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Agua Para Uso Farmaceutico

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Agua que se utiliza en industria farmacéutica

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Page 1: Agua Para Uso Farmaceutico

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6013 PARTE 11: OPERACIONfS fl t\:,I( 11' , 11 1 1I 1 I ¡UI íA FARMACÉUTICA

cid 11I Ili 111111, 1"11 111 lI!pl ll lll l:S lll bilidad frente a la tempefll llll'II, I'I\ ' lll ll ll loH dl ll ll /\ 1 111 1'1j 1 iI )1.1 11 111 1111, 1 ('('; ll lc a la agitación, etc. No oltslll liI u. ,~() 1111 ¡Iv l:01l -li h 1111 "di III IIM, III l:Slructuraquúnica de la molécul ll , 111 1'llIil lly ll!l lIlI d!.:ducir,

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- Los II N l lI ' I ' I II I~ 1\1 1IIIIIIIilI 1111 Y 1I 1111 11 111 1111bicIlta1es son también criterios alta-1111' 111 1' 111.11\111 11111 1'1 1111 1,1\'l'!.: I!)1I dc los materiales y procedimientos pHra \.: 1 di 'HI III II II II di' 1111 11 1111 l,l Vli ['ofllla microencapsulada de un determin a¡J~) 11I\) <I ¡ 111 11 11 \11 11 1, Su 1/'I llH , po r consiguiente de seleccionar aquello:; par:í IIH' II'()1! tll

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Bibliografía

IIUllil ll N, S , MI¡ /1 11 '1/( 1/1 /,1'1/ 11/1111 1/ : /lJ I' IIIIit!s lIIul lnduSl rial Applications. !Vlarcel Dek­kI ' i 1111:, NI'w Y.)lh . /1)%.

1 )1'I IHI ' Y, 1',: M Ir ' I'lJ i ·I/.C/l / J,I'I.t Üll i u lI. and R eLated Drug Processes. Marce l D ekker Inc. N() w York : 1 ~84. .

Dü ll brow, rví.: M icrocapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy. CRC Press. Boca Raton, FL, 1992.

Kondo, A.: Microcapsule Processing and Technology. Marce l D e kke r Inc. Ne w York, 1979.

Nixon, J. R.: Microencapsulation. Marcel Dekker Inc. New York, 1976.

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Agua pa~a usos farmacéuticos

El agua es el excipiente o vehfc ulo más utilizado en Farmacia. Sus característi­cas fisicoquímicas le confIeren excelentes propiedades corno disolvente para sUSc tancias iónicas y polares; estas propiedades se deben a su elevada constante die­léctri.ca, a su mome nto dipol ar y a su carácter anfiprótico, el cu al le proporciona capacidad para la fo rmaci ón de pue ntes de hidrógeno. Debe indicarse, además , que se tra ta ele un líquido fi siológico y, por lo tanto, bien tolerado por el organis­mo y no tóxico. Su uso en prepa,rados farmacéuticos resulta prácticamente inocuo.

11.1. Aplicaciones del agua en Farmacia

Las aplicaciones farmacéuticas del agua son las que se indican a continuación:

- Vehículo para un gran número de preparados farmacéuticos. - Líquido de lavado (sola o con dete rgentes) para la maquinariá y utensilios

utilizados en la fabricación de medicamentos , así como para la limpieza de los frascos o envases que van a contener medicamentos.

- Medio de transfere ncia térmica: vapor para calentamiento, agua de refri­geración, e tc.

En este capítulo se estudian las características que debe presentar el agua para su utilización en los dos primeros aspectos comentados, así como los procedimientos para su obtención, puesto que la última aplicación (medio de transferencia térmi­ca) no requiere el uso de agua con especiales controles sanitarios.

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Page 2: Agua Para Uso Farmaceutico

6 10 PARTE 11 : OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

11.2. Tipos de agua

En las farmacopeas se identifican varios tipos de agua que , según su modo de obtención o preparación, poseen diferentes características que determinan su cam­po de utilización, Para cada uno de ellos se establecen los requisitos que deben cumplir.

