38
Scoala Sanitara Postliceala Carol Davila ACIDUL ACETILSALICILIC Elev:Grecu Mirela Clasa: II A Specializarea: AMF

acidul acetilsalicilic

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Referat chimie

Citation preview

Scoala Sanitara Postliceala Carol Davila

ACIDUL ACETILSALICILIC

Elev:Grecu Mirela Clasa: II A Specializarea: AMF

Istoric

Inca din antichitate, anul 400 .H, medicul grec Hipocrate, a descris in lucrarile sale detalii despre o pudra amara extrasa din scoarta de salcie cu proprietati deosebite n diminuarea durerilor si reducerea febrei. In anul 1763, preotul englez Edmund Stone, din Chipping Norton a consemnat, n scrierile sale, despre calitatile scoartei de salcie, ca remediu mpotriva febrei. La inceputul anilor 1800, egiptologul german Georg Ebers a cumprat papirusuri de la un vnztor stradal egiptean. Papirusurile Ebers, dup cum sunt cunoscute, conineau o colecie de 877 de reete medicinale, din anul 2500 .H., care recomandau o infuzie de frunze uscate de mirt pentru reumatism i dureri de spate alaturi de ceai din extract de coaj de salcie pentru febr i alte dureri. Substana activ din acest suc, care de fapt ameliora durerea, era acidul salicilic. n China i Asia i printre indienii nord americani i hotentoii din Africa de Sud, efectele benefice ale plantelor ce conineau acid salicilic erau cunoscute nc din preistorie.Dei ameliora durerea, extractul de scoar de salcie, acidul salicilic cauza iritri severe ale stomacului i gurii.Abia in 1828, farmacistul francez Henri Leroux a izolat in forma sa cristalina extractul activ al scoarei, numit salicina, dupa numele latin pentru salcia alba (Salix alba ). In aceeai perioada, chimistul italian Raffaele Piria a reuit sa separe acest acid in forma sa pura. Salicina este foarte acida cand se afla intr-o solue apoasa saturata, cu un pH de 2,4. Remedierea problemelor de tolerabilitate gastrica a venit, pe 10 August 1897, cnd Hoffmann a produs prima form chimic, pur 100%, de acid acetilsalicilic. n 6 martie 1899, compania Bayer a nregistrat Aspirina ca marc nregistrat. Friedrich Bayer s-a nscut n 1825, singurul fiu dintr-o familie cu ase copii, unde ttl su era zugrav i vopsitor. n 1848 i-a deschis propria sa vopsitorie. n acea perioad, toate vopselele proveneau din materiale organice, iar n 1856 au fost descoperite vopselele din gudron de carbune. Bayer mpreun cu Friedrich Weskott, un meter vopsitor, au fondat n 1863, Friedrich Bayer et Compagnie pentru a fabrica vopsele. n 6 mai 1880 Bayer moare i in companie s-au angajat chimiti pentru a descoperi vopsele inovative i alte produse, iar n 1897 exact asta a facut unul dintre chimiti, Felix Hoffmann. Acesta, nscut n Ludwigsburg, n 1868, i-a completat studiile farmaceutice la Universitatea din Munchen, cu distinctie. n 1 aprilie 1894, s-a alturat lui Friedrich Bayer & Co, iar dup descoperirea acidului acetilsalicilic pur a devenit conductorul departamentului farmaceutic. n timp ce experimenta pentru a gsi o metod curativ pentru reumatismul tatlui sau, Hoffmann a sintetizat chimic o form stabil de pudr de acid salicilic. Compusul devenea ingredientul activ dintr-un produs farmaceutic minune, Aspirina. Numele a fost format cu a de la acetil si spir de la planta Spiraea, (Filipendula ulmariasauSpiraea ulmaria). Hoffmann nu a descoperit aspirina. El a redescoperit-o dup ce a studiat experimentele cu acid acetilsalicilic fcute cu 40 de ani nainte de chimistul francez Charles Gergardt. n 1837, Gergardt a avut rezultate bune, dar procedura era una dificil si de lung durat, pe care a abandonat-o. Aspirina a fcut istorie, fiind primul analgezic ajuns n spatiu inclus fiind in echipamentul misiunii Apollo 11 in 16 iulie 1969. Atunci era cunoscut n principal ca analgezic, pentru tratarea durerilor de cap i membre. Se tie acum c Aspirina are multe alte recomandri. Ca rezultat al versatilitatii sale, acidul acetilsalicilic este mentionat de 3 ori pe Lista Medicamentelor Eseniale a Organizaiei Mondiale a Snttii. In ciuda istoriei sale milenare, Aspirina continu s fie unul dintre cele mai inovatoare produse medicamentoase.

Acid acetilsalicilic

Nume sistematicacid 2-acetoxibenzoic

FormulC6H4(OOCCH3)CO2H

Punct de topire136 C (277 F)

Punct de fierbere140 C (284 F)

Structur

SUBSTANA ACTIV

Metoda de obinere a substantei active

Procedeul de obinere a aspirinei n laborator, utilizeaz ca materie prim acidul salicilic, dar dac aceast substan nu este disponibil, se va obine din acid antranilic, conform reaciilor:

ACID SARE DE DIAZONIU ACIDANTRANILIC A ACIDULUI ANTRANILIC SALICILIC

Obinerea aspirinei din acid salicilic:

ACID SALICILIC ANHIDRID ASPIRIN ACID ACETIC ACETICReactivi necesari: 2 g acid salicilic 3 g anhidrid acetic 1-2 picturi acid sulfuric concentrat acid acetic i ap in volume egale; sau 6 ml alcool pt recristalizare benzen sau eter de petrol pentru recristalizare Proprietati fizico-chimice a substantei active ACID ACETILSALICILIC

Denumire : aspirin, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic; Formula: C9H8O4; Masa molara: 180.157 g/mol; Descriere: cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina alb; fara miros sau cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar; Solubilitate: solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa; se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac; hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini;

Metode de analiza a substantei activeSolutia A: 1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita.Identificare: - 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic; precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 gradein 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie albastru-violeta.Punct de topire:- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade Celsius);Conditii de puritate1. Aspectul solutiei 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si incolora2. Arsen. Cel mult 0,0002% 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la Controlul limtei de arsen- procedeul II3. Cloruri. Cel mult 0,004%- 10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg ion clorura)4. Metale grele. Cel mult 0,001% reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuritati anorganice si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb)5. Sulfati. Cel mult 0,02% 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)6. Acid salicilic. Cel mult 0,1% 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml, intr-un cilindru gradat. in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutieetalon din 2 ml alcool, 1 ml acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon7. Substante organice usor carbonizabile 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa la 5 ml.8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%. 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1% 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric

Dozare 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la coloratie roz. 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4

Forma farmaceutica

Formula de fabricatie:Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru formula de fabricaie a unei serii de 500.000 comprimate.

Substante active si excipientiMasa pe un comprimat(mg/comprimat)Masa pe o serie de 500.000 comprimate(kg/serie)

Acid acetilsalicilic100 mg50 kg

Celuloza microcristalinaPH 102 5% - 10% 16 mg1,6 kg

Lactoza monohidrat 66 mg6,6 kg

Talc 3%6 mg0.6 kg

Dioxid de siliciu 1%2 mg0,2 kg

Polivinilpirolidona 5%10 mg5 kg

Solutie hidroalcoolica (1:1)q.s.q.s.

Total = 200 mg

Celuloza microcristalina Este cunoscuta si sub numele de Avicel si se foloseste ca excipient la comprimarea directa.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere buna si confera rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata. Ca diluant asigura o cedare lenta si controlata controlat a substanelor active, asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat bibazic de calciu.

Lactoza monohidrat Este o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce usor solubila in apa si cu reactie neutra. Utilizat ca excipient diluant n formularea produsului, avand : proprieti de curgere, nalt compresibilitate, de stabilitate i compactibilitate cu majoritatea substanelor medicamentoase. Lactoza obinuit este lactoza hidratat cu 5% umiditate, folosit n formulrile la care comprimarea se face prin granulare umed, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea direct sau comprimarea prin granulare uscat. Talc Pulbere foarte fin, de culoare alb fr miros i gust, onctuos la pipit, aderent, lipsit de granulaii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in solutii de hidroxizi alcalini si insolubil in apa. Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in matrita. Mai este este utilizat i ca pigment n compoziia filmelor de acoperire a comprimatelor, crescnd stabilitatea i reducnd solubilitatea filmului prin creterea hidrofobicitii acestuia.

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Este o pulbere uoar, amorf, de culoare alb-albstruie, fr miros i fr gust. Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor n jur de 15 nm. Este practic insolubil n ap, solveni organici i acizi, solubil n soluii fierbini de hidroxizi alcalini. Are proprieti absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creterea vscozitii mediului n care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale i suprafaa specific mare i confer excelente caracteristici de usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita.Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

PulverizareClasareCantarireAmestecareGranulare umedaUscareUniformizarea granulelorPudrareComprimareAmbalare primaraAmbalare secundaraPulverizare

Este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni. Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza corpul solid si crearea unei suprafete noi. Scopurile pulverizarii sunt: accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea suprafetei de contact dintre fazele care participa la process obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului Se admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numeste maruntire, iar reducerea in continuare a marimii particulelor se numeste pulverizare.Aparatura de pulverizare : operatia de micsorare a maririi particulelor are adeseori mai multe etape: maruntire grosierea (concasare), pulverizare sau macinare, in care gradul de de reducere a marimii particulelor poate merge pana la 100 m. daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia cu o micronizare. Aparatul folosit este moara coloidala.

1. corp cilindric 2. disc 3. inele concentrice 4. sicane 5. racord introducere material 6. racord colectare material

Se pulverizeaza: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanta separat.

Moara coloidala Este alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care exista o distanta reglabila,dar foarte mica, de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie, lichidul patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice a particulelor in suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare. In aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza, fiecare substanta separat cu ajutorul morii coloidale pana la dimensiuni micronice.Clasare Este operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune. Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor , numita clasare volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere in fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numita clasare gravimetrica. Clasarea volumetrica este de 3 tipuri : prin refuz prin trecere mixta Clasarea volumetrica, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere. Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalina si lactoza monohidrat sunt clasate individual.

Clasarea volumetrica prin trecere Se realizeaza cu ajutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru este din ce in ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile cele mai mici si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substante obtinute sunt alcatuite din treceri cu exceptia ultimei care reprezinta refuzul suprafetei cu ochiurile cele mai mari. Cantarirea Se cantaresc substantele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid acetilsalicilic.Substante active si excipientiMasa pe o serie de 500.000 comprimate(kg/serie)

Acid acetilsalicilic50 kg

Celuloza microcristalinaPH 102 5% - 10%1,6 kg

Lactoza monohidrat 6,6 kg

Talc 3%0.6 kg

Dioxid de siliciu 1%0,2 kg

Polivinilpirolidona 5%5 kg

Solutie hidroalcoolica (1:1)q.s.

Amestecare

Amestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a particulelor diferite intr-un sistem Amestecul trebuie sa fie omogen, daca prelevam o proba la intamplare, ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii ca si in totalitatea preparatului.Acest amestec intamplator de deosebeste de un sistem ordonat in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi particulefoarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele avand un anumit aranjament iterativ. Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de V astfel acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza 6,6 kg se introduc in amestecator timp de 30 min.

Tamburul in V Amestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand amestecatorul este in pozitie inversa.

Granularea umeda

Este un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea unor particule mai mici in agregate permanente mai mari, numite granule, in care particulele originare inca mai pot fi identificate. Granularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate cu excipientii necesari (diluanti, dezagreganti) pentru a obtine o distribuire uniforma a componentilor (omogenizarea). Granularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilic. Etapele granularii umede sunt: distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii trecerea prin sita uscarea macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia granulometrica dorita.Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste granulatorul in pat fluid.

