aconselhamento genetico

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ACONSELHAMENTO GENTICO NO CNCER HEREDITRIOFernando Regla Vargas Diviso de Gentica - CPQ Instituto Nacional de Cncer - INCA

AG no cncer hereditrio

identificao do indivduo em risco

estimativa do risco deste indivduo ter cncer

AG no cncer hereditrio Importncia da identificao de indivduos em risco:1. Risco de desenvolver cncer 2. Identificao de familiares em risco 3. Medidas de rastreamento / preventivas

Rastreamento populacional Colonoscopia Exame de basal aos 50 anos de idade

HNPCC

Anual ou semestral a partir dos 20-25 anos

Exame plvico

Anual a partir dos 20-25 anos Somente se necessrio por sintomatologia

Anual a partir dos 20-25 anos Anual a partir dos 25-35 anos

Aspirado endometrial

Ultrassonografia

Somente se necessrio por sintomatologia

Anual a partir dos 25-35 anos

transvaginal

AG no cncer: etapas 1. Histria familiar 2. Diagnstico 3. Estimativa de risco 4. Teste gentico 5. Estratgias de vigilncia / reduo de risco

Sndrome de predisposio hereditria ao cncer: quando suspeitar ? histria familiar positiva idade precoce de aparecimento tumores bilaterais em rgos duplos > 1 tumor primrio em um paciente aspecto multifocal do tumor cncer em indivduo com anomalia congnitas e/ou do desenvolvimento

Cncer hereditrio 1. Cncer de mama / ovrio 2. Cncer colo-retal 3. Melanoma CDKN2A 20-40% famlias com 3 afetados 5% famlias com 2 afetados parentes 1 grau 15% dos indivduos com melanomas mltiplos ca pncreas

4. Tireide MEN-2, FTMC, Cowden, FAP, Ca no medular AD

5. Prstata HPC1/RNASEL e HPC2/ELAC2

Estimativa de risco Fundamental para:

1. Estabelecimento de condutas 2. Indicao de teste gentico Risco emprico Risco Mendeliano Risco gentico modificado (Bayes) Risco relativo

Estimativas de risco 1. De desenvolver cncer de mama 1.1 Modelo de Gail 1.2 Modelo de Claus 2. De ser portador de mutao em BRCA1 ou BRCA2: 2.1 Modelo de Couch 2.2 Modelo de Shattuck-Eidens 2.3 Modelo de Frank 2.4 Modelo de Parmigiani (BRCAPRO)

I:1

I:2

ovrio dx. 54

II:1

II:2

II:3

II:4

mama dx. 62

mama dx. 48 ovrio dx. 52

III:1

AG oncolgico com teste gentico preditivo 1. Necessrio realizar consultas de AG pr-teste e ps-teste. 2. Necessidade de avaliao psicolgica !! 3. A quem deve ser oferecido ?

> 10% risco de ser portador de mutao em gene de SPHC (ASCO e ASHG).

AG COM TESTE GENTICO PREDITIVO1. AG pr-teste 2. Teste gentico 3. AG ps-teste

AG PR-TESTE1. Diagnstico e propsito do teste 2. Estimativa de risco 3. Possveis resultados do teste gentico: positivo, negativo,inconclusivo 4. Transmissibilidade da mutao 5. Risco de estresse psicolgico 6. Risco de discriminao 7. Opes de preveno / manejo 8. Confidencialidade 9. Opo pela no realizao do teste

Teste gentico1. Sensibilidade 2. Especificidade 3. Valor preditivo 4. Custo Nenhuma metodologia diagnstica isoladamente abrange o espectro das leses moleculares encontradas nas SPHC !!

AG PS-TESTE1. Resultado do teste gentico e suas implicaes 2. Estratgias de preveno e manejo 3. Suporte e aconselhamento

TESTE GENTICO1. Sensibilidade Nmero de indivduos com uma dada doena que testam positivo em um dado teste.

TESTE GENTICO2. Especificidade: Freqncia com a qual um resultado de teste negativo quando a doena est ausente.

TESTE GENTICO3. Valor preditivo: 3.1. Valor preditivo positivo: probabilidade de ocorrncia de doena em vista de um teste positivo. 3.2. Valor preditivo negativo: probabilidade de no ocorrncia da doena em vista de um teste negativo.

RESULTADO Resultado positivo

SIGNIFICADO Diagnstico confirmado de SPHC. Possibilita estudo de familiares em risco.