¡ , .2. ,. Agua potable

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,~~;;'c,'c~ 'I, El agua potable posee características adecuadas para el consumo humano.' .. ;:~:;:: Según su origen, puede contener can. tidades variables. de sustancias disueltas o en . :., J'" suspensión e impurezas biológicas que no deben superar límites que representen algún perjucio para la salud. ._._~, '- Para conseguir las exigencias mínimas, desde su captación' hasta que se envía '~:~'f': a la red de suministro, sufre una serie de tratamientos, de los cuales los más impor- ;(:." tantes son la sedimentación, el tratamiento con carbón activo, la ozonización y la ' l. c1oración. I

A partir del agua potable se obtienen los distintos tipos de agua utilizados en 1 Farmacia. . ,

l' .2.2. Agua purificada

Es un líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido, obtenido por desminerali­zación del agua potable mediante un método adecuado (destilación, intercambio iónico, etc.). En la farmacopea se indican los límites de acidez y alcalinidad, la con­centración de aniones y cationes tolerados, las sustancias oxidables, así como del residuo seco.

Se emplea para la fabricación de la mayoría de las formas farmacéuticas. Cuan­do se utiliza para elaborar disoluciones para diálisis, el agua purificada debe cum­plir con un ensayo adicional referente al contenido límite de aluminio.

Aunque la farmacopea no da indicación acerca de la pureza microbiológica del agua purificada, el farmacéutico debe tenerla en cuenta cuando la utiliza.

l' .2.3. Agua para preparación de inyectables

Es el agua destinada a la preparación de medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoSo o para la disolución o dilución de preparados parenterales de preparación extemporánea.

Se obtiene por destilación a partir de agua potable o purificada. Debe cumplir con unas indicaciones específicas y estar libre de pirógenos,

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CAPíTULO 1 1 : AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS

Dentro del agua para preparación de inyectables se debe distinguir elll re:

- Agua para preparaciones inyectables a granel. En este caso, tras la destilil ­ción, el agua debe recogerse y conservarse en condiciones que eviten el cre­cimiento de microorganismos y cualquier ot ra contaminación.

- Agua estéril para preparaciones inyectables. Es el agua para preparados inyec­tables a granel distribuida en ampollas o recipientes adecuados, ce rrados y esterilizados por calor en condiciones que aseguren que el producto se man­tenga exento de pirógenos. Además, examinada en condiciones adecuada" de visibilidad, debe estar exenta de partículas en suspensión,

11 .3. Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico

A partir del agua de red, y en función sus características fisicoquímicas, se uti­lizan distintos métodos para obtener agua purificada.

La descalcificación es un proceso primario para el tratamiento del agua de red que consiste en eliminar los iones Ca+2 y Mg+2, También se denomina "ablanda­miento del agua". Se utiliza un intetcambiador de cationes que s.e regenera con una solución de cloruro sódico. Todas las sales del agua trátada se transforman en sales de sodio. El grado hidrotimétrico del agua tratada es prácticamente nulo. Su pH y su alcalinidad permanecen invariables. Es la depuración más simple que se realiza a partir del agua de red.

, , .3. ,. Destilación

La destilación es un proceso de fundamental importancia en la producción de agua para uso farmacél.lJ:ico, especialmente cuando el agua está destinada a la fabri­cación de inyectables.

La destilación, desde el punto de vista general, es una operación de separación en la que, por cambio de estado físico (vaporización), es posible separar un líquido de los sólidos disueltos en él o bien separar los líquidos componentes de una mezcla. Consis­te en someter los diversos constituyentes de la mezcla a condiciones de evaporación diferenciales. Como es sabido, el proceso de destilación depende de la temperatura y de la presión, factores que están íntimamente relacionados. La operación requiere apor­te de energía y se realiza en aparatos denominados "destiladores". Todos los disposi­tivos modernos que se utilizan en la industria se caracterizan por el aprovechamiento de energía y la reducción de la cantidad de agua necesaria para la refrigeración.

A nivel industrial se utilizan tres sistemas:

- Destilador de efecto simple. - Destilador de doble efecto. - Destilador por termocompresión,

Page 3: Agua Para Uso Farmaceutico

612 PARTE 11 : OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

Generalmente, los destiladores se alimentan con agua desmineralizada obteni­da por bipermutación y, de este modo, se evita la formación de depósitos calcáreos.

