”I Farmaci Antiinfiammatori non Steroidei FANSI farmaci antiinfiammatori non steroidei comprendono: ± farmaci con proprietà antipiretiche ± farmaci con proprietà analgesiche

”I Farmaci Antiinfiammatori non SteroideiFANS"

I farmaci antiinfiammatori non steroidei comprendono:

farmaci con proprietà antipiretiche

farmaci con proprietà analgesiche

farmaci con proprietà uricosuriche (utili nel trattamento della gotta)

Disturbi di natura infiammatoria trattati con i FANS

• Disturbi reumatici

• Artrite reumatoide• Spondilite anchilosante

Forme di artrite adeziologia ignota

• Lupus eritematoso sistemico

Disfunzioni del tessuto connettivo

•Malattia degenerativa delle giunture(osteoartrite)

•Forme associate conanormalità biochimiche oendocrine (gotta)

Queste malattie rappresentano un insieme di meccanismi di difesadell’organismo

Cos’è l’infiammazione ?

E’ una risposta normale ed essenziale dell’organismo a stimolinocivi che lo mettono in pericolo.

Può essere di tipo locale o generalizzata

Cos’è l’infiammazione ?

infiammazione

Istaminaserotoninaleucochineenzimi lisosomialiprostaglandine

VasodilatazionePermeabilità vascolare

Migrazione leucocitichemiotassifagocitosi

Danno tissutale iniziale

Neutrofilibasofili

mastocitipiastrinemacrofagilinfociti

Patogenesi delle malattie

Componente delledifese dell’ospite

che collaboraall’eliminazione dal

sangue e dai tessutidi vari

microorganismi eantigeniRilascio di mediatori

chimici

Sistema delcomplemento

antigene

+

anticorpo

fagocitosi

+ Sistema delcomplemento

Sistema delcomplemento

Interleukina-1(citochina proinfiammatoria)

Prostaglandine(PGE2)

Leucotrieni (LTB4)trombossani

Limitazione attività o inibizione

dei prodotti che si formano

Stimolo

Fosfolipasi A2

Fosfolipidi

Acido Arachidonico

Lipoossigenasi

LTA4 12-HETE 15-HETE

LTB4 LTC4, LTD4,LTE4

CicloossigenasiCox-1 e Cox-2

PGH2

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

H

O

O H

CH3

CO2H

OO H

H

O

O H

CH3

CO 2H

OH

O

CO2H

H

HO

HCH3

OH

HOCH3

OH

CO2HO

CH3

OH

OHCO2H

OHOCH3

OH

CO2HOH

O

O

CO2H

CH3

OH

CO2H

acido arachidonico

PGG2

PGH2 PGI2TXA2

PGF2 PGE2 PGD2

dominio cicloossigenasico

dominio idroperossidasico

trombossano A sintasi prostaglandin I

sintasi

prostaglandin D sintasiprostaglandin E

sintasi

prostaglandin F sintasi

prostaglandin endoperossido sintasi(COX)

O O O HO

O HO

O

HO

HO

PGA PGB PGC PGD PGE PGFα

Nomenclatura prostaglandine

HO

O

HO

HO

PGE PGFα

CO2H

OH

23

45

67

89

10

11 1213

1415

16

17

18

19

20◊ Struttura generale delle

Prostaglandine

PGE2

HOCH3

OH

CO2HO

PGF2α

HOCH3

OH

CO2HOH

PGD2

CH3

OH

OH CO2H

O

Ruolo delle prostaglandine

vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica,rilassamento muscolatura gastrointestinale e uterina, rilasciodi ormoni ipotalamici

PGD2

PGE2

PGI2

PGF2α

potente vasodilatatore e presenta un sinergismo d’azionecon altri vasodilatatori come l’istamina e la bradichinina;

provoca broncocostrizione e e contrazioni del miometrio.

