toksisite artmasına ve metabolizmasının artıp eliminasyonun hızlanmasına sebep olabilir. • Warfarin: etoposid ve paklitakselin serbest konsantasyonlarının

artmasına ve toksisite artışına sebep olabilir.

25

26

CYP3A4 substratları: Bortezomib, busulfan, cyclophosphamide, dasatinib, ciclosporin, dexamethasone, docetaxel, doxorubicin, erlotinib, etoposide, everolimus, gefi tinib, ifosfamide, irinotecan, lapatinib, methylprednisolone, nilotinib, paclitaxel, prednisone, prednisolone, sirolimus, sorafenib, sunitinib, tacrolimus, tamoxifen, temsirolimusCYP2D6 substratları: Bortezomib, doxorubicin, imatinib, lomustine, tamoxifen, vinblastine, vinorelbineCYP2C9 substratları: Bortezomib, cyclophosphamide, ifosfamide, imatinib, paclitaxel, tamoxifen, tretinoinCYP2C19 substratları: Bortezomib, cyclophosphamide, ifosfamide, imatinib

İnhibitörler

aktivatörler

İlaç Metabolizmasının etkilenmesi

İlaç plazma konsantrasyonunu etkileyen faktörler, 3-İlaç etkileşimleri

• Bitkisel tedavilerle etkileşim: Pediatrik onkoloji hastalarının %30-84’ü bitkisel tedavi kullanıyor.

• CYP ailesi ve ABC /SLC transport sistemleri üzerinde etkili

• St John’s wort (Sarı kantoron), melatonin, whey proteini CYP450 enzimini aktive ederek ilaç metabolizmasını hızlandırıyor

• Kurkumin (zerdeçal, hint safranı), goldenseal (sarıkök), üzüm suyu CYP450’nin kuvvetli inhibitörleri, toksisiteyi artırıyor.

• Ekinezya, gingko biloba, Deve Dikeni, cüce palmiye-sabalmeyvesi, kedi otu ve yeşil çayın etkisi gösterilememiş

• http://nccam.nih.gov/, http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam, http://cam.cancer.gov/

27

Terapötik indeksi geliştirmek için stratejiler

1. Dozların vücut yüzey alanına (VYA -BSA) göre hesaplanmasıVYA ile GFR, kan volümü ve bazal metabolik hız birbiri ile ilişkili10 kg altındaki çocuklara mg/kg dozunda hesaplanarak verilmeli

2. Eşlik eden patofizyolojik durumlara göre doz ayarlanması

3. Ortaya çıkan toksisiteye göre doz ayarlanması (BK sayısına göre MTX ve 6-MP doz ayarlaması)

28

parametre Antikanser ilaç

Renal fonksiyon Bleomisin, karboplatin, sisplatin, siklofosfamid, ifosfamid, etoposde, metotreksat, topotekan

Hepatik fonksiyon Antrasiklinler, etoposid, vinblastin, vincristin

Serum albumin Etoposid, dekzametazon

3. boşluk Metotreksat

Terapötik indeksi geliştirmek için stratejiler

5. Serum ilaç düzey ölçümü (yüksek doz MTX, 5-FU, sisplatin, busulfan)

6. Feed-back kontrollü doz ayarlama: Carboplatin doz hesabı

7. «Diurnal ritm» bazlı doz ayarlama (6-MP’nin akşamları verilmesi)

8. Farmacogenetik bazlı doz ayarlama (thiopurinler ve TPMT genetik polimorfizmi, heterozigotlarda %50 doz azaltımı, homozigotlarda %95 doz azaltımı)

29

Terapötik indeksi geliştirmek için stratejiler

9. Biomodulasyonlar• farmacokinetik:CYP3a4 ve ABCB1 inhibisyonu: presistemik metabolizmayı

yavaşlatıp, etop ve siklofosfamidin oral abs. artırır. (verapamil, siklosporinA)

• farmakodinamik: MTX-Ca folinat, Cisplatin-Amifostin, Antrasiklin-dexrazoksan, irinotekan-cefixime

10. İlaçların uygulama şekli ve sırası• Etoposid:5 günlük bölünmüş doz>24 saatlik inf

• MTX:24 saatlik inf> 4 saatlik inf

• Dekzametazon 0-6 ve 14-20 gün kullanımı>0-20 gün kullanım ve daha az osteonekroz riski

• MTX----5-FU:sinerjistik (5-FU’nun aktivasyonu artar)

• 5-FU----MTX:antagonistik (timidilat sentaz blokajı—ic tetrahidrofolat artışı—dihidrofolat reduktaz inhib. Azalması)