A) Destilación por efecto simple

Mediante este procedimiento, el agua se evapora por calentamiento y poste­riormente se condensa, enfriándola mediante un circuito de agua fría.

El dispositivo que se utiliza (figura 11.1) consta de dos partes:

- El evaporador. Se alimenta, a nivel constante, con agua des mineralizada y se calienta mediante resistencias eléctricas protegidas con cuarzo o con vapor de agua sobrecalentado (t > 100 oC) que circula por el interior de una cana­lización. En la parte superior suele disponerse un deflector, con el fin de evi­tar que la corriente de vapor pueda arrastrar gotículas de líquido no desti­lado hacia el condensador.

- El condensador o refrigerante. En él se condensan los vapores. Para abara­tar el proceso, el agua que se va a destilar se puede utilizar para refrigerar el vapor, haciéndola circular por la camisa que rodea el serpentín. De este modo se consigue un precalentamiento de la misma antes de su introducción en el evaporador, reemplazando, en igual cantidad , el agua que abandona este último recipiente transformada en vapor. Como consecuencia de la mayor cantidad de agua requerida en la refrigeración, el resto se pierde.

Tanto el evaporador como el condensador son, en general, de acero inoxida­ble o de vidrio neutro para evitar la cesión de impurezas al agua que se destila.

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A. Evaporador 8. Derle l~tor

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CAPíTULO 1 1 : AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS 61 :

B) Destilación por efecto doble

Se trata de un aparato más complejo, concebido para una recuperación important de calorías. El más simple consta de dos evaporadores de acero inoxidable, un canden saciar y ur. refrigerante. El agua que alimenta las calderas es agua descalcificada o desic nizada, la cual atraviesa en primer lugar el condensador, con lo que aumenta su tempe ratura (tiene lugar una recuperación de calorías) y se reparte en ambas caldera manteniéndolas a nivel constante. Este dispositivo se esquematiza en la figura 11.2.

_ La caldera 1, o de primer efecto, se calienta por un serpentín por el que cil cula vapor sobrecalentado (por ejemplo a una presión de 2 atm la temperatl ra del vapor será de 120 OC). También en este caso, se puede calentar ca resistencias eléctricas. En esta caldera se mantiene, además, una presió superior a 1 atmósfera, de modo que el agua hierve a temperatura superic a 100 oc. Para una presión de 1,5 atm, el agua hierve a 110 oc.

_ El vapor generado en la caldera de primer efecto (110 oC) llega a la calder 2, o de segundo efecto, que se encuentra a presión atmosférica , por lo qu el agua hierve a 100 oc.

_ El va!'or generado en la caldera de segundo efecto se condensa en el se] pentín del condensador donde cede calorías al agua con la que se alimer tan las calderas o evaporadores. El agua, ya condensada, termina de enfria: se en el refrigerante, donde se une con el agua obtenida al condensarse ( vapor procedente ele la caldera 1, puesto que , al ceder calor para calenté el agua de la caldera 2, se condensa. Este último refrigerante está atraves¡ do por un serpentín alimentado con agua potable. "'

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Page 4: Agua Para Uso Farmaceutico

614 PARTE 11: OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

Este tipo de aparatos permite una recuperación importante de calorías, lle­gándose a pérdidas de sólo un 10% de las calorías suministradas.

Este dispositivo puede servir también para la obtención de agua bidestilada. Para ello, la caldera 2 se alimenta únicamente con el agua condensada proceden­te de la caldera 1, gracias a una llave de tres pasos, y sólo llega agua al I'efri¡;cran­te a través del condensador, es decir, procedente de la caldera 2, puesto que todo el agua procedente de 1 se vierte a 2. El rendimiento del aparato se ve sensible­mente reducido cuando se utiliza como bidestilador. Así, un aparato que produz­ca 200 IIh de agua destilada, al funcionar como bidestilador, reduce la producción hasta 90 l/h.

Existen aparatos de triple y cuádruple efecto permiten una mayor recuperación de caloóas, pero, evidentemente, aumentan la complejidad de la instalación.

C) Destilación por termocompresión

.. E l funcionamiento de este sistema es distinto de los comentados anteriormente.