Vasodilatazione, determina contrazione e rilassamentodella muscolatura liscia gastrointestinale e bronchiale

Inibizione del rilascio di secrezione acida a livello gastrico,aumento del rilascio di muco a livello gastrico

FANS

Stimolo

Fosfolipasi A2

Fosfolipidi

Acido Arachidonico

Lipoossigenasi CicloossigenasiCox-1 e Cox-2

PGH2

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

LTA4 12-HETE 15-HETE

LTB4 LTC4, LTD4,LTE4

costicosteroidi

Acido Arachidonico

Cox-1costitutiva Cox-2

inducibile o costitutiva

Infiammazione

Omeostasi fisiologica

•Stomaco e intestino

•rene

•piastrine

FANS Cox-2SELETTIVI

FANS classici

COX-1 COX-2

Sito attivo della COX-2 proveniente dai

raggiX del complesso con SC-558

Sito attivo della COX-1 proveniente dai

raggiX del complesso con il flurbiprofene

Arg120

Tyr385

Ser530Phe518

His 513

His 90

Ile 523

Arg 513

Tyr385

Phe518

His 90

Ser530

Arg120

Val 523

I farmaci antiinfiammatori non steroidei comprendono:

farmaci con proprietà antipiretiche farmaci con proprietà analgesiche farmaci con proprietà uricosuriche (utili nel

trattamento della gotta)

Analgesici antipiretici: aniline e p-amminofenoli

Agenti con azione antipiretica e analgesica, ma NONantiinfiammatoria

Meccanismo d’azione:

Azione antipiretica dovuta all’attività sul centro termoregolatorioipotalamico ma anche ad una azione periferica

stimolo Celluleattivate

Pirogeni leucociticiendogeni

Antipiretici- -


Meccanismo d’azione del paracetamolo:

Effetti antipiretici dovuti all’inibizione dei pirogeni endogeni suicentri termoregolatori ipotalamici

NHCOCH3 NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3

OH

acetanilide fenacetina paracetamolo

Usi:

Utilizzato come antipiretico e analgesico, in pazienti conipersensibilità all’aspirina

Stabile in soluzione (uso pediatrico)


Fenacetina:

Ritirata dal commercio a causa della sua nefrotossicità

NHCOCH3 NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3

OH



NHCOCH3 NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3

OH


Relazioni struttura-attività

Amminofenoli risultano meno tossici delle corrispondentianiline (acetanilide)

Eterificazione del gruppo fenolico con gruppi metilici opropilici dà derivati con effetti collaterali più gravi rispetto alderivato etilico

Sostituenti sull’atomo di azoto che ne riducono la basicitàriducono anche l’attività (eccezione acetile)


metabolismo

NHCOCH3

OH

paracetamolo

NHCOCH3

acetanilide

NHCOCH3

OC2H5

fenacetina

NH2

OC2H5

NCOCH3

OH

HONH2

NCOCH3

OC2H5

HO

Metemoglobinemiaanemia emolitica

Epatotossico Epatotossico

Metemoglobinemiaanemia emolitica

GlucuronideSolfato

metabolismo NCOCH3

OH

HO

Epatotossico


NCOCH3

ON-acetilimmidochinone

NHCOCH3

OH

glutatione

glutatione

NHCOCH3

OH

SCOOH

NHCOCH3

N-acetilcisteina

proteineepatiche

NHCOCH3

OH

Proteine epatiche

Escrezione renale comeconiugato con acido

mercapturico o cisteina Necrosi epaticablocco renale


Sintesi del paracetamolo

NO2

OH

Fe/H+

NH2

OH

Ac2O

AcOH anidro

NHCOCH3

OH

paracetamolo

Agenti antiinfiammatori: i salicilati

Hanno proprietà antipiretica, analgesica ed antiinfiammatoria

COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3

Ac. Acetilsalicilico(Aspirina)

CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH

salicilati di colina,lisina, metalli alcalini e

alcalino-terrosi

F

F

COOH

OHDiflunisal(Dolobid)

Effetti collaterali


Altre patologie trattate con i salicilati

GOTTA Stimolano escrezione di acido urico

ATTACCHI CARDIACIE ICTUS Inibiscono l’aggregazione

piastrinica(aspirina)

Disturbi al sistema gastrointestinale: dispepsia emorragia gastroduodenale ulcera gastrica


Meccanismi d’azione dei salicilati:

Inibizione biosintesi istamina

Antagonismo con l’azionedi varie chinine

Inibizione mucopolisaccaridi

Inibizione biosintesi prostaglandineInibizione della cicloossigenasi


Meccanismo d’azione dell’aspirina:

