ADENOCARCINOMA GASTER

Reading Assignment – 1

ADENOCARCINOMA GASTER

Ivan RamayanaStase Divisi Gastroentero-Hepatologi

Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas KedokteranUniversitas Sumatera Utara

Pendahuluan

Lambung merupakan organ dari sistem pencernaan. Lokasi lambung terletak

diantara esofagus dan usus kecil. Dinding lambung terdiri dari 5 lapisan; mukosa,

submukosa, muskularis, subserosa dan serosa. Tumor pada lambung dapat berupa tumor

jinak maupun ganas (kanker).Tumor jinak umumnya tidak mengancam nyawa, dapat diambil

dan tidak tumbuh kembali, tidak menginvasi jaringan sekitar dan tidak menyebar ke organ

lainnya sedangkan kanker sebaliknya yakni mengancam nyawa, sering dapat direseksi

namun sering tumbuh kembali, menginvasi jaringan sekitar dan menyebar ke organ lain[1].

Umumnya kanker lambung adalah adenocarcinoma sekitar lebih dari 90% kanker

lambung. 40% kasus terjadi di bagian bawah (pilorus). 40% di bagian tengah (corpus) dan

15% berkembang di bagian atas (cardia). Sekitar 10% kasus, terjadi pada lebih dari satu

bagian lambung. Kanker lambung lainnya selain adenocarcinoma adalah lymphoma dan

gastrointestinal stromal tumors (GITS)[2].

Adenocarcinoma gaster sebelumnya merupakan kanker tersering kedua di dunia

terutama pada negara berkembang. Namun, prevalensi kanker lambung menurun dalam 50

tahun belakangan. Penurunan kejadian kanker ini dipengaruhi peningkatan konsumsi sayur

dan buah segar, penurunan konsumsi garam dan penurunan kontaminasi makanan oleh

komponen karsinogenik. Faktor lain yang juga mempengaruhi hal ini adalah prevalensi

infeksi Helicobacter pylori yang menurun oleh adanya eradikasi dan peningkatan screening

pada banyak negara[3].

1


Namun Adenocarcinoma gaster masih merupakan salah satu penyebab kematian

terbanyak pada penyakit yang berhubungan dengan kanker di dunia dan masih sulit untuk

disembuhkan oleh karena kebanyakan pasien terdeteksi pada staduim lanjut. Walaupun

pasien yang terdeteksi dalam kondisi baik dan dilakukan reseksi bedah sering meninggal

akibat rekurensi yang tinggi. Dua studi akhir-akhir ini menunjukkan peningkatan survival

dengan terapi adjuvant; studi di Amerika Serikat menggunakan kemoradiasi postoperatif[4]

dan studi di Eropa dengan preoperatif dan postoperatif kemoterapi[5].

Epidemiologi

Adenocarcinoma Gaster merupakan penyakit kanker tersering ke empat di seluruh

dunia setelah kanker paru, payudara dan colorectal. Insidensi penyakit ini bervariasi

menurut umur, jenis kelamin, status sosial ekonimi dan lokasi geografi. Usia tersering lebih

dari 50 tahun saat diagnosis, dan insidensi secara global pria lebih banyak dua kali lipat

daripada wanita[6]. Secara umum, insidensi dari Adenocarcinoma tinggi di daerah Asia

Timur, Eropa Timur, Amerika tengah dan Selatan dan rendah pada Asia Selatan, Utara dan

Afrika timur, Barat dan Eropa Utara, Amerika Utara dan Australia (gambar.1) [7]. Walaupun

sekitar dua pertiga dari kasus malignansi ini terjadi pada negara berkembang, hal ini tidak

secara otomatis menempatkan penyakit ini merupakan penyakit di berkembang[8].

Distribusinya di seluruh dunia tidak mengindikasikan adanya pola secara geografis, dan

adanya populasi dengan insidensi tertinggi di negara Asian seperti Jepang, Korea dan

China, namun negara Asia lainnya memiliki insidensi yang rendah[6].

Rasio Insidensi dari Adenocarcinoma gaster telah terjadi penurunan yang stabil

selama dekade terakhir. Penurunan yang terjadi pada umur dan dan daerah resiko tinggi

dan rendah terjadi bersamaan namun lebih signifikan di negara maju (gambar.2) [9]. Hal yang

menarik dari penurunan ini yaitu secara khusus pada non cardia adenocarcinoma gaster,

berlawanan pada kanker cardia yang adanya sedikit peningkatan[8]. Studi epidemiologi

menunjukkan penurunan secara umum pada insidensi yang dipengaruhi penurunan dari

adenocarcinoma subtipe intestinal, sementara subtipe difus menunjukkan perubahan yang

relatif sedikit[10]. Sebab dari penurunan dari malignancy ini tidak sepenuhnya dapat

dijelaskan, namun hipotesis mengatakan adanya perbaikan dalam hal penyimpanan dan

penyajian makanan, nutrisi yang lebih baik dan penurunan transmisi pada H. Pylori pada

anak[7].