- La destilación se realiza a presión ligeramente inferior a la atmosférica. - Mediante compresión, la condensación del vapor se realiza a la misma tem-

peratura, sin necesidad de agua de refrigeración. - El aparato se calienta por electricidad y está perfectamente calorifugado

para evitar pérdidas de calorías.

De forma sucinta, el funcio.namiento del sistema es el siguiente (figura 11.3). E l agua, descalcificada o desionizada, entra por la parte inferior de la caldera (A) y llega caliente al cuerpo de la misma mediante un dispositivo de nivel constan­te (D). En la caldera se ca lienta mediante las resistencias (C). Estas resistencias liberan muchas calorías al poner en marcha el aparato con el fin de ll evar toda la masa de agua de la caldera a unos 96 oc. Posteriormente, el aporte de energía se reduce notablemente, de modo que sólo se suministran las calorías que pierde el sistema.

Cuando se ha alcanzado la temperatura deseada (aproximadamente 96 oC), el ciclo empieza con la puesta en marcha del compresor (F) y la regu lación de la dife­rencia de presión entre el interior del condensador (8) y la caldera (A). Así pues, se crea una disminución de !presión en la caldera y una sobrepresión en e l con­densador; por tanto, el agua de la caldera empieza a hervir a pesar de estar a 96 oc debido a que la presión es menor de 760 mmHg.

E l vapor de agua es conducido por un circuito hasta el compresor (F) donde es comprimido y, por lo tanto, la presió,n aumenta, es decir, será superior a, por ejem­plo, 760 mmHg, mientras que la temperatura es aproximadamente de 96 oC, por lo que parte del vapor se condensará por las tuberías y, sobre todo, en el conden­sador (B), produciéndose una liberación de caloóas hacia la caldera (A), de modo

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CAPíTULO 11 : AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS 615

que sirve para aumentar la ; Jp ::: ~. "' .. ~:r ~, Gel ~16Uj Je~';¡ilcit.icad a ü desionizada que

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se, cediendo algo de calor al agua que alimenta el sistema (e's decir, precalienta el agua que entra a la caldera), de modo que su temperatura desciende hasta la tem-

peratura ambiente. Mediante este si.s tema, las resistencias sólo tendrán que suplir unas pocas calo-

rías para mantener la caldera a 96 oC, lo que supone un alto rendimiento calorífi­co. De hecho, las calorías que deben suplir las resistencias son las que se ceden al exterior que, por estar calorifugado el aparato, son mínimas.

En la industria farmacé utica, en general, este es el sistema más utilizado, pudién-

dose obtener, según los modelos, 10.000 l/h.

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~1~4=' FIGURA 11 .3 . Desti lador par termocompresión

¡ ¡ .3.2. Intercambio iónico o permutación

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El inglés Thomas Way descubrió en 1850 que ciertos minerales del grupo de las zeolitas eran capaces de perder sus átomos de sodio cuando el mineral se sumer­gía en una disolución cálcica, sin que se modificara la estructura cristalina, pues el calcio desplaza al sodio y ocupa su lugar, es decir, se produce un intercambio de cationes. Si a continuación se sumerge la zeolita (cargada de calcio) en una diso-

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616 PARTE 11: OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

lución concentrada de iones sodio, se proJuce de nuevo el intercambio y la zeoli­ta vuelve a contener sodio en su estructura. Esto demuestra que e l intercambio de iones es un proceso reversible.

Ya en 1906, Gans sintetizó los sílicoaluminatos alcalinos hidratados, de carac­terísticas similares a las zeolitas, a los que dio el nombre de "permutitas". Con ellas se podía realizar la descalcificación del agua para disminuir su dureza y obtener las aguas blandas (se eliminan el calcio y el magnesio , pero no otros iones).

El proceso de intercambio iónico tal y como se ha descrito sólo permite elimi­nar cationes. Sin embargo, con el fin de eliminar tanto cationes como aniones de una solución, en la actualidad se utilizan los cambiadores de iones, también cono­cidos como "resinas cambiadoras de iones".