30

Tedavi protokolleri

• Türkiye için standart hale getirilmiş protokol sayısı çok az

• Sonuçları bildirilmemiş protokoller kullanılmamalı

• Protokoller ruhsatlı merkezlerde uygulanmalı ve kontrol edilmeli

31

Tedavi planının gözden geçirilmesi

1. İstemde belirtilen ilacın adı

2. İlaç dozu

3. Doz belirleme yöntemi

4. Uygulama yolu

Tedavi planının gözden geçirilmesi

5. Uygulama hızı

6. Uygulama tarihi ve sıklığı

7. Premedikasyonlar

8. Hidrasyon (uygunsa)

9. Protokol ya da referans

Tedavi planı değerlendirmesi

• Eksiklikler ve soru işareti olan durumlar doktorla görüşülerek

teyit edilmeli

• Çift kontrol yapılmalı

• İlacın vezikant ve irritan özelliği

Hasta hazırlığı (1)

• Planlanan kemoterapi uygulamasına yönelik hasta ve

ailesi bilgilendirilir.

• Semptom yönetimine ilişkin bir plan belirlenir.

• Hidrasyon

• Premedikasyon

Hasta hazırlığı (2)

• Aldığı ve çıkardığı izlemi

• Laboratuar izlemleri

• Kemoterapi süresince diyeti

• Kemoterapötik ve ek olarak kullanılan ilaçların olası yan

etkileri

• Vital bulgu kontrolleri

Personelin hazırlığı

• Hekim isteminin tümü gözden geçirilir.

• Ortamın düzenlenmesi

• Acil ilaç ve malzemelerin hazırlığı

• Ekstravazasyona yönelik malzemelerin hazırlığı

• Dökülme kitinin hazırlığı

• Uygulama için gerekli diğer malzemelerin hazırlığı (pompa

v.b.)

• Eğer gerekiyorsa monitorizasyon için malzeme sağlanması

Uygulamanın yapılması (1)

• Hazırlanan ilaç;

• Hasta adı,

• Protokol numarası,

• Uygulama yolu,

• Dozu, infüzyon süresi

• İlacın son kullanma tarihi

• İsteme uygunluğu yönünden kontrol edilir.

Uygulamanın yapılması (2)

• Kemoterapi gömleği ve eldiveni giyilir.

• Luer-look bağlantılı iğne uçları kullanılır.

• Öncesinde damar yolu varsa değerlendirilir.

• Bölge eritem, ağrı ve hassasiyet yönünden değerlendirilir.

• Damar yolu etkinliğinden emin olunduktan sonra

uygulama yapılır,

• Eğer etkinliği tam değilse uygulama yeri değiştirilir.

Uygulamanın yapılması (3)

• Yeni damar yolu için yer seçimi önemlidir.

• Hastanın el ve kolları aşağıdan yukarıya doğru

değerlendirilerek en uygun bölge seçilir.

• Hematom, ödem, bozuk lenfatik drenaj,

• Kullanılmaması gereken diğer bölgeler ince venler, önceden

radyoterapi uygulanan bölgeler, bileğin iç kısmı

• Damar dolgunluğu yoksa ya da görülemiyorsa sıcak

uygulama yapılabilir ve hastanın rahatlaması sağlanır.

• Eğer hiçbir şekilde damar girişi sağlanamıyorsa implante

port takılması için değerlendirilmelidir.

Uygulamanın yapılması (4)

• Setin serum fizyolojik ya da % 5 Dextrozla yıkanması

• Tekrar IV yolun değerlendirilmesi (kan geri dönüşü kontrolü)

• Emetik ve Allerjik ilaçlar öncesi premedikasyon

• Akış hızının ayarlanması:1 saatten fazla olan uygulama ya da

çocuklarda volümetrik infüzyon pompa kullanımı gerekir.

• Allerjik reaksiyon belirtilerinin izlemi(ilk 15 dakika önemli)

• Ekstravazasyon kontrolü

Maliyet

• Genel olarak kontrolümüz altında değil

• En ucuz ilaç temini

• Etkinlik??

42

Uygulama sonrası

• Kayıt

• Hasta ve aile eğitim

• Bir sonraki randevu tarihi

• Olası yan etkiler, belirtileri ve kontrolü

• Hangi belirti ve bulgularda sağlık kurumuna

başvurması gerektiği vurgulanmalıdır.

KAYNAKLAR• www.akilciilac.gov.trT.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Akılcı İlaç

Kullanımı ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı

• Conference of Experts on the Rational Use of Drugs, World HealthOrganization, Nairobi, Kenya, WHO/CONRAD/WP/RI, (25-29.12.1985).

• Adamson PC, Bagatell R, Balis FM, Blaney SM. General Principles of Chemotherapy. In Pizzo PA, Poplack DG (editors) Principles andPractise of Pediatric Oncology, 6th edition, Philadelphia, 2011 pp279-355

• Cyrine Haidar, Sima JehaDrug interactions in childhood cancerLancet Oncol 2011; 12: 92–99

• Onkoloji Hemşireliği Kurs Kitabı 2009

45

45

www.akilciilac.gov.tr