2


Gambar 1. Representasi scr global dari insidensi Adenocarcinoma gaster pada

pria. (per 100.000 orang). Globocan 2002.

Terlepas dari penurunan dari insidensi ini, angka absolut dari adenocarcinoma gaster

terus meningkat secara global sebagai akibat dari pertumbuhan populasi dan peningkatan

umur harapan hidup. Pada tahun 1980, adenocarcinoma gaster adalah tipe kanker tersering

dengan 669.400 kasus baru terdiagnosis mewakili 10,5% dari penyakit kanker. Tahun 2002

terdapat 934.000 kasus baru dengan 8,6% dari total kasus kanker. Diperkirakan tahun 2010,

insidensinya melebihi 1,1 juta[11].

3


Gambar 2. Perjalanan insidensi dari waktu ke waktu penyakit adenocarcinoma gaster

pada pria di beberapa negara. IARC/WHO database.

Kanker lambung merupakan penyebab kematian kedua tersering kedua pada

penyakit kanker setelah kanker paru di seluruh dunia, terhitung 700.000 kematian tahun

2002. Terdapat variasi mortalitas secara geografis, terbanyak pada negara berkembang.

Sama seperti Insidensinya, terjadi penurunan mortalitas secara umur dan letak geografis

pada dekade terakhir. Penurunan angka mortalitas ini sepertinya terjadi lebih cepat daripada

insidensi, khususnya pada populasi atau negara tertentu (gambar3)[9].

Angka mortalitas yang tinggi ini, pada sebagian besar kasus, kanker terdiagnosis

pada stadium lanjut dimana terapi sering terjadi kegagalan. Persentase 5-year survival

kanker ini dibawah 30% pada banyak negara[6].

4


Gambar 2. Perjalanan mortalitas dari waktu ke waktu penyakit adenocarcinoma gaster

pada pria di beberapa negara. IARC/WHO database.

Klasifikasi Anatomi dan Histologi

Beberapa sistem klasifikasi telah diajukan untuk menambah deskripsi kanker

lambung berdasarkan gambaran makroskopi atau histologi, seperti Borrman, Japanese

system, World Health Organization system dan Laurén. Klasifikasi Laurén yang sering

digunakan dan menggambarkan hubungan konfigurasi mikroskopi dan pola

pertumbuhannya. Menurut Laurén, adenocarcinoma dibagi menjadi subtipe intestinal dan

difus. Kedua subtipe ini mengungkapkan perbedaan secara patologi, epidemiologi, etiologi

dan pola hidup[12].

Subtipe intestinal merupakan adenocarcinoma tersering dan biasa pada daerah

geografis dengan resiko tinggi penyakit malignasi. Subtipe ini sering terletak pada bagian

bawah dari lambung (antrum), dan mempunyai karakteristik well defined glandular formation,

sama seperti penampang histologi dari mukosa kolon[13]. Pertumbuhan dari kanker subtipe

intestinal ini mengikuti tahapan dari lesi prekursor dimulai dengan gastritis superfisial,

berlanjut menjadi gastritis atropi kronik, metaplasia intestinal, displasia dan akhirnya menjadi

kanker. Proses ini sering tidak menjadi neoplasia, yakni berhenti pada salah satu tahap 5


kemudian mengalami regresi, belum jelas penyebabnya. Etiologi dari subtipe intestinal

berkaitan dengan faktor lingkungan, tumor sering berkembang pada usia lanjut (50 tahun

keatas) dan dua kali lebih sering pada pria daripada wanita[14].

Subtipe difus lebih sering terjadi pada korpus lambung dan karakteristik formasi

kelenjar dan adhesi sel yang jarang dengan satu bagian dari sel neoplastik secara difus

menginfiltrasi struma dinding lambung. Tidak adanya lesi preneoplastik pada subtipe ini

telah diobservasi saat pertumbuhannya[13]. Adenocarcinoma subtipe difus ini berhubungan

dengan predisposisi genetik, dan dikatakan timbul dari mutasi satu sel pada kelenjar

lambung. Insidensinya relatif stabil ataupun meningkat sedikit, lebih sering terjadi pada usia

muda dengan prevalensi pria dan wanita sama serta prognosis yang lebih buruk dibanding

tipe intestinal[14].