Estas resinas son compuestos sintéticos insolubles que poseen un esqueleto macromolecular, con estructura reticular tridimensional, dotada de un cierto núme­ro de grupos polares como parte integral de la estructura polimérica. Los iones intercambiadores están unidos a los grupos polares por enlaces covalentes (e lec­tlovalentes) y constítuyenlos grupos activos. En el seno del agua se pueden ioni­zar produciéndose, en este caso, un intercambio entre los iones intercambiadores (activos) y los iones del mismo signo que se encuentran en el medio acuoso que rodea al intercambiador manteniendo la electroneutralidad del sistema. En resu­men, se puede definir el intercambio jónico como un proceso por el cual los iones que se mantienen unidos por fuerzas electrostáticas a grupos funcionales cargados situados en la superficie de un sólido, son cambiados pOI iones de igual carga pre­sentes en una disolución, cuando en ésta se sumerge dicho sólido.

Las estructuras poliméricas de las resinas de intercambio iónico pueden obte­nerse por:

- Condensación de formaldehído (formol) con fenol o con una amina (urea) . - Copolimerización del estireno con divinilbenceno. El polímero del estire-

no es linea l, pero el copolímero con e l divinilbenceno es cruzado, tridi­mensional.

Las más utilizadas en el proceso de intercambio iónico son las obtenidas por copoJimerización del estireno con divinilbenceno. Estas resinas no tienen, eviden­temente , capacidad intercambiad ora. Para conseguir esta capacidad, en el polímero deben incluirse los grupos activos sobre los que tendrá lugar el intercambio ióni­ca. Esta incorporación puede producirse antes del proceso de polimerización (por unión al monómero), durante el proceso de polimerización o también por fijación a la estructura del polímero una vez formado.

En una resina de intercambio', la parte que se intercambia se denomina "con­traión", mientras que la parte que permanece unida a la resina se denomina "ion fijo".

En función de Jos grupos polares que se incorporan al esqueletQ macro mole­cular, las resinas pueden clasificarse en catiónicas y aniónicas (cuadro 11.1).

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CAPíTULO 1 1 : AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS 617

CUADRO 11 .1 Clasifirnr.ión de las resinas

CATIÓNICAS

Intercambiadores de cationes fuertes Grupos sulfonados (R-S03H)

Intercambiadores de cationes débiles que sólo Grupos corboxílicos (R-COOH)

reaccionan con sales de ácidos débiles

ANIÓNICAS

Grupos amonio cuaternario (R-N(CH3bO H) Intercambiadores de aniones fuertes Intercambiadores de aniones débiles que sólo

Grupos omino (R.CH2-CH2-N-(CH2-CH3h)

reaccionan con ácidos fuertes

Las resinas intercambiado ras de carácter catiónico pueden tener como grupo~ funci.onales grupos sulfónicos, carboxílicos o fenólicos, que confieren a las resinm un grado de acidez distinto. Así las resinas derivadas de un ácido fuerte (H2S04

:

configuran las resinas catiónicas fuertes ; por otro lado, las que poseen grupos caro

boxílicos constituyen las resinas catiónicas débiles. Por otra parte, las resinas intercambiado ras de aniones que contienen come

unidad funcional grupoS amonio cuaternario constituyen las resinas aniól1icas fuer tes; si contienen grupoS amino terciarios o secundarios constituyen las resinas anió

nicas débiles. Esquemáticamente, el proceso ele intercambio iónico puede representarse dI

acuerdo con la reacción:

Resina de intercambio catiónico Ji/erte R-S03H + Na+ ~ R-SOjNa + H+

Resina de intercambio aniónico f uerte R-N+(CH)PH- + eL- ~ R-W(CH)JeL- + OH-

El empleo de una resina catiónica da lugar a agua sin cationes pero ácida. Pe el contrario, la utilización de resinas aniónicas produce agua sin aniones pero bás ca. Debido a ello se suelen conectar una resina catiónica Y una aniónica en serie

se neutralizan los grupoS H+ con los grupoS OH-o Un esquema del proceso de obtención de agua desionizada por intercamb

iónico se expone en la figura 11.4. Puede añadirse una tercera columna que tier por misión regular el pH de salida del agua a un valor de pH 7 ± 0.1.