Resultado negativo

Mutao crptica ou heterogeneidade gentica no podem ser excludas. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de cncer.

Resultado inconclusivo

Uma variao de seqncia de significado incerto encontrada. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de cncer.

Resultado do teste gentico

R esultado do probando Positivo Positivo Negativo Am bguo

R esultado do fam iliar emrisco Positivo Negativo No testar No testar

Interpretao para fam iliar emrisco Positivo Negativo No inform ativo No inform ativo

Cncer de mama e ovrio hereditrios Cncer de mama hereditrio 1. Sndrome de cncer mama - ovrio: BRCA1 e BRCA2 2. Sndrome de Li-Fraumeni: TP53 3. Sndrome de Cowden: PTEN 4. Sindrome de cancer mama-colo retal: CHEK2

Cncer de ovrio hereditrio 1. Sndrome de cncer mama - ovrio: BRCA1 e BRCA2 2. Cncer colo-retal hereditrio no-poliposo (HNPCC)

Sindrome de Li-Fraumeni p53 Sarcomas Cancer de mama Tumores SNC leucemia Tumores adrenal

Sindrome de Cowden PTEN Triquilemomas Hiperceratose acral Lipomas, fibromas, hamartomas GI Mama: ca, doenca fibrocistica Tireoide: ca, adenoma, bocio multinodular RM

Sindrome de cancer mama colo retal CHEK2 1100delC Populacao ~ 1%. Familias com cancer de mama e colo-retal ~ 18%.

Risco cumulativo para: Cncer de mama Cncer de ovrio Cncer de clon Cncer de pncreas Cncer de prstata Outros (exceto mama, ovrio, prstata, pncreas e pele NM) Cncer de mama contralateral

Portadores(as) de mutaes em BRCA1 70-85% 20-60% 6% 8% 40-60%

Portadores(as) de mutaes em BRCA2 Mulheres 70-85% Homens 5-10% 10-20% Homens 2% Mulheres 1,5% 7% (20% at 80 anos) 20% (estmago, melanoma, clon, vias biliares) 52%

Ti

e c cer

ec me

a

I ter al

Mama

t -exame as mamas Exame cl ic as mamas Mam rafia Exame l ic Ultrass m tra sa i al + C 125 Exame retal i ital + PS Pesq isa e sa e c lt as fezes Si m i sc ia flex el c l sc ia

O ri

Prstata Cl

Me sal a artir s 18-20 a s e i a e al semestral a artir s 25 a s al semestral a artir s 25 a s Semestral a artir s 25-35 a s Bi-a al a artir s 25-35 a s al a artir s 50 a s al a artir s 50 a s ca a 3-5 a s a artir s 50 a s

el e E i cia () 3 3 3 3 3 3 1 2

Cncer de mama - ovrio hereditrio: vigilncia / reduo de risco Ooforectomia bilateral profiltica Reduo risco cncer de mama 40% Kauff et al, N Engl J Med 346:1609-15, 2002 Rebbeck et al, N Engl J Med 346:1616-22, 2002

Mastectomia bilateral profiltica Quimiopreveno (?) moduladores de receptores de estrognio inibidores da aromatase

AG mama - ovrio INCa Incio 2000 Grupo multidisciplinar Agenda semanal: 4as feiras 2000-2004: 158 famlias avaliadas 88 famlias includas

AG mama-ovrio INCA: critrios de incluso 2 casos de ca de mama, e 1 ou + ca de ovrio em qq idade. > 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos familiares de 1 grau < 50 anos com: 2 mamas; 2 ovrios; mama e ovrio. ca mama em homem ca bilateral de mama / ovrio antes dos 50 anos. mulher judia Ashkenazi com ca mama / ovrio.

