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Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici PROTONCOGENI ONCOGENi geni capaci di indurre lo sviluppo di un tumore altamente conservati nelle varie specie

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Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici

PROTONCOGENI

ONCOGENigeni capaci di indurre lo sviluppo di un tumore

altamente conservati nelle varie specie nel corso dell’evoluzione

i loro prodotti esplicano una funzione essenzialeproducono proteine abnormi nella struttura

e nella funzione

ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI

Sono geni che controllano negativamente Sono geni che controllano negativamente l’espressione degli oncogeni e i loro segnali l’espressione degli oncogeni e i loro segnali

proliferativi. proliferativi.

La loro assenza porta ad una abnorme La loro assenza porta ad una abnorme espressione degli oncogeni e/o alla rimozione espressione degli oncogeni e/o alla rimozione

di segnali negativi sulla proliferazionedi segnali negativi sulla proliferazione

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Oltre due secoli di storia di cancerogeni chimici

Il tabacco:1761 Dr.Hill (Londra) pubblicò un libretto sugli effetti del tabacco da fiuto: polipi che potevano trasformarsi in carcinomi ulcerati (nitrosamine)

La fuliggine: 1775 Sir percivall Pott riportò il caso di alcuni spazzacamini con cancro allo scroto

Il catrame: 1893 Richard Wolkman relazionò i carcinomi delle mani e degli avambracci di alcuni lavoratori che manipolavano il catrame

Anilina: 1895 un chirurgo tedesco L. Rehn segnalò tre casi di cancro alla vescica in operai addetti fucsina (amine aromatiche)

Pazienza orientale: 1915 Yamagiwa e IchiKawa spennellarono con catrame gli orecchi di conigli ogni 2-3giorni per un anno, notarono prima lo sviluppo di papillomi poi la trasformazione in carcinomi

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Cancerogeno è una molecola elettrofila che forma addotti con il DNA

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AGENTE LA CUI SOMMINISTRAZIONE INDUCE COMPARSA DI TUMORIIN ANIMALI DA ESPERIMENTO

DOSE SOGLIA: Quantità minima di cancerogeno necessaria per la comparsa di una

neoplasia

Dose soglia può essere frazionata: dose giornaliera x tempo = dose soglia

Quanto più bassa è la dose giornaliera tanto maggiore è il tempo di latenza

PERIODO DI LATENZA: Intervallo di tempo tra l’inizio della somministrazione e il

raggiungimento della dose soglia

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Processo multifasico:– Iniziazione– Promozione

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Indipendentemente dal cancerogeno chimico usato

sulla cute degli animaliLo sviluppo dei tumori non era improvviso

ma preceduto da altre manifestazioni patologiche:

Fenomeni iperplasticiVerruchePapillomi

Carcinomi squamosi

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Applicazione del cancerogeno: spennellatura di catrame

Comparsa delle lesioni preneoplasticheIperplastico

Necrotico-degenerativoREVERSIBILE

Alla sospensione del trattamento le lesioni preneoplastiche possono scomparire

Dose soglia inferiore non provoca tumorema con aggiunta della quantità residua tumore

Può durare anche decine di anni

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Spontaneamente dopo un periodo variabile di latenza può insorgere il tumore

Il periodo di latenza può essere notevolmente accorciato dal trattamento con un promovente (non cancerogeno)

Il tumore acquisisce le caratteristiche di invasione, metastatizzazione

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La sostanza chimica forma addottiIl risultato dell’interazione del chimico con il DNAè l’attivazione di un oncogene o la perdita di un oncosoppressore

L’iniziazione consiste nella comparsa di mutazionia carico di uno o comunque pochi geni E’ una condizione necessaria ma non sufficiente allo sviluppo della neoplasia

Alcuni iniziatori possono agire successivamenteanche come promotori (cancerogeno completo)

Molte sostanze chimiche richiedono un’attivazione

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I promotori sono generalmente degli irritanti o

sostanze che producono attivazione e proliferazione cellulare

Gli effetti dei promotori sono reversibili

I promotori non possono indurre neoplasia

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Sostanze chimiche inizianti ad azione diretta, per espletare la loro azione cancerogena non

richiedono alcuna trasformazione chimica

Sostanze chimiche inizianti ad azione indiretta, richiedono una conversione metabolica in vivo per

dare origine a cancerogeni terminali capaci di trasformare le cellule.