El paso continuo de agua através de las resinas de intercambio iónico dete mina que todos los iones intercambiables ele la resina sean reemplazados por 1, iones del agua, con lo cual la capacidad del cambiador se agota. Por ello , las re:

Page 6: Agua Para Uso Farmaceutico

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618 PARTE 11: OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

nas deben regenerarse periódicamente en función de valores de resistividad, temen­do en cuenta que el agua químicamente pura presenta una gran resistencia al paso de la corriente eléctrica y apenas conduce « 10 microS). La regeneración s::; ro:: :.: · liza, usando una solución de ácido fuerte para resinas catión icas y una solución básica fuerte para resinas amónicas.

Agua IHInI

desminerallzat

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~ -dellli~~~:l i z8da

FIGURA 11.4. Esquema del proceso de intercambio iónico. Regeneración: A, solución ácida; B, resina ca tiónica; e, solución alcalina; y D, resina aniónica.

11 .3.3. Ósmosis inversa

El fenómeno de ósmosis puede observarse cuando se ponen en contacto dos soluciones salinas de diferente concentración, separadas ~r una membrana semi­permeable que sólo permite el paso de agua a su través, pero no de otras molécu­las o iones que se encuentren disueltos. En estas condiciones, el.agua pasará de la solución menos concentrada a la más concentrada hasta alcanzar el equilibrio.

En la figura 11.5. se representa un sistema de dos compartimentos, A y B (solu­ción salina yagua, respectivamente), separados por una membrana semipermea­ble. En estas condiciones se produce un paso de agua pura del compartimiento B hacia el compartimiento A. El nivel asciende en el compartimento A hasta que la presión producida por la columna de líquido anula el flujo de agua pura. En este momento se ha alcanzado el equilibrio osmótico, siendo el valor de esta presión hidrostática el correspondiente al de la presión osmótica de la solución A.

Si ahora se aplica, sobre el compartimento de la solución salina, una presión superior a la presión osmótica, se consigue un flujo continuo de agua pura en sen­tido inverso al anterior, quedando las sales retenidas por la membr,ana; éste es el fundamento de la ósmosis inversa , que permite obtener agua desionizada.

l

1

CAPíTULO 11 : AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS

Presión

i Membrana sernipe nneable~

FIGURA 11.5. Esquema representativo de la ósmosis inversa.

EH la ~,~ n; (), i s in versa. se utilizan las membranas denomin aclc1s semipermea­bies, que dejan pasar el agua, pero que reúenen del 0U al 9\1'10 de la mayo na I..ie los elementos rrunerales disueltos Y el 100% de las materias coloidales más finas (bacte-

rias, sílice coloidaL.). En la actualidad se comercializan dos tipos de membranas:

_ Membranas de acetato de celulosa (mezclas de monoacetato, diacetato Y

triacetato) , _ Membranas de pollarnilb~ <t .. o, c,.:i t::::.:~

LE primen\s lTl embran:ls que se utilizaron eran de ace tato de celulosa. Éstas se adapthH :t un fuerte caudal por unidad de surerfic ie y se utilizan en forma tubu­lar, en forma plana arrollada el1 espiral. Un esquema de un módulo de membrana

arrollada en espiral se representa en la figura 11.6.

B~ ttttiii

e A. SlIlidl'l del concenu~ulo B. Salida del lIyua IJUriticlltla

C. Agua de alimcnhu;¡im

FIGURA 11 .6. Membrana en formo de fibras arrollada en espiral.

Por el contrario, las membranas de poliamida tienen menor caudal específiCO. Por ello se fabrican en forma de fibras huecas para obtener un máximo de superficie por

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~t

620 PARTE 11: OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

unidad de volumen, aproximadamente 15 veces mayor que las membranas arrolladas en espiral. Un esquema de fibra hueca se representa en la figura 11.7.

1 . Membrana delgada

2. Capa porosa espesa Que actUa de soporte de la membrana

.. FIGURA 11.7 Esquema de una fibra hueca.

Las membranas se unen en elementos denominados módulos y el esquema de aplicación más sencillo consiste en poner en serie una bomba de alta presión y un módulo de ósmosis inversa: el agua pura atraviesa la membrana bajo el efecto de la presión, en tanto que un efluyen te concentrado (rechazo) se recoge en continuo por medio de una válvula de expansión, de acuerdo con la figura 11.8.

B

A

c

o --+-~ F

A .A.gua de alime ntación B. Bomba de alta presión C. Módulo de ósmosis inversa D. Membrana semipermeable E. Agua desmineralizada

E

FIGURA 11.8. Esquema de una unidad de ósmosis.