HO

NH

O

Ser530 COX-1Ser516 COX-2

+

COOH

OH

O

NH

O

Me

O

Inibizione irreversibile della cicloossigenasi

COOH

O

OMe

Aspirina


COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3


CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH


alcalino-terrosi

F

F

COOH


Relazioni struttura-attività:

Porzione attiva è costituita dall’anione

salicilato

Effetti collaterali aspirinasono associati alla funzione

carbossilica acida


COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3


CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH


alcalino-terrosi

F

F

COOH



Porzione attiva è costituita dall’anione

salicilato

Effetti collaterali aspirinasono associati alla funzione

carbossilica acida

Riduzione acidità

azione analgesica

azione antiinfiammatoria


COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3


CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH


alcalino-terrosi

F

F

COOH



La sostituzione di uno degliossidrili (carbossilico o fenolico)

Influenza l’attività e la tossicità


COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3


CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH


alcalino-terrosi

F

F

COOH



Perdita attività Ossidrile fenolico in metameta

o parapara


COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3


CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH


alcalino-terrosi

F

F

COOH



Potenza e tossicità Inserimento di alogeni

X X X

X

X


COOH

OH

Ac. Salicilico

COOH

OCOCH3


CONH2

OH

salicilammide

COO- X+

OH


alcalino-terrosi

F

F

COOH



Attività antiinfiammatoria Sostituzione con anello

aromatico in posizione 5


Sintesi dell’acido salicilico e acetilsalicilico

O-Na+ OHCOO-Na+

OH

COOH

OAc

COOH

Acido acetilsalicilico

CO2 4-7atm

130°C

H+

Ac2OAcOH anidroH2SO4 (cat.)

Assorbimento dei derivati dell’acido salicilico


velocità di assorbimento e velocità di assorbimento e biodisponibilitàbiodisponibilità

pH gastrico

contenuto dello stomaco

tempo di svuotamento gastrico

presenza di sostanze tamponanti antiacidi

Metabolismo dei derivati dell’acido salicilico


OH

COOHOH

COO- M+

Sali dell'acidosalicilico

O

CO2H

CH3

O

Aspirina

OH

CO2H

OHAc. gentisico

OH

CO2HHO

OH

CO2H

OH

HO

OH

CO2R

Esteri dell'acidosalicilico

O

CO2H

Glu

UDP-glucuroniltransferasi

OH

CO2 Glu

UDP-glucuroniltransferasi

OH

CO2 Gly

Glicina N-aciltransferasi

Effetti collaterali dei derivati dell’acido salicilico


disturbi gastrointestinali

dosi elevate di aspirina

nausea vomito

disturbi epigastrici

aggravamento deisintomi dell’ulcera

ulcerazioni gastriche,emorragie gastrointestinali

Preparazioni disponibili


COOH

OCOCH3


No soluzioni acquose (instabili)

Compresse, supposte, capsule

CONH2

OH

salicilammide

Soluzioni stabili a pH 9

< irritazione gastrica rispetto all’aspirina

Usati per ridurre incidenza deidisturbi g.i.



COO- X+

OH


alcalino-terrosi

Soluzioni acquose stabili


F

F

COOH


• potenza rispetto all’aspirina

•Analgesico nel trattamento osteoartrite

Meccanismo d’azione del diflunisal:

Inibizione di tipo competitivo e reversibile

Inibizione biosintesi prostaglandine

Agenti Agenti antiinfiammatoriantiinfiammatori: 3,5-: 3,5-pirazolidindionipirazolidindioni

