Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra

colonului

Dr. Gheorghe Bălan

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa”

Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie

IAŞI

NSAIDs – Repere de oportunitate

• larga utilizare a NSAIDs în practica clinică şi tendiţa extensiei indicaţiilor

• bogaţia spectrului tipologic al acestora• insuficienta evaluare a mecanismelor patogenetice

controlate• efectele adverse şi complicaţiile posibil asociate• impredictibilitatea acestora

NSAIDs – spectrul consecinţelor

• toxicitate gastro-intestinală :

- toxicitate gastro-duodenală

- efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului• IRA prin mecanisme vasculare angiospastice• HTA şi insuficienţă cardiacă• Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin

aspirină)• chemoprevenţia cancerului colorectal

NSAIDs – spectrul consecinţelor

• toxicitate gastro-intestinală :

- toxicitate gastro-duodenală

- efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului• IRA prin mecanisme vasculare angiospastice• HTA şi insuficienţă cardiacă• Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin

aspirină)• chemoprevenţia cancerului colorectal

NSAIDs – sistematica farmacologică

• NSAIDs non-salicilice tradiţionale :

(Diclofenac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Acid mefenamic, Nabumertone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin)

• NSAIDs – salicilaţi :

(Aspirina, Diflunisal, Salsalat, Salicilat de cholină, Salicilat de magneziu)

• Inhibitorii COX-2 :

(Celecoxib, Valdecoxib, Etodolac, Meloxicam, Etoricoxib, Parecoxib, Lumiracoxib )

NSAIDs – toxicitate gastro-intestinală

• Efecte adeverse gastro-intestinale :

- incidenţă : 2 – 4% pacienţi trataţi anual

- semnificaţie inegală : simptome, leziuni mucoase,

epifenomene ale acestora

- impredictibile

- necorelate cu dozele utilizate

- factori de risc în curs de evaluare

- mai bine cunoscute în segmentul gastro-duodenal

NSAIDs – mecanismele toxicităţii gastro-intestinale

• Similare , independent de sediul exprimării fenotipice• Apreciate :

- în relaţie cu acţiunea inhibitorie asupra COX

- necorelate cu acţiunea inhibitorie COX

(toxicitate topică)

NSAIDs – factori de risc ai toxicităţii

• Definiţi : - precedenţa complicaţiilor corelate NSAIDs - vârsta - utilizarea concomitentă de SAIDs - utilizarea concomitentă de anticoagulante - durata şi asocierea NSAIDs - comorbidităţile - consumul de alcool • Posibili : - HP - fumatul

NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice

• Puţin obişnuite• Necorelate cu dozele NSAIDs• Regăsite în administrări de scurtă şi lungă durată• Calificate cvasiconstant pe criteriul excluderii sau

nesatisfacerii integrale a criteriilor de definiţie acceptate altor entităţi etipatogenetice

• Consemnate în literatură ca fapte de constatare şi insuficient sau puţin plauzibil comentate ca mecanism de producere

• Stimulative studiilor

NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice

Studii probatorii de referinţă .• 65% dintre consumatorii NSAIDs – leziuni inflamatorii

indirect probate :

- 111-Indium –leuococite marcate scntigrafia

- 111-Indium – eliminare fecală Bjarnason, Gastroenterology, 1993

• Perforaţiile intestinale –de peste 2 ori mai frecvente la consumatorii de NSAIDs

Langman, Br Med J, 1985

NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice

• Ţinte lezionale :

- vecinătatea joncţiunii ileo-cecale

- segmentele adiacente intervenţiilor chirurgicale• Modele lezionale :

- leziuni inflamatorii difuze

- eroziuni focale cu potenţial hemoragic

- ulcere

- perforaţii

- diafragme fibroase - stricturi

NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice

• NSAIDs – enteropatia (leziuni subclinice nerecunoscute):

- sindroame anemice feriprive

- hemoragii oculte persistente

- hipoalbuminemii

- malabsorbţii

- subocluzii recurente

- diaree apoasă fără suport lezional

- tablouri clinice de fals abdomen acut

NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice

Ponderea clinico-lezională :