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Reazioni che determinano l’ossidazione di un procancerogeno e la sua trasformazione a cancerogeno

Gli enzimi del sistema enzimatico P-450 sono codificati da una famiglia di geni altamente polimorfici

Variazioni nelle varie specie e individuali di sensibilità agli stessi composti chimici

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-Formare composti da precursori inerti

-Incrementare il potere cancerogeno di sostanze attive

-Trasformare sostanze cancerogene in composti inerti

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Gli enzimi del sistema del CYP sono codificati

da geni altamente polimorfici

Alta variabilità tra:

Diverse specie

Individui della stessa specie

Tessuti dello stesso individuo

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La variazione individuale alla risposta ai diversi cancerogeni è anche amplificata dalla inducibilità del sistema enzimatico

(es: trattamento farmaci, fumo)

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Maggiore suscettibilità della cellulaFase S

Durante la sintesi del DNAle due eliche si separano

e sono più esposte all’azione dei cancerogeni

o

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Combustione del carbon fossile e del gasolio

Combustione del tabacco

Cottura della carne alla brace

Cancerogeni indiretti

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Viene idrossilata a 1-idrossi-2-aminaftolo e

Subito glicuronata nel fegatoAzione cancerogena nella vescica

è legata alla presenza nelle cellule vescicali dell’enzima

β-glicuronidasi

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Giallo di burro

(burro, pasta, margarina)

Doppio legame

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Nitrosasmine

(fumo di tabacco)

Tumori al polmone, alla vescica e alla mucosa nasale

nitrosamidi

Cancerogeni indiretti Metildiazonio (interagisce con la Guanina)

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Papilloma virus Tumori della cervice uterina

Virus Epstein-Barr Ca naso-faringeo

Linfoma di Burkitt

Virus epatite B e C Carcinoma epatico

HHV8 Sarcoma di Kaposi

HTLV I Leucemie

Sospetta eziologia virale 15-20% tumori umani

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(1800) Batteri

Tumori

Virus

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Ciascun retrovirus contiene un gene razziato

Lo stesso oncogene può essere presente in diversi virus oncogeni

I geni virali non sono delle copie perfette dei geni cellulari:

la trascrizione inversa è un meccanismo soggetto a molti errori

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ImmortalizzazioneCrescono continuamente in coltura

Alterazioni fenotipiche simili alle cellule trasformateNon provocano tumori se iniettate in topi nudi

Trasformazione

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Retrovirus: tumori ematopoietici, alcuni carcinomi e sarcomi

Hepednavirus: carcinoma epatocellulare

Papova virus:alcuni tumori solidi, papillomi e carcinomi

Adenovirus: vari tumori solidi

Herpesvirus:linfomi, sarcomi e carcinomi

Poxvirus: fibromi

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Le cellule permissive non vengono trasformate

(infezione litica)

La trasformazione può avvenire in cellule che non permettono la

produzione di virioni

SV40 scimmia,topo

Avvengono solo le fasi precoci

Non si ha rilascio di particelle virali

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Es:SV40

Infezione liticaNo trasformazione

No replicazioneBassa efficienza di trasforazione

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 Nella trasformazione neoplastica avvengono solo gli eventi precoci

1) Integrazione del DNA nel genoma cellulare dipende del tipo di cellula infettato

l'intero genoma può essere integrato (anche in copie multiple), solo parte può integrarsi,

oppure il genoma virale persiste sotto forma di episoma

2) Uno o più geni virali codificano proteine che hanno un ruolo determinante nella trasformazione

3) Non sono presenti oncogeni nel genoma virale

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Inducono tumori nei loro ospiti naturali

Possono sia replicarsi che trasformare cellule omologhe

Integrazione di alcuni geni virali nella cellula

ospite

Attivazione di alcuni geni della cellula ospite

Trascrittasi inversa

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Retrovirus cis-attivantePeriodo di latenza medio

Retrovirus acuti

Il provirus viene incorporato in prossimità di un c-onc

Il gene cellulare viene regolato dalle LTR virali

I geni virali v-onc vengono incorporati nel genoma cellulare

Transattivazione Retrovirus trans-attivantePeriodo di latenza lungo

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Hepednavirus: carcinoma epatocellulare

Papova virus: alcuni tumori solidi, papillomi e carcinomi

Adenovirus: vari tumori solidi

Herpesvirus: linfomi, sarcomi e carcinomi

Poxvirus: fibromi

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Virus a DNA hanno come bersaglio proteine che controllano il ciclo

Simian virus 40

Adenovirus

Human papillomavirus

p53

RbE6

E7

E1a

E1b

large T antigen

Host cell tumor suppressor proteinViral oncoprotein

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Polioma e SV40 sono piccoli virus: 6-7 geni

Polioma virus: è solo un virus animale, ed induce tumori nei topiAg T grande, medio e piccolo.