NNO

CH3

CH3

antipirina

NNO

OCH3(CH2)3

fenilbutazone

NNO

OCH3(CH2)3

OH

ossifenbutazone

Attività analgesica, antipiretica e antiinfiammatoriasimili all’aspirina

Agranulocitosi


NNO

CH3

CH3

antipirina

NNO

OCH3(CH2)3

fenilbutazone

NNO

OCH3(CH2)3

OH

ossifenbutazone

Antiinfiammatorio, analgesico euricosurico

ritenzione di Na+ che puòportare ad edemi


NNO

CH3

CH3

antipirina

NNO

OCH3(CH2)3

fenilbutazone

NNO

OCH3(CH2)3

OH

ossifenbutazone

Antiinfiammatorio, analgesico euricosurico

ritenzione di Na+ che puòportare ad edemi

minore irritazione gastrointestinale

Agenti antiinfiammatori: 3,5-pirazolidindioni

NNO

CH3

CH3

antipirina

NNO

OCH3(CH2)3

fenilbutazone

NNO

OCH3(CH2)3

OH

ossifenbutazone

Attività farmacologiche e biochimiche

• Hanno la capacità di disaccoppiare la fosforilazione ossidativa• Stabilizzano le membrane lisosomiali• Inibiscono la sintesi di mucopolisaccaridi• Inibiscono la biosintesi di prostaglandine

Sintesi del fenilbutazone

EtONa

∆

H2 / Ni Raney


NNO

O

COOEt

COOEt

NNO

O

NNO

O

HN

HN+

idrazobenzene CHOn-C4H9Br

OH-

fenilbutazone


Relazioni struttura attività

La funzione dicarbossilica in posizione 3 e 5 incremental’acidità del protone in posizione 4.

NNO

O

H

H

RH

NNO

O

H

H

RH+

NNO

H

H

O-R

+

dell’acidità

dell’acidità

attività antiinfiammatoria.

attività antiinfiammatoria.

ritensione di Na+




effetti uricosurici

attivitàantiinfiammatoria antiifiammatorio

L’introduzione di sostituenti polari sull’alchile in posizione 4influenza l’attività.

γ-idrossifenilbutazone

NNO

O

OH

NNO

O

O

γ-chetofenilbutazone(ketobutazone)




L’introduzione di sostituenti polari sull’alchile in posizione 4influenza l’attività.

Derivati più attivi sono quelli con due fenili su entrambi gliatomi di azoto.

NNO

OR Altri sostituenti:

pirrolo,isossazolo

ciclopentani,ciclopenteni

Compostiattivi

Compostinon attivi

Metabolismo del fenilbutazone


NNO

O

fenilbutazone


NNO

O

OH

ossifenbutazone

NNO

O

OH

NNO

O

O Glu

NNO

OGlu

Metabolismo del fenilbutazone



NNO

O

OH

NNO

O

OH

OH

NNO

O

O

γ-chetofenilbutazone(ketobutazone)

NNO

O

OH

Glu

antiinfiammatorio



Trattamento artrite reumatoide, artritegottosa e malattie degenerative delle ossa.

Raccomandata l’assunzione con cibo e latte

E’ disponibile in compresse

ossifenbutazone

NNO

O

OH

NNO

O

fenilbutazone

Acidi arilalcanoici

Ar = arile o eteroarile

R = CH3, H o alchile

Tutti i composti hanno un centro di acidità (COOH, acido idrossammico,solfonammide...

Allungamento della catena tra porzione acida e anello aromatico

attività antiinfiammatoria

Ar

R

O

OH

Acidi arilalcanoici

Ar

R

O

OHAr = arile o eteroarile

R = CH3, H o alchile

enantiomero S-(+)responsabile dell’attività

antiinfiammatoria

L’introduzione di un metile in α al carbossile genera un centro chirale

Acidi arilalcanoici

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO

Indometacina (indocin)

COOH

CH3

S

F

H

O

H3C

Sulindac (clinoril)

Acidi arilalcanoici

COOH

CH3

H3CO

naprossene (Naprosyn

Ibuprofene (motrin)

H3C

CH3 COOH

CH3

chetoprofene (orudis)

O

COOH

CH3

flurbiprofene (ansaid, Oufen)

COOH

CH3

F

Acidi arilalcanoici

COOH

NH

ClCl

Diclofenac(Voltaren)

NH

OCOOH

H3CCH3

Etodolac(Lodine)

H3CO

CH3

O

Nabumetone(Relafen)

O

N

COOH

Ketorolac(Toradol)

Acidi arilalcanoici

COOH

NH

CH3

CH3

Acido mefenamico(Ponstel)

COONa

NH

Cl

CH3

Cl

Meclofenamato sodico(Meclomen)