Lokasi anatomi dari tumor ini juga merupakan parameter penting dari klasifikasi

adenocarcinoma gaster. Berdasarkan lokasi, kedua subtipe ini dapat dipisahkan, tumor pada

regio distal lambung (kanker non-cardia) dan tumor yang kebanyakan berkembang pada

regio proximal lambung (kanker cardia). Subtipe secara anatomis ini mempresentasikan

perbedaan etiologi. Kanker non-cardia umumnya terjadi akibat interaksi antara faktor

lingkungan, host dan H.pylori. Kanker cardia terjadi dengan mekanisme yang sama dengan

kanker esofagus, akibat reflux dari cairan lambung ke mukosa distal esofagus, yang

menimbulkan perubahan dari squamous menjadi epitel columnar metaplastik yang akhirnya

menjadi kanker[15]. Perbedaan epidemiologi juga ditemukan antara kedua subtipe anatomis

dari kanker lambung ini. Non-cardia mayoritas pada kasus di seluruh dunia dan predominan

di lokasi yang beresiko tinggi. Sebaliknya kanker cardia secara rata terdistribusi di seluruh

dunia dan insidensinya cendrung meningkat[7,15].

Faktor Resiko

Beberapa parameter telah dikatakan sebagai faktor resiko adenocarcinoma gaster,

dimana hal ini terjadi melalui interaksi kompleks yang pada akhirnya menjadi keganasan.

Diantaranya, pola makan dan nutrisi, predisposisi genetik dan mutasi serta infeksi

Helicobacter pylori merupakan faktor yang terpenting. Baru-baru ini, aspek yang berkaitan

dengan respon inflamasi melawan infeksi bakteri telah dimasukkan sebagai faktor penting

pada keganasan ini[13,16].

Faktor diet dan nutrisi6


Diet memainkan dua peranan dalam etologi kanker ini, berbagai elemen dan

vitamin mereduksi formasi karsinogen, namun juga merupakan sumber molekul

karsinogenik ataupun prekursornya. Penelitian mengindikasikan diet buah dan

sayuran dapat melindungi dari kanker lambung namun makanan bergaram,

konsumsi makanan olahan dan penyimpanan yang tidak baik serta penyajiannya

dapat meningkatkan resiko terjadinya keganasan ini.

Hubungan antara konsumsi buah dan sayur dengan resiko kanker lambung

telah dievaluasi lebih lanjut. International Agency for Research on Cancer

(IARC/WHO) mengatakan banyak mengkonsumsi buah “dapat” dan banyak

konsumsi sayur “mungkin” mengurangi resiko kanker lambung, namun masih belum

diketahui komposisi dari buah dan sayur yang secara khusus melindungi dari

perkembangan kanker ini[17].

Diet tinggi garam dan berpengawet telah dikatakan mempunyai peranan

dalam etiologi kanker lambung. Garam dapat bekerja sebagai zat iritasi dari dinding

lambung dan berhubungan dengan infeksi H. pylori. Produk daging sering kaya akan

garam, nitrite, nitrosamine dan sumber zat N-nitroso yang bersifat karsinogenik.

Penelitian membuktikan diet tinggi daram dan makanan asin, dan konsumsi daging

merah dan daging yang telah diproses sebelumnya berhubungan dengan

peningkatan resiko kanker lambung. Namun, hubungan tersebut tidak sepenuhnya

konsisten, olah karena itu perlu diteliti lebih lanjut[18].

Predisposisi Genetik dan Mutasi

Aspek Genetik memainkan peran fundamental dalam perkembangan dan

progresifitas adenocarcinoma gaster. Telah diketahui bahwa mutasi dari

pembentukan rantai DNA dan predisposisi sindrom genetik dapat menimbulkan

malignansi. Perbedaan yang sangat besar pada genetik dan perubahan karakter

epigenetik de novo ditemukan pada kanker ini, yang mana kemungkinan terjadi

dalam tahap yang berbeda-beda dalam perkembangan malignansi, dan berbeda

menurut subtipe secara histologi.[19].

Agregasi Familial dari kanker lambung diobservasi sekitar 10% dari kasus,

yang mana 2 atau 3 saudara dari keturunan sama yang terkena. Secara umum,

Resiko terjadinya neoplasia lambung diantara kerabat pasien kanker lambung sekitar

2 sampai 3 kali lipat dari yang tidak mempunyai latar belakang kanker lambung.