Ag T medio si associa alla membrana cellulare si complessa con c-src e ne attiva l’attività tirosin-chinasica

SV-40: è uno dei pochi virus capace di trasformare le cellule umane in cultura.

Non è stato associato a nessun tumore umano, sebbene molte persone siano state infettate dal virus che

contaminavai primi lotti di vaccino antipolio

Sequenze virali presenti in t cerebrali e mesotelioma. Significato?Ag T grande di SV40 lega p53 e Rb

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SV-40 Oltre 98 milioni di persone solo negli USAsono stati esposti a SV40 infettivo

Sequenze di DNA virale inTumori cerebrali

MESOTELIOMA

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PAPILLOMA VIRUS (HPV)

Hanno trofismo per le cellule epitelali cutanee e delle mucose(cute, esofago, vescica)

Questi tumori benigni possono progredire verso la malignità

Nell'uomo il papilloma virus induce lesioni benigne dell'epitelio squamoso: l'infezione virale si produce solo in cellule che sono in fase terminale di differenziazione

verruche cutanee, papillomi laringei e condilomi acuminati della vulva e cervice uterina, del pene e della regione perianale

Occasionalmente i papillomi laringei ed i condilomi acuminati vanno incontro a trasformazione maligna in carcinoma a cellule squamose

Sequenze del DNA di alcuni ceppi, in particolare il 16 ed il 18, sono stati trovati nel 70-90% dei tumori cervicali intraepiteliali

e nel carcinoma invasivo della cervice uterina

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L’infezione avviene nello strato basale, a livello di microlesioni degli epiteli o della mucosa

Le cellule infettate si dividono, alcune migrano nello strato di cellule soprabasale differenziante e il genoma virale viene attivato

Il DNA virale viene replicato

Le particelle virali sono rilasciate in superficie e possono infettare altre cellule

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Il meccanismo con cui il papillomavirus 16 (HPV 16) produce la trasformazione neoplastica

si basa sull'interazione tra proteine virali e prodotti dei geni soppressori tumoraliIl virus produce due proteine chiamate E6 ed E7

che sono direttamente coinvolte nella genesi tumorale

E6 interagisce con la proteina p53 e la indirizza verso una rapida degradazione

E7 interferisce nel complesso che si forma tra prodotto del gene del retinoblastoma ed i fattori di trascrizione cellulare (E2F)

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VIRUS DELL'EPATITE B (HBV)

Hepedna virus provoca danni acuti e cronici alla cellula epatica e induce nel fegato un processo flogistico

La correlazione con il carcinoma epatico primitivo è puramente epidemiologica. Il rischio di cancro aumenta di 200 volte in soggetti che hanno contratto l'infezione

DNA integrato nel genoma, livelli di HSbAg nel sieroIl genoma del virus è stato riscontrato nei tumori epatici

(ma anche in pazienti cirrotici) Il virus non cresce in culture cellulari e non provoca la loro trasformazione.

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HCVIL VIRUS DEL HCV

- Dimensioni particella 50nm

- Flaviviridiae RNA

- Replicazione: citoplasma

- Eterogenicità genomica cronicizzazione

Persistenza infezione

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HERPES VIRUSVi sono molti HERPES VIRUS oncogeni negli animali

( ad esempio il virus della linfocitosi del pollo o malattia di Marek, per cui esiste dagli anni 50 un vaccino)

HERPES VIRUS UMANI: HSV1 (labialis)

HSV2 (genitalis)CMV (citomegalovirus)

VZV(varicella-herpes Zoster) non è stato in alcun modo associato al cancro

EBV (Epstein Barr) il linfoma di Burkitt ed il carcinoma nasofaringeoHHV6 e 7 infettano inf T (Human Herpes virus 6)

HHV8 associato al sarcoma di Kaposi

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Virus di Epstein-Barr

Primo virus associato a una neoplasia umana

(linfoma endemico nell’Africa)

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HERPES VIRUS - EBVLa maggior parte degli adulti sono EBV sieropositivi,

data la frequenza di infezioni lievi e non specifiche (nel bambino piccolo) e della stessa mononucleosi (nel giovane adulto).