Acidi arilalcanoici

Antipiretico più potente di aspirina eparacetamolo

Analgesico circa 10 volte più potentedell’aspirina

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO

Indometacina (Indocin)

Acidi arilalcanoici

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO



Sostituzione del carbossile con altrefunzioni acide

attività

L’efficacia può essere modulata: > acidità > attività

Acidi arilalcanoici

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO



Acilazione azoto indolico con acidialifatici o aralchilici

Derivati ammidici meno attivi di quellibenzoilici

Acidi arilalcanoici


Sostituenti in posizione 5 dell’indolo

Attività

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


Acidi arilalcanoici


Azoto indolico non è strettamentenecessario per l’attività

Analoghi 1-benzilidendienici sono attiviCOOH

CH3

S

F

H

O

H3C

(Sulindac)

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


Acidi arilalcanoici


N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


Sostituenti alchilici in posizione 2

Derivati più attivi rispetto a quelli sostituiticon un arile

Acidi arilalcanoici


N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


La presenza di un metile in posizioneα dell’acido acetico genera unachiralità

Solo la molecola di configurazione S(+)risulta responsabile dell’attività

Acidi arilalcanoici


N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


Conformazione preferita è quella in cui:

il gruppo N-p-clorobenzoilico è lontanodal metile in posizione 2 (cioè in posizionecis rispetto al metossifenile del nucleoindolico)

il gruppo N-p-clorobenzoilico risultanon coplanare con l’indolo a causadell’ingombro sterico tra il metile in 2 el’idrogeno in 7.

Effetti collaterali

Acidi arilalcanoici

Meccanismo d’azione

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


L’attività antiinfiammatoria, antipireticae analgesica dipendono dalla sua capacità diinibire la sintesi delle prostaglandine

•Disturbi al tratto gastrointestinale•Disturbi al SNC (vertigini, mal di testa)•tinnito

Acidi arilalcanoici

N

COOH

CH3

O

Cl

H3CO


Effetti secondari

Somministrazione con cibo o latte :

Indicazioni

Artrite gottosa

Artrite reumatoide

Spondilite anchilosanteOsteoartrite moderata o lieve

Metabolismo e assorbimento dell’indometacina

N

O

COOHH3CO

Cl

CH3

Indometacina

NH

COOHH3CO

CH3

N

O

COOHHO

Cl

CH3

NH

CO2

HO

CH3

Glu

N

O

CO2

H3CO

Cl

CH3

Glu

NH

COOHHO

CH3

Acidi arilalcanoici

E’ un profarmaco che viene convertito inun metabolita che agisce inibendo lacicloossigenasi

Antipiretico e antiinfiammatorio menopotente dell’indometacina

COOH

CH3

S

F

H

O

H3C

Sulindac (clinoril)

E’ uno dei FANS più utilizzati

Analgesico paragonabile all’indometacina

La sostituzione del sistema indolico con quello indenico porta a: minori effetti tossici a livello g.i. e del SNC

il sulindac risulta meno solubiledell’indometacina Cristalluria

Acidi arilalcanoici

COOH

CH3

S

F

H

O

H3C

Sulindac (clinoril)

La minore solubilità del derivatoindenico è stata compensata sostituendol’atomo di cloro dell’indometacina con unsolfinile


L’isomero (Z) è un antiinfiammatoriomolto più energico dell’isomero (E)

Metabolismo e assorbimento del sulindac

COOHF

S

CH3

H3C

O

COOHF

S

CH3

H3C

CO2

F

S

CH3

H3C

OO

GluCOOHF

S

CH3

H3C

OO

Metabolita attivo

COOHF

SH3C

O

OH

OH

CO2

F

SH3C

O

OH

OH

Glusulindac

Acidi arilalcanoici

Effetti secondari

Indicazioni

Artrite gottosa

Da assumere con il cibo

Spondilite anchilosanteOsteoartrite moderata o lieve

COOH

CH3

S

F

H

O

H3C

Sulindac (clinoril)

Irritazione tratto gastrointestinaleReazioni cutanee

Acidi arilalcanoici

Diclofenac (voltaren)

NH

ClCl

COOH presenta caratteristiche strutturali degliacidi arilalcanoici e degli acidi antranilici