En la prác t-ic-<t, a nivel industrial, dado que para obtener un agua desionizada por intercambio iÓnico, las columnas deben regenerarse muy a menudo, la dura­ción de las mismas tiene un tiempo limitado. A fin de reducir costes, se utiliza un método mixto que consiste en disponer en serie un sistema de ósmosis inversa segui­do de un sistema de intercambio iónico_

CAPíTULO 11: AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS 621

Mediante los procedimientos descritos, es posible obtener un agua cuya ¿ali~ dad se identifica como agua purificada. Las especificaciones y características de este tipo de agua se consignan en la Farmacopea europea.

11.4. Agua para inyectables

De acuerdo con la Farmacopea Europea el agua de uso farmacéutico destina­da a la preparación de inyectables puede ser:

- Agua para preparaciones inyectables a granel. - Agua esterilizada para preparaciones inyectables.

El agua para preparaciones inyectables a granel es aquella que se utiliza como vehículo para la preparación de estas formas farmacéuticas.

El agua esterilizada para preparaciones inyectables es el agua que se utiliza para disolver o diluir sustancias o preparaciones inyectables antes de su utilización.

Estos tipos de agua se pueden obtener a partir de agua destilada o purificada; sin embargo, la Farmacopea Europea sólo admite agua destilada para la obtención de agua para inyectables. El agua para inyectables estéril debe poseer esa cuali­dad. En todos los casos, el agua debe estar exenta de pirógenos.

La materia orgánica residual presente en el agua procedente de la contaminación microbiana es la causa de la presencia de pirógenos en la misma. Estas sustancias indu­cen la aparición de fiebre cuando se administran por vía intramuscular o intravenosa.

Tanto el agua para inyectables como el agua estéril para inyectables, se exige que estén exentas de pirógenos. Para garantizar agua apirógena, tal como se explica en el apartado de almacenamiento, el agua destilada debe mantenerse continuamente a una temperatura elevada de 70-80 oC como mínimo hasta el momento de su utilización.

El control de los pirógenos en el agua puede realizarse mediante dos pÍocedi­mientos:

- Utilizando conejos a los cuales se les inyecta el agua que se va a controlar por la vena marginal de la oreja. Se mantiene al animal en un cepo y se le coloca una sonda en el ano conectada con un detector de temperatura. :Mediame el ensayo de endotoxinas bacterianas (técnica biológica denomina­da comúnmente "ensayo LAL"). Conviene resaltar que no todos los piró­genos son endotoxinas bacterianas, aunque la mayoría de las sustancias piro-, génicas son endotoxinas (lipopolisacáridos de origen bacteriano).

El LAL (limulus amebocyte lysate) es un lisado de células sanguíneas (ame­bocitos) procedente de un tipo de cangrejo americano (Limulus polyphemus). Al mezclar una disolución en la que estén presentes endotoxinas con una disolución de este lisad?, se produce turbidez, precipitación o gelificación de la mezcla. La

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622 PARTE 11 : OPERACIONES BÁSICAS EN TECNOLOGíA FARMACÉUTICA

velocidad de esta reacción depende de la concentración de endotoxina, del pH y de la temperatura. La reacción tiene lugar en presencia de ciertos cationes diva­lentes, así como de un sistema enzirnático coagulante y una proteína capaz de coa­gular, que aporta ellisado.

El ensayo se lleva a cabo de manera que se evite Id contaminación microbiana. El límite de endotoxinas bacterianas para el agua para inyección establecido

en la Farmacopea es de 0,25 UI/mI.

11.5. Almacenamiento del agua'

Una vez obtenida el agua, debe almacenarse en condiciones adecuadas según el tipo de agua de que se trate .

Cuando se trata de agua purificada, se almacena en recipientes de acero inoxi­daBle en los cuales se coloca como respiradero un filtro de carácter hidrófobo, de 0,45 mm, para controlar el aire que penetra en el depósito. El agua se conserva generalmente en recirculación entre, como mínimo, dos recipientes, y mediante un sistema de rayos ultravioleta se puede mantener el bajo contenido microbiológico.

