1

มะเรงปอด (Lung Cancer)

ผศ.ดร.นพ.อภชาต ตนตระวรศลป

1. อบตการณการเกดมะเรงปอดและอตราการเสยชวต

จากขอมลของสหรฐอเมรกา (ระหวางป 2008-2012) รายงานวาอบตการณการเกดมะเรงปอดใน

เพศชายเทากบ 330 คนตอประชากร 100,000 คน หรอคดเปนรอยละ 14 ของการเกดมะเรงทงหมด ซง

สงเปนอนดบสองรองจากมะเรงตอมลกหมาก เพศหญงอบตการณการเกดมะเรงปอดเทากบ 217 คนตอ

ประชากร 100,000 คน หรอคดเปนรอยละ 13 สงเปนอนดบสองรองจากมะเรงเตานม ส าหรบ

อบตการณการเสยชวตจากโรคมะเรงปอดในเพศชายเทากบ 250 คนและเพศหญงเทากบ 142 คนตอ

ประชากร 100,000 คน คดเปนรอยละ 27 และ 26 ตามล าดบ ซงเปนอตราการเสยชวตอนดบหนงของ

การเสยชวตจากโรคมะเรงทงหมด1

ในประเทศไทยขอมลจากทะเบยนมะเรงระดบโรงพยาบาลป 2014 พบผปวยมะเรงปอดเปน

อนดบสองรองจากมะเรงล า2ไสใหญ คดเปนรอยละ 17 ในเพศชาย และเปนอนดบสรองจากมะเรงเตา

นม มะเรงปากมดลก และมะเรงล าไสใหญ คดเปนรอยละ 6.5 ในเพศหญง3

2. ปจจยเสยงตอการเปนมะเรงปอด

1) การสบบหร เปนปจจยเสยงในการเกดมะเรงปอดทส าคญทสด ไมวาจะเปนการสบดวยตนเอง (active

smoker) หรอการสดดมควนบหรเขาไป (passive smoker or secondhand smoke)4-6 มรายงานวาหากสบ

บหรมากกวา 20 packed year จะเพมโอกาสการเปนมะเรงปอด ขณะเดยวกนหากลดการสบบหรลงรอย

ละ 50 หรอหยดสบบหร สามารถลดอบตการณการเกดมะเรงปอดไดรอยละ 27-287, 8

2) แรใยหน (asbestos) ทพบไดตามโรงงานอตสาหกรรมฉนวนกนความรอน หรออตสากรรมทเกยวของ

กบสารเคม หรอเหมองแรใยหน โดยมะเรงปอดสามารถเกดขนไดแมวาจะหยดสมผสกบแรใยหนแลว

เปนเวลา 10-15 ป9 นอกจากนความเสยงของการเกดมะเรงปอดจะเพมมากขนในผทสบบหรรวมกบ

ไดรบแรใยหน (มโอกาสเปนมะเรงปอดมากกวาผทไมสบบหรและไมไดรบแรใยหน 8.7 เทา) 10

3) กาซเรดอน (Radon gas) เปนกาซทเกดจากการสลายของสาร uranium-238 และ radium-226 โดยกาซน

จะท าลายเยอบทางเดนหายใจ ดงนนผทสดกาซชนดนเปนเวลานานเชนผทประกอบอาชพในเหมอนแร

ยเรเนยม จะมความเสยงตอการเกดมะเรงปอด และความเสยงจะเพมมากขนหากมการสบบหรรวมดวย 11-13

2

4) ควนจากการประกอบอาหารหรอความรอน (smoke form cooking and heating) ควนทเกดจากการเผา

ถานหรอไมเพอประกอบอาหารหรอเพอใหเกดความอบอน เมอไดรบเปนเวลานานสามารถท าใหเกด

มะเรงปอดไดเชนเดยวกน14, 15

5) ฝ นละออกขนาดเลกไมเกน 2.5 ไมครอน (PM 2.5) มรายงานวาหากไดรบมากกวา 10 ไมโครกรมตอ

ลกบาศกเมตร จะเพมความเสยงตอการเกดมะเรงปอด 1.3 เทา 16, 17

6) กาซชนดอนๆ มรายงานวา Nitrogen dioxide (NO2) Nitrogen oxides (NOx) และ Sulfur dioxide (SO2)

สามารถเพมความเสยงตอการเกดมะเรงปอดไดหากไดรบเปนระยะเวลานาน18

7) โรคปอดเรอรงบางชนด มรายงานวาผปวยทไดการวนจฉยวาเปน interstitial lung disease (ILD) ทม

ระดบ CEA (carcinoembryonic antigen) ในกระแสเลอด มากกวา 4.0 ng/mL หรอ CA 125

(carbohydrate antigen 125) มากกวา 35 U/mL จะมความเสยงตอการเกดมะเรงปอดประมาณ 9 เทาเมอ

เทยบกบผปวย ILD ทมระดบ CEA หรอ CA 125 ในกระแสเลอดทไมสงมากนก 19 นอกจากน โรคถง

ลมโปงพอง (COPD, chronic obstructive pulmonary disease) 20-22 และโรค pulmonary fibrosis23, 24 ก

เปนปจจยเสยงตอการเปนมะเรงปอดเชนเดยวกน

8) การฉายแสง (Radiation therapy) มรายงานวาการฉายแสงเพอรกษามะเรงบางชนด เชนมะเรงตอม

น าเหลอง25, 26 มะเรงเตานม27 เพมโอกาสการเกดมะเรงปอดไดเชนเดยวกน

9) ประวตการเปนมะเรงปอดของญาตพนองโดยเฉพาะอยางยงไดรบการวนจฉยเมออายยงนอย28

3. การตรวจคดกรองมะเรงปอด (Lung cancer screening)

ในอดตมการศกษาการตรวจคดกรองมะเรงปอดโดยใชการตรวจเสมหะและ chest x-ray (CXR)

อยางไรกตามการตรวจทงสองวธพบวามประสทธภาพในการตรวจคดกรองมะเรงปอดไดไมดนก ตอมาจง

ไดมการพฒนาการตรวจโดยใช low-dose computed tomography scan (low-dose CT scan) ซงเปนการใช

ปรมาณรงสเพยง 2 millisievert (mSv) เมอเทยบกบ 7 mSv ส าหรบการตรวจ CT scan แบบปกต และพบวา

สามารถตรวจพบมะเรงปอดในระยะเรมตนไดดกวาการใช chest x-ray (CXR) และสามารถลดอตราการ

เสยชวตจากมะเรงปอดได 29-32 จากการศกษาของ National Lung Screening Trial (NLST) ซงเปน

randomized trial มจ านวนผเขารวมการศกษาถง 53,454 คนในสหรฐอเมรกา โดยศกษาเปรยบเทยบการ

ตรวจคดกรองมะเรงปอดโดยใช low-dose chest CT เทยบกบการใช Chest radiograph (chest x-ray) พบวา

การตรวจคดกรองโดยใช low-dose CT scan สามารถลดอตราการเสยชวตจากมะเรงปอดลดไดถงรอยละ

2029, 32 นอกจากนยงมอกหลายการศกษาทแสดงถงขอดของการตรวจคดกรองโดยใช low-dose CT scan เชน

the Early Lung Cancer Action Program (ELCAP)33, 34 และ the Mayo Clinic CT study35 และบางการศกษา

3

ก าลงด าเนนอยในขณะนเชน NELSON trial36 เปนตน ดงนนปจจบนจงเปนทยอมรบกนวา low-dose

computed tomography scan (low-dose CT scan) เปนวธการตรวจคดกรองทมประสทธภาพมากทสด

อยางไรกตามแมวาการตรวจคดกรองดวยภาพถายรงสทรวงอกธรรมดา ( chest x-ray) และการ

ตรวจหาเซลลมะเรงจากเสมหะ (sputum cytology) ไมไดลดอตราการเสยชวตจากมะเรงปอด37 บางการศกษา

พบวาเมอเทยบกบการไมมการตรวจคดกรองใดๆ การตรวจดวย CXR สามารถเพมอตราการมชวตรอดจาก

มะเรงปอดไดเชนเดยวกน38-40

The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline41 ไดใหค าแนะน าส าหรบการ

ตรวจคดกรองมะเรงปอดดวย low-dose CT scan ควรพจารณาท าในกลมผทมความเสยงสงตอการเปนมะเรง

ปอดดงตอไปน

1) ผทมอายระหวาง 55 – 74 ป รวมกบมประวตสบบหรอยางนอย 30 pack years และกรณหยด

สบบหร แตหยดนอยกวา 15 ป

2) ผทมอายอยางนอย 50 ป รวมกบมประวตสบบหรอยางนอย 20 pack years และมความเสยงตอ

การเปนมะเรงปอดอนๆ นอกเหนอจาก second-hand smoke อยางนอยหนงอยางดงน ประวต

สมผส radon asbestos หรอสารกอมะเรงอนๆ มประวตเปนมะเรงชนดอนๆในรางกาย มประวต

เปนโรคปอดเรอรงเชน COPD ILD หรอ pulmonary fibrosis มประวตครอบครวเปนมะเรงปอด

หมายเหต จ านวน pack-year ค านวณจาก จ านวนบหรทสบเปนซองตอวนคณดวยจ านวนปทสบ

เชน สบบหร หนงซองตอวน (20 มวน) มานาน 30 ป หรอสบสองซองตอวนมานาน 15 ป หรอสบ

จ านวน 3 ซองตอวนนาน 10 ป จ านวน pack-year เทากบ 30 เปนตน

4. อาการและอาการแสดงของผปวยมะเรงปอด

อาการของผปวยมะเรงปอดขนอยกบหลายปจจยเชน ความรนแรงหรอการกระจายตวของโรค ระยะ

ของโรคและ ต าแหนงของกอนมะเรง สวนใหญหากผปวยมอาการอนเนองมาจากมะเรงปอดระยะของโรคท

พบมกจะเปนระยะทายๆ ในขณะทผปวยทไมมอาการแสดงใด ๆ มกตรวจเจอโดยบงเอญหรอจากการตรวจ

รางกายประจ าป อาการแสดงของผปวยมะเรงปอดมดงน

1) อาการไอ (cough) พบไดรอยละ 45-7542-44 ของผปวยมะเรงปอดทมอาการ เปนผลมาจากกอนมะเรงทอย

บรเวณทางเดนหายใจสวนกลาง (central airway) และชนดของเซลลมะเรงทพบมกเปนชนด squamous

cell carcinoma หรอ small cell carcinoma อาการไอมกจะไอแหงๆ เนองจากเกดการระคายเคองตอเยอบ

ทางเดนหายใจสวนกลาง แตหากไอมเสมหะเหนยว (mucoid secretion) อาจเกดจาก adenocarcinoma ท

4

มการสรางน าเมอก (mucinous type) ได หรอเกดจากปอดอกเสบเนองจากการอดตนของทางเดนหายใจ

(obstructive pneumonitis)

2) อาการไอมเลอดปน (hemoptysis) พบไดรอยละ 20-5042-44 ความรนแรงเกดไดตงแตไอปรมาณเพยง

เลกนอยปนกบเสมหะโดยเปนเลอดสแดงสด จนกระทงไอปนเลอดปรมาณมากจนอาจท าใหเสยชวต

เนองจากขาดอากาศหายใจได มกเกดจากกอนมะเรงทอยบรเวณทางเดนหายใจสวนกลางเชนกน

3) อาการหายใจหอบเหนอยงายกวาปกต (dyspnea) พบไดรอยละ 20-4042-44 อาจเกดจากการกดเบยดทอ

ทางเดนหายใจของกอนมะเรงหรอหรอกอนมะเรงขยายขนาดเขาไปในทอทางเดนหายใจท าใหทอ

ทางเดนหายใจมขนาดเลกลง หรออาจเกดจาก obstructive pneumonitis, pleural effusion, pericardial

effusion or cardiac tamponade, pulmonary embolism, lymphangitic tumor spreading

4) อาการเจบหนาอก (chest pain) พบไดรอยละ 10-4042-44 อาการเจบหนาอกอาจเกดจากกอนมะเรงทอย

บรเวณชายปอด (peripheral lesion) ท าใหเกดการระคายเคองตอเยอบชองปอดสวน parietal pleura ท า

ใหเกดอาการเจบแปลบๆ ทหนาอกและเจบมากตอนหายใจเขาสด หรอตอนไอ อยางไรกตามหากกอน

ไประคายเคองตอ mediastinum กอาจท าใหเกดอาการเจบแบบแนนๆ ได หากผปวยเกดภาวะ

obstructive pneumonitis หรอ pulmonary embolism กสามารถท าใหเกดอาการเจบหนาอกได

เชนเดยวกน

5) เสยงแหบ (hoarseness) เกดขนจากกอนมะเรงเองหรอมการกระจายไปยงตอมน าเหลองทบรเวณ

mediastinum แลวไปกดเบยดหรอลกลามไปท recurrent laryngeal nerve45-47

6) Superior vena cava syndrome เกดจากการลกลามของกอนมะเรงไปกดเบยดหรอท าใหเกดการอดตนท

หลอดเลอดด า superior vena cava48, 49 มกเกดใน small cell lung cancer (SCLC) มากกวา non-small cell

lung cancer (NSCLC) ผปวยจะมอาการหนาบวมและอาจมสแดงคล า มองเหนเสนเลอดด าบรเวณ

หนาอก และมการขยายขนาดของเสนเลอดทคอจนเหนไดชด (dilated neck veins)

7) Pancoast syndrome เกดขนกรณกอนมะเรงอยทบรเวณยอดปอด (apical area) หรอเรยกวา Pancoast

tumor50 อาการเกดจากการลกลามของกอนมะเรงไปยงเสนประสาท brachial plexus และเสนเลอด

บรเวณนน ท าใหเกดอาการปวดบรเวณไหลและอาจปวดราวไปตนแขน สะบกหลงได เกด Horner’s

syndrome51 และหากปลอยไวเปนเวลานานจะท าใหเกดกลามเนอทมอฝอได (muscle atrophy)

8) Paraneoplastic syndrome เปนกลมอาการทไมไดเกดจากกอนมะเรงลกลามไปยงอวยวะขางเคยง

โดยตรง แตเกดจากฮอรโมนทถกสรางและหลงมามากกวาปกตในผปวยทมมะเรงปอดโดยมากจะพบใน

SCLC มากกวา NSCLC ตวอยางเชน

5

8.1 Hypercalcemia อาจเกดจากมการกระจายของมะเรงไปยงกระดก (bone metastasis) หรอม

การหลง parathyroid hormone-related protein(PTHrP), calcitriol หรอ osteoclast

activating factors ผปวยจะมอาการเบออาหาร คลนไส อาเจยน ทองผก ซม มภาวะกระหาย

น าและดมมากกวาปกต ปสสาวะมากกวาปกต และมภาวะขาดน า (dehydration) ถาเปน

รนแรง อาจท าใหเกดอาการภาวะไตวายเฉยบพลน และโคมาได52

8.2 SIADH secretion เกดขนจากการทมการหลง SIADH ออกมามากกวาปกตท าใหรางกาย

เกดภาวะ hyponatremia53 มกเกดใน SCLC (รอยละ 25)54 มากกวา NSCLC ผปวยจะม

อาการเบออาหาร คลนไส อาเจยน และท าใหเกดภาวะสมองบวม (กระวนกระวาย สบสน

พฤตกรรมเปลยน มอาการชกกระตก โคมา และเกดภาวะหายใจลมเหลวได54

8.3 Neurologic syndromes สวนใหญมกสมพนธกบ SCLC อาการทางระบบประสาท

ตวอยางเชน Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS)55, cerebella ataxia, sensory

neuropathy56, autonomic neuropathy, retinopathy57, 58 เปนตน

8.4 Hematologic abnormalities59, 60 เชน ภาวะซด (anemia) leukocytosis, thrombocytosis,

Eosinophilia, Hypercoagulable disorders (Deep vein thrombosis, thromboembolism,

pulmonary embolism, Disseminated intravascular coagulopathy (DIC), thrombotic and

non-thrombotic microangiopathy, Trousseau’s syndrome

8.5 Hypertrophic osteoarthropathy (HPO)61 มภาวะ periosteal proliferation ของ tubular bones

รวมกบมนวปม (clubbing of finger) ผปวยจะมอาการปวดตามขอตางๆทงสองขาง เชน ขอ

เทา ขอเขา ขอศอกหรอขอมอ หรอแมกระทงฝามอ ฝาเทาหรอนว

8.6 Dermatomyositis และ polymyositis62 ผปวยจะมอาการกลามเนอออนแรงเนองจากมการ

อกเสบของกลามเนอ

8.7 Cushing’s syndrome63, 64 เกดขนเนองจากมการหลงสาร adrenal corticotropin hormone

(ACTH) ผปวยจะมอาการความดนโลหตสง ผมรวง กระดกผ น าหนกลดและกลามเนอ

ออนแรง และมกพบภาวะ hypokalemic alkalosis และ hyperglycemia

6

5. ชนดของเซลลมะเรงปอด (cell types of lung cancer)

ชนดของมะเรงปอดในอดตโดยอาศยหลกการรกษาและการพยากรณโรค ถกแบงเปน 2 กลมใหญ

คอ ชนด non-small cell carcinoma (NSCC) และ small cell lung carcinoma (SCLC)65 ซงการรกษา NSCC

คอการผาตดในระยะเรมตน และการใชยาเคมบ าบด (chemotherapy) หรอฉายแสง (radiotherapy) ในระยะ

ลกลามหรอเพอการรกษาเสรม และมพยากรณโรคดกวาชนด SCLC ส าหรบ SCLC การรกษาหลกมงเนนไป

ทการใหยาเคมบ าบดและการฉายแสง อยางไรกตามในกลม NSCC ไดมการศกษาคนควาในเรองของ tumor

biology จนไดมการแบงชนดยอยในกลม NSCC นอกจากน เนองจากพบความแตกตางในการตอบสนองตอ

ชนดของยาเคมบ าบดภายในกลมของ NSCC เอง ท าใหเกดการแบงกลมยอยออกเปน non-squamous cell

carcinoma และ squamous cell carcinoma และในกลมของ adenocarcinoma กมการแบงเปนกลมยอยดง

แสดงในตารางท 1 ลกษณะทางพยาธวทยาของ invasive adenocarcinoma แสดงในภาพท 2 และ squamous

cell carcinoma แสดงในภาพท 3

จากความรวมมอกนของสามสมาคมคอ the International Association for the Study of Lung

Cancer, the American Thoracic Society, and the European Respiratory Society (IASLC-ATS-ERS) ได

แบงชนดของ adenocarcinoma ซงไดจาก resection specimens ดงน66, 67

1. Preinvasive lesions

a. Atypical adenomatous hyperplasia (ภาพท1)

b. Adenocarcinoma in situ (คอ BAC เดมทมขนาดไมเกน 3 ซม) แบงยอยเปน

i. Nonmucinous

ii. Mucinous

iii. Mixed mucinous or nonmucinous

2. Minimally invasive adenocarcinoma (lepidic predominant tumor ทมขนาดไมเกน 3 ซม และขนาดของ

invasion ไมเกน 5 มม แบงยอยเปน

a. Nonmucinous

b. Mucinous

c. Mixed mucinous or nonmucinous

7

ตารางท 1 แสดงชนดของมะเรงปอดทปอดตาม WHO 2015 classification Histologic Type and Subtype

Types Subtypes

A. Epithelial tumors Adenocarcinoma Lepidic adenocarcinoma Acinar adenocarcinoma

Papillary adenocarcinoma Micropapillary adenocarcinoma

Invasive mucinous adenocarcinoma

Mixed invasive mucinous and

nonmucinous adenocarcinoma

Solid adenocarcinoma

Fetal adenocarcinoma

Enteric adenocarcinoma

Colloid adenocarcinoma

Preinvasive lesions

Atypical adenomatous hyperplasia

Adenocarcinoma in situ

( Nonmucinous/Mucinous)

Minimally invasive adenocarcinoma

(nonmucinous/mucinous)

Squamous cell carcinoma Keratinizing Non-keratinizing

Basaloid Preinvasive lesion Squamous cell carcinoma in situ

Neuroendocrine tumors Small cell carcinoma Large cell neuroendocrine carcinoma

Carcinoid tumors (Typical / Atypical) Preinvasive lesion

Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine

cell hyperplasia

Large cell carcinoma

Adenosquamous carcinoma

Sarcomatoid carcinomas Pleomorphic carcinoma Spindle cell carcinoma

Giant cell carcinoma Carcinosarcoma

Pulmonary blastoma

Other and Unclassified

carcinoma

Lymphoepithelioma-like carcinoma NUT carcinoma

Salivary gland-type tumors Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cystic carcinoma

Epithelial-myoepithelial carcinoma Pleomorphic adenoma

B. Mesenchymal tumors PEComa, malignant

Synovial sarcoma

Pulmonary artery intimal sarcoma

Pulmonary myxoid sarcoma

Myoepithelial carcinoma

C. Lymphohistiocytic

tumors

MALT lymphoma

Diffuse large cell lymphoma

Lymphomatoid agranulomatosis

Intravascular large B cell lymphoma

Pulmonary Langerhans cell histiocytosis

Erdheim-Chester disease

D. Tumors of ectopic

origin

Immature teratoma

Intrapulmonary thymoma

Melanoma

Meningioma, NOS

E. Metastatic tumors

ดดแปลงจาก William D. Travis et al. J Thorac Oncol. 2015;10:1243-1260.68

8

3. Invasive adenocarcinoma แบงยอยเปน

a. Lepidic predominant (เดมคอ nonmucinous BAC ทมขนาดของ invasion ไมเกน 5 มม)

b. Acinar predominant (ภาพท 2a)

c. Papillary predominant (ภาพท 2b)

d. Micropapillary predominant

e. Solid predominant with mucin production

4. Variants of invasive adenocarcinoma แบงยอยเปน

a. Invasive mucinous adenocarcinoma (เดมคอ mucinous BAC)

b. Colloid

c. Fetal (low and high grade)

d. Enteric

เหตผลทตองมการแบงชนดยอยเนองจากการพยากรณตางกนและมผลตอการตดสนใจในการผาตด

จากการศกษาพบวา ในกลม AIS และ MIA มอตราการรอดชพแบบไมมการกลบเปนโรคซ าภายใน

ระยะเวลา 5 ปหลงผาตด (5-year disease-free survival) รอยละ 10069-72 และในกลมของ invasive

adenocarcinoma ชนดของเซลลทมการพยากรณโรคดทสดคอ Lepidic predominant ในขณะท

Micropapillary และ solid มการพยากรณโรคทแยทสด67ดงนนทาง IASLC-ATS-ERS จงไดสรปแนวทาง

ปฏบตในแงของการผาตดโดยพจารณาจาก CT scan และผลทางพยาธวทยาดงแสดงในแผนภมท 167

9

ภาพท 1 แสดงลกษณะของ Atypical adenomatous hyperplasia (a) เหนลกษณะของ discrete parenchymal lesion พบการหนาตวของ alveolar wall thickening with alveolar lining cells proliferation (ยอมดวย Hematoxylin and eosin ก าลงขยาย 100 เทา (b) แสดงลกษณะของ cuboidal to columnar pneumocytes with mild to moderate cytological atypia แสดงใหเหนชองวางระหวางเซลลทอยตดกน (ยอมดวย Hematoxylin and eosin ก าลงขยาย 200 เทา) ( ภาพจาก อ.นพ.ศราวธ คงการคา)

ภาพท 2 (a) Acinar predominant invasive adenocarcinoma แสดงลกษณะของ round to oval shaped malignant glandular structures with stromal infiltration (ยอมดวย Hematoxylin and eosin ก าลงขยาย 100 เทา (b) Papillary predominant invasive adenocarcinoma แสดงลกษณะของ papillary proliferation ซงเหน fibrovascular cores ถกลอมรอบดวย malignant cuboidal to columnar tumor cells (ยอมดวย Hematoxylin and eosin ก าลงขยาย 100 เทา ( ภาพจาก อ.นพ.ศราวธ คงการคา)

10

ภาพท 3 Squamous cell carcinoma (a) แสดงลกษณะเฉพาะของ keratinized squamous cell carcinoma เรยกวา keratin pearl (ยอมดวย Hematoxylin and eosin ก าลงขยาย 200 เทา) (b) แสดงลกษณะของ intercellular bridges ซงเปนลกษณะเฉพาะอยางหนงของ squamous cell carcinoma (ยอมดวย Hematoxylin and eosin ก าลงขยาย 400 เทา) ( ภาพจาก อ.นพ.ศราวธ คงการคา)

ในกรณทลกษณะของเซลลเปน poorly differentiated cell ซงแยกยากระหวาง adenocarcinoma or squamous cell carcinoma สามารถใชวธทาง immunohistochemical stain ไดแกการยอมดวย TTF-1 Napsin A และ p63 ดงแสดงในตารางท 2 ตารางท 2 แสดงการวนจฉยแยกโรคระหวาง poorly differentiated adenocarcinoma และ poorly differentiated squamous cell carcinomaโดยใช immunohistochemical stain

TTF-1 Napsin A P63 Adenocarcinoma +* +* - Squamous cell carcinoma - - +

TTF-1= thyroid transcription factor 1, + = positive, - = negative *อาจเจอผล negative ไดบางในบางราย (rare cases)

ส าหรบมะเรงทมการกระจายมายงปอด (metastatic tumors to the lung) สวนใหญจะพบวากระจายมาจากทอน (secondary tumor) มากกวากระจายมาจากมะเรงปอดเอง (primary lung cancer) ดงนนในบางครงเมอผลชนเนอบงชวาเปน metastatic tumor ทมาจากทอน ตองพยายามหาวา primary tumor นนมาจากทใด บอยครงไมสามารถตรวจพบ primary tumor ได ดงนนตองอาศยวธการตรวจทาง immunohistochemistry เพอชวยในการวนจฉยแยกโรคดงแสดงในตารางท 3

11

ตารางท 3 แสดงผลการยอมทาง immunohistochemical stains ส าหรบการวนจฉยแยกโรคของ metastatic lesions หรอ unknown

อวยวะหลก CK7 CK20 TTF-1 CDX2 GCDFP-15 CEA Mucin ปอด + - ± - - - MUC5AC - เตานม + - - - + หรอ ER + - - ส าไสใหญและไสตรง - ± - + + MUC2 + กระเพาะอาหาร + - - + รงไข + - - - - MUC5AC + ระบบทอน าดและตบออน + - - - + MUC5AC + CK = cytokeratin, TTF-1 = thyroid transcription factor-1, GCDFP= gross cystic disease fluid protein, CEA = carcinoembryonic antigen, ER = estrogen receptor (ดดแปลงจาก Park และคณะ73)

12

แผนภมท 1 สรปแนวทางปฏบตกรณพบกอนจากภาพถายรงสและสงสย AIS หรอ MIA

(ดดแปลงจาก Takashi Eguchi et al. Semin Thoracic Surg 2014, 26:210-22267)

Limited Resection (wedge resection/segmentectomy) Frozen section analysis

Postoperative Diagnosis

Final pathological analysis

Follow up

Prediction of invasive lesions

• Consolidation to tumor size (C-T ratio) > 0.25 • Tumor disappearance ratio (TDR) < 50% • GGO (Ground-grass opacity) ratio ≤ 0.5 หรอ

TDR ≤ 75% หรอ consolidation > 10 มม

Risk factors of recurrence

• Positive margin

• Possible micropillary (MIP) or solid (SOL)component

Lobectomy

Additional resection or conversion to lobectomy

Risk factors of recurrence

• Positive margin • Positive lymph nodes

• Intratumoral vascular invasion

• Visceral pleural invasion

• Invasive adenocarcinoma subtypes (in particular, MIP or SOL) • LEP (lepidic pattern) < 50%

• Positive MIP component

Complete lobectomy

Preoperative diagnosis

Radiological prediction suggested

AIS/MIA

13

6. ระยะของมะเรงปอด (Lung cancer staging)

หลกการแบงระยะของมะเรงปอดชนด NSCLC ตางจาก SCLC ส าหรบ NSCLC อาศยหลกการแบง

ระยะเหมอนกบมะเรงชนดอนๆ คอระบบทเรยกวา TNM staging system ปจจบนวธการแบงระยะของโรค

อาศยการแบงของ 7th edition ของสมาคมทมชอวา the International Association for the Study of Lung

Cancer (IASLC) ดงแสดงในตารางท 4

ตารางท 4 แสดง 7th edition of TNM staging system ส าหรบ NSCLC

Primary tumor (T)

T1 กอนขนาดเสนผานศนยกลาง ≤ 3 ซม ลอมรอบดวยเนอปอดหรอ visceral pleura และกอนไม

ลกลามเขามาใน main bronchus

T1a กอนขนาดเสนผานศนยกลาง ≤ 2 ซม

T1b กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 2 แตไมเกน 3 ซม

T2 กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 3 ซมแตไมเกน 7 ซม หรอกอนมขนาดเทาใดกไดแตมลกษณะ

ดงตอไปน

• มการลกลามไปท main bronchus แตอยหางจาก carina มากกวา 2 ซม หรอ

• กอนลกลามไปยง visceral pleura หรอ

• มภาวะปอดแฟบ (atelectasis) หรอ ปอดอกเสบเนองจากการอดตน (obstructive

pneumonitis) ทลกลามไปยงบรเวณควปอด (hilum) หรอเปนเฉพาะบางกลบปอด (lobar

lesion) ไมไดเปนปอดทงขาง (entire lung)

T2a กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 3 ซม แตไมเกน 5 ซม

T2b กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 5 ซม แตไมเกน 7 ซม

T3 กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 7 ซม หรอมภาวะดงตอไปน

• กอนลกลามไปยง chest wall, diaphragm, phrenic nerve, mediastinal pleura, parietal

pericardium, หรอลกลามไปยง main bronchus และอยหาง carina นอยกวา 2 ซม หรอ

• มภาวะปอดแฟบ (atelectasis) หรอ ปอดอกเสบเนองจากการอดตน (obstructive

pneumonitis) ของปอดทงขาง (entire lung) หรอ

• มกอนอนๆ อกแตอยภายในกลบปอดเดยวกนทงหมด

T4 กอนมขนาดเทาใดกไดแตมการลกลามไปยง mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent

laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina, หรอ มกอนอนๆ อกแตอยอกกลบปอดในขาง

เดยวกน (different ipsilateral lobe)

Regional lymph nodes (N)

14

N0 ไมมการกระจายไปยงตอมน าเหลอง

N1 มการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ peribronchial และ/หรอ hilar หรอ intrapulmonary ในขาง

เดยวกนกอนมะเรง รวมถงกอนมะเรงทลกลามไปยงตอมน าเหลองบรเวณนนโดยตรง (direct

extension)

N2 มการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ mediastinal และ/หรอ subcarinal ในขางเดยวกน

กอนมะเรง

N3 มการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ mediastinal, hilar ขางตรงขามกบกอนมะเรง หรอกระจาย

ไปยงตอมน าเหลองบรเวณ scalene หรอ supraclavicular ขางเดยงกนหรอขางตรงขามกบกอนมะเรง

Distant metastasis (M)

M0 ไมมการกระจายของมะเรงไปยงอวยวะหรอบรเวณอนๆ

M1 มการกระจายของมะเรงไปยงอวยวะอนๆ

M1a มกอนอนๆ เกดขนทกลบปอดดานตรงขาม หรอม pleural nodule หรอ malignant pleural effusion

หรอ malignant pericardial effusion

M1b มการกระจายไปยงอวยวะอนๆทอยนอกทรวงอก (extrathoracic organ)

Stage groupings

Stage T N M

IA 1a-1b 0 0

IB 2a 0 0

IIA 1a, 1b, 2a 1 0

2b 0 0

IIB 2b 1 0

3 0 0

IIIA 1a, 1b, 2a, 2b 2 0

3 1,2 0

4 0,1 0

IIIB 4 2 0

Any T 3 0

IV Any T Any N 1a, 1b

(ดดแปลงจาก Goldstraw P et al. J Thorac Onco 2007;2:70674)

15

อยางไรกตามทางสมาคม IASLC ไดมการเปลยนจาก 7th edition เปน 8th edition โดยจะเรมมการ

น ามาใชเดอนมกราคม ป 2561 ดงนนผปวยทวนจฉยวาเปน NSCLC จนถงเดอนธนวาคม ป พ.ศ.2560 ยงคง

ใชการแบงระยะของโรคตาม 7th edition ส าหรบ 8th edition แสดงในตารางท 5

สรปการเปลยนแปลงจาก 7th edition ไปเปน 8th edition มดงน

Primary tumor (T)

1. T1 มการแบงยอยออกเปน T1a (≤1 cm), T1b (>1, ≤2 cm) และ T1c (>2, ≤3 cm)

2. T2 จากเดมทขนาดกอนใหญสดไมเกน 7 ซม ลดลงเหลอไมเกน 5 ซม นอกจากนหากกอนลกลาม

ไปยง main bronchus ไมวาจะหางจาก carina เทาใดกตามใหจดเปน T2 (เดมท ถากอนหาง carina

นอยกวา 2 ซม จดวาเปน T3) และ total lung atelectasis หรอ total obstructive pneumonitis จดเปน

T2 (เดมทจดเปน T3)

3. T3 ขนาดกอนลดลง จากเดมมากกวา 7 ซม เปน 5-7 ซม (เดมกอนขนาด 5-7 ซม จดเปน T2b แต

เปลยนเปน T3)

4. T4 เดมไมไดค านงถงขนาดของกอนแตตอนนเปลยนเปน ถากอนขนาดเกน 7 ซม จดเปน T4

นอกจากนหากมการลกลามไปทกระบงลมจดวา T4 ซงเดมเปน T3

การเปลยนแปลงของ T3 และ T4 ทเกดขนใหมน ท าใหเกดการแบงระยะของโรคเพมขนเปนระยะ IIIC

คอเมอเปน T3 หรอ T4 รวมกบม N3 disease ซงเดมท ถาม N3 จะอยในระยะ IIIB

Regional lymph nodes (N)

ส าหรบ N system ยงไมมการเปลยนแปลงระหวาง 7th edition และ 8th edition แตมการพจารณาถง

จ านวนและต าแหนงของตอมน าเหลองทมการกระจายของเซลลมะเรง ทงนเนองจากมผลตอการพยากรณ

โรคหรออตราการรอดชพ โดยแนะน าใหมการเกบขอมลเกยวกบจ านวนและระดบของตอมน าเหลองทเลาะ

ทงนเพอใชเปนขอมลในการปรบเปลยนการแบงระดบของตอมน าเหลองตอไปในอนาคตมรายละเอยด

ดงน75

1. pN1 หมายถงมการกระจายมาทตอมน าเหลองบรเวณภายในปอด รอบๆ bronchus และ hilar (ตอม

น าเหลองระดบ 10-14 (station 10-14)) ขางเดยวกนกบกอนมะเรง (ipsilateral) โดยแบงเปน

a. pN1a หมายถงมการกระจายมาทตอมน าเหลองเพยงระดบเดยว (single station metastasis)

b. pN1b หมายถงมการกระจายมาทตอมน าเหลองหลายระดบ (multiple station metastasis)

2. pN2 หมายถงมการกระจายมาทตอมน าเหลองบรเวณ mediastinum และ subcarina (ตอมน าเหลอง

ระดบ 2-9 (station 2-9)) ขางเดยวกนกบกอนมะเรง (ipsilateral) โดยแบงเปน

16

a. pN2a1 หมายถงมการกระจายมาทตอมน าเหลองบรเวณ N2 station เพยงหนง stationและ

ไมมการกระจายมาท N1 station เรยกลกษณะนวา skip metastatis

b. pN2a2 หมายถงมการกระจายมาทตอมน าเหลองบรเวณ N2 station เพยงหนง station และ

พบการกระจายมาท N1 station รวมดวย

c. pN2b หมายถงการกระจายมาทตอมน าเหลองบรเวณ N2 station มากกวาหนง station

ระดบ (station) ของตอมน าเหลองนนแบงเปน 14 station76 (ภาพท 4) ไดแก

• Station 1 อยบรเวณ low cervical, supraclavicular และ sternal notch

• Station 2 อยบรเวณ upper paratracheal (right/left)

• Station 3 อยบรเวณ prevascular (อยดานหนาหรอดานขางของ superior vena cava) (3a)

หรออยดานหลง trachea (3p)

• Station 4 อยบรเวณ lower paratracheal (right/left)

• Station 5 อยบรเวณ subaorta (บรเวณใต aortic arch เหนอตอ main pulmonary artery ทาง

ดานซาย)

• Station 6 อยบรเวณ para-aortic (บรเวณ ascending aorta หรอ phrenic nerve)

• Station 7 อยบรเวณ subcarinal

• Station 8 อยบรเวณ paraesophageal (ต ากวา carina)

• Station 9 อยบรเวณ inferior pulmonary ligament

• Station 10 อยบรเวณ hilar

• Station 11 อยบรเวณ interlobar

• Station 12 อยบรเวณ lobar

• Station 13 อยบรเวณ segmental

• Station 14 อยบรเวณ subsegmental

มการแบงเปน zone ไดแก supraclavicular zone (station 1), superior mediastinal nodes หรอ upper

zone (station 2-4), Aortic nodes หรอ Aortopulmonary zone (station 5-6), Inferior mediastinal nodes หรอ

subcarinal zone-station 7 และ lower zone-station 8-9), Hilar/interlobar zone (station 10-11), และ

peripheral zone (station 12-14)

17

ตาม N staging system N1 หมายถง station 10-14, N2 หมายถง station 2-9, และ N3 หมายถง

station 1 หรอ station 2-14 ดานตรงขามกบกอนมะเรง

Metastasis (M)

ใน 8th edition ยงคงใช M1a กรณทการกระจายของเซลลมะเรงจ ากดอยในทรวงอกรวมถงการม

malignant pleural effusion และ malignant pericarical effusion หรอการมกอนอนๆทปอดขางตรงขามหรอท

parietal pleural nodule(s) แตถามการกระจายออกไปนอกปอด มการแบงยอยออกเปน M1b กรณทมการ

กระจายไปเพยงหนงกอนและอวยวะเดยว (single extrathoracic metastasis) และเปน M1c กรณทมการ

กระจายมากกวาหนงกอน จะเปนเพยงอวยวะเดยวหรอหลายอวยวะกได (multiple metastatic lesions) ท าให

เกดการเปลยนแปลงในการแบงระยะท IV โดยแบงเปน IVa กรณทเปน M1b หรอ M1b และเปน IVb กรณ

ทเปน M1c

สงส าคญประการหนงทแพทยตองพจารณาเนองจากมความส าคญในแงของการรกษาและการ

พยากรณโรคหรออตราการรอดชพคอการพบกอนมากกวาหนงกอน อาจจะพบวาอยในกลบปอดเดยวกน

หรอตางกน ขางเดยวกนหรอคนละขางกได ซงเดมทจะถกคดวาเปนเรองเดยวกนหรอเปน metastatic lesions

แตจากหลกฐานปจจบนแสดงใหเหนวากอนทเกดขนมากกวาหนงกอนอาจเปน second primary lesion กได

โดยเฉพาะอยางยงถาเกดขนคนละขางกบกอนแรกทเหน โดยอาจพบทงสองกอนพรอมๆกน หรอเกดขน

หลงจากรกษากอนแรกเสรจสนไปแลวแตพบอกกอนระหวางตดตามการรกษา ซงกอนนนอาจไมใชการ

กลบเปนซ า แตอาจเปน second primary lesion กเปนได ดงนนจงมความจ าเปนทแพทยตองพจารณาทกครง

ทพบกอนมากกวาหนงกอน ทางสมาคม IASLC ไดก าหนด criteria ทอาจชวยแยกไดวากอนดงกลาวเปน

second primary tumor (หรอ separate primary tumor) หรอเปน metastatic lesion (หรอ synchronous lesion)

ดงน77

1. Clinical criteria for separate (separate nodule) versus related pulmonary tumors

(synchronous lesion) เปนการพจารณากอนทจะมการผาตดกอนมะเรง

a. กอนมความเปนไปไดสงวาจะเปน separate primary tumor ไดกตอเมอหลงจากการท า

หตถการเพอตรวจชนเนอแลว (เชนการท า biopsy, FNA หรอ core needle biopsy)

พบวามความแตกตางกนเชนกอนหนงเปน adenocarcinoma อกกอนเปน squamous

cell carcinoma เปนตน

18

b. กอนมความเปนไปไดสงวาจะมาจากทเดยวกน (synchronous lesion, metastatic lesion

หรอ recurrent lesion) เมอพบวาม matching breakpoints จากการประเมน comparative

genomic hybridization

c. กอนมความเปนไปไดทอาจเปน separate primary tumor เมอพบวามความแตกตางกน

ในแงของ radiographic appearance หรอ metabolic uptake หรอมความแตกตางกนใน

แงของ pattern of biomarkers (driver gene mutations), pattern of growth pattern (กรณ

ทมฟลมเดมใหเปรยบเทยบ) หรอไมพบวามการกระจายไปทตอมน าเหลองหรออวยวะ

อน

d. กอนมความเปนไปไดวามาจากทเดยวกน (synchronous lesion, metastatic lesion หรอ

recurrent lesion) เมอกอนดงกลาวมลกษณะของ radiographic appearance, growth

pattern เหมอนหรอคลายกน พบวาม nodal metastases หรอมการกระจายไปทอวยวะ

อน หรอพบวาม biomarker pattern และ histotype เหมอนกน

2. Pathologic criteria for separate versus related pulmonary tumors เปนการพจารณาหลงจาก

ผาตดเรยบรอยแลว และมการตรวจผลทางพยาธวทยากบ resected specimen ไมใชจากการท า

biopsy หรอการตรวจทางเซลลวทยา (cytology)

a. กอนมความเปนไปไดสงทจะเปน separate primary tumor เมอพบวาม histologic type

หรอ comprehensive histologic assessment ทแตกตางกน หรอเปน squamous

carcinoma ทเกดขนมาจาก carcinoma in situ

b. กอนมความเปนไปไดสงวาจะมาจากทเดยวกน (synchronous lesion, metastatic lesion

หรอ recurrent lesion) เมอพบวาม matching breakpoints อยางชดเจนจากการประเมน

comparative genomic hybridization

c. กอนทเหนมความเปนไปไดทอาจเปน separate primary tumor (โดยพจารณารวมกบ

clinical factors) เมอพบวามความแตกตางกนในแงของ pattern of biomarkers (driver

gene mutations) หรอไมพบวามการกระจายไปทตอมน าเหลองหรออวยวะอน

d. กอนทเหนมความเปนไปไดวามาจากทเดยวกน (synchronous lesion, metastatic

lesion หรอ recurrent lesion) (โดยพจารณารวมกบ clinical factors) เมอกอนดงกลาวม

ลกษณะของ matching appearance จาก comprehensive histologic assessment หรอม

19

biomarker pattern ทเหมอนกน หรอพบวาม nodal metastases หรอมการกระจายไปท

อวยวะอน

ทงนหากพบวาเปน separate primary tumor ตองประเมนระยะของโรคและใหการรกษาเสมอนหนง

วาเปนอกรอยโรคหนง ไมใช synchronous lesion หรอ metastatic lesion หรอ recurrent lesion

ตารางท 5 แสดง 8th edition of TNM staging system ส าหรบ NSCLC

Primary tumor (T)

Tx พบเซลลมะเรงจากการตรวจเสมหะหรอการท า bronchial washing แตไมพบกอนจากภาพถายรงสหรอการ

สองกลองทางเดนหายใจ (bronchoscope)

T0 ไมพบกอนมะเรงทปอด

Tis Carcinoma in situ

T1 กอนขนาดเสนผานศนยกลาง ≤ 3 ซม ลอมรอบดวยเนอปอดหรอ visceral pleura และกอนไมลกลามเขามา

ใน main bronchus

T1a(mi) พบกอนมะเรงหนงกอนทมขนาดไมเกน 3 ซม รวมกบผลทางพยาธวทยาเปน adenocarcinoma with a

predominately lepidic pattern และมลกษณะของ invasion ทบรเวณใดๆของกอนมขนาดไมเกน 5 มม

(Minimally invasive adenocarcinoma)

T1a กอนขนาดเสนผานศนยกลาง ≤ 1 ซม

T1b กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 1 ซม แตไมเกน 2 ซม

T1c กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 2 ซม แตไมเกน 3 ซม

T2 กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 3 ซมแตไมเกน 5 ซม หรอกอนมขนาดเทาใดกไดแตมลกษณะดงตอไปน

• มการลกลามไปท main bronchus อยหางจาก carina เทาใดกไดแตไมลกลามไปถง carina หรอ

• กอนลกลามไปยง visceral pleura หรอ

• มภาวะปอดแฟบ (atelectasis) หรอ ปอดอกเสบเนองจากการอดตน (obstructive pneumonitis) ท

ลกลามไปยงบรเวณควปอด (hilum region) อาจเกดเฉพาะบางกลบปอด (lobar lesion) หรอปอดทง

ขางกได (entire lung)

T2a กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 3 ซม แตไมเกน 4 ซม

T2b กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 4 ซม แตไมเกน 5 ซม

T3 กอนขนาดเสนผานศนยกลาง > 5 ซม แตไมเกน 7 ซม หรอมภาวะดงตอไปน

• กอนลกลามไปยง chest wall, diaphragm, phrenic nerve, mediastinal pleura, parietal pericardium,

หรอลกลามไปยง main bronchus และอยหาง carina นอยกวา 2 ซม หรอ

20

• มภาวะปอดแฟบ (atelectasis) หรอ ปอดอกเสบเนองจากการอดตน (obstructive pneumonitis) ของ

ปอดทงขาง (entire lung) หรอ

• มกอนอนๆ อกแตอยภายในกลบปอดเดยวกนทงหมด

T4 กอนมขนาดเสนผานศนยกลาง > 7 ซม หรอขนาดเทาใดกไดแตมการลกลามไปยง mediastinum, diaphragm,

heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, esophagus, vertebral body, carina, หรอ มกอนอนๆ

อกแตอยอกกลบปอดในขางเดยวกน (different ipsilateral lobe)

Regional lymph nodes (N)

N0 ไมมการกระจายไปยงตอมน าเหลอง

N1 มการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ peribronchial และ/หรอ hilar หรอ intrapulmonary ในขางเดยวกน

กอนมะเรง รวมถงกอนมะเรงทลกลามไปยงตอมน าเหลองบรเวณนนโดยตรง (direct extension)

N2 มการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ mediastinal และ/หรอ subcarinal ในขางเดยวกนกอนมะเรง

N3 มการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ mediastinal, hilar ขางตรงขามกบกอนมะเรง หรอกระจายไปยงตอม

น าเหลองบรเวณ scalene หรอ supraclavicular ขางเดยงกนหรอขางตรงขามกบกอนมะเรง

Distant metastasis (M)

M0 ไมมการกระจายของมะเรงไปยงอวยวะหรอบรเวณอนๆ

M1 มการกระจายของมะเรงไปยงอวยวะอนๆ

M1a มกอนอนๆ เกดขนทกลบปอดดานตรงขาม หรอม pleural nodule หรอ malignant pleural effusion หรอ

malignant pericardial effusion

M1b มการกระจายไปยงอวยวะอนทอยนอกทรวงอกเพยงกอนเดยวและอวยวะเดยว (single extrathoracic

metastasis) รวมถงมการกระจายไปยงตอมน าเหลองทอยหางไกล (single of distant (nonregional) lymph

node)

M1c มการกระจายไปยงอวยวะอนทอยนอกทรวงอกหลายกอน อาจกระจายไปเพยงอวยวะเดยวหรอมากกวา

หนงอวยะกได (Multiple extrathoracic metastases in one or more organs)

Stage groupings

Stage T N M

Occult

carcinoma

TX 0 0

0 Tis 0 0

IA1 1a(mi) 0 0

1a 0 0

IA2 T1b 0 0

21

IA3 T1c 0 0

IB 2a 0 0

IIA 2b 0 0

IIB 1a, 1b, 1c 1 0

2a 1 0

2b 1 0

3 0 0

IIIA 1a, 1b, 1c 2 0

2a, 2b 2 0

3 1 0

4 0 0

IIIB 1a, 1b, 1c 3 0

2a, 2b 3 0

3 2 0

4 2 0

IIIC 3 3 0

4 3 0

IVA Any T Any N 1a

Any T Any N 1b

IVB Any T Any N 1c

(ดดแปลงจาก Goldstraw et al. J Thorac Oncol 201678)

หมายเหต ตวอกษรหนาในตาราง 6.2 คอ stage ทเปลยนแปลงจาก 7th edition

22

ภาพท 4 แสดงต าแหนงและการแบงกลมของตอมน าเหลองบรเวณปอดและเมดแอสตนม (วาดภาพเอง

ดดแปลงจาก Goldstraw และคณะ74)

23

ส าหรบการแบงระยะของ SCLC นนแตกตางจาก NSCLC คอใชระบบ Veterans Administration System

ไดแก

• Limited disease หมายถงกอนมะเรงและตอมน าเหลองจ ากดอยเพยงทรวงอกขางเดยว (ipsilateral

hemithorax and regional mediastinal lymph node) และบรเวณทงหมดตองครอบคลมการฉายรงส

ไดพรอมกน (single tolerable radiotherapy port) ระยะนเทยบไดกบ TNM stage I ถง IIIB ใน 7th

edition79

• Extensive disease หมายถงการพบวาม distant metastases, malignant pericardial หรอ pleural

effusion หรอมการกระจายไปทตอมน าเหลอง supraclavicular หรอ hilar ดานตรงขามกบ

กอนมะเรง

เมอเทยบกบ TNM staging system แลว simple two-stage system ส าหรบ SCLC สามารถน ามาใช

ไดดเนองจากครอบคลมในแงการพยากรณโรคและแนวทางการรกษาซงมความคลายคลงกบ TNM staging

system79 เนองจากผปวย limited stage disease สามารถรกษาแบบ curative-intent chemoradiation and

chemotherapy ในขณะท extensive stage disease มกเปนการรกษาดวย chemotherapy เพยงอยางเดยว หรอ

เปนแบบ palliative radiation อยางไรกตามปจจบนมการใช TNM staging ควบคกบ Veterans

Administration System ในการประเมนระยะของ SCLC

7. การวนจฉยมะเรงปอด

การวนจฉยมะเรงปอดอาศยทงการซกประวต ตรวจรางกายและการสงตรวจทางหองปฏบตการ

ภาพถายรงส และการท าหตถการเพอใหไดผลชนเนอหรอเซลลมะเรง

การซกประวต ตรวจรางกาย และผลตรวจทางหองปฏบตการ80

อาการแสดงของผปวยมะเรงปอดไดกลาวไวแลวในตอนตน ส าหรบประวตและการตรวจรางกาย

สวนใหญมงเนนไปทความรนแรงของโรคหรอการกระจายของโรค เชน

ประวตน าหนกลดมากกวารอยละ 5 ภายในเวลา 1 เดอนหรอมากกวารอยละ 7.5 ภายในเวลา 3

เดอนหรอมากกวารอยละ 10 ภายในเวลา 6 เดอน81

ประวตอาการปวดตามบรเวณตางๆ ของรางกายเชน ปวดตามแขน ขา สนหลง ขณะพก ซงอาจบงช

ถงมการกระจายไปยงกระดกสวนนนๆ (bone pain) หรออาการปวดศรษะ ตาพลามว หมดสต ชกเกรง แขน

ขาออนแรงหรอพฤตกรรมเปลยน อาจบงชถงมการกระจายมายงสมองสวนตางๆ เปนตน

อาการเสยงแหบหรอเสยงเปลยน ซงอาจบงชวามการกระจายมายงตอมน าเหลองบรเวณ recurrent

laryngeal nerve หรอกอนมะเรงลกลามมาโดยตรง

24

ตรวจรางการพบลกษณะของ SVC syndrome

ตรวจรางกายพบตอมน าเหลองบรเวณล าคอ เหนอไหปลารา ใหญมากกวา 1 ซม หรอตรวจพบตบ

โต (liver span มากกวา 13 ซม) หรอม soft tissue mass ตามสวนตางๆ ของรางกาย

ตรวจพบความผดปกตทางระบบประสาท (neurological deficit) หรอตรวจพบมการบวมของ optic

disc (papilledema) บงชวาอาจมการกระจายไปยงสมองและมอาการสมองบวม

ผลตรวจทางหองปฏบตการเชนผลเลอดอาจตรวจพบวามภาวะซด (Hematocrit < 40% ในผชาย

หรอ < 35% ในผหญง มการเพมขนของระดบ alkaline phosphatase และ gamma-glutamyl transferase

(GGT) หรอ glutamicoxalonacetic transaminase (SGOT) บงชวามการกระจายมายงตบ มการเพมขนของ

alkaline phosphatase และ calcium อาจบงชวามการกระจายไปยงกระดกเปนตน

ผลการตรวจเลอดหา tumor marker มการศกษาถง tumor marker ทชวยในการวนจฉยมะเรงปอด

เชน Human epididymis protein 4 (HE4)82, 83, DR-7084, Carcinoembryonic antigen (CEA)85, neuron-

specific-enolase (NSE)86, serum cytokeratin 19 fragment (CYFRA 21-1)87 and progastrinreleasing peptide

(proGRP)88, 89 อยางไรกตามขอมลทมอยในปจจบนยงไมไดขอสรปและยงไมสามารถน ามาใชในทางปฏบตส าหรบการวนจฉยมะเรงปอดได ซงยงคงมการศกษาตอไปทงในแงของการวนจฉย การตดตามการรกษา

และดผลตอบสนองตอการรกษา

การตรวจทางภาพถายรงส

หลงจากพบกอนจากการตรวจดวยภาพถายรงสทวไป (chest x-ray) ตองท าการสงตรวจดวยเอกเรย

คอมพวเตอรบรเวณทรวงอกและทองสวนบนรวมกบการฉด contrast (computed tomography with contrast,

CT-scan of chest and upper abdomen) เพอประเมนลกษณะของกอน ตอมน าเหลองบรเวณ mediastinum

ปอดสวนอนๆ รวมทงอวยะทอาจพบการกระจายของกอนได เชน ตบ ตอมหมวกไต ปอดกลบสวนอนๆ ทง

ขางเดยวกนและดานตรงขาม นอกจากนยงสามารถประเมนวาม pleural effusion หรอ pericardial effusion

และลกษณะของ bony thorax ดงนนการท า CT-scan of chest include upper abdomen จงถอเปน gold

standard ในการสงตรวจเพอประเมนกอนในปอดเนองจากสามารถประเมน TNM staging system ได หรอ

เรยกวา clinical staging

ปจจบนมการใช positron emission tomography (PET) รวมกบ CT scan เรยกรวมกนวา integrated

PET-CT ซงสามารถน ามาใชประเมนลกษณะของ TNM staging ไดเชนเดยวกน90 โดยเฉพาะอยางยงการ

ประเมนตอมน าเหลองบรเวณ mediastinum และการกระจายไปยงกระดกหรออวยะตางๆ โดยสามารถดการ

uptake ของ Fluorodeoxyglucose (FDG) ของกอนทปอด และตอมน าเหลองได ถามการ uptake มากกวา 2.5

25

SUV จะม sensitivity และ specificity ตอการพบเซลลมะเรงทตอมน าเหลองไดรอยละ 81.3 และ 79.4

ตามล าดบ91 หรอทบรเวณกอนรอยละ 96 กบ 83 ตามล าดบ92 อยางไรกตามเมอตรวจพบกอนทปอดจาก

chest x-ray ยงคงแนะน าใหตรวจ CT-scan with contrast of chest and upper abdomen เปนอนดบแรก หาก

สงสยมะเรงปอด จงพจารณาสงตรวจ integrated PET/CT ถาสามารถท าได เพอประเมนระยะของโรคให

แมนย ายงขน ตาม NCCN guideline 2016 แนะน าใหท า PET-CT ในผปวยทไดรบการวนจฉยวาเปนมะเรง

ปอดทกราย (ถาสามารถท าได) โดยเฉพาะอยางยง ผปวยทม clinical staging ในระยะ IA – IIIA จากการ

ประเมนดวย CT scan with contrast หรอผปวยทพบวามโอกาสสงทจะมการกระจายไปยงตอมน าเหลอง

บรเวณ mediastinum91

ส าหรบ MRI brain แนะน าใหท ากรณผปวยไดรบการวนจฉยวาเปน clinical stage III หรอ IV

NSCLC แมวาจะไมมอาการหรออาการแสดงใด ๆ กตาม สวนในระยะอนใหดตามอาการผปวยเปนหลก ถา

ไมมอาการผดปกตทางระบบประสาทและสมองไมจ าเปนตองท า MRI brain กรณทไมสามารถท า MRI

brain ได สามารถท า CT brain แทนได93

การตรวจพสจนชนเนอ

ภายหลงจากทมการตรวจทางรงสเรยบรอยแลว ล าดบตอไปคอการใหการวนจฉยโดยการตรวจหา

เซลลมะเรงไมวาจะเปนจากกอนทปอด หรอจากตอมน าเหลองทพบความผดปกตจากการท า CT scan หรอ

PET-CT

1. Tumor staging procedures หลงจากทไดประเมนลกษณะของกอนจากการท า CT scan และ/

หรอ PET-CT ขนตอนตอไปคอการตรวจชนเนอจากกอนดงกลาวเพอใหแนใจวาเปนมะเรง

ปอด วธการทจะไดเซลลมะเรงมหลายวธเชน การตรวจเสมหะ (sputum cytology) แตการตรวจ

เสมหะม sensitivity ในการวนจฉยไมสงมากนก แตหากพบเซลลมะเรงกสามารถใหการวนจฉย

มะเรงปอดไดเชนเดยวกน นอกจากนวธการตรวจชนเนอนนยงขนอยกบต าแหนงของกอน

a. กอนอยบรเวณตรงกลางปอด (central lesion) แนะน าใหใชวธการสองกลอง

(bronchoscopy) with or without ultrasound-guided biopsy และถากอนตดกบ trachea

สามารถใช transbronchial needle aspiration (TBNA) หรอ Wang technique เพอ

ตรวจหาเซลลมะเรงได

ในบางกรณทรอยโรคเปน superficial neoplastic lesion บรเวณ central airway เชน

high-grade dysplasia, carcinoma in situ, หรอ small foci of invasive cancer มการใช

26

autofluorescence bronchoscopy (AFB) ในการตรวจหารอยโรคดงกลาว สวนใหญ

severe dysplasia หรอ carcinoma in situ มกตรวจพบจากการท า sputum cytology ซง

ถาจากการท า CT scan ไมพบความผดปกตใด ๆ ทปอด จ าเปนตองตรวจดวย White

light bronchoscopy (WLB) หรออาจใช AFB รวมดวยได เพอดวาม endobronchial

lesion หรอไม แตถาตรวจพบ severe dysplasia หรอ carcinoma in situ จากการตรวจ

ชนเนอผานทาง bronchoscope สามารถใช WLB เพอด margin หรอประเมน

synchronous lesion ได และแนะน าใหตดตามผปวยเปนระยะ ๆ ดวย WLB

กรณทผปวยม superficial limited mucosal lung cancer ใน central airway แต

สภาพผปวยไมเหมาะสมตอการผาตด (surgical resection) แนะน าใหท าการรกษาดวย

photodynamic therapy, brachytherapy, cryotherapy, หรอ electrocautery94

b. กอนอยบรเวณรอบนอกปอด (peripheral lesion) สามารถใชการท า bronchoscopy ได

เชนเดยวกน แตอาจตองอาศยอปกรณพเศษเชน หว ultrasound ขนาดเลกสอดผานไป

ยง working channel ของ bronchoscope เรยกวา radial EBUS ท าใหสามารถมองเหน

เนอเยอโดยรอบขณะท าการตรวจ (real-time imaging) และเพมความแมนย าในการเกบ

ชนเนอ (biopsy)94 หรอมการใช Fluoroscopic guidance biopsy กรณทไมม radial

probe ultrasound นอกจากการใช bronchoscope แลว ยงสามารถใชเขมเจาะผาน

ผวหนงบรเวณทรวงอกเพอเอาชนเนอมาตรวจเรยกวา transthoracic needle aspiration

(TTNA) ซงอาจอาศย CT scan หรอ ultrasound ชวยบอกต าแหนงใหแมนย ายงขน ไม

วาจะท าการตรวจชนเนอดวยวธใดกตามสงส าคญคอควรไดเนอเยอปรมาณทเพยง

พอทจะตรวจลกษณะทาง cytology หรอ histology และเพยงพอส าหรบการตรวจใน

ระดบ molecular analysis เนองจากปจจบนพบวามความส าคญอยางมากตอการรกษา

ผปวยมะเรงปอดในระยะ IV ดวย targeted therapy หรอ immunotherapy

2. Mediastinal staging procedures เปนการตรวจหาเซลลมะเรงทตอมน าเหลองบรเวณ

mediastinum โดยทวไปมวธการตรวจหลกๆ อย 2 วธคอ การใช needle technique

(endobronchial ultrasound-needle aspiration, EBUS-NA หรอ endoscopic esophageal

ultrasound-needle aspiration, EUS-NA) และ surgical technique (mediastinoscope for biopsy,

VATS for biopsy, หรอ mediastinotomy to biopsy) โดยแนะน าวาใหใช needle technique

กอน หากไมสามารถตรวจหาชนเนอดวย needle technique จงพจารณาใช surgical technique93

โดยมขอบงชของการท า invasive mediastinal staging procedures ดงน

27

a. ในผปวยทพบวามความเปนไปไดสงทจะมการกระจายของมะเรงตอมน าเหลองบรเวณ

mediastinum (N2 หรอ N3) จากการตรวจดวย CT scan เชนมขนาดเสนผานศนยกลาง

ใหญกวาหรอเทากบ 10 มม (วดจาก short-axis diameter on a transverse CT image)

(ภาพท 5B) และไมมการกระจายของมะเรงไปยงอวยวะอน (no distant metastases) ไม

วาจะม PET uptake หรอไมกตาม

b. ในผปวยทแมวาจะไมพบความผดปกตจาก CT scan หรอ PET-CT ทบรเวณ

mediastinum แตม central tumor (อยภายใน proximal 1/3 ของ hemithorax)

(ภาพท 5C) หรอ ตอมน าเหลองภายในเนอปอดหรอควปอด (N1 lymph node) มขนาด

ใหญกวาหรอเทากบ 10 มม และไมมการกระจายของมะเรงไปทบรเวณอน ๆ (no

distant metastases)

ในผปวยทมกอนอยทปอดกลบซายบน (left upper lobe mass) และพบวามเฉพาะตอม

น าเหลองบรเวณ Aortopulmonary window มความผดปกตจากการตรวจดวย CT scan หรอ PET-

CT แนะน าใหท า surgical technique เชน Chamberlain (left parasternal incision), VATS, หรอ

extended cervical mediastinoscopy เพอน าชนเนอมาตรวจ แตหากพบวามตอมน าเหลองท

mediastinum (N2 หรอ N3) บรเวณอน ๆ มความผดปกตรวมดวย แนะน าใหใช needle technique

กอน หากยงไมไดผลชนเนอจงพจารณาใช surgical technique แทน

ในกรณทไมสามารถท า ultrasound guided techniques (EBUS-NA หรอ EUS-NA) อาจ

พจารณาท า Transbronchial needle aspiration (TBNA) หรอเรยกวา Wang procedure อยางไรก

ตามจากการศกษาพบวา วธดงกลาวม sensitivity ทต าเมอเทยบกบการใช ultrasound-guided

needle technique

ไมมความจ าเปนตองท า invasive mediastinal staging procedures ในกรณตอไปน

1. ผปวยม peripheral clinical stage IA tumor (อยภายใน outer 2/3 ของ hemithorax)

(ภาพท 5D) ทไมมความผดปกตของตอมน าเหลองบรเวณ mediastinum จากการตรวจ

ดวย CT scan และ PET-CT

2. ผปวยทม extensive mediastinal infiltration (มะเรงมการลกลามไปท mediastinum

อยางชดเจนไมวาจะเปนจากกอนมะเรงเองหรอมะเรงทกระจายไปยงตอมน าเหลอง

28

บรเวณ mediastinum จากการตรวจดวย CT scan (ภาพท 5A) และไมมการกระจายไป

ยงอวยวะอน ๆ (no distant metastases)

ภาพท 5 แสดงลกษณะของ extensive infiltration (A), Discrete N2,3 enlargement (B), CT negative

but central tumor with N1 disease (C), และ peripheral stage cI (D) (ภาพจาก Silvestri และคณะ93)

นอกจากนยงมการตรวจอน ๆ กรณทสงสยวาจะมการกระจายไปยงอวยวะตาง ๆ และไมสามารถท า

การตรวจดวย integrated PET/CT ได ขนอยกบอวยวะทสงสยวาจะมการกระจายของมะเรงเชน การตรวจ

ดวย CT-brain หรอ MRI-brain กรณสงสย brain metastasis การตรวจ MRI-liver กรณแยกไมไดวาเปน

benign lesion หรอ liver metastasis การตรวจ bone scan กรณม bone pain (ปวดกระดกขณะพก) เปนตน

8. วธการรกษามะเรงปอด

โดยทวไปการรกษามะเรงปอดประกอบดวยการผาตด การใหยาเคมบ าบด การฉายแสง การใหยา

เพอท าลายเซลลมะเรงโดยตรงหรอทเรยกวา target therapy และการให immunization

ส าหรบ NSCLC การรกษาขนกบสภาพของผปวยและระยะของโรคดงแสดงในตารางท 6

29

ตารางท 6 แสดงวธการประเมนผปวยและแนวทางการรกษาในแตละระยะของโรค ประเมนระยะของโรคจาก CT scan

การตรวจเพมเตมกอนเรมการรกษา

การกระจายไปตอมน าเหลองท mediastinum

การประเมนสภาพผปวยและ การรกษา

Stage IA (peripheral T1ab, N0)

• PFT • Bronchoscopy • ประเมน

mediastinal LN • FDG PET/CT scan (ถาท าได)

• ไมพบการกระจายไปยง mediastinal LN

• กรณพบวามการกระจายไปยง mediastinal LN (N2)

• ถาผปวยมสภาพรางกายทดสามารถผาตดไดใหใชวธการรกษาโดยการผาตดท า lobectomy รวมกบ mediastinal LN dissection หรอ systematic LN sampling

• กรณสภาพปอดไมดหรอสภาพรางกายไมเหมาะทจะท า lobectomy ใหพจารณาท า Sublobar resection (wedge resection หรอ segmentectomy) รวมกบท า systematic LN sampling

• กรณสภาพปอดและผปวยไมเหมาะสมตอการผาตดหรอดมยาสลบ ใหพจารณาท า stereotactic ablative radiotherapy (SABR)95, 96

• แนวทางการรกษาจะเปนในระยะ IIIA หรอ IIIB

Stage IB (peripheral T2a, N0)

Stage I (central T1ab-T2a, N0)

Stage II (T1ab-2ab, N1; T2b, N0)

Stage IIB (T3, N0)

Stage IIIA (T3, N1)

• PFT • Bronchoscopy • ประเมน

mediastinal LN • FDG PET/CT scan (ถาท าได)

• Brain MRI with contrast ส าหรบ ระยะ II, IIIA

• ไมพบการกระจายไปยง mediastinal LN

• ถาผปวยมสภาพรางกายทดสามารถผาตดไดใหใชวธการรกษาโดยการผาตดท า lobectomy รวมกบ mediastinal LN dissection หรอ systematic LN sampling และให adjuvant chemotherapy กรณ T3 หรอ N1 disease

• กรณสภาพปอดและผปวยไมเหมาะสมตอการผาตดหรอดมยาสลบ ใหพจารณาท า stereotactic ablative radiotherapy (SABR)95, 96 และพจารณาใหยาเคมบ าบดในผปวยท N0 แตม high risk ดงน

• Poorly differentiated tumor • Vascular invasion42

30

ประเมนระยะของโรคจาก CT scan

การตรวจเพมเตมกอนเรมการรกษา

การกระจายไปตอมน าเหลองท mediastinum

การประเมนสภาพผปวยและ การรกษา

• กรณพบวามการกระจายไปยง mediastinal LN (N2)

• Wedge resection • Tumor > 4 cm • Visceral pleural involvement42, 97 • Unknown LN status

• กรณสภาพปอดและผปวยไมเหมาะสมตอการผาตดหรอดมยาสลบ และมการกระจายมายงตอมน าเหลองภายในปอด (N1 disease) ใหรกษาดวย definitive chemoradiation

• แนวทางการรกษาจะเปนในระยะ IIIA หรอ IIIB

Stage IIB (T3 invasion, N0)

Stage IIIA (T4 extension, N0-1, N1)

• PFT • Bronchoscopy • ประเมน

mediastinal LN • FDG PET/CT scan (ถาท าได)

• Brain MRI with contrast

• MRI with contrast of spine + thoracic inlet for superior sulcus lesion ทตดกบ spine หรอ subclavian vessels

• ไมพบการกระจายไปยง mediastinal LN

• Superior sulcus tumor (T3 invasion, N0-1) พจารณาให preoperative concurrent chemoradiation ตามดวยการผาตด (en bloc resection รวมถง lobectomy และ mediastinal LN dissection) และให chemotherapy หลงผาตด

• Superior sulcus tumor (T4 extension, N0-1) พจารณาให preoperative concurrent chemoradiation จากนนประเมนอกครงวาผาตดไดหรอไมโดยใช CT หรอ PET/CT ถาผาไดใหผาตด แตถาผาไมไดให definitive radiotherapy + chemotherapy

• กรณกอน invade chest wall, proximal airway หรอ mediastinum (T3 invasion, N0-1, resectable T4 extension, N0-1) ถาประเมนแลวผาตดไดใหพจารณาผาตดกอน ตามดวย chemotherapy ถาผลชนเนอพบวา margin positive ใหพจารณาตดเพมเตมถาท าได หรอให radiation รวมดวย (microscopic residual tumor (R1) ให sequential or concurrent chrmoradiation แตถาเปน macroscopic residual tumor (R2) ให

31

ประเมนระยะของโรคจาก CT scan

การตรวจเพมเตมกอนเรมการรกษา

การกระจายไปตอมน าเหลองท mediastinum

การประเมนสภาพผปวยและ การรกษา

concurrent chemoradiation กรณทให concurrent chemoradiation หรอ chemotherapy กอนผาตด หลงผาตดใหพจารณาดวา margin free หรอไม ถาไม แนะน าใหผาตดจนกระทง margin free

• กรณ stage IIIA (T4, N0-1) ทผาตดไมได พจารณาให Definitive concurrent chemoradiation

Stage IIIA (T1-3, N2)

• PFT • Bronchoscopy • ประเมน

mediastinal LN • FDG PET/CT scan • Brain MRI with

contrast

• ไมพบการกระจายไปยง mediastinal LN

• พบการกระจายไปยง mediastinal LN (N2)

• ถาผปวยมสภาพรางกายทดสามารถผาตดไดใหใชวธการรกษาโดยการผาตดท า lobectomy รวมกบ mediastinal LN dissection หรอ systematic LN sampling และให adjuvant chemotherapy กรณเปน T3 lesion หรอ N1

• ถาเปน T1-2, T3 ทไมใช T3 invasionให definitive concurrent chemoradiation หรอ induction chemotherapy ± radiation ถากอนไมโตขนใหพจารณาผาตด ± chemotherapy แตถากอนโตขน พจารณาให radiation ถายงไมไดใหในตอนแรก หรอให chemotherapy ดวยยาชนดอน

• ถาเปน T3 invasion ให definitive concurrent chemoradiation

Separate pulmonary nodule(s) (stage IIB, IIIA, IV)

• PFT • Bronchoscopy • ประเมน

mediastinal LN • FDG PET/CT scan • Brain MRI with

contrast

• ไมพบการกระจายไปยง mediastinal LN

• พบการกระจายไป

• กอนอยท lobe เดยวกน (T3, N0-1) หรอคนละ lobe แตอยขางเดยวกน (T4, N0-1) พจารณาผาตด ตามดวย adjuvant chemotherapy (N0-1) หรอ sequential chemotherapy (N2) กรณ margin negative และพจารณา radiation หาก margin positive

• กรณกอนอยดานตรงขามและมกอนเดยว (solitary contralateral lung lesion) ใหรกษาเหมอนเปน two primary lung tumor

• ใหการรกษาแบบ metastatic disease

32

ประเมนระยะของโรคจาก CT scan

การตรวจเพมเตมกอนเรมการรกษา

การกระจายไปตอมน าเหลองท mediastinum

การประเมนสภาพผปวยและ การรกษา

ยง mediastinal LN (N2) หรอ N3

Stage IIIB (T1-3, N3)

• PFT • FDG PET/CT scan • Brain MRI with

contrast • Pathologic confirm

N3 disease

• ไมพบการกระจายไปยง N3

• มการกระจายไปยง N3

• ใหการรกษาเดยวกนกบ stage I-IIIA

• ให definitive concurrent chemoradiation

Stage IIIB (T4, N2-3)

• PFT • FDG PET/CT scan • Brain MRI with

contrast • Pathologic confirm

N3 disease

• ไมพบการกระจายไปยง LN ขางตรงขามและไมมการกระจายไปท N2

• ไมพบการกระจายไปยง LN ขางตรงขาม แตมการกระจายไปท N2

• พบการกระจายไป LN ดานตรงขาม (N3)

• ใหการรกษาเหมอน stage IIIA (T4, N0-1)

• ให definitive concurrent chemoradiation • ให definitive concurrent chemoradiation

Stage IV, M1a: pleural or pericardial effusion

• Thoracentesis or pericaridocenthesis ± thoracoscopy ถาท า thoracentesis ไมได

• ถาผล cytology พบเซลลมะเรงใหพจารณาท า pleurodesis, ambulatory small catheter drainage, pericardial window และพจารณาใหการรกษาแบบ metastatic disease

Stage IV, M1b: limited sites

• FDG PET/CT scan • Brain MRI with

contrast • Pathologic confirm

of metastatic lesion (ถาท าได)

• ถา physical status (PS) 0-1 และม brain metastasis พจารณาให stereotactic radiosurgery (SRS) หรอ ผาตดเอากอนออกกรณทมอาการ หรอเพอการวนจฉย ตามดวย SRS หรอ whole brain RT(WBRT)

• ถา performance status (PS) 0-1 และม multiple metastases พจารณาใหการรกษาแบบ metastatic disease

• ถา PS 2-4 ใหรกษาแบบ metastatic disease

33

ประเมนระยะของโรคจาก CT scan

การตรวจเพมเตมกอนเรมการรกษา

การกระจายไปตอมน าเหลองท mediastinum

การประเมนสภาพผปวยและ การรกษา

Metastatic disease • เตรยม tissue ส าหรบท า molecular testing (พจารณา rebiopsy ถาจ าเปน)

• หยดสบบหร • ใหค าแนะน าเรอง

palliative care

• ใหท าการตรวจ molecular testing (EGFR mutation testing, ALK testing, Ros1 testing และ PD-L1 testing เพอพจารณาให target therapy หรอ immunotherapy

• กรณผลการตรวจ molecular testing ใหผลเปนลบหรอไมสามารถท าการตรวจได พจารณาให chemotherapy

(ดดแปลงจาก National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline version 3.2017 NSCLC98)

กลาวโดยสรปคอการรกษา NSCLC ใหพจารณาทระยะของโรคและสภาพของผปวยเปนหลก

ถาเปนระยะ I, II, IIIA ทไมใช N2 disease การรกษาหลกคอการผาตดแนะน าใหท า anatomical

pulmonary resection (segmentectomy, lobectomy, peumonectomy) รวมกบ systematic mediastinal LN

dissection หรอ systematic LN sampling และพจารณาให adjuvant chemotherapy กรณทเปน T3 หรอ N1

disease ส าหรบการท า radiation ใหพจารณากรณ margin positive (margin positive หากสามารถผาตดได

แนะน าใหผาตดจนกระทง margin free แตถาผาไมไดให radiation ผปวยระยะท I และ II ทมสภาพรางกาย

ไมเหมาะสมตอการผาตดใหรกษาดวย percutaneous ablation หรอ stereotactic body radiation therapy

(SBRT)

ส าหรบผปวยระยะ IIIA ขนไปทม N2 disease ถาผาตดไดแนะน าให induction chemotherapy กอน

ตามดวยการผาตด แตถาผาตดไมไดให definitive concurrent chemoradiation

ส าหรบ IIIB มงเนนไปท non-operative treatment คอการให definitive chemoradiation therapy ใน

กรณของ pancoast tumor จะมการใช MRI เพอประเมน thoracic inlet brachial plexus และ vascular

structure เพอประเมนวาจะสามารถผาตดไดหรอไม ถาประเมนแลวสามารถผาตดไดและวางแผนจะรกษา

แบบ curative resection ให mediastinal staging และ extrathoracic imaging (head CT/MRI, whole-body

PET หรอ abdominal CT รวมกบ bone scan) หลงจากทราบผลชนเนอแลว ให preoperative concurrent

chemoradiotherapy แลวตามดวย anatomical resection (lobectomy) และ involved chest wall structures แต

ถาประเมนแลวผาตดไมไดกให definitive concurrent chemoradiotherapy หรอ palliative radiotherapy ทงน

ขนกบสภาพของผปวย

34

ส าหรบstage IV กรณทเปน single brain metastasis กอนผาตดใหประเมนผปวยดวย invasive

mediastinal staging และ extrathoracic imaging (whole-body PET หรอ abdominal CT รวมกบ bone scan)

ถาพบวาเปน N0,1 และไมมการกระจายไปทบรเวณอน ๆ แนะน าใหท าผาตดหรอ stereotactic radiosurgery

(SRS) หรอ radiosurgical ablation แลวตามดวย WBRT ในกรณทเปน multiple lung lesion จ าเปนตอง

พจารณาวา กอนทเหนอาจเปน separate primary tumor หรอ second primary lung cancer ซงตองรกษา

ไปตามระยะของโรคในกอนนน ๆ ไมใชรกษาแบบ metastatic disease

กรณ stage IV with isolated adrenal metastasis ซงพจารณาแลววา primary tumor สามารถรกษา

แบบ curative-intent surgical resection ได ใหท าการประเมนผปวยดวย invasive mediastinal staging และ

extrathoracic imaging (whole-body PET หรอ abdominal CT รวมกบ bone scan) ถาพบวาเปน N0,1 และ

ไมมการกระจายไปทบรเวณอน ๆ ใหตด primary tumor และ adrenal metastasis ตามดวยการใหยาเคมบ าบด

และถากรณพบวาม isolated adrenal metastasis หลงท า primary tumor resection แลวและไมมการกระจาย

ไปทอวยวะอน แนะน าใหตด adrenal metastasis ออกเชนเดยวกนและตามดวยเคมบ าบด

ในอดตการรกษา metastatic disease มงเนนไปทการใหยาเคมบ าบด (chemotherapy) แตในปจจบน

เปนทยอมรบกนแลววา Targeted therapy และ immunotherapy มประสทธภาพทดเชนกนและมผลขางเคยง

นอยกวาการใหยาเคมบ าบด แตตองใชกบผปวยทมผลการตรวจทาง molecular testing ทสามารถใช targeted

therapy หรอ immunotherapy นน ๆ ได เชน สามารถใชยาในกลม tyrosine kinase inhibitor (TKI) เชน

Erotinib99 หรอ Gefitinib100 ไดเมอตรวจพบวาม EGFR mutation101 (Exon 19 deletion, substitution L858R

in exon 21) หรอสามารถใชยา Crizotinib102 ไดเมอตรวจพบ ALK rearrangement เปนตน

ส าหรบ metastatic disease ใหประเมน molecular testing เพอพจารณาให target therapy หรอ

immunotherapy หากผลการตรวจท าใหไมสามารถใชยาดงกลาวได จงให chemotherapy

ในกรณของ SCLC การรกษาขนอยกบระยะของโรคเชนเดยวกน ส าหรบ limited disease SCLC

แนะน าใหประเมนผปวยดวย PET scan ทกรายและประเมนระยะของโรคโดยใชทงระบบ Veterans

Administration system และ TNM system ถา clinical stage I และวางแผนรกษาแบบ curative intent

surgical resection ใหประเมนผปวยดวย invasive mediastinal staging และ extrathoracic imaging (whole-

body PET หรอ abdominal CT รวมกบ bone scan) และพบวาไมมการกรจายไปทตอมน าเหลองหรออวยวะ

อน ใหรกษาดวยการผาตด (surgical resection) ตามดวยการให platinum-based adjuvant chemotherapy แต

ถาทมการกระจายไปยงตอมน าเหลองบรเวณ mediastinum การรกษาคอ concurrent chemoradiotherapy

(accelerated hyper-fractionated radiation therapy currently with platinum-based chemotherapy) และถา

ผปวยมการตอบสนองดตอการรกษา (complete หรอ partial response)ใหตอดวยการท า prophylactic cranial

35

irradiation) กรณ extensive-stage การรกษาหลกคอการใหยาเคมบ าบด (แนะน าให 4-6 cycles of platinum-

based chemotherapy with either cisplatin or carboplatin plus either etoposide or irinotecan) และถาหลงให

พบวา complete response ของรอยโรคบรเวณนอกทรวงอกและ complete หรอ partial response ของรอย

โรคบรเวณในทรวงอก แนะน าให radiation therapy ตอ (consolidative thoracic radiotherapy (TRT))94

Surgery in NSCLC

การผาตดถอเปนการรกษาหลกในผปวย NSCLC ระยะเรมแรกโดยเฉพาะอยางยงผปวยทมสภาพ

รางกายและปอดทสามารถทนตอการดมยาสลบและทนอยในสภาวะ one-lung ventilation ไดขณะผาตด

เปนทสรปชดเจนแลววาการท า lobectomy รวมกบ mediastinal lymph node dissection หรอ sampling

สามารถเพมอตราการรอดชพไดและจดเปน gold standard ในการผาตดผปวยมะเรงปอดชนด NSCLC

อยางไรกตามในกรณทผปวยมสภาพปอดและรางกายไมเหมาะสมตอการท า lobectomy เชน ผลการตรวจ

pulmonary function test (PFT) พบวา %predict FEV1 < 80% หรอ ppoFEV1 <30 % หรอ VO2max <10

mL/kg/min)103, 104 หรอมโรคประจ าตวทไมเหมาะตอการท า lobectomy เชน coronary heart disease ทยง

ไมไดรบการแกไข เปนตน สามารถพจารณาท า Sublobar resection ไดโดยแนะน าใหท า segmentectomy

มากกวา wedge resection105 ทงนผปวยทเหมาะสมตอการท า Sublobar resection ควรมลกษณะดงตอไปน98

1. รอยโรคเปน peripheral nodule ทมขนาดเสนผานศนยกลางไมเกน 2 ซม

2. ผลชนเนอเปน pure AIS histology

3. CT scan พบวา nodule มลกษณะของ ground-glass มากกวารอยละ 50

4. ม tumor doubling time อยางนอย 400 วน

ผปวย clinical stage I ทกอนเปน predominantly ground glass opacity (GGO) ทขนาดไมเกน 2 ซม

สามารถท า Sublobar resection with negative margins ได ขอควรระวงในการท า Sublobar resection คอ

ระยะหางระหวางขอบของเนอปอดทตดออกมากบกอนมะเรง (gross margin) โดยแนะน าวาถากอนมขนาด

ไมเกน 2 ซม ควรมระยะหางมากกวาขนาดเสนผานศนยกลางของกอนมะเรง แตถากอนมะเรงมขนาดเกน 2

ซม ระยะหางควรมากกวาหรอเทากบ 2 ซม และถากรณหลงท า wedge resection แลวไมไดระยะหางตามท

ก าหนดไว แนะน าใหใช brachytherapy หรอ sublobar resection ทงนเพอปองกนการเกด local recurrence

ในกรณทผปวยอยในสภาพทไมสามารถผาตดไดหรอปฏเสธการผาตดและเปนระยะเรมแรก (stage

I) อาจพจารณาใช stereotactic ablative radiotherapy (SABR) ได106

ส าหรบการเลาะตอมน าเหลองบรเวณ mediastinum ไดรบการพสจนแลววาสามารถเพมอตราการ

รอดชพใหแกผปวยมะเรงปอดไดและยงสามารถทราบ N status ของผปวยท าใหบอกระยะของโรคตาม

36

TNM staging ไดอยางแมนย ามากยงขน107-110 ตาม ACCP guideline 201383 แนะน าใหท า systematic LN

dissection หรอ sampling ทกราย โดยเฉพาะอยางยงใน clinical stage II ขนไป แนะน าใหท า systematic

mediastinal LN dissection มากกวา sampling ส าหรบการเลาะตอมน าเหลองนนควรพจารณาเลาะใหไดมาก

ทสดและทกระดบเทาทสามารถจะท าได ยงไมมก าหนดแนนอนวาจะตองเลาะออกมาอยางนอยจ านวน

เทาใด หลายการศกษาแนะน าใหเลาะ mediastinal lymph node อยางนอย 4 stations111 จ านวน 6-15 ตอม108,

111-113 ทางสมาคมมะเรงปอดของญปน (The Japan Lung Cancer Society) ไดใหค าแนะน าในการท า

systematic LN dissection (SND) ไววา

1. ควรเลาะตอมน าเหลองจ านวนอยางนอย 3 ตอม หรอ 3 station ใน station 10-14

2. ควรเลาะตอมน าเหลองจ านวนอยางนอย 3 ตอม หรอ 3 station ใน mediastinal node

(station 2-9)

3. โดยรวมแลว ควรเลาะตอมน าเหลองจ านวนอยางนอย 6 ตอม หรอ 6 station จาก

station ทงหมด

ปจจบนมการท า lobe-specific lymph node dissection (L-SND)114, 115 โดยทต าแหนงของการเลาะ

ตอมน าเหลองจะขนกบต าแหนงของกอนมะเรง ถากอนมะเรงอยกลบขวาบน (right upper lobe) จะท าการ

เลาะท station 2R และ 4R ถามะเรงอยกลบซายบน (left upper lobe) จะเลาะท station 4L, 5 และ 6 และถาอย

กลบลางทงขวาและซาย (lower lobe) จะเลาะท station 7-9 ทงนเลอกท าในผปวยระยะ cT1a-2b N0-1 M0

พบวามอตราการรอดชพทเวลา 5 ป (5-yer overall survival) ไมตางกน (รอยละ 73.5 ในกลมทท า L-SND

และ รอยละ 75.3 ในกลมทท า SND)116 การท า L-SND ยงไมใช standard of care และตองมการศกษาตอไป

มบางกรณทอาจไมมความจ าเปนตองท า systematic mediastinal LN dissection ไดแก ผปวย clinical

stage I NSCLC ทไดรบการท า anatomical resection และกอนผาตดไดท าการประเมนแบบ systematic hilar

and mediastinal LN staging procedures ไมพบการกระจายของเซลลมะเรง รวมกบในหองผาตดไมพบตอม

น าเหลองทผดปกตบรเวณ mediastinum (intraoperative N0 status)

วธการ approach ส าหรบการผาตดปอดมอย 4 วธไดแก

1) Open thoracotomy คอการผาตดเปดผนงทรวงอกทางดานขาง เพอเขาไปยง pleural space และท า

การผาตดปอด ขอดคอสามารถมองเหนไดอยางชดเจนและสามารถคล าหาต าแหนงรอยโรคได

โดยเฉพาะอยางยงถารอยโรคมขนาดเลกมาก นอกจากนยงสามารถคล าส ารวจบรเวณเนอปอด

สวนอนๆ ไดอกดวย แตขอเสยคอเนองจากแผลมความยาว และตองเปดผานกลามเนอบรเวณ

ทรวงอก และมการใชอปกรณถางขยายชองกระดกซโครง ท าใหมอาการปวดแผลหลงผาตด

ไดมาก ดงนนสงส าคญคอการใหยาแกปวดอยางเพยงพอในระหวางผาตดและหลงผาตด เพราะ

37

อาจเกดปญหาปอดแฟบหลงผาตดได เนองจากถาผปวยมอาการปวดแผลจะไมสามารถไอเพอขบ

เสมหะไดอยางเตมท หรอไมบรหารปอด ท าใหเกดการอดตนของเสมหะจนเกดภาวะปอดแฟบ

ตามมาได (lung atelectasis) หรอน าไปสปอดอกเสบตดเชอ (pneumonia)

2) Mini-Thoracotomy คอการผาตดเปดผนงทรวงอกทางดานขางเชนเดยวกน แตแผลผาตดมขนาด

เลกกวาและกลามเนอไดรบบาดเจบนอยกวา open thoracotomy

3) Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) เปนการผาตดโดยอาศยกลองและอปกรณชวย

ผาตดทมขนาดเลก แผลผาตดจงมขนาดเลกและไมมการใชอปกรณถางขยายชองกระดกซโครง

ท าใหมอาการปวดแผลหลงผาตดนอยกวา และกลามเนอบรเวณทรวงอกไดรบบาดเจบนอยกวา

ลดระยะเวลาการรกษาตวในโรงพยาบาล ภาวะแทรกซอนนอยกวาและใหประสทธภาพในแง

ของการผาตดและการเลาะตอมน าเหลองไดดเทยบเทากบการท า open thoracotomy117-119

นอกจากนแมวาอปกรณตดเยบปอดอตโนมตทถกน ามาใชในการตดเยบปอดผานทาง VATS จะม

ราคาแพง แตจากงานวจยของผเขยนพบวาเมอพจารณาถงคาใชจายโดยรวมแลว มคาใชจายไม

ตางจากการตดเยบปอดดวยวธปกต (hand-sewn technique)120 ปจจบนตาม ACCP guideline

2013 แนะน าใหใชวธการนในการผาตดมะเรงปอดระยะท 1 มากกวาการท า open thoracotomy

อยางไรกตามควรท าโดยแพทยผมประสบการณในการผาตดผานกลอง

4) Robotic surgery เปนการผาตดโดยอาศยกลองและอปกรณขนาดเลกคลายกบวธการของ VATS

เพยงแตอาศยหนยนตชวยในการผาตดโดยมศลยแพทยเปนผบงคบการท างานของหนยนต ขอด

ของวธการนคลายการวธการ VATS121 แตมคาใชจายทสงกวามาก

วธการ approach ทเปนทนยมและมการท าอยางแพรหลายคอ VATS119 อยางไรกตามมบางกรณทเปน

ขอหามในการท าวธนไดแก ไมสามารถท า complete resection with lobectomy ได หรอเปน T4 tumor และ

N3 disease ส าหรบขนาดของกอนทมขนาดใหญกวา 6 ซม ไมแนะน าใหท าเนองจากกอนมขนาดใหญเกน

กวาทจะสามารถเอาออกทางชองกระดกซโครงไดโดยปราศจากการใชอปกรณชวยถางขยาย (rib spreader)

ดงนนปจจบนเปนทยอมรบกนวาผปวยทเหมาะสมตอการผาตดโดยวธ VATS คอ ผปวยทม peripheral T1

หรอ T2 ทไมมการกระจายไปยงตอมน าเหลอง122

38

9. การตดตามดแลผปวย

ภายหลงจากใหการรกษาผปวยเรยบรอยแลวใหพจารณาตดตามผปวยดงน98

1. กรณระยะ I-II (ไดรบการผาตด และ/หรอ chemotherapy) ใหนดผปวยเพอท าการซกประวต

ตรวจรางกายและท า Chest CT± contrast ทก 6 เดอนใน 2-3 ปแรก จากนนใหท าการซก

ประวต ตรวจรางกาย และท า low-dose non-contrast-enhanced chest CT ปละครง

2. กรณระยะ I-II (ไดรบ radiotherapy รวมดวย) หรอระยะ III, IV ใหท าการซกประวต ตรวจ

รางกาย และท า Chest CT ± contrast ทก 3-6 เดอน ในชวง 3 ปแรก จากนนใหท าการซก

ประวต ตรวจรางกาย และท า Chest CT ± contrast ทก 6 เดอน เปนเวลา 2 ปถดมา จากนนท า

การซกประวต ตรวจรางกาย และท า low-dose non-contrast-enhanced chest CT ปละครง

3. กรณผปวยทไดรบการวนจฉยวาเปน early central airway squamous cell carcinoma และ

ไดรบการรกษาแบบ curative intent photodynamic therapy แนะน าใหท า bronchoscopy เพอ

ตดตามดรอยโรคทเวลา 1, 2, และ 3 เดอน หลงจากนนทก 3 เดอนใน 1 ปแรกจากนนทก 6

เดอนจนกระทง 5 ป40

เมอใดกตามหากตรวจพบหรอสงสยมการกลบเปนซ า ใหพจารณาท าการตรวจเพมเตม นอกจากนน

ควรใหค าแนะน าเรองการเลกบหรหรอหยดสบบหร ใหค าแนะน าการปฏบตตวทวไป การบรหารปอด การ

รบประทานยา และการเฝาระวงอาการทอาจบงชถงการกลบเปนซ า หรอการกระจายของโรคได

39

เอกสารอางอง

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30.

2. Vutuc C. [Lung cancer risk and passive smoking: quantitative aspects]. Zentralbl Bakteriol

Mikrobiol Hyg B. 1983;177(1-2):90-5.

3. National Cancer Institute T. Hospital-Based Cancer Registry Annual Report: Pornsup Printing

Co., LTD. Bangkok, Thailand; 2014.

4. Hackshaw A, Law M, Wald N. Lung Cancer and passive smoking. Increased risk is not disputed.

BMJ. 2000;321(7270):1221-2; author reply 2-3.

5. Engeland A, Haldorsen T, Andersen A, et al. The impact of smoking habits on lung cancer risk:

28 years' observation of 26,000 Norwegian men and women. Cancer Causes Control. 1996;7(3):366-76.

6. Shikata S, Takemura Y. Secondhand smoke exposure and risk of lung cancer in Japan: a

systematic review and meta-analysis of epidemiologic studies. Jpn J Clin Oncol. 2016.

7. Godtfredsen NS, Prescott E, Osler M. [Smoking reduction is associated with a reduced the risk of

lung cancer--a secondary publication]. Ugeskr Laeger. 2006;168(7):695-7.

8. Wong KY, Seow A, Koh WP, et al. Smoking cessation and lung cancer risk in an Asian

population: findings from the Singapore Chinese Health Study. Br J Cancer. 2010;103(7):1093-6.

9. Barone-Adesi F, Mirabelli D, Magnani C. [Risk of lung cancer in individuals with previous

exposure to asbestos]. Epidemiol Prev. 2016;40(1 Suppl 1):20-5.

10. Ngamwong Y, Tangamornsuksan W, Lohitnavy O, et al. Additive Synergism between Asbestos

and Smoking in Lung Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One.

2015;10(8):e0135798.

11. Kreuzer M, Fenske N, Schnelzer M, et al. Lung cancer risk at low radon exposure rates in

German uranium miners. Br J Cancer. 2015;113(9):1367-9.

12. Tirmarche M, Harrison J, Laurier D, et al. Risk of lung cancer from radon exposure: contribution

of recently published studies of uranium miners. Ann ICRP. 2012;41(3-4):368-77.

13. Vacquier B, Rogel A, Leuraud K, et al. Radon-associated lung cancer risk among French uranium

miners: modifying factors of the exposure-risk relationship. Radiat Environ Biophys. 2009;48(1):1-9.

40

14. Wang XR, Chiu YL, Qiu H, et al. The roles of smoking and cooking emissions in lung cancer risk

among Chinese women in Hong Kong. Ann Oncol. 2009;20(4):746-51.

15. Liu ZY, He XZ, Chapman RS. Smoking and other risk factors for lung cancer in Xuanwei, China.

Int J Epidemiol. 1991;20(1):26-31.

16. Tomczak A, Miller AB, Weichenthal SA, et al. Long-term exposure to fine particulate matter air

pollution and the risk of lung cancer among participants of the Canadian National Breast Screening Study.

Int J Cancer. 2016;139(9):1958-66.

17. Raaschou-Nielsen O, Beelen R, Wang M, et al. Particulate matter air pollution components and

risk for lung cancer. Environ Int. 2016;87:66-73.

18. Yang WS, Zhao H, Wang X, et al. An evidence-based assessment for the association between

long-term exposure to outdoor air pollution and the risk of lung cancer. Eur J Cancer Prev.

2016;25(3):163-72.

19. Dai H, Liu J, Liang L, et al. Increased lung cancer risk in patients with interstitial lung disease

and elevated CEA and CA125 serum tumour markers. Respirology. 2014;19(5):707-13.

20. Takiguchi Y, Sekine I, Iwasawa S, et al. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor

for lung cancer. World J Clin Oncol. 2014;5(4):660-6.

21. Wang J, Spitz MR, Amos CI, et al. Mediating effects of smoking and chronic obstructive

pulmonary disease on the relation between the CHRNA5-A3 genetic locus and lung cancer risk. Cancer.

2010;116(14):3458-62.

22. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary

disease. A prospective, matched, controlled study. Ann Intern Med. 1986;105(4):503-7.

23. Li J, Yang M, Li P, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis will increase the risk of lung cancer. Chin

Med J (Engl). 2014;127(17):3142-9.

24. Kwak N, Park CM, Lee J, et al. Lung cancer risk among patients with combined pulmonary

fibrosis and emphysema. Respir Med. 2014;108(3):524-30.

25. Lorigan P, Radford J, Howell A, et al. Lung cancer after treatment for Hodgkin's lymphoma: a

systematic review. Lancet Oncol. 2005;6(10):773-9.

41

26. van Leeuwen FE, Ng AK. Long-term risk of second malignancy and cardiovascular disease after

Hodgkin lymphoma treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):323-30.

27. Grantzau T, Overgaard J. Risk of second non-breast cancer among patients treated with and

without postoperative radiotherapy for primary breast cancer: A systematic review and meta-analysis of

population-based studies including 522,739 patients. Radiother Oncol. 2016.

28. Matakidou A, Eisen T, Houlston RS. Systematic review of the relationship between family

history and lung cancer risk. Br J Cancer. 2005;93(7):825-33.

29. National Lung Screening Trial Research T, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer

mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409.

30. Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, et al. Baseline findings of a randomized feasibility trial of

lung cancer screening with spiral CT scan vs chest radiograph: the Lung Screening Study of the National

Cancer Institute. Chest. 2004;126(1):114-21.

31. National Lung Screening Trial Research T, Aberle DR, Berg CD, et al. The National Lung

Screening Trial: overview and study design. Radiology. 2011;258(1):243-53.

32. National Lung Screening Trial Research T, Church TR, Black WC, et al. Results of initial low-

dose computed tomographic screening for lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(21):1980-91.

33. Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al. Early lung cancer action project: annual

screening using single-slice helical CT. Ann N Y Acad Sci. 2001;952:124-34.

34. International Early Lung Cancer Action Program I, Henschke CI, Yankelevitz DF, et al. Survival

of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med. 2006;355(17):1763-71.

35. McMahon PM, Kong CY, Johnson BE, et al. Estimating long-term effectiveness of lung cancer

screening in the Mayo CT screening study. Radiology. 2008;248(1):278-87.

36. Horeweg N, Scholten ET, de Jong PA, et al. Detection of lung cancer through low-dose CT

screening (NELSON): a prespecified analysis of screening test performance and interval cancers. Lancet

Oncol. 2014;15(12):1342-50.

37. Prorok PC, Andriole GL, Bresalier RS, et al. Design of the Prostate, Lung, Colorectal and

Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Control Clin Trials. 2000;21(6 Suppl):273S-309S.

42

38. Strauss GM, Dominioni L. Chest X-ray screening for lung cancer: overdiagnosis, endpoints, and

randomