Abordaje de las portadoras de hemofilia: pacientes y cuidadoras...Portadoras obligadas: portadoras con seguridad.-Las hijas de un varón afecto de hemofilia. -Las mujeres con más

Abordaje de las portadoras de

hemofilia: Pacientes y Cuidadoras

María Eva Mingot Castellano, PhD HRU de Málaga, Servicio Hematología

24 de noviembre de 2017

UGCi Hematología y Hemoterapia, HRU de Málaga

Introducción: Concepto Hemofilia

¿Qué es la Hemofilia A y B?

FVIII y FIX

Portadoras obligadas: portadoras con seguridad. -Las hijas de un varón afecto de hemofilia. -Las mujeres con más de un hijo hemofílico, excepto por embarazo gemelar. -Las mujeres con un hijo hemofílico y antecedentes de otros varones hemofílicos por vía materna. Posibles portadoras: Requieren estudio genético de confirmación: -Las mujeres con un solo hijo hemofílico y sin antecedentes familiares. -Todas las hijas de una mujer portadora obligada. -Todas las mujeres con antecedentes familiares de hemofilia por vía materna.

MOSAICISMO: 5%,… MUCHO OJO


ModeradorNotas de la presentaciónComentar lo del 5% mosaicismo


John Hay, NEJM 1813

Introducción: Portadora sintomática

FVIII entre 40% y 60%, extraño…1,2

1. Plug et al, 2006. Bleeding in carriers of haemophilia. Blood, 108 (1), 52-58 2. Ay et al, 2010. Determinants of factor VIII plasma levels in carriers of haemophilia A and In control women. Haemophilia, 16, 111-117.


1, 2, 3

1. Lyon, M. (1961). Gene action in the X chromosome of the mouse (Mus musculus L). Nature, 190, 372-373. 2. Radic, C. et al. (2015). Phenotype-genotype correlations in haemophilia A carriers are consistent with the binary role of the phase between F8 and X-chromosome inactivation. J Thromb Haemost .Advance online publication. doi: 10.1111/jth.12854. 3. Cygan et al.(2016). Moderate X-chromosome inactivation skewing underlies factor VIII activity in symtomatic carriers from a family with mild haemophilia A. Hemophilia 22:e559-e561-

No correlación entre niveles de FVIII y gravedad de la hemofilia que portan

ModeradorNotas de la presentaciónComentar que otras enfermedades.Comentar lionización extrema en hemofiliaComentar que ciertos polimorfismos del gen de receptor de las lipoproteinas de baja densidad, fibrinógeno, grupo ABO, IMC pueden relacionarse.Comentar que no existe correlación entre niveles de FVIII de la portadora y gravedad de la hemoflia que porta

• No lo modifican: - Tipo de alteración genética1, 2. - Gravedad de la hemofilia2. - Anticonceptivos1. - Tabaquismo1.

• Lo modifican1: - IMC3. - Edad3. - FvW:Rco1. - FvW:Ag1. - Fibrinógeno3.

Discusión: Niveles de FVIIIc

1. Ay et al. (2010). Determinants of factor VIII plasma levels in carriers of haemophilia A and In control women. Haemophilia, 16, 111-117. 2. Miesbach et al. (2011). Association between phenotype and genotype in carriers of haemophilia A. Haemophilia, 17, 246-251. 3. Mingot-Castellano ME. (2016). Fenotipo hemostático en mujeres portadoras de hemofilia A: Características del perfil hemorrágico y el riesgo cardiovascular.

Repercusión en la calidad de vida relacionada con la salud. Universidad de Málaga

Intrón: 22 •Miesbach1: 9/43. •Ay2: 21/42 •Mingot3: 21/69.

• Mayor IMC. mediana 23.1 kg/m2, RIQ 21.3–26.6 kg/m2, vs mediana 26.1kg/m2, RIQ 22.9-29 Kg/m2 • Fibrinógeno más elevado: mediana 333 mg/dl, RIQ 260–408 mg/dl, vs mediana 360mg/dl, RIQ 303-406mg/dl • Mayor edad. mediana 40 años, RIQ 23-51 años vs mediana 42 años, RIQ 30-55 años

ModeradorNotas de la presentaciónComentar cifrasInversión del intro 22 menores niveles de FVIII y clínica hemorrágica más severa, Grupo danes hace 15 días publica serie de 171 pacientes y establece que las portadoras de hemofilia grave pero es carta al director y no da datos muy concretos.

El estudio de Ay et al. (2010), describe niveles en apariencia más bajos de fibrinógeno en sus portadoras respecto a las de nuestra serie (mediana 333 mg/dl, RIQ 260–408 mg/dl, vs mediana 360mg/dl, RIQ 303-406mg/dl,) e IMC (mediana 23.1 kg/m2, RIQ 21.3–26.6 kg/m2, vs mediana 26.1kg/m2, RIQ 22.9-29 Kg/m2). Podríamos plantear que al ser nuestra serie mayor, y con un IMC más elevado, podría ser más fácil establecer la correlación entre el IMC y el los niveles de FVIII.

mediana de edad de las portadoras de hemofilia parece menor que la de nuestra serie (mediana 40 años, RIQ 23-51 años vs mediana 42 años, RIQ 30-55 años). Sabemos que con la edad los niveles de fibrinógeno y FVIII se elevan (Sepúlveda C, Palomo I, Fuentes E, 2015). En este sentido, en la serie de Ay et al., no encuentran correlación entre FVIII e IMC en las portadoras, pero sí en las controles que, aunque sin diferencia estadísticamente significativa, tienen mayor edad e IMC como ocurre en nuestra serie.


1. Plug, I. et al. (2006). Bleeding in carriers of haemophilia. Blood, 108 (1), 52-58. 2. Miesbach, W. et al. (2011). Association between phenotype and genotype in carriers of haemophilia A. . Haemophilia, 17, 246-251. 3. Paroskie, A. et al. (2015). A cross-sectional study of bleeding phenotype in haemophilia A carriers. Br J Haematol. Advance online publication. 4. Aguilar-Martínez, P. et al. (2015). Carriers of haemophilia: Experience of a French university hospital. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 44 (6), 565-576. 5. Mingot-Castellano ME. (2016). Fenotipo hemostático en mujeres portadoras de hemofilia A: Características del perfil hemorrágico y el riesgo cardiovascular. Repercusión en la calidad de vida relacionada con la salud. Universidad de Málaga

ModeradorNotas de la presentaciónComentar Di michele con sangrado similar al varon en portadoras con FVIII menor del 5%INSISTIR EN QUE DE LOS CUESTIONARIOS ACTUALES VALIDADOS SOLO HAY UNA PUBLICACIÓN RECIENTE Y LO NUESTRO

Discusión: Fenotipo hemorrágico

Extracciones dentarias y Cirugía, Pequeñas heridas y Menorragia**

1. Paroskie et al. (2015). A cross-sectional study of bleeding phenotype in haemophilia A carriers. Br J Haematol .Advance online publication. doi: 10.1111/bjh.13423. 2. Bowman et al. (2008). Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von WIllebränd disease. J Thromb Haemost, 6, 2062-2066. 3. Miesbach et al. (2011). Association between phenotype and genotype in carriers of haemophilia A. Haemophilia, 17, 246-251. 4. Plug et al. (2006). Bleeding in carriers of haemophilia. Blood, 108 (1), 52-58. 5. Srámek et al. (1995). Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch Intern Med, 155 (13), 1409-1415. 6. Mingot-Castellano ME. (2016). Fenotipo hemostático en mujeres portadoras de hemofilia A: Características del perfil hemorrágico y el riesgo cardiovascular. Repercusión en la calidad de vida relacionada

con la salud. Universidad de Málaga

1 2

4 5

3

6

ModeradorNotas de la presentaciónLas diferencias en los parámetros de laboratorio son mínimas por lo que no justifican la variabilidad. SON LAS ESCALASParoskie diferencias en hemartrosis y hematomas musculares.Plug antecedentes familiares, presencia o no de sangrado por localizacions o en caso de sangradoMiesbach hematomas en lugares anormales, epistaxis, periodos de más de 5 días, sangrado por heridas que considera la paciente anormal y tras parto o cirugía. Comentar que en graves hemartros.COMENTAR QUE MENSTRUACION SOLO SIGNIFICATIVA EN PAROSKIE

Chart1

Pequeñas heridas**Pequeñas heridas**Pequeñas heridas**Pequeñas heridas**

Extracción dentaria****Extracción dentaria****Extracción dentaria****Extracción dentaria****

Cirugía****Cirugía****Cirugía****Cirugía****

Metrorragia***Metrorragia***Metrorragia***Metrorragia***

Cavidad oral*Cavidad oral*Cavidad oral*Cavidad oral*

Hematomas**Hematomas**Hematomas**Hematomas**

Mingot et al. (ISTH BAT)

Plug et al. (Sràmek)

Miesbach et al.

Paroskie et al. (MCMDM-1VWD BQ)

14.5

21

5

25

11.6

27

77

72

1.6

29

61

48

43.5

57

50

67

10.1

50

21.7

19

61

73

Hoja1

Mingot et al. (ISTH BAT)Plug et al. (Sràmek)Miesbach et al.Paroskie et al. (MCMDM-1VWD BQ)

Pequeñas heridas**14.521525

Extracción dentaria****11.6277772

Cirugía****1.6296148

Metrorragia***43.5575067

Cavidad oral*10.150

Hematomas**21.7196173

Para actualizar el gráfico, introduzca los datos en esta tabla. Los datos se guardarán automáticamente en el gráfico.


1. Plug, I. et al. (2006). Bleeding in carriers of haemophilia. Blood, 108 (1), 52-58.

X 4

X 3

• Plug et al. (2006): n=274, FVIII de 60% (5%, 219%).

• Miesbach et al. (2011): n=46, FVIII 55% (4%,114 %).

• Aguilar-Martínez et al (2015): n=64, FVIII y FIX 52% (15% , 137%).

• James et al. (2016): n=155, FVIII 67% (10-175%)

• Mingot-Castellano ME (2016): n=69, FVIII 87.3% (78.6‐95.2%)


Discusión: Fenotipo hemorrágico entre portadoras

1.Plug et al. (2006). Bleeding in carriers of haemophilia. Blood, 108 (1), 52-58. 2.Mingot-Castellano ME. (2016). Fenotipo hemostático en mujeres portadoras de hemofilia A: Características del perfil hemorrágico y el riesgo cardiovascular. Repercusión en la calidad de vida relacionada con la salud. Universidad de Málaga 3.Olsson et al. (2014). Clotting factor level is not a good predictor of bleeding in carriers of haemophilia A and B. Blood Coagul Fibrinolysis, 25 (5), 471-475.

¿Dificultad movilización en los depósitos FVIII plaquetares y endotelial u otras proteínas de la hemostasia? 3

FVIIIc > 60% sangrado?

ModeradorNotas de la presentaciónComentar tranexámico106 portadoras de hemofilia A tromboelastrografia Bowman no puede diferenciar en generación de trombina entre sintomáticas y asintomáticas (4) Los autores argumentan que quizás las portadoras tengan dificultad en la movilización de los depósitos de FVIII plaquetar y endotelial, y que esto, junto con cualquier variación en otras proteínas de la hemostasia puede justificar la tendencia o no al sangrado Comentar que en nunestra experiencia mujeres con más de 60% epistaxis cirugia extracción dentaria y postparto tratamiento adecuado de las que tienen menos

• 7 portadoras sintomáticas: 1 EvW, 1 Trombopatía y 5 no justificación.

• 3 portadoras no sintomáticas con EvW.

• Portadoras vs controles:

Resultados: Fenotipo portadoras y controles

Mingot-Castellano ME. (2016). Fenotipo hemostático en mujeres portadoras de hemofilia A: Características del perfil hemorrágico y el riesgo cardiovascular. Repercusión en la calidad de vida relacionada con la salud. Universidad de Málaga

ModeradorNotas de la presentaciónhemos seleccionado la mutación del intrón 22 por ser la más frecuente en nuestra serie. En el grupo de portadoras con inversión del intrón 22, hay un menor porcentaje de: Portadoras sintomáticas: 8.3% vs 15%, p= 0.000.Epistaxis: 8.3% vs 18.4%, p= 0.000.Hematomas cutáneos: 8.3% vs 41.8%, p=0.000Sangrado en pequeñas heridas: 4.2% vs 25%, p= 0.000.

6 HAG Y 1 HAM (10.1% DE LAS PORTADORAS), RESTANTES 5 NO JUSTIFICACIONSolo una control ISTH BAT 5. No trastorno.No diferencias en menorragia.

PBAC MENORRAGIA PORTADORAS 47% VS 31% CONTROLES NO SIGNIFICATIVO

• Terapia hormonal. • Desmopresina. • Factor deficiente. • Antifibrinolíticos

¿Cómo planificar la hemostasia?

World Federation of Haemophilia (WFH). (2012). Guidelines for the management of haemophilia (2nd edition ed.). Montreal, Québec: Blackwell Publishing Ltd. Chapin et al (2017). Outcomes in Patients With Hemophilia and von Willebrand Disease Undergoing Invasive or Surgical Procedures. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 23(2) 148-154.

Acetato de Desmopresina

¿Cómo planificar la cirugía?

Hiponatremia Taquifilaxia

IntravenosaComment by Maria Eva Mingot Castellano: intravenosa

0.3mcg/kg diluidos en 10cc de SF en bolo lento

0.3mcg/Kg en 50-100cc SF a pasar en 30 minutos

Subcutánea

0.3mcg/kg

Inhalada

300mcg si más 50 kg

150mcg si menos 50kg

Intervalo de dosis

8-24 horas según la situación clínica y aclaramiento de factor.

PICO:

1. FVIII

2. FVW

30 a 60 minutos si iv

90 a 120 minutos si inh o subcutánea.


HEMOFILIA A

• 1u/kg iv aumenta 2% niveles plasmáticos FVIII • Dosis a administrar = % deseado x peso (kg) 2

Necesito 60% de FVIII en plasma Portadora 20% de 80 Kg

Dosis= 40 x 80 / 2= 1600u/dosis

HEMOFILIA B

• 1u/kg iv aumenta 1% niveles plasmáticos FIX si pdFIX • 0.8% en adultos y 0.7%

ANTIFIBRINOLÍTICOS: Bloquean la fibrinolisis

25mg/kg/d (1 a 2 comprimidos cada 6-8 horas)



Extracciones dentarias

• Niveles 20-40% 48 horas. • Antifibrinolíticos 3-5 días. • Buena hemostasia local. • Evitar AINEs (paracetamol,

metamizol, Cox2). • Antibióticos siempre que

sea necesario.



• Lo primero: buen diagnóstico, no solo niveles de Factor tambiés despistaje de otros trastornos hemorrágicos.

• Planificar como cirugía en hemofilia según FVIII.

World Federation of Haemophilia (WFH). (2012). Guidelines for the management of haemophilia (2nd edition ed.). Montreal, Québec: Blackwell Publishing Ltd.

• Centros con experiencia. • Planificación tipo de tratamiento y cantidad

suficiente. • Capacidad de dosificación de factor. • Control de desarrollo de inhibidor cada 4 a 12

dosis de factor. • No datos inhibidores en portadoras.


Inhibidores

La realidad... • Portadora HA grave (intrón 22). • FVIIIc 35%; FvW:Rco: 112%; FvW:Ag: 74%. • DDAVP 131% 72 horas bajar 50%. • Cirugía neo ovario. • Desmopresina 20mcg/72 horas. Tras 3 dosis

pasamos a FVIII 1000ui/48 horas (rectorragia). • Profilaxis tromboembolica. • Basal inicio quimioterapia FVIII 72-89%. • Remisión ha vuelto niveles basales

Parto y Diagnóstico preimplantacional

• Control 28 y 34 semanas mínimo. • Diagnóstico preimplantacional: Cirugía menor. • Parto cesárea: Cirugía mayor (mayor 50%, 5d aprox) • Parto vía vaginal: Cirugía mayor (mayor 50%, 3d-5d). • Epidural: Más del 50%. • Planificar el parto. • Desmopresina util, no repetidamente. • Antifibrinóliticos sangrado post parto.

Lee et al (2006). The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders, review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Haemophilia 12;301-336.

• La prevalencia de sangrado es mayor en portadoras de hemofilia que en las sujetos sin coagulopatía.

• Realizar estudios de hemostasia primaria.

Conclusiones: Fenotipo hemorrágico

•Enfocar la cirugía con un paciente con hemofilia A leve.

DOSIFICAR, el FVIII se modifica.

•Controles 28 semanas de gestación, más del 50% FVIII.

•No información sobre inhibidor. Monitorización.

•Profilaxis tromboembólica ninguna evidencia, pero necesaria si alto riesgo trombótico.

Reconocer nuestra propia invisibilidad significa encontrar por fin el camino hacia la visibilidad.

Mitsuye Yamada

Abordaje de las portadoras de�hemofilia: �Pacientes y Cuidadoras Introducción: Concepto HemofiliaIntroducción: Concepto HemofiliaNúmero de diapositiva 4Introducción: Concepto HemofiliaIntroducción: Concepto HemofiliaNúmero de diapositiva 7Número de diapositiva 8Discusión: Niveles de FVIIIcNúmero de diapositiva 10Discusión: Fenotipo hemorrágicoNúmero de diapositiva 12Número de diapositiva 13Discusión: Fenotipo hemorrágico entre portadorasNúmero de diapositiva 15¿Cómo planificar la hemostasia? ¿Cómo planificar la cirugía? ¿Cómo planificar la hemostasia? ¿Cómo planificar la hemostasia? Extracciones dentarias¿Cómo planificar la cirugía? ¿Cómo planificar la cirugía? InhibidoresLa realidad...Número de diapositiva 25Parto y Diagnóstico preimplantacionalNúmero de diapositiva 27Número de diapositiva 28Conclusiones: Fenotipo hemorrágicoNúmero de diapositiva 30

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