Il virus però è in grado di trasformare i linfociti B umani in coltura e causa linfoma in alcuni primati

Infezione primaria attraverso scambi di salivanell’orofaringe

replicazione virale nelle cel epiteliali pluristratificateInfezione secondaria dei linfB

Persistenza Linf B

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Caratteristiche geneticheEtàFattori ambientali

virus

Infezione nella prima infanzia nel cavo oro-faringeo,

Ospite nei Linf B

modificazioni ambientali possono riattivarlo

Infezione nell’adolescenza mononucleosi infettiva

In particolari situazioni virus viene associato ai tumori nell’uomo

Il virus viene rilasciato nel la saliva e nel sangue

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Linfoma di Burkitt:

è limitato all'Africa tropicale (non si verifica in africani che vivono al di fuori dell'area di endemia)

e colpisce i bambiniè un linfoma scarsamente differenziato (B linfociti)

Il DNA virale è stato rilevato in > 90% dei casi.

I B-linfociti presenti nei linfomi, compreso quello di Burkitt, hanno una caratteristica anomalia cromosomica,

la traslocazione dell'oncogene C-Myc dal cromosoma 8 ad uno dei cromosomi coinvolti nella sintesi delle catene delle

immunoglobuline(14, 2 o 22)

Presenza di endemia malarica

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Carcinoma nasofaringeo

si verifica in Asia sud-orientale (soprattutto nella Cina sud-orientale)

o in persone di quelle regioni che vivono in altre zone

Il virus è stato identificato nelle cellule del carcinoma nasofaringeo, praticamente in tutti i pazienti

specifici geni virali vengano espressi in queste cellule

Il virus è stato però anche identificato in soggetti normaliFattori ambientali:

consumo di pesce essiccato (nitrosamine), terapia con Euphorbiacee (esteri di forbolo)

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Linfomi di Hodgkin

in pazienti immuno-soppressi sequenze del DNA virale sono state

ritrovate in circa il 50 % dei casi.

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HHV-8

DNA di HHV-8 è presente in tutti i casi di sarcoma di Kaposi

Possiede numerosi geni omologhi a geni cellulari che

controllano processi quali:

apoptosi, risposta immune e ciclo cellulare

Utilizza proteine che gli permettono

-di eludere la risposta immune (vIRF)

-inibire l’apoptosi (vFLIP e vBcl-2)

Possibile trasmissione orizzontale e verticale (saliva)

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I retrovirus sono costituiti da una doppia copia di un filamento di RNA (a singola catena),

durante la replicazione virale viene trascritto dalla trascrittasi inversa e si integra nel genoma

Questa forma è nota come provirus i geni virali rimangono

integrati per sempre nel DNA cellulareSi duplicano con il DNA cellulare e

non portano a morte la cellula (nel caso dei virus oncogeni)

rilasciando il virus per gemmazione.

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I Retrovirus umani HLTV I e II

HTLV I identificato nel 1980 R. Gallo in una linea cellulare derivata da una micosi fungoide, linfoma cutaneo a cellule T

• HLTV I e II producono rapidamente la trasformazione in cultura di T linfociti

anche se non stimolati con IL-2 • E' probabile che il meccanismo di induzione della neoplasia coinvolga

l'espressione dell'IL-2 e dei suoi recettori• Nell'HTLV-1 il gene tax stimola il promoter di IL-2

e del suo recettoreil gene rex stabilizza l'mRNA del recettore dell'IL-2

VIRUS ONCOGENI A RNARETROVIRUS UMANI

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VIRUS ONCOGENI A RNARETROVIRUS UMANI

 La malattia associata all'HLTV I (più raramente dall'HLTV II)

sembra sia una leucemia\linfoma caratterizzata da un decorso aggressivoVi è un' area di endemia del virus

nel sud del Giappone e in parte dei Caraibi dove una sostanziale proporzione della popolazione è portatrice del virus

Negli Stati Uniti solo una piccola percentuale delle neoplasie sono positive