Cuando se trata de agua para inyectables, debe tenerse en cuenta el carácter apirogénico de la misma. Cuando se recoge el agua destilada sin contenido micro­biano, ha de procurarse que ésta no se contamine, pues, aunque con tratamiento posterior pudiera esterilizarse, quedarían residuos orgánicos, germen de la proli­feración de pirógenos. Por este motivo, el agua para inyectables se almacenéi 0: : 1

calderas o tanques especiales de acero inoxidable que permiten la recirculación continua del agua y a una temperatura de 7.0 oC como mínimo.

11 .6. Validación de sistemas de agua purificada y agua para inyectables

El control de los diferentes tipos de agua debe realizarse, obviamente , antes de su utilización, comprobando que se cumplen todas las especificaciones, tanto desde un punto de vista químico como bacteriológico , que exigen las farmacope­as y, en concreto, las exigidas por la Farmacopea E uropea, que se han c;crnentadc, anteriormente. No obstante, en la actualidad se aplica más el cOrlc¡,;prc ce Yél:i,l Cl ­ción de los sistemas para la obtención de agua que el exclusivamente de control de la misma. En este epígrafe no se pretende realizar un estudio monográfico de la validación de estos sistemas, sino ul:\ comentario general acerca de los mismos.

Las normas para la Correcta Fabricación de Medicamentos indican que las fuen­tes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada deben controlarse periódicamente, a fin de detectar cualquier contaminación química y biológica y, en su caso, de endotoxinas. El objetivo de la validación de un equipo de tratamiento de agua es garantizar que el sistema de obtención, mantenimiento y distribución del agua

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CAPíTULO 11 : AGUA PARA USOS FARMACÉUTICOS 623

purificada o del agua para inyectables esté correctamente instalado yqlle TI,Ytbajecfe <i'::,-,= forma que produzca una calidad de agua que cumpla con las especificaciones c1e fa'" '-"' Farmacopea Europea. Ésta especifica límite'.; c~l .,: Cé::'é: .• '''i, '",. :,·: ___ . . " . .. oo.

cretalí'mites de cO[1tami[1aci ,;,~ :::; , ..... ;.: :- ~, . ¿c" ";~, ,,: :~\ULlvO , " (ti1 J<:: [;:;cl1LDl1' elcoQt[oL~~.,-==c_"'::3 J~ !8 ~ . ;~ : ." ; ,, ' o .je::;: d c::iwblecerse unos valores máximo y. mínimo de cOiúamiriaéiÓp'::;; biológica que se expresan como número de unidades formadoras decoioruás"'(ú{é)';':~, contenidas en un determinado volumen de acrua. c _ _ c.· ':.:c·cc·:~;::i::¿~ b ,.-.-., _·_,¡,"·~"":,·7~

A nivel industrial , se establecen los límites propuestos por la USP XXI y pór -~:: la FDA. Estos i:~~i :~s ~e e:qJon:: :-: e:~ i~· ( '-tfl ,.lr~) 1.1 .2.

CUADRO 11 .2 Límites de contaminación biológica propuestos por la USP XXI y por la FDA

TIPO DE AGUA USP XXI FDA

Aguo purificado \00 ufc/ ml 50 ufc/ml no pseudomonas

Aguo poro inyectables 50 ufc/ml \ O ufc/ml no pseudo monas

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,,~ ''; ; j -.: '; J-l~ ,,;; ;;, ; . ,: •. : ~ ::::'::~',:~ '/ ntl") ri" :¡. ··· :I·) I ; Po r e:iemp!(), to nnn· do como norma los requerimientos ele la FDA pélfa el agua pU nllGClc.Lcl, c:: ,1' ''--'. ',­

alerta podría ser de 25 ufc/mI, y el de acción, de 50 ute/mI. La presencia de pseudo­monas a cualquier nivel requeriría una investigación inmediata.

En líneas generales, un protocolo de validación debe incluir tres aspectosJun-

damentales que se pueden resumir en:

_ Cualificación del estado físico de las instalaciones. _ Cualificación de las operaciones. _ Ensayo o controles analíticos (químicos y bacteriológicos), así como pun-

tos de muestreo para la validación.

"Agua purificada" , en Farrrwcvyc'" ,.". Aroxtegui , M.: "Disolve ntes de uso farmacéutico' . en [ . .' .... c.

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