Antipiretico e antiinfiammatorio piùpotente dell’indometacina

E’ uno dei FANS più utilizzati

Analgesico 6 volte più efficacedell’indometacina

Indicazioni:

Artrite gottosaSpondilite anchilosanteOsteoartrite moderata o lieve

Produzione prostaglandine

Acidi arilalcanoici


NH

ClCl

COOH

Meccanismi d’azione

Inibizione della cicloossigenasi

Produzione leucotrieni (LTB4)

Inibizione della via dellalipoossigenasi

Disponibilità di tale acido

Inibizione del rilascio di ac.Arachidonico e stimolazione del suo

riassorbimento

Sintesi del diclofenac

NH

ClCl

COOH

NH

ClClN

ClCl

O

Cl

NO

ClCl

COOH

Cl

NH2

ClCl

+(Ullmann)

Cu, K2CO3

∆

∆-CO2

Cl

O

Cl AlCl3

1) NaOH dil,

2) H+

∆

NH

ClCl

COOH

diclofenac

Acidi arilalcanoici



I due atomi di cloro in orto forzano l’anelloche li contiene fuori dal piano della porzionefenilacetica

NH

ClCl

COOH

Effetto di distorsione importante perl’interazione con il sito attivo dellacicloossigenasi.

Acidi arilalcanoici


Assorbimento e metabolismo

Solo il 50-60% della dose orale èbiodisponibile a causa di un’estensivametabolizzazione epatica.

NH

ClCl

COOH

Il metabolita principale è ossidrilato inposizione 4 e può contribuire all’attivitàbiologica complessiva

OH Il farmaco viene escreto principalmentecome solfato

Acidi arilalcanoici

Etodolac (lodine)

Rappresenta il prototipo di una nuovaclasse di antiinfiammatori: gli acidipiranocarbossilici

Solo l’enantiomero S(+) possiedeproprietà antiinfiammatorie

Presenta una minore incidenza di disturbi gastrointestinali a causadella maggiore inibizione della biosintesi delle prostaglandine a livello disinoviociti e condrociti reumatoidi rispetto alle cellule della mucosagastrica

NH

OCOOH

H3CCH3

antiinfiammatorio 50 volte più attivodell’aspirina e circa 3 volte più attivo delsulindac

Acidi arilalcanoici

Nabumetone (relafen)

E’ un profarmaco non acido che inseguito a metabolizzazione dà origine adun metabolita principale attivo.

Il nabumetone non essendo acido nonproduce danno primario significativo

una volta assorbito il farmaco èmetabolizzato in acido 6-metossifenilnaftalen-2-acetico (6MNA)

Efficace inibitore della sintesi delleprostaglandine nelle giunture.

H3CO

CH3

O

Metabolismo e assorbimento del nabumetone

H3CO

CH3

O

nabumetone

glucuronide

Metabolita attivoH3CO

OH

O

6MNA

HO

CH3

O

HO

CH3

OHH3CO

CH3

OH

Acidi arilalcanoici

Ibuprofene (motrin)

Primo analgesico da banco (moment)

E’ in commercio come miscelaracemica, sebbene la sua attività siadovuta quasi esclusivamente all’isomeroS(+).

EnantiomeroR(-)

H3C

CH3 COOH

CH3

EnantiomeroS(+)

in vivo

Acidi arilalcanoici

Ibuprofene (motrin)

L’inserimento di un metile in α alcarbossile di molti acidi arilacetici

H3C

CH3 COOH

CH3

Relazioni attività-struttura

Attivitàantiinfiammatoria

Effetti collaterali

Acidi arilalcanoici

Ibuprofene (motrin)

Il farmaco viene escreto quasicompletamente con l’urina, immodificatoo ossidato.


Il metabolismo consiste principalmentenell’ossidazione della catena laterale p-isobutilica

H3C

CH3 COOH

CH3

Indicazioni:

Artrite reumatoideOsteoartrite moderata o lieve

Trattamento della dismenorreaStati febbrili

Sintesi ibuprofene

H3C

CH3 CH3

O

H3C

CH3

HO CH3

Cl

COOEt

H3C

CH3 CHO

CH3

H3C

CH3 COOH

CH3

Cl

O

OEt+EtONa

H3C

CH3

COOEt

OH3C

1) H+

2) -CO2

H3C

CH3OH

CH3

OO H

1) H+

2) -CO2

Ibuprofene

<O >

Acidi arilalcanoici

Inibizione della biosintesi delleprostaglandine



O

COOH

CH3

Inibizione della sintesi deileucotrieni

Inibizione della migrazione deileucociti nelle giunture infiammate

Stabilizza le membrane lisosomialidurante l’infiammazione limitando ladistruzione dei tessuti.