Walaupun begitu, faktor lain selain genetik seperti lingkungan dan kebudayaan

mungkin sama pada kerabat, dan pada beberapa kasus menjadi sulit dibedakan[20].

7


Mutasi rantai DNA di gen E-cadherin (CDH1) merupakan kelainan genetik

yang paling banyak ditemukan pada kanker lambung heriditer, sekitar 1-3%. E-

cadherin adalah protein yang diproduksi dalam sel epitel dan mempengaruhi adhesi

sel-sel dan berfungsi mensupresi invasi. Kanker lambung yang berhubungan dengan

CDH1 ini bersifat autosomal dominan, dengan penetrasi lebih dari 70%. Kebanyakan

sebagai subtipe difus yakni signed-ring cell adenocarcinoma dan predominan

ditemukan pada usai muda[20].

Beberapa kelainan dari genetik dan epigenetik telah diidentifikasi baik pada

keadaan lesi preneoplastik maupun neoplasia itu sendiri. Secara spontan, Kejadian

ini dapat memicu kelainan pada beberapa level molekul, yakni reactivasi dari

telomerase, activasi onkogen, inaktivasi tumor suppresor genes, produksi berlebihan

dari growth factors dan citokin, kelainan ekspresi dari cell-cycle regulators dan DNA-

repairing enzymes. (table 1)[20].

Table 1. Gen dan faktor terkait yang terganggu pada lesi preneoplastik dan kanker lambung.

Infeksi Helicobacter Pylori8


H. pylori, sebelumnya dikenal dengan nama Campilobacter pyloridis, adalah

bakteri gram negatif, berbentuk spiral dapat beradaptasi dengan membentuk koloni,

dan hidup pada lingkungan asam di lambung. Mikroorganisme ini diisolasi dari biopsi

lambung pada pasien dengan gastritis dan penyakit ulkus peptikum, dan pertama kali

dikultur tahun 1982 oleh Barry Marshall dan Robin Warren[21]. IARC-WHO

mengklasifikasikan H.pylori sebagai agen karsinogenik tipe I pada manusia[22].

Sekarang ini, H.pylori jelas merupakan faktor resiko dalam perkembangan kanker

lambung. Sebagai penghargaan terhadap penemuannya, Marshall dan Warren

menerima Nobel Prize tahun 2005.

H.pylori merupakan salah satu penyebab tersering infeksi kronik di dunia,

menginfeksi kira-kira setengah dari populasi dunia. Secara umum, prevalensinya

lebih tinggi pada negara berkembang, usia tua dan tingkat sosial-ekonomi yang

rendah. Infeksi sering terjadi saat anak-anak, dan anggota keluarga sebagai pusat

transmisinya. Infeksi H.pylori berhubungan dengan kedua subtipe histologis baik

intestinal maupun difus. Bakteri ini juga berkaitan dengan resiko terjadinya MALT

lymphoma[23].

Beberapa strain H.pylori telah dapat dikenal, ada diantaranya yang berkaitan

dengan resiko pada kanker lambung, termasuk yang mempunyai VacA dan CagA.

VacA adalah protein sitotoksik dicode sebagai gen vacA, yang menginduksi

pembentukan vakuole pada sel epitel dari mukosa lambung dan menimbulkan

gangguan pada sel tersebut. Efek intraselular lainnya akibat VacA, meliputi

kerusakan mitokondria dan pelepasan sitokrom c yang dapat menginduksi apoptosis,

inhibisi dari aktivasi limfosit-T dan cell-signaling pathways. Seluruh strain H.pylori

memproduksi protein ini, namun ekspresinya berbeda tergantung polimorphism

genotipe pada tempat yang spesifik, seperti regio signal (s) dan mid (m), serta regio

intermediate (i) yang baru-baru ini di kenal. Ketiga tempat polimorphic ini

berhubungan dengan peningkatan resiko tenjadinya kanker Lambung[24].

H.pylori strain CagA positif mengekspresikan CagA, dicode sebagai gen

cagA. Gen ini merupakan bagian dari regio rantai DNA yang dikenal sebagai (PAI-

Cag), yang hanya ditemukan pada 60% dari strain. Strain PAI-Cag positif memiliki

sistem secresi Tipe IV yang menginjeksikan protein CagA ke sel epitel lambung.

Setelah terjadi translokasi ke sitoplasma, CagA dapat difosforilasi dan menyebabkan

gangguan cytoskeleton, menginduksi mediator inflamasi dan menginduksi protein

proliferatif dan onkogen[25].