1. container cu material2. ventilator pentru indepartarea aerului umed3. rezervorul cu solutia liantului4. duza de aerosolizare a solutiei liantului5. elemente de incalzire a aerului6. filtru pentru aerul din uscator7. saci de filtrare pentru particulele mici Amestecul de substante format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului in pat fluidizat. Granulator in pat fluid Amestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de granulat in camera de expansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt. Dupa obtinerea amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul de granulare (soluia de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 n amestec alcool etilic:ap purificat n raport volumetric de 1:1 (q.s.); sub forma de picaturi foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea adera unele de celalalte formandu-se granule. Operatia de crestere a marimilor particulelor este concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita contactului cu aerul cald din granulator.

Uscarea

Este operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un material.Se realizeaza prin : 1. metode mecanice : prin presae, aspirare, filtrare si centrifugare.2. fizico-chimice : se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele higroscopice3. termice : prin evaporare si condensare.Obiectivele operatiei de uscare : asigurarea conservarii materialelor posibilitatea prelucrarii in diferite forme (granule, comprimate etc) obtinerea unor preparare famraceutice (extracte uscate). Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului in pat fluidizat, n flux de aer cald la 35C.

1. unitate de ratare aer de intrare2. ventilator cetrifug cu invertor3. unitate de filtrare aer de iesire4. containerul produsului 5. camera de expansiune6. structura de sustinere7. porturi pentru ambalarea sistemului de spreiere 8. fereastra pentru vizualizare9. vasul inferior pentru intrarea 10. fereastra pentru vizualizare11. sistem de control Uscator in pat fluidizat Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de expansiune se creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator, subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. Se creaza un pat fluidizat, particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare continua in sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia acestuia. Contactul cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare rapida si uniforma. Timpul de uscare este mic max 2h, iar capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.

Uniformizarea granulelor

Material granular uscat se uniformizeaz prin cernere pe sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucreaz pe granulatorul cu tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm i se cerne din nou. Se obtin granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea

Este operatia finala inainte de comprimare. Se realizeaza cu ajutorul tobelor de amestecare. Peste granula nepudrat omogenizat se adaug restul excipienilor cntrii. Acetia se aduc n omogenizator dup cum urmeaz: - talc 0,6 kg - dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg Granula nepudrat mpreun cu excipienii utilizai la pudrare se omogenizeaz timp de 30 de minute dup care se preleveaz probe pentru analiz. Amestecul de pulberi se descarc n recipiente adecvate, se cntresc, se eticheteaz corespunztor i se pstreaz n depozitul de carantin pn cnd este avizat de Departamentul de Control al Calitii. Se verific conformitatea pentru reconciliere i randament. Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.

1. patruderea aerului2. evaculare3. masa de comprimat Comprimarea

Se efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta medicamentoasa si excipienti (comprimarea directa), sau asupra granulelor obtinute din substanta medicamentoasa si excipienti, fie prin granulare uscata, fie prin granulare umeda. Comprimatele se colecteaz n recipiente adecvate, se eticheteaz corespunztor, se preleveaz probe pentru analize i se depoziteaz n carantin pn cnd seria de fabricaie este avizat de Departamentul de Control al Calitii. Se verific conformitatea pentru reconciliere i randament. Etape care se intalnesc in comprimarea directa:1. rearanjarea particulelor2. deformare in punctul de contact3. fragmentarea4. legare La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa. 1. coboara ponson inferior2. umplere matrita3. indepartarea surplusului de material4. prepresare5. presare 6. evacuare comprimat Procesul are 4 faze:1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior2. comprimare3. evacuarea comprimatului din matrita4. eliminarea comprimatului din matrita Masina de comprimat rotativa Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se roteste in jurul axei sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii verticale la egala distanta de centru. Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un exces de granulat. Apoi ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu cantitatea necesara de granulat, excesul indepartandu-se prin radere. In faza de comprimare are loc exercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele ponsoane. Dupa comprimare ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul inferior evacueaza comprimatul care este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul inferior coboara si ciclul se reincepe. Operatia se desfasoara cu toate seturile de ponsoane. Ambalarea primara

Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalajului prin procedee diferite : in matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu o matrita sau printr-o metoda combinata. Foaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica evitand contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale, in alveola sa, protectia fata de umiditate, gaze, microorganisme. Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambaleaza cate 10 comprimate n stripuri PVC/Aluminiu, inscripionate i marcate. Ambalarea secundara

Blisterele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza denumirea comerciala a medicamentului, substanta activa, concentratia, numele producatorului, lotul si seria de fabricatie, termenul de valabilitate.