AG cncer mama ovrio INCa Mutaes patognicas em BRCA1 (47 famlias): Famlia xon Mutao 002 009 011 020 035 041 058 20 20 20 20 11 ntron 17 11 5382insC 5382insC 5382insC 5382insC Q1135X IVS17,+2 3450delCAAG

Mutaes em BRCA1 e BRCA2 Encontradas na Populao Judaica AshkenaziCerca de 1 em 40 Judeus Ashkenazi portador de mutao em BRCA1 ou BRCA2

BRCA1185delAG Prevalncia = ~1% 5382insC Prevalncia = ~0.15%

BRCA2Roa BB et al. Nat Genet 14:185, 1996 Oddoux C et al. Nat Genet 14:188, 1996 Struewing JP. N Engl J Med 336:1401, 1997

6174delT Prevalncia = ~1.5%

Penetrncia das Mutaes Comuns em BRCA1 e BRCA2 em Judeus AshkenaziAs mutaes 185delG, 5382insC e 6174delT causam o mesmo fentipo de predisposio hereditria ao cncer de mama; Porm, a penetrncia destas mutaes diferente: 185delG RC50 ca mama RCV ca mama RC50 ca ovrio RCV ca ovrio 30% 65% 10% 10% 5382insC 45% 58% 15% 20% 6174delT 25% 54% 5% 18%

Adaptado de Struewing et al., NEJM 336:1401; 1997

Efeito FundadorAlta frequncia de uma mutao gnica especfica em uma populao fundada por um pequeno grupo ancestral

Populao original

Decrscimo marcante no N da populao, migrao ou isolamento

Vrias geraes apsASCO

I:1

I:2

I:3

I:4

II:1ca ovrio dx 60 anos

II:2

II:3

III:1

III:2

III:3ca ovrio bilateral dx 47 anos

III:4

III:5

III:6ca mama dx 30 anos

III:7

IV:122 anos

IV:221 anos

IV:319 anos

IV:4

Famlia: 002 Mutao: BRCA1 5382insC

I:

c

il t r l 47/50 s

BRCA

ti

c

c

50 BRCA

s siti

ri 3 BRCA

il t r l s siti

c

il t r l siti

BRCA

ti

BRCA

ti

36/

BRCA

BRCA

ti

Famlia 009 Mutao BRCA 5382 insCFamlia tao: 9 i

I :

I :2

I :3

I :

I :5

I :6

I :

III:

III:2

III:3

III:

II:

II:2

II:3

II:

II:5

II:6

II:

II:

II:

II: 0

II:

c

il t r l 45/50 s

I:2

III:5

III:6

III:

III:

I:

I:2

II:c l

II:2c i t sti c

II:3(stric

II:4

II:5

II:6

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III:c

III:2il t r l 47/47 s

III:3

III:4

III:5

III:6

I :

I :2

Famlia tao:

i

I:1

I:2

I:3

II:1

II:2

II:3

II:4

II:5

II:6

II:750 anos

II:8

II:9

II:10

ca mama bilateral dx 33/38 anos

III:1

III:2

III:317 anos

Famlia: 020 Mutao: BRCA1 5382insC

I:1

I:2

II:1

II:2

II:3ca intestino 60 anos

II:4

II:5

II:6ca estmago 61 anos

III:1ca mama dx 43 anos

III:2

III:3

III:4

III:5

III:6ca mama dx 61 anos

III:7

III:8

III:9

III:10

III:11

III:12

III:13 III:14

III:15

ca mama bilateral dx 48/55 anos

IV:1ca mama dx 42 anos

IV:2ca mama dx 36 anos

IV:3

IV:4

IV:5

IV:6

IV:7ca mama dx 46 anos

IV:8ca ovrio dx 44 anos

IV:9

IV:10

Famlia 058 BRCA1 3450 del CAAGFamlia: 058 Mutao: BRCA1 3450 del CAAG

I:1

I:2ca mama dx 69 anos

II:1

II:2

II:3

II:4ca mama dx 47 anos

II:5

II:6ca mama dx 44 anos

II:7

?III:1 III:229 anos

?III:3 III:4 III:525 anos

III:6

III:7

III:8

III:9

Famlia: 041 Mutao: BRCA1, IVS17, +2, T>C

I:1

I:2ca mama dx < 6 0

II:1

II:2ca mama dx 5 2

II:3ca mama dx 4 4

II:4

III:1tu m o r m a m a b e nign o 7 8 a no s

III:273

III:3ca mama dx 6 3

III:4

III:5ca mama dx 5 2

III:6c a p n is 6 3 a no s

III:7

III:8ca mama dx > 5 0

III:9c a os s o ?