Strain VagA dan CagA positif lebih sering ditemukan pada negara dengan

resiko tinggi kanker lambung, dan penelitian klinis maupun epidemiologis

9


menunjukkan individu yang terinfeksi H.pylori yang mempunyai kedua strain lebih

tinggi kejadian kanker lambung[24,25].

Karakteriktik virulensi lain dari h.pylori yang juga berhubungan dengan kanker

lambung yaitu strain yang mengekspresikan protein BabA (blood group antigen

binding adhesin), iceA (induced by contact with epithelium), dan oipA (outer

inflamatory protein). Beberapa faktor virulensi yang disebutkan diatas dimiliki oleh

strain H.pylori, membuat ketidak-jelasan faktor spesifik mana yang paling berperan.

Dasar mekasnisme patogenesis H.pylori dalam menyebabkan kanker lambung akan

dijabarkan selanjutnya. Walaupun begitu, mekanisme spesifik faktor virulensi H.pylori

mengganggu proses fisiologis dan molekuler dari host masih belum sepenuhnya

jelas[26].

Faktor resiko lainnya

Dekade sebelumnya, penelitian tentang hubungan merokok dan kanker

lambung mengungkapkan adanya hubungan antara kedua parameter ini. Baru-baru

ini, investigasi prospektif di Eropa (EPIC study) menemukan hubungan sebab akibat

antara merokok dan kanker lambung, khususnya lebih tinggi pada keganasan bagian

cardia daripada bagian distal.

Manusia terpapar oleh komponen N-nitroso (NOCs) dari diet, merokok dan

sumber lingkungan lainnya, seperti juga pada sintesis endogen. Beberapa molekul

dari produk nitrogen ini terbukti karsinogenik, dikatakan bahwa NOCs dapat

terbentuk di lambung pada individu yang terpapar H.pylori. Namun penelitian lain

mengatakan tidak ada hubungan antara NOCs dan kanker lambung. Hal yang

menarik lainnya, sintesis endogen NOCs dapat meningkatkan resiko kanker ini,

sementara NOCs eksogen tidak dan hubungannya juga tergantung pada status

H.pylori dan kadar vitamin C dalam plasma. Oleh karena itu, hubungan NOCs dan

kanker lambung masih belum sepenuhnya jelas[27].

Virus Epstein-Barr (EBV) merupakan bahan karsinogenik, yang telah

dihubungkan dengan beberapa keganasan. Beberapa penelitian mengungkapkan

adanya hubungan virus ini dengan kanker lambung. Namun patofisiologinya masih

kontroversial dan belum jelas. Secara umum EBV berhubungan dengan

adenocarcinoma pada cardia dan korpus lambung, subtipe difus dan derajat

asosiasinya secara substansial berbeda menurut suku pada individu yang terkena[28].

Respon inflamasi melawan infeksi H.pylori

10


Infeksi H.pylori menstimulasi inflamasi kronik oleh beberapa tipe dari sel

imun mukosa lambung seperti neutrofil, makrofag, sel dendritik dan limfosit. Respon

ini diatur oleh banyak grup mediator inflamasi yang disekresikan sistem imun dan

sel epitel lambung. Salah satu mediator utama dari inflamasi akibat H.pylori adalah

faktor transkripsi NF-κB, yang teraktivasi akibat respon terhadap bakteri,

menyebabkan induksi sitokin dan mediator inflamasi lainnya. NF-κB secara

konsisten berhubungan dengan perkembangan kanker. Sebagai salah satu bagian

dari respon host, molekul mutagenik seperti reactive nitrogen dan reaktive oxigen

spesies, yang dibentuk ke dalam mukosa lambung. Molekul ini dapat memicu efek

onkogenik, termasuk kerusakan DNA dan protein dan menghambat apoptosis.

Mediator inflamasi tingkat tiga akibat infeksi bakteri adalah proinflamasi, kemotaksis

dan sitokin imunoregulator, yang potensial mendukug perkembangan kanker dan

progresifitas[23,24].

Infeksi H.pylori predominan menginduksi respon imun Th-1polarized, yang

menyebabkan inefektivitas dalam membunuh infeksi bakteri. Kadar respon

inflamasinya sangat tergantung pada faktor bakteri dan genetik host. Jika tidak

diterapi, Infeksi berlangsung terus menerus pada host, konsekuensinya, mediator

inflamasi disekresi berlebihan dan prolong pada mukosa lambung yang dapat

mengganggu fungsi mukosa tersebut, yang mengakibatkan peningkatan resiko

terjadinya kanker[23].