- enteropatia difuză

- leziunile inflamatorii extensive

- leziunile inflamatorii focale

- eroziunile focale

- ulcerele

- hemoragiile digestive inferioare

- perforaţiile diverticulare

- stricturile cu sau fără manifestări sub- sau ocluzive

- exacerbări sau amorsarea exprimării IBD (episodului inaugural)

Beaugerie L., Thietin G., Gastroenterol Clin Biol, 2004

NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice

• Diafragmele colonice :

- leziuni patognomonice ; reacţii cicatriciale ale injuriilor eroziv-ulcerative , manifestări subocluzive recurente

- obligă evaluare detaliată de excludere a infecţiilor (campylobacter, yersinia, CMV, Tbc), IBD, leziunilor ischemice, enteritelor radice, vasculitelor

NSAIDs / efecte toxice(adverse) colonice

• Ipoteze :

- eliberarea lentă, distală a principiilor (extinderea tipurilor condiţionate enterosolubil)

- concentrare înaltă locală raportată excreţiei biliare

- mecanismele de inhibiţie a prostaglandinelor cu efect protector ( inhibitorii selectivi de COX-2)

Laine, Gastroenterology, 2003

NSAIDs – efecte adverse colonice. Focus

• Riscul sângerării pentru endoscopia terapeutică NSAIDs nu cresc semnificativ riscul sângerării după proceduri

terapeutice endoscopice Basson , Aliment Pharmacol Ther, 2001

Yousfi, Am J Gastroenterol, 2004 • Riscul perforaţiilor colonice în diverticuloză NSAIDs cresc semnificativ riscul perforaţiei Morris, Br. J Surg, 2003 Goh, Ann R Coll Surg Engl, 2002

• Posibilitatea relaţiei patogenetice NSAIDs – colită colagenă NSAIDs – asociere crescută cu colita colagenă Gleeson, Aliment Pharmacol Ther, 2003

Kakar, Amer J Gastroenterol, 2003

NSAIDs – Efecte adverse colonice.Focus

• Relaţia NSAIDs – DAI în IBD

NSAIDs – doze mici, nu asociază creşterea DAI în IBD

NSAIDs – doze mari, asociază creşteri semnificative ale

DAI în boala Crohn cu localizare colonică

Bonner, Inflamm Bowel Dis, 2004

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• Date experimentale• Trialuri clinice• Plauzibilitate biologică :

- modele animale

- efecte celulare

- inducţia apoptotică

- inhibiţia sintezei de prostaglandine

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• Date epidemiologice:

- 12 studii din 1988

ASPIRINA reduce cu 40-50% riscul oncologic colo-rectal

- 7 studii

ASPIRINA reduce cu 30-50% riscul dezvoltării adenoamelor colonice

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• Trialuri clinice

- 81 mg aspirină zilnic : reduce cu 38% vs 47% placebo

riscul recurenţei adenoamelor

- 325 mg aspirină zilnic : reduce cu 17% vs 25% placebo riscul recurenţei adenoamelor (517 bolnavi cu istoric de cancer colo-rectal)

Baron, N Engl J Med, 2003

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• Trialuri clinice :

- CELECOXIB : reduce în 28% din cazuri flat adenoamele

- SULINDAC : determină reducerea flat adenoamelor

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• Modele animale

- Carcinogeneză experimentală : valoare profilactică atestată pentru ASPIRINA, INDOMETHACIN, PIROXICAM, SULINDAC

- Aspirina inhibă multiplicarea celulară la modelele genetice de şoareci cu flat adenoame

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• Efecte celulare ale NSAIDs :

- inducerea apoptozei celulare

- inhibarea angiogenezei

- inhibitorii COX-2 inhibă producerea factorului

de creştere tumorală

- protecţie antineoplazică mai largă

NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal

• ASPIRINA şi alte NSAIDs au efecte anti- carcinogenetice în aria colonică

• Obiective :

- Spectrul NSAIDs autorizabil

- Dozele profitabile

- Durata administrării