IV:1ca mama dx 4 0

IV:251

IV:336

IV:439

FAMLIA 031

Mutao: BRCA2, IVS18,+4,T>C

AG cncer de mama - ovrio INCa Mastologia Elizete M. Santos Cezar Lasmar Pereira

Oncologia Jos Bines

Enfermagem Clia H. Costa

Psicologia Eliane M. B. Teixeira Maria Cristina Maia

Gentica Miguel M. Martins Aline S. Moreira Emmerson Costa Juliano J. Loureno Fernando R. Vargas Hector N. Seunez

Ginecologia Carlos Henrique D. Silva

Servio Social Ftima Coura

Cncer colo-retal hereditrio 1. Cncer de clon no poliposo hereditrio (HNPCC) MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MLH6

2. Polipose adenomatosa familial (FAP) APC

Polipomatose adenomatosa familial APC Polipose colonica, gastrica Hipertrofia epitelio pigmentar retina Tumores desmoides Alt dentarias, osteomas, lipomas ca tireoide, pancreas Hepatoblastoma, meduloblastoma

Indivduos com mutao em APC Recomendao Retossigmoidoscopia flexvel Colonoscopia (na suspeita de AFAP) Endoscopia digestiva alta Idade de incio 10-11 anos 20 anos 20 anos Periodicidade Anual Anual A cada 2-3 anos e anual aps os 50 anos de idade ou aps 15-20 anos do diagnstico. Anual Anual (anastomose ileo-anal) ou semestral (anastomose ileo-retal)

Discutir colectomia profiltica Exame fsico e ultrassonografia de tireide Rastreamento endoscpico ano-retal aps colectomia

Ao diagnosticar adenomas 20 anos Aps colectomia

Indivduos de risco de famlias sem mutao em APC identificada - Para indivduos com o diagnstico clnico de FAP, mas que no foram submetidos a diagnstico molecular, ou que no apresentam uma mutao identificvel, ou ainda que apresentam uma mutao de significado incerto as recomendaes de rastreamento e interveno so as mesmas de portadores definidos de mutao. O mesmo vale tambm para outros familiares em risco. Palpao abdominal e E-feto protena srica para diagnstico de hepatoblastoma* Nascimento at 6 anos Semestral

Indivduos de risco que no apresentam a mutao identificada como causadora de FAP em suas famlias Rastreamento convencional para CCR recomendado para a populao em geral (colonoscopia)** A partir dos 50 anos A cada 3-5 anos

HNPCC achados clnicos Adenocarcinoma colo-retal ~ 70-80% Adenocarcinoma de endomtrio ~ 30-60% Estmago, intestino delgado, hepatobiliar, ovrio, pelve renal

MODELO Amsterdam (*)

CRITRIOSyFamlias com trs casos de CCR em que dois dos indivduos afetados so parentes em 1o. grau do terceiro; yFamlias com casos de CCR em no mnimo duas geraes; yFamlias com um caso de CCR diagnosticado antes dos 50 anos de idade; yExcluso do diagnstico de FAP. y(1) Se a famlia fr muito pequena pode ser considerado critrio a presena de dois afetados parentes em primeiro grau; deve haver pelo menos 2 geraes afetadas e um ou mais casos de CCR devem ter sido diagnosticados antes dos 55 anos de idade OU y(2) Em famlias com dois parentes em primeiro grau afetados com CCR, a presena de um terceiro familiar com cncer de endomtrio ou outra neoplasia de diagnstico precoce suficiente. yTrs familiares com neoplasia associada a HNPCC, sendo um parente em primeiro grau dos outros dois , envolvendo pelo menos 2 geraes e com um ou mais casos diagnosticados antes dos 50 anos de idade y(1) Indivduos que preenchem os critrios de Amsterdam; y(2) Indivduos com 2 tumores associados a HNPCC (colnicos ou extra-colnicos); y(3) Indivduos com CCR e um parente de 1o. grau com tumor colnico e/ou extra-colnico associado a HNPCC e/ou adenoma colo-retal (tumor diagnosticado antes dos 45 e adenoma antes dos 40 anos de idade); y(4) Indivduos com um ou mais casos de CCR ou de endomtrio diagnosticados antes dos 45 anos de idade; y(5) Indivduos com CCR proximal e padro histopatolgico pouco diferenciado (ou tipo anel de sinete) antes dos 45 anos de idade; y(6) Indivduos com adenomas diagnosticados antes dos 40 anos de idade.