Mekanisme fungsional dalam mengkode gen host terhadap H.pylori dapat

meningkatkan ekspresi sitokin. Sitokin proinflamasi interleukin-1 beta (IL-1β) dan

tumor necrosis factor-alpha (TNFα) telah diketahui sebagai mediator inflamasi yang

timbul akibat infeksi H.pylori. Keduanya merupakan penghambat potensial sekresi

asam lambung, khususnya IL-1β. Mekanisme genetik IL-1B, IL-RN dan TNF-A

mengkode IL-1β, reseptor antagonis dari IL-1(IL-1Ra) dan TNF-α, yang berkaitan

dengan resiko tinggi kanker lambung dan beberapa lesi preneoplastik. Peninggian

ekspresi mediator ini dan down-regulation dari IL-Ra dapat mengganggu baik

fisiologi lambung maupun respon host melawan H.pylori. Telah dikatakan juga

bahwa carier dari genotipe tertentu pada mekanisme IL-1B, IL-RN saat terinfeksi

H.pylori memiliki resiko 87 kali lipat terjadinya kanker lambung[23,29,31].

Interleukin-8 (IL-8) juga merupakan mediator utama pada respon infeksi

H.pylori. Mediator ini memainkan peran yang penting dalam migrasi dan aktivasi

limfosit dan neutrofil. Adanya bahan pro-angiogenik juga telah diketahui pada IL-8.

11


Ekspresi berlebih dari IL-8 tidak hanya memperberat respon inflamasi, namun juga

dapat mempercepat progesifitas tumor dikarenakan potensi pro-angiogeniknya[30].

IL-10 adalah sitokin imunoregulator yang memodulasi respon inflamasi

dengan down-regulating ekspresi dari sitokin inflamasi, termasuk IL-1β dan TNF-α.

Beberapa polimorphism terletak pada tempat promoter gen IL-10 membuat ekspresi

yang berbeda-beda dari protein ini, dan beberpa diantaranya juga berhubungan

dengan peninggian resiko kanker lambung dan lesi pre kanker. Hal yang menarik

adalah kombinasi genotipe polimorphism dari gen IL-1B, TNF-A dan IL-10

meningkatkan resiko timbulnya kanker lambung 27 kali lipat. Ekspresi down-

regulated dari IL-10 dapat mengakibatkan kontrol yang buruk pada produksi sitokin

inflamasi, hal ini menimbulkan respon inflamasi berlebih sehingga timbul

keganasan[31].

Sitokin lainnya yang berhubungan dengan kanker lambung dan lesi pre

kanker namun kurang konsisten seperti Interleukin 2,4,6,12, interferon-γ dan

reseptornya.

Patogenesis

Patogenesis dari Kanker lambung merupakan proses yang kompleks dan

multifaktorial, dimana merupakan contoh dari interaksi genetik dan lingkungan. Mekanisme

yang jelas pada karsinogenesis lambung belum sepenuhnya dipahami dan berbeda menurut

subtipe secara histologi dari keganasan ini (gambar 4)

Gambar 4. Model dari patogenesis menurut subtipe histologi.

12


Ada tiga etiologi utama dalam kanker lambung: 1) faktor lingkungan, aspek diet dan

pola hidup 2) Infeksi H.pylori 3) faktor genetik host. Kombinasi dari pengaruh lingkungan dan

infeksi H.pylori menimbulkan gastritis superficial yang dapat menjadi inflamasi kronis

(chronic non-atrophic gastritis). Namun hal yang menarik dijumpai bahwa kebanyakan

individu yang terinfeksi tidak berkembang menjadi kondisi patologis yang berlanjut (gambar

5). Hal ini menjadi faktor bahwa perkembangan kanker lambung masih belum diketahui,

walaupun ada hipotesis yang mengatakan akibat perbedaan strain H.pylori, faktor genetik

host yang mendasari respon inflamasi, dan perbedaan lokasi permukaan dan anatomi dari

proses gastritis kronis[13,23,32].

Gambar 5. Clinical outcome dari infeksi H.pylori. Suerbaum and Michetti 23

Respon inflamasi yang berat dan persisten akan menyebabkan gastritis atropi kronis.