Antagonizza la bradichinina che attiva i recettoriperiferici del dolore

Acidi arilalcanoici

Ha attività antiinfiammatoria,antipiretica e analgesica

Metabolismo e assorbimento


O

COOH

CH3

Può coniugarsi con acidoglucuronico

Può subire idrossilazionedell’anello benzoilico

Il gruppo chetonico può ridursi

Indicazioni: Artrite reumatoideOsteoartrite moderata o lieveTrattamento della dismenorrea

Acidi arilalcanoici


Inibisce la biosintesi delleprostaglandine

E’ circa 12 volte più attivodell’aspirina

Indicazioni:

COOH

CH3

H3CO

naprossene (Naprosyn)

Artrite reumatoideOsteoartriteTrattamento della dismenorreaacuta o lieveSpondilite anchilosante

L’isomero attivo è l’S(+); èl’unico FANS arialcanoico adessere in commercio comeenantiomero puro.

Acidi arilalcanoici


Sostituzione inposizione 6

Piccoli gruppilipofili (Cl, MeS, ) Composti attivi

gruppi di dimensionimaggiori Attività

Attività massima

COOH

CH3

H3CO


I derivati 2 naftopropionici sono piùpotenti dei corrispondenti analoghi acetici

Acidi arilalcanoici


può essere trasformato in derivato 6-desmetilato

I metaboliti non hanno attivitàantiinfiammatoria

COOH

CH3

H3CO


circa il 70% è eliminato come farmacoimmodificato o suoi coniugati

Acidi arilalcanoici

Più attivo dell’aspirina e del fenilbutazone

Primo FANS topico ad uso oculare(Ocufen)

COOH

CH3

F

Flurbiprofen (ansaid)

Inibizione della miosi operatoria indotta dallePGs nell’asportazione chirurgica dellacataratta.

Inibizione della miosi operatoria indotta dallePGs nell’asportazione chirurgica dellacataratta.

E’ antiinfiammatorio, antipiretico e antinocicettivo

Acidi arilalcanoici

COOH

CH3

F

Flurbiprofen (ansaid)

Il 60-70% del farmaco viene escretosottoforma di solfato e di glucuronide


Tutti i metaboliti che si formano risultanoinattivi

può subire idrossilazione in posizione 4’ onelle posizioni 3’ e 4’

Indicazioni: osteoartrite artrite reumatoide

Miosi operatoria

Acidi arilalcanoici

ketorolac (toradol)

Derivato eteroarilpropionico ciclizzato

O

N

COOH

E’ indicato solo come analgesicoperiferico per brevi trattamenti

Possiede attività antiinfiammatoriae antipiretica

Attività analgesica:

Paragonabile a quella degli analgesici adazione centrale

(analgesia equivalente a 12mg dimorfina)

Acidi arilalcanoici

ketorolac (toradol)

Meccanismo d’azione: inibisce la sintesidelle PGs

O

N

COOH

Metabolizzato a p-idrossi derivato e aglucuronidi escreti prevalentementetramite le urine

Acidi N-arilantranilici

COOH

NH

CH3

CH3


COONa

NH

Cl

CH3

Cl


Bioisosteri azotati dell’acido salicilico

Meccanismo d’azione: inibiscono la biosintesi delle PGs


COOH

NH

CH3

CH3


COONa

NH

Cl

CH3

Cl



disostituzione in 2’ e 3’ con gruppi uguali Attività


COOH

NH

CH3

CH3



disostituzione in 2’ e 3’ con gruppi uguali Attività

derivato 2’-Cl sostituito è più attivo di quello 3’-Cl sostituito

COONa

NH

Cl

CH3

Cl




Sostituenti sull’anello aromatico che forzanoquesta parte della molecola a non esserecoplanare con l’altra porzione aromatica