SENSIB. 61 %

ESPECIF. 67 %

Amsterdam Modificado (**)

72 %

50 %

Amsterdam II

78 %

61 %

Bethesda (**)

94 %

25 %

Tipo de cncer

Recomendao

Intervalo

Clon

Colonoscopia total (at o ceco) Colectomia profiltica Rastreamento endoscpico retal pscolectomia (*) Exame plvico Aspirado de endomtrio Ultrassonografia transvaginal Histerectomia (panhisterectomia) Ultrassonografia transvaginal + CA 125 srico EQU + citologia urinria Endoscopia digestiva alta

Endomtrio

Ovrio (**) Trato urinrio (**) Estmago (**)

Anual ou bi-anual a partir dos 20-25 anos Discutir como profilaxia e/ou ao diagnstico de plipos Anual aps colectomia se reto preservado Anual a partir dos 2535 anos Anual a partir dos 2535 anos Anual a partir dos 2535 anos Discutir como opo aps constituir famlia Anual a partir dos 2535 anos Anual a partir dos 25 anos Anual ou bi-anual a partir dos 35 anos

Nvel de Evidncia () 2-3 3 3

Constitui consenso Sim No Sim

5 5 5 5 5 5 5

Sim Sim Sim No No No No

HNPCC - etiologia MLH1 ~ 60% MSH2 ~ 30% PMS1 PMS2 MSH6 (+) ca endomtrio

AG cncer colo-retal INCa Incio: 2002 Grupo multidisciplinar Agenda semanal s 4as feiras 2002-2004: 43 famlias 20 famlias inicialmente includas para seqenciamento MSH2.

Atualmente: implementao de pesquisa de instabilidade de microsatlites

HNPCCPesquisa de instabilidade de microsatlites:1. Compara seqncias polimrficas em DNA de tecido normal e tumoral 2. Sensibilidade e especificidade ~ 90%.

AG cncer colo-retal INCa Oncologia: Luciana Camillo Coura Endoscopia: Aparecida Ferreira Cirurgia abdome: Leonaldson S. Castro Enfermagem: Clia H. Costa DIPAT: Ivanir M. de Oliveira Psicologia: M da Conceio Moreira Ana Valria P. Miceli Gentica: Aline S. Moreira Miguel A. M. Moreira Fernando R. Vargas Hector N. Seunez

Rastreamento populacional para deteco de doenas genticas tratveis 1. Doena no deve ser excessivamente rara 2. Fase pr-clnica assintomtica 3. Estratgias que evitam instalao e/ou melhoram prognstico 4. Tratamento em fase pr-clnica muda favoravelmente a evoluo da doena 5. Mtodos de triagem exeqveis para aplicao em larga escala 6. Centros de avaliao e tratamento capacitados

Rastreamento do cncer hereditrio A histria familiar representa a mais importante ferramenta diagnstica para o rastreamento populacional do cncer hereditrio. Permite estratificar os indivduos / famlias em:

1. Risco alto 2. Risco moderado 3. Risco baixo

Rastreamento do cncer hereditrio em populaes selecionadas Treinamento de profissionais da sade a nvel primrio ou secundrio em identificar pacientes / famlias em risco. Criao e expanso de servios de oncogentica. Estabelecimento de rede de servios a nvel tercirio para rastreamento molecular em famlias selecionadas.

Aconselhamento Gentico - INCa Sima E. Ferman - Pediatria Avelino L. Machado - Pediatria M. Carmo Sampaio - Servio Social Simone Dias Servio Social Leila Leontina - Enfermagem Eliane M. B. Teixeira - Psicologia Maria Cristina Maia - Psicologia M da Conceio Moreira - Psicologia Ana Valria P. Miceli - Psicologia Ana Eisenberg - DIPAT Ivanir M. de Oliveira - DIPAT Aparecida Ferreira - Endoscopia Leonaldson Castro - Cirurgia abdome Raquel H. Barbosa - Gentica Ana Paula P. Almeida - Gentica Leila S. Monnerat - Gentica Flvia C. D. Silva - Gentica Jos Bines - Oncologia Luciana Camillo Coura - Oncologia Elizete M. Santos - Mastologia Cezar Lasmar Pereira - Mastologia Carlos Henrique D. Silva - Ginecologia Clia H. Costa - Enfermagem Ftima Coura - Servio Social Emmerson Costa - Gentica Juliano J. Loureno - Gentica Raquel H. Barbosa - Gentica Ana F. Andrade - Gentica Esteban Braggio - Gentica Arissa Ikeda - Gentica Aline S. Moreira - Gentica Cibele R. Bonvicino - Gentica Fernando R. Vargas - Gentica Miguel M. Moreira - Gentica Hector Seanez - Gentica