Kondisi ini digambarkan sebagai kehilangan kelenjar pada tempat tertentu dan sel spesifik

dari mukosa lambung, dan merupakan proses yang khas pada perkembangan baik subtipe

intestinal maupun difus dari adenocarcinoma gaster (gambar 4). Gastritis atropi kronis

umumnya dimulai pada bagian antrum dan terusmeluas ke corpus, menimbulkan reduksi

13


dari sekresi asam lambung (hipochlorhidria). Lambung yang kekurangan asam menjadi

rentan pada pertumbuhan H.pylori, dan juga menyebabkan kolonisasi dari mikroorganisme

lainnya. Pertumbuhan bakteri berlebih dan proses inflamasi dapat memicu penumpukan

molekul karsinogenik dalam lambung yang berakibat semakin besarnya kemungkinan terjadi

gangguan genetik maupun seluler pada epitel lambung[32,33].

Proses yang berlangsung pada tahap pre kanker pada akhirnya menimbulkan kanker

lambung subtipe intestinal akibat transformasi mukosa lambung menjadi epitel seperti

intestinal yang dikenal sebagai metaplasia intestinal. Beberapa perubahan terjadi secara

histologis, fisiologis dan molekuler saat transformasi ini, seperti terlihat adanya mucin-filled

goblet cells. Proses selanjutnya melalui tahapan yang berkembang menjadi displasia, yang

memiliki karakteristik kerusakan pada epitelium, termasuk atropi nuklear, bentuk yang tidak

teratur, dan kehilangan bentuk dari sel epitel. Pada tahan lanjutan dari displasi, sel tersebut

mulai bermigrasi melewati membran basalis, sebagai carcinoma invasif tahap awal[32,33].

Gejala Klinis

Kanker lambung pada tahap awal saat masih superfisial dan dapat direseksi,

biasanya tidak menimbulkan gejala. Pada saat kanker menjadi lebih besar, pasien dapat

mengeluhkan adanya rasa tidak nyaman yang hilang timbul pada perut bagian atas dengan

intensitas berbeda, mulai dari gejala ringan, adanya rasa penuh setelah makan biasa,

sampai rasa nyeri hebat terus menerus. Anoreksia dapat terjadi biasanya dengan nausea

ringan. Penurunan berat badan dijumpai, dan nausea dan vomitus prominen dengan tumor

di pylorus, disfagia dapat merupakan gejala utama pada lesi di kardia. Tidak ada tanda dan

gejala klinis awal yang spesifik. Adanya massa teraba di abdomen mengindikasikan

pertumbuhan yang progesif dan dipresiksi adanya penyebaran regional.

Adenocarcinoma menyebar secara langsung melalui dinding lambung ke jaringan

perigaster, terkadang melekat pada organ sekitarnya seperti pankreas, kolon dan hati.

Keganasan ini juga menyebar melalui kelenjar limfatik atau ke permukaan peritoneum.

Metastase ke kelenjar lymph intraabdominal dan supraclavicular sering terjadi, juga pada

metastasis noduler ke ovarium (krukenberg’s tumor), regia periumbilical (Sister Mary Joseph

node), atau peritoneal cul-de-sac, asites malignan juga dapat timbul. Hati merupakan tempat

tersering penyebaran kanker ini secara hematogenous.

Anemia defisiensi Fe pada pria dan darah samar pada feses pada wanita dan pria

merupakan kandidat untuk dilakukannya screening lebih lanjut pada individu yang dicurigai

menderita keganasan ini. Pemeriksaan yang menyeluruh dan berkala pada pasien dengan

gastritis atropi atau anemia pernisiosa. Migratory thrombophlebitis, anemia hemolitik

microangiopathi dan acanthosis nigran mungkin dijumpai pada adenocarcinoma gaster[34]. 14


Diagnosis

Pemeriksan laboratorium ditujukan untuk mendukung dalam optimalisasi terapi.

Pemeriksaan darah lengkap dapat mengidentifikasi anemia, dimana biasanya akibat

perdarahan ataupun status nutrisi yang buruk. Sekitar 30% menderita anemia. Elektrolit dan

fungsi hati juga penting untuk melihat karakteristik status klinis pasien. Carcinoembryonic

antigen (CEA) meninggi pada 45-50% kasus. CA 19-9 juga tinggi sekitar 20%.

Pemeriksaan endoskopi memiliki akurasi sekitar 95%. Relatif aman dan prosedur

yang simple yang dapat melihat langsung lesi pada lambung. Prosedur ini juga merupakan

metode primer dalam biopsi jaringan yang dicurigai lesi malignan. Biopi dari lesi sebaiknya

diambil 6 spesimen disekitar lesi karena transformasi malignansi yang sering berbeda-beda.