Attività

COOH

NH

CH3

CH3


COONa

NH

Cl

CH3

Cl




La sostituzione del gruppo NH con O,CH2, S, SO, NCH3

Attività

COOH

NH

CH3

CH3


COONa

NH

Cl

CH3

Cl




COONa

NH

Cl

CH3

Cl


Acidi m- e p-amminobenzoici

sono inattivi La posizione della funzione acida è

critica:

COOH

NH

CH3

CH3



COOH

NH

CH3

CH3


Unico farmaco di questa classe a produrreanalgesia centrale e periferica

Il metabolismo avviene attraversol’ossidazione stereoselettiva del CH3 in 3’ eglucuronidazione dell’acido e dei suoimetaboliti

COOH

Indicazioni: Dolore moderato

Dismenorrea primaria


Il metabolismo avviene attraverso:

Indicazioni: Dolore lieve o moderato

Dismenorrea primariaArtrite reumatoide o osteoartrite

coniugazione

ossidazione del gruppo metilico

idrossilazione aromaticaHOmonodealogenazione

COONa

NH

Cl

CH3

Cl


Oxicam

NS

NH

O

N

O OMe

OH

Piroxicam (feldene)

classe relativamente nuova di derivati 4-idrossi-1,2-benzotiazincarbossammidi

Unico rappresentante di questa classe adessere usato in clinica

inibisce la migrazione delle cellulepolimorfonucleate nel sito di infiammazione

Meccanismod’azione:

inibisce il rilascio di enzimi lisosomiali

impedisce l’aggregazione piastrinicaindotta dal collagene

inibitore della cicloossigenasi

Oxicam


NS

NH

O

R

O OR1

OH

Migliore attività conun metile

Arile o eteroarile

pKa compresa tra 4 e 6

le carbossammidi N-eterocicliche

sono più acide delle N-ariliche

Oxicam

Metabolismo

NS

NH

O

N

O OMe

OH

Piroxicam (feldene)

Prodotto principale derivadall’idrossilazione dell’anello piridinico eglucuronidazione

Si può avere idrossilazione aromatica inposizioni diverse dell’anello benzotiazinico

Nessun metabolita è attivo come antiinfiammatorio

Il piroxicam presenta una lunga emivita (sufficiente unasomm.ne giornaliera)

Impiegato per il trattamento osteoartrite e artrite reumatoide

Farmaci COX-2 selettivi

Acido arachidonico

COX-1 COX-2

STOMACOINTESTINO

RENEPIASTRINE

INFIAMMAZIONE

IL-1

TNFα+

-

Glucocorticoidi

IL-4

MACROFAGICELLULE ENDOTELIALI

CERVELLOOVAIE

costitutiva costitutiva inducibile


O

NHSO2Me

NO2

X

NHSO2R

EWG

Cy

R = alchileX = O o SEWG = gruppoelettronattrattore

Cy = gruppo arilicoeteroaromaticocicloalifatico

Nimesulide(aulin)

Sintesi nimesulide

NO2

Br

NH

O

SH3C

OO

NH

O

SH3C

OO

NO2

O-K+

+

NO2

O

CH3SO2Cl

NH2

O

H2

Ni/Raney

nimesulide

HNO3


S

S CH3O

O

Br

F

Dup697

O

S CH3O

O

O

rofecoxib

NN

SH3C

CF3

NH2O

O

celecoxib NO

S NH2O

O

CH3

valdecoxib

SC57666

SO2Me

SO2R

R=SO2MeR=SO2NH2


O

S CH3O

O

O

Rofecoxib(Vioxx)

NN

SH3C

CF3

NH2O

O

Celecoxib(Celebrex)

O

NHSO2Me

NO2

Nimesulide(aulin)

Sintesi rofecoxib

SH3C

O

CH3

SH3C

O

CH3

OO

SH3C

O

OO

Br

OH

O+

MCPA

Br2

O

S CH3O

O

ORofecoxib

base

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”I Farmaci Antiinfiammatori non Steroidei FANSI farmaci antiinfiammatori non steroidei comprendono: ± farmaci con proprietà antipiretiche ± farmaci con proprietà analgesiche