Metode de analiza a formei farmaceutice Parametrii generali

Comprimatele sunt de 2 tipuri: comprimate acoperite comprimate neacoperite.

Comprimatele neacoperite au forma de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafata plana sau convexa, gustul, mirosul si culoarea caracteristice substantelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite semne: santurile si inscriptionarile.

Dezagregare

Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala (comprimate solubile) sau dezagregarea in particule componente (granule, particule). Determinarea se efectueaza pe 6 comprimate. Se introduce cate un comprimat in fiecare din cele 6 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 37 C. Dupa trecerea timpului prevazut (15min) dispozitivul se scoate din apa. Proba analizata este coprespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut, daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comrimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase comprimate, fara a folosi discurile.

Uniformitatea masei

Proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la intamplare, care se cantaresc individual. Se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard, de la masa comrpimatelor. Fata de masa medie calculata, masa individuala a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sa prezinte o abatere procentuala mai mare de 5%. Dozare

Se pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 20 comprimate carora li se determina in prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se determina conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul declarat in substanta activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale: Pana la 10 mg substanta active / comprimat, abaterea maxima este de +-10%. Intre 10 mg -100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-7,5%. La mai mult de 100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +-5%. Parametri specifici

Comprimatele de acid acetilsalicilic contin 100 mg acid acetilsalicilic pecomprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda prevederilor de la Compressi si sa contina cel putin 95,0% si cel mult 105,0% acid acetilsalicilic fata de valoarea declarata.

Descriere Comprimate albe, fara miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru.

Identificare Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe timpde 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodium 100 g/l si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, abundent si se perceope miros de acid acetic. Pulberea de comprimate, corespunzatoarev la 0,1 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtreaza si la filtrare se adauga clorura de fer (III); apare o coloratie violacee.Acid salicilic cel mult 0,3% Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,2 g acid salicilic se agita cu 6 ml alcool, intr-un balon cotat de 100 ml. Se completeaza cu apa la 100 ml si se filtreaza. In paralel, se prepara o solutie etalon din 6 ml acid salicIlic 0, 1 g/l in alcool si apa la 100 ml, intr-un balon cotat. Din ambele solutii se preleveaza cate 50 ml in cate un cilindru gradat. Se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) solutie acida 2 g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat coloratia solutiei-etalon.

Dozare La pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se adauga 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie; se agita, se raceste la 8-10 grade C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la coloratie roz. 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4.

Indicaii terapeutice - Profilaxia recidivei infarctului miocardic - Tratamentul infarctului miocardic acut - Tratamentul anginei pectorale instabile - Pentru meninerea revascularizrii dup angioplastie i bypass coronarian - Profilaxia accidentelor ischemice cerebrale tranzitorii i a infarctului cerebral Comprimatele care conin doze mici de acid acetilsalicilic nu sunt adecvate pentru utilizare n scop analgezic, antipiretic i antiinflamator (aceste aciuni apar la doze mai mari).

Doze i mod de administrare Doza recomandat pentru profilaxia i tratamentul accidentelor coronariene este de un comprimat 100 mg (100 mg acid acetilsalicilic) de 1 - 4 ori pe zi. n infarctul miocardic acut administrarea se va face imediat dup debutul simptomelor. Pentru profilaxia accidentelor ischemice cerebrale tranzitorii i infarctului cerebral se recomand cte un comprimat. Pentru profilaxia accidentelor ischemice cerebrale tranzitorii i infarctului cerebral se recomand cte un comprimat Acid acetilsalicilic 100 mg acid acetilsalicilic de 1 - 2 ori pe zi. Comprimatele se nghit nesfrmate, cu o cantitate suficient de ap, de preferin dup mese. Contraindicaii

- Hipersensibilitate la acid acetilsalicilic sau la oricare dintre excipienii produsului - Intoleran la antiinflamatoarele nesteroidiene - Diateze hemoragice - Ulcer gastric sau duodenal n evoluie. - Ultimul trimestru de sarcin. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Folosirea acidului acetilsalicilic impune pruden n urmtoarele situai clinice: - pacieni cu teren alergic; n caz de astm bronic i alte bronhopneumopatii obstructive cronice, alergie la polen, rinit alergic, polipi nazali, reacii alergice la alte medicamente; tratamentul se face sub supraveghere medical; - episoade de ulcer gastro-duodenal activ n antecedente; - afeciuni cu risc hemoragic, meno- metroragii; - afeciuni renale preexistente; - insuficien hepatic sever; - insuficien cardiac necompensat; - deficit congenital de glucoz fosfat de hidrogenaz. Medicamentele care conin acid acetilsalicilic se pot administra la copii sub 12 ani care nu au afeciuni virale numai la recomandarea medicului, datorit posibilitii apariieisindromului Reye, o boal rar, dar grav. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Asocierea urmtoarelor medicamente cu acidul acetilsalicilic (chiar n dozele mici folosite ca antiagregante plachetare) impune pruden sau este contraindicat: - anticoagulante orale, heparine, ticlopidin i alte antiagregante plachetare, streptokinaz i alte trombolitice, pentoxifilin; deoarece crete riscul hemoragic este necesar pruden i controlul parametrilor de coagulare i a timpului de sngerare; - metotrexat; asocierea este contraindicat absolut sau relativ (pentru dozele de metotrexat > 15 mg/sptmn, respectiv < 15 mg /sptmn), deoarece toxicitatea hematologic a metotrexatului este favorizat (prin mecanism farmacocinetic); - interferon alfa; acidul acetilsalicilic poate inhiba aciunea interferonului. Datele experimentale sugereaz c ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregrii plachetare atunci cnd aceste medicamente sunt administrate concomitent. Cu toate acestea, deoarece informaiile sunt limitate iar extrapolrile datelor ex vivo la situaiile clinice sunt nesigure nu poate fi formulat o concluzie definitiv n cazul utilizrii regulate a ibuprofenului i este puin probabil s apar un efect relevant clinic n cazul utilizrii ocazionale a ibuprofenului. Sarcina i alptarea Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen n studii experimentale, la animale de laborator. Studii epidemiologice la femei nsrcinate nu au evideniat efecte teratogene i fetotoxice n condiiile administrrii n primele 2 trimestre de sarcin, dar experiena este limitat pentru utilizarea cronic de doze mari. Folosirea n ultimul trimestru de sarcin a fost asociat cu toxicitate cardio-pulmonar i renal la ft, nchiderea precoce a canalului arterial, ntrzierea i prelungirea travaliului (pentru dozele mari de acid acetilsalicilic) i creterea frecvenei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici). n primele dou trimestre de sarcin se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la indicaia medicului; se recomand evitarea tratamentului cronic cu doze > 150 mg pe zi. n ultimul trimestru de sarcin acidul acetilsalicilic este contraindicat (cu excepia utilizrii punctuale pentru anumite indicaii cardiologice i obstetricale foarte limitate). Deoarece acidul acetilsalicilic trece n lapte, folosirea n timpul alptrii trebuie evitat, sau alptarea se ntrerupe, n funcie de raportul risc/beneficiu. Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Acid acetilsalicilic nu influeneaz capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacii adverse Dozele mici de acid acetilsalicilic sunt, de regul, bine suportate. Au fost semnalate sngerridiverse - hematemez, melen, hemoragii digestive oculte (eventual cu anemie feripriv), epistaxis, gingivoragii, purpur. Riscul hemoragic chirurgical este crescut. Favorizarea hemoragiilor se menine timp de 4-8 zile dup oprirea administrrii acidului acetilsalicilic. Fenomenele de iritaie gastric sunt rare dac tratamentul se face corect. Au fost raportate cazuri de activare a ulcerului gastro-duodenal. Sunt posibile reacii alergice, manifestate ndeosebi prin urticarie, edeme, rareori astm sau reacii anafilactice. Au fost semnalate reacii de tip anafilactoid la pacieni idiosincrazici. Supradozaj Semnele i simptomele pot varia n funcie de gradul intoxicaiei: uoar moderat - tulburri de auz (tinitus, hipoacuzie), cefalee, vertij, grea, care se pot remite prin scderea dozei; grav - hiperpirexie, hiperventilaie, cetoz, acidoz metabolic, com, colaps, insuficien respiratorie, hipoglicemie. n caz de supradozaj pacientul trebuie internat de urgen ntr-o unitate de terapie intensiv. Se recomand lavaj gastric. Tratamentul const n combaterea hiperpirexiei, rehidratare, corectarea acidozei (prin introducere de bicarbonat de sodiu intravenos) i a hipoglicemiei (prin glucoz), combaterea hemoragiilor (transfuzii de snge, fitomenadion). La nevoie se recurge la procedee de epurare extrarenal a toxicului. Riscul de supradozaj este minim pentru preparatele care conin doze mici de acid acetilsalicilic. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparin;Codul ATC: B01AC06 Acidul acetilsalicilic este un analgezic, antiinflamator i antipiretic din grupa salicilailor. La doze mici are aciune antiagregant plachetar de lung durat. Inhibarea funciei plachetare se datoreaz inactivrii ireversibile, prin acetilare, a ciclooxigenazei, cu blocarea consecutiv a sintezei tromboxanului A2 (eicosanoid agregant plachetar fiziologic). Administrat oral, n doz mic, acidul acetilsalicilic prelungete timpul de sngerare cteva zile. Nu afecteaz procesul de adeziune plachetar i nu prelungete viaa plachetelor. n condiii clinice dozele mici de acid acetilsalicilic realizeaz beneficii semnificative n boala coronarian. Studii controlate la pacieni cu angin instabil au artat o reducere a frecvenei infarctului miocardic i mortalitii. n infarctul miocardic acut, administrarea precoce de doze mici de acid acetilsalicilic favorizeaz recanalizarea coronarian, micoreaz riscul de reocluzie i scade frecvena reinfarctizrii. Beneficiile sunt superioare atunci cnd sunt asociai diferii factori de risc (hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, fumat). Rezultate bune au fost obinute i n condiiile folosirii n cadrul interveniilor chirurgicale coronariene. De asemenea, dozele mici de acid acetilsalicilic s-au dovedit utile la pacienii cu accidente cerebrale ischemice. Datele experimentale sugereaz c ibuprofenul poate inhiba efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregrii plachetare atunci cnd aceste medicamente sunt administrate concomitent. ntr-unul din studii, atunci cnd o singur doz de ibuprofen 400 mg a fost administrat cu 8 ore nainte de sau la 30 de minute dup administrarea de acid acetilsalicilic (81 mg) ntr-o form farmaceutic cu eliberare imediat, a aprut o scdere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formrii tromboxanului sau a agregrii plachetare. Cu toate acestea, deoarece informaiile sunt limitate iar extrapolrile datelor ex vivo la situaiile clinice sunt nesigure nu poate fi formulat o concluzie definitiv n cazul utilizrii regulate a ibuprofenului i este puin probabil s apar un efect relevant clinic n cazul utilizrii ocazionale a ibuprofenului. Proprieti farmacocinetice Acidul acetilsalicilic administrat oral are o biodisponibilitate medie de 68%. Este hidrolizat n mucoasa intestinal, snge i ficat, cu eliberare de acid salicilic, care apoi este metabolizat n parte i eliminat pe cale renal ca atare i sub form de metabolii. Concentraiile plasmatice realizate de dozele mici de acid acetilsalicilic (forma activ ca antiagregant plachetar) sunt < 20 g/ml, iar cele de acid salicilic sunt < 60 g/ml; concentraiile toxice de acid salicilic sunt de > 200 g/ml. Volumul de distribuie este de 0,15 l / kg. Timpul de njumtire plasmatic al acidului acetilsalicilic este de 1 or, iar cel al acidului salicilic este de 2 4 ore pentru dozele de 0,3 0,6 g (active ca analgezic antipiretic) i de 15 30 ore pentru dozele de 3 4 g pe zi (active ca antiinflamator). Caracterul ireversibil al inhibiiei funciilor plachetare realizat de acidul acetilsalicilic prin acetilarea ciclooxigenazei face ca proprietile farmacocinetice s fie puin importante relativ la aciunea antiagregant plachetar.