Pada sebagian kasus, dapat dilakukan endoskopi ultrasound (EUS) untuk melihat

kedalaman penetrasi dari tumor atau keterlibatannya pada organ sekitar.

Gambar 6. Gastric adenocarcinoma usually intestinal type (endoscopi). Panah hijau menunjukkan penonjolan massa. Panah biru, ulserasi permukaan tumor dengan dasar tampak lesi putih bergranul.Panah hitam, mukosa lambung sembab / edema.

Foto x-ray kontras ganda serial dapat membantu menggambarkan luas dari lesi saat

adanya gejala obstruksi ataupun adanya tumor proximal lambung yang besar menghambat

masuknya endoskopi untuk menilai lambung bagian distal. Pemeriksaan ini hanya 75%

akurasinya dan sebaiknya dilakukan bila endoskopi tidak tersedia. Foto x-ray thorax

dilakukan untuk mengevaluasi metastase. CT-scan atau MRI pada thorax, abdomen dan

pelvis menilai proses penyakit dan juga mengevaluasi penyebaran area potensial.

Endoskopi ultrasonografi memberikan gambaran lebih baik untuk evaluasi stadium

tumor preoperatif. EUS semakin berguna saat menentukan stadium bila CT-scan gagal

15


memberikan keberadaan T3, T4 atau metastase. Institusi yang menganut kemoradioterapi

adjuvan pada pasien dengan keganasan lokal sering mengandalkan EUS untuk menilai

kemajuan terapi.

Adenocarcinoma gaster menurut Lauren diklasifikasikan secara histologi menjadi 2

tipe; tipe intestinal dan tipe difus. Intestinal berhubungan dengan gastritis atropi kronis,

memperlihatkan gambaran struktur glandular masih terlihat, infitrasi sel kanker sedikit dan

struktur masih baik. Sedangkan pada tipe difus memperlihatkan infiltrasi sel yang dalam,

bagian sel yang terpecah dengan differensiasi yang buruk[34,35].

American joint Committee on Cancer (AJCC) membuat sistem klasifikasi untuk

Adenocarcinoma (tabel 2).

Terapi

Tindakan paling tepat adalah pembedahan setelah sebelumnya ditetapkan apakah

masih operable atau tidak. Semakin dini deteksi, semakin baik prognosis pasien. Jika

penyakit belum menunjukkan tanda penyebaran, pilihan terbaik adalah pembedahan.

Walaupun telah terdapat daerah penyebaran, pembedahan masih dilakukan sebagai

tindakan paliatif. Endoscopic Mucosal Dissection (EMD) merupakan reseksi tumor melalui

alat endoskopi yang diindikasikan pada early gastric adecarcinomanoma. Teknik ini sulit

dilakukan akibat lapangan pandang yang terbatas dengan insisi mengelilingi tumor. Subtotal

gastrectomi merupakan pilihan pada keganasan daerah distal dan near-total gastrectomi

diperlukan pada keganasan di daerah proximal. Prognosis setelah reseksi seluruh tumor

tergantung pada derajat penetrasi ke dalam dinding abdomen dan juga penyebaran pada

16

Tabel 2


kelenjar limph, invasi vaskular daln faktor lainya. 5 year survival rate terapi pembedahan

pada stage 1 berkisar antara 60-90%, stage II 30-50%, stage III 10-25%. Tidak ada evidens

yang mengatakan follow-up secara teratur dapat memberikan hasil yang lebih baik.

Direkomendasikan untuk kontrol teratur apabila timbul gejal berulang.

Pada kemoterapi dapat dilakukan pemberian obat tunggal ataupun kombinasi.

Diantara obat yang digunakan adalah 5 FU, trimetrexote, mitomisin C, hidrourea, epirubisin

dan karmisetin dengan hasil 18-30%. Kombinasi telah memberikan hasil lebih besar, sekitar

53%. Regimen FAM (5FU, diksorubisin, mitomisin C) adalah kombinasi yang sering

digunakan. Kombinasi lainnya yang serign digunakan adalah EAP (etoposid, doksorubisin,

sisplatin).

Adenocarcinoma gaster secara relatif merupakan kanker yang radioresisten

sehingga pengobatan metode ini kurang berhasil namun di lain pihak, terapi ini efektif untuk

mengontrol rasa sakit akibat invasi kanker ataupun metastasis pada tulang. [35,36]. Pilihan

terapi untuk adenocarcinoma gaster terlihat pada tabel 3 yang direkomendasikan untuk

klinis.

Tabel 3. Terapi adenocarcinoma sesuai staging[36]

17

Documents

ADENOCARCINOMA GASTER