AGTK Wehrend Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze

AGTK Wehrend

Vorlesung: FortpflanzungWintersemester 2006/7, 5. Fachsemester

- Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze

AGTK Wehrend

Östrogene- nur hohe Werte im Proöstrus, leichter Anstieg um den Geburtstermin < 20 pg/ml

- hohe Empfindlichkeit der Hündin gegen freie Östrogene(letale Dosis bei 0,16 – 1 mg/kg)

Myelotoxische Wirkung lokale WirkungHemmung und Überstimulation von Zelllinien

Leukozytose – Leukopenie – Infektionsanfälligkeit

Erythrozytopenie

Thrombozytopenie

Panzytopenie, Verbluten

Proliferation des Endometriums

GLZH - Pyometra

AGTK Wehrend

ÖstrogeneRichtlinien für den Einsatz:

- Überdosierung vermeiden- Hündin darf keine Hypoproteinämie aufweisen- nur natürliche Östrogene verwenden (kurze t 0,5)- nicht bei Progesterondominanz

Potenzielle Indikationsgebiete:

- Nidationsverhütung

- Läufigkeitsinduktion

- Lactatio sine graviditate

- Alopecia der kastrierten Hündin

- Juvenile Vaginitis

- Harninkontinenz


- Nidationsverhütung

- Läufigkeitsinduktion


- Alopecia der kastrierten Hündin

- Juvenile Vaginitis

Antigestagene

Antiprolaktine

Testosteron?

AGTK Wehrend

Östrogene

Maßnahmen bei Östrogenvergiftung:

- Prednisolon (1 – 1,5 mg/kg /KM oral) alle 12 Stunden nach zwei Wochen Dosisreduktion um ein Viertelalle zwei Wochen ausschleichend um ein Viertel reduzieren

- Die besten Erfolge sind zu erzielen, wenn die Behandlung begonnen wird, bevor Blutbildveränderungen nachgewiesen werden können.

- Alternativ bietet sich eine spezifische Therapie mit Filgastrim an.

AntiöstrogeneTamoxifen

Beim Hund Metabolisierung zu östrogenwirksamen Stoffen

AGTK Wehrend

Prolaktin - Antiprolaktine

Bedeutung: - luteotropher Faktor in zweiter Graviditätshälfte- Mammogenese, Laktogenese, Laktation- Brutpflegeverhalten- Reduktion sozialer Auseinandersetzungen

Freisetzung ist gekoppelt an:

- Zyklusstadium- Tageszeit (hohe Werte nachts)- Jahreszeit: Anstieg im Frühjahr

AGTK Wehrend

Prolaktin

Ausschüttung aus der Adenohypophyse (HVL) (lactotrophen Zellen)

- daneben Prolaktin extrahypophysealen Ursprungs

Inhibitoren: Dopamin aus dem Hypothalamus

Bindet an D-Rezeptoren der lactotrophen Zellen

Hemmung der Prolaktinausschüttung

D-Rezeptor-Antagonisten

AGTK Wehrend

Antiprolaktine

Bromokriptin: - D2-Dopaminagonist- 2 x täglich, 20-40 g/kg Tagesdosis, oral- nur humanmedizinische Präparate- Nebenwirkungen: Erbrechen, Depression, u.a.

Cabergolin: - D2-Dopaminagonist (spezifischer)- 1-2 x täglich, 5 g/kg Tagesdosis, oral- vetmed Produkt Galastop® CEVA- weniger Nebenwirkungen, längere Halbwertszeit

Metergolin: - Antiserotoniner Effekt- 2 x täglich, 200-400 g/kg Tagesdosis, oral- vetmed Produkt Contralac® Virbac- Verhaltensveränderungen

Unspezifisch: Östrogene, Gestagene, Testosteron

AGTK Wehrend

Antiprolaktine



- Vorverlegung der Läufigkeit

- Gesäugerückbildung

- Absetzen der Welpen

- Abortinduktion

Behandlungswürdigkeit?

< 4 Monaten infertil

Mastitistherapie, Mammatumor-OP

Behandlungswürdigkeit?

Zeitpunkt

AGTK Wehrend

Progesteron

LH

ProlaktinAntiprolaktine

Cabergolin (Galastop®)

AGTK Wehrend

Prostaglandine

AGTK Wehrend

Prostaglandine: - verschiedene Protokolle - Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf- vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes- Nur natürliche Prostaglandine verwenden – sonst zu lange

Halbwertszeit- Enantiomere oder Racemate


- Abortinduktion

- kons. Pyometratherapie


- Abortinduktion

- kons. Pyometratherapie

- Antigestagene, Antiprolaktine

- Antigestagene

AGTK Wehrend

Prostaglandine: - verschiedene Protokolle: niedrige Dosierung in hoher

Applikationsfrequenz- Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf- vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes

Progesteronwerte < 1ng/ml

200 - 250 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage)

100 g/kg KM s.c. 3 mal täglich über 2 Tage

200 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage)

Progesteronwerte > 1ng/ml

AGTK Wehrend

Prostaglandine

Antigestagene

(Aglepriston)

AGTK Wehrend

Aglepriston- bindet an den Gestagenrezeptor

- spezifische Antagonisierung - nebenwirkungsarm

Rezeptor

Progesteron

Aglepriston

DNS

Gestageneffekt

Affinität zum Progesteronrezeptor

Hündin: 3 fachKaninchen: 3,8 fachKatze: 9 fach

AGTK Wehrend

Aglepriston

Aufhebung des gestagenen Kontraktionsblockes

Lässt Spontankontraktionen zu

Öffnung der Zervix

Entleerung des Cavum uteri

induziert keine Uteruskontraktionen

Nidationsverhütung, Graviditätsabbruch, Geburtseinleitung, Pyometra, Fibroadenomatose

AGTK Wehrend

Antigestagene (Aglepriston)- höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron

10 mg/kg KM s.c. 2 mal im Abstand von 24 Stunden

- effektiver Wirkstoffspiegel über 6 Tage

- Nachbehandlung erst am 7. Tag notwendig

- Öffnung der Zervix 12 – 24 Stunden nach der 1. Applikation- wehenartige Zustände bei Überdosierung (20 mg/kg KM)- lokaler Juckreiz und Entzündungsreaktionen möglich

AGTK Wehrend

Antigestagene (Aglepriston)- Lagerung im Kühlschrank- Anwärmen auf Raumtemperatur vor Applikation (zähflüssig)- hohes Missbrauchspotential (Präparate aus dieser

Wirkstoffgruppe zum medikamentösen Schwangerschafts-abbruch in der Humanmedizin)

Nur Verabreichung durch den Tierarzt

- lokale Applikationsmenge auf maximal 4 ml begrenzen

- keine Erfahrungen bei Nebennierenrindenüberfunktionen

AGTK Wehrend

Nidationsverhütung

- herkömmliche Behandlung mit Östrogenen ist mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden (Östrogenempfindlichkeit der Hündin)

- zystische Endometriumshyperplasie (7,3 – 25 %)- Thrombozytopenie, Anämie- Verlängerung der Duldungsphase

AGTK Wehrend

Nidationsverhütung2. Tag p. ov.: Beendigung der Eizellreifung

bis 7. Tag p.co: Befruchtungsfähigkeit der Spermien

8. Tag: Übertritt der Blastozysten in den Uterus

ab 17. – 18. Graviditätstag: Beginn der Nidation

- zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden- ab dem siebten Tag nach der Bedeckung- Erfolgskontrolle ab dem 25. Tag der Trächtigkeit

AGTK Wehrend

Nidationsverhütung

Kontrolle am 25. Tag nach der Bedeckung (Sono.)

AGTK Wehrend

Abortinduktion- Je früher, desto geringer ist die Komplikationsrate.- Bis zum 32. Tag Resorption - Ab dem 35. Tag sichtbarer Abgang von Uterusinhalt- Ab dem 38. Tag Gefahr der unvollständigen Austreibung- Ab dem 45. Tag Geburt lebender (nicht lebensfähiger)

Welpen

- zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden- Nachdosierung am siebten Tag meist notwendig- Ultraschallkontrolle !!!

AGTK Wehrend

Progesteron

LH

ProlaktinAntiprolaktine

AGTK Wehrend

Progesteron

LH

ProlaktinAntigestagene

ProstaglandineFörderung der Austreibung

AGTK Wehrend

Abortinduktion - Verlauf- 2 Tage nach Erstinjektion – Beginn der Plazentablösung- Abort nach durchschnittlich 10,9 Tagen (Katze: 6 Tage)- Bei verlängerter Behandlung – Gefahr der aufstei-

genden Uterusinfektion- Beschleunigung der Austreibung durch kombinierte

Gabe von Antigestagen, Prostaglandin, Antiprolaktin

- zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden- In zweitägigen Abständen 50µg/kg KGW Dinolytic ®

Erhöhung der Effektivität der Behandlung

Verkürzung der Abortphase um 4 Tagen

AGTK Wehrend

Geburtseinleitung- Variabilität in der Graviditätslänge

- 64 – 66 Tage nach LH-Peak- 62 – 64 Tage nach Ovulation- 56 – 58 Tage nach Beginn des zytologischen Metöstrus

- Indikationen zur Geburtseinleitung sehr genau überdenken

- Geburt nicht lebensfähiger Welpen- Nachgeburtsverhaltung

- „Trächtigkeitstoxämie“- Störung im Kohlenhydratstoffwechsel- Idiopathisches Übertragen insbesondere bei Einlingsgravidität

- Medikamente: - Glukokortikoide- Prostaglandine - Antigestagene

AGTK Wehrend

Trächtigkeitsdauer von Hündinnen, die am ersten Tag des Östrus bedeckt wurden (n = 80) nach Holst und Phemister, 1974

0

2

4

6

8

10

12

14

59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Tage

An

zah

l- Angaben schwanken von 58 – 77 Tage nach der Bedeckung- mehrere Bedeckungen in einer Läufigkeit möglich

Problem der Graviditätslänge

AGTK Wehrend

Geburtsinduktion bei der Hündin

Hormonelle Situation im peripartalem Zeitraum

- Progesteron: Abfall auf Basalwerte 24 Std. ante partum (33,6 ± 11,1 Std.)

- PGF2: Anstieg zeitgleich zum Progesteronabfall

0

4

8

12

Tage der Trächtigkeit

Pro

ges

tero

n

ng

/ml

30

25

20

10

0

PG

FM

(n

g/m

l)

60 61 62 63 64

AGTK Wehrend

Einleitung der Geburt mit Aglepriston:

- Geburt bei unveränderten Progesteronkonzentrationen- Temperaturabfall, Nestbauverhalten, Zervixöffnung

kein präpartaler Prostaglandinanstieg

Aber:- häufig ein Sistieren der Geburt

- Geburtshilfe notwendig

- Widerspruch zu den Ergebnissen von Fieni et al., 2001

AGTK Wehrend

Geburtseinleitung- Antigestagene

- Das endokrine Profil der Geburt wird nachgeahmt.

- zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden

Blockierung der Progesteronwirkung

„Reifung der Zervix“

- 0,16 mg/kg KGW Dinolytic® i.m., 12 und 24 Stunden später

Beginn von Uteruskontraktionen

Aufweitung der Zervix

- Oxytozin ggf. bei Geburtsstockungen

bei ausreichender Weite der Geburtsweges

nach Vaginoskopie

AGTK Wehrend

Pyometra

- Eiteransammlung im Cavum uteri

- Faktorenerkrankung: - hormonelle Imbalance – Dysfunktion des Endometriums- Infektion - lokale (uterine) Immunsuppression (?)

- Vorstellung in der Regel im Metöstrus

AGTK Wehrend

hemmt myometriale Kontraktionen

unterdrückt die Zervixöffnung

verhindert Selbstheilung

Progesteron

unselektive Antigestagenbehandlung:

- kein Behandlungserfolg bei 43 % der Fälle

Antigestagen

Aufhebung des Kontraktionsblockes

Öffnung der Zervix

Entleerung des Cavum uteri

AGTK Wehrend

Ursache der hohen Anzahl an „Therapieversagern“ ?

Bestimmung der peripheren Progesteronkonzentrationen bei Hündinnen mit Pyometra (n = 121)

92 Hündinnen: Progesteronkonzentration > 6,4 nmol/L

29 Hündinnen: Progesteronkonzentration < 6,4 nmol/L

Vor Einleitung einer Antigestagentherapie sollten die peripheren Progesteronkonzentrationen bestimmt werden (semiquantitative Schnelltests).

Signifikante Reduktion der „Therapieversager“

AGTK Wehrend

Wie hoch ist die Rezidivrate nach Antigestagentherapie ?

Langzeituntersuchung an 52 Hündinnen

kurzfristig und mittelfristig:Hündinnen mit endokrinologisch aktiven Ovarialzysten

langfristig:Hündinnen mit wiederholt unregelmäßigen Zyklen

Rezidivratenkurzfristig (bis 21. Tag) 4/52 mittelfristig (bis 3. Monat) 3/41 langfristig (mindest. 1 Jahr) 6/37

AGTK Wehrend

Feline Fibroadenomatose

- Proliferation meist mehrerer Mammakomplexe, beidseitig

- Meist sehr progressiver Prozess

- Anfangs ohne Störungen des Allgemeinbefindens

- Sekundärkomplikationen: Ischämie, Trauma, Ulzeration

AGTK Wehrend


Mammatumor !!!

Prognose hoffnungslos

Keine Neoplasie im Sinne von autonomen Wachstum („Krebs“)

Primär reversible Proliferation, die konservativ oder chirurgisch behandelt werden kann

AGTK Wehrend


- meist junge (< 2 Jahre), nicht kastrierte Kätzinnen betroffen

- auch kastrierte Katzen und Kater (nach Gabe von Gestagenen)

- Entwicklung unter Gestageneinfluss (Progesteronquelle)

Endogen

- Bedeckung ohne Befruchtung (Pseudogravidität)

- Spontanovulationen- Trächtigkeit

Exogen

- Applikation von Depotgestagenen

- Übergang von der Hyperplasie zur Neoplasie (Hayden et al., 1989)

AGTK Wehrend


Therapie

- Entfernung der Gestagenquelle/ Ausschaltung der Gestagenwirkung

- Kastration- Antigestagene

- Spontane Rückbildung abwarten

- Sekundärkomplikationen vermeiden- Antibiose - Schmerztherapie- ggf. Zusatzernährung

AGTK Wehrend

Blockierung der Progesteronwirkung durch Aglepriston 2 mal 10 mg/kg KM s.c. im Abstand von 24 StundenReduktion nach 5 Tagen (Abschluss: nach 3 – 4 Wochen)

H.E. H.E.

14 Tage

AGTK Wehrend

- bei 20 von 23 Tieren konnte ein Abort mit vollständiger Austreibung induziert werden - bei 3 Katzen war die Behandlung nicht erfolgreich

Abortinduktion am 25. Tag

0

4

8

12

16

20

An

zah

l K

atze

n

Abort Teilabort Kein Abort

Mumifikation

AGTK Wehrend

Gestagene

vielfältige Wirkungen im Organismus- Sekretionsphase des Endometriums- Schluss der Zervix, Ruhigstellung des Uterus- Mammogenese (lobulo-alveoläres System)- Stimulation Wachstumshormonsynthese

-Insulinresistenz

- basale Östrogenwerte- Keine trächtige Hündin- Hündin mit Mammatumoren- Diabetes mellitus- Lebererkrankungen

potentielle Nebenwirkungen- Uteropathien (Pyometra, Mukometra)- Akromegalie: Wachstum Haut und innere Organe, Verlängerung Knochen- Verhalten: verstärkte Nahrungsaufnahme- Diabetes mellitus

Nebenwirkungen der Depotgestagene

AGTK Wehrend

Gestagene

Potentielle Indikationen- Läufigkeitsunterdrückung- Lactatio pseudograviditatis- Metrorhagien- Hypoluteinismus- Läufigkeitsunterbrechung

Gestagene

Potentielle Indikationen- Läufigkeitsunterdrückung- Lactatio pseudograviditatis- Häufig kehren Symptome nach Abfall des Wirkstoffspiegels

zurück- Metrorhagien- Verschleierung der Symptomatik- Hypoluteinismus- Nur kurzwirksame Gestagene einsetzen- Läufigkeitsunterbrechung- Gefahr der Metropathie - Pyometra

AGTK Wehrend

Läufigkeitsunterdrückung Durch Unterdrückung der LH/FSH-Ausschüttung

• Vorteile: • temporär begrenzte Maßnahme • kein Operations- und Narkoserisiko • routinemäßige Gesundheitsüberwachung • Vermeidung von Kastrationsfolgen

Nachteile: • Gefahr der Nebenwirkungen

soll bei Proligeston niedriger sein

AGTK Wehrend

Metöstrus

Gewebsstruktur

Metöstrus: 120 Tage Metöstrus 1: Sekretionsphase Metöstrus 2: Rückbildungsphase

AGTK Wehrend

Östradiol 17ß

später Anöstrus Prä-Proöstrus Proöstrus Östrus Metöstrus

Progesteron

Endometriumproliferation Endometriumsekretion

AGTK Wehrend

Gonadotropin-ReleasinghormonApplikationsfrequenz und Konzentration bestimmen die Wirkung

Potentielle Indikationsgebiete• Ovulationsinduktion bei Ovarialzysten (hCG)• Ovulationsinduktion bei Läufigkeitsinduktion• Läufigkeitsunterdrückung

AGTK Wehrend

Ausschluss von Uteruserkrankungen- Sonographie

0,01g/ i.v. Buserelinnach einer Woche kontrollierenkein Erfolg – doppelte Dosiskein Erfolg – chirurgische Intervention

AGTK Wehrend

Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion- Läufigkeitsunterdrückung- Nidationsverhütung- Zyklusinduktion

- Progesteronsubstitution- Zystenbehandlung

Documents

AGTK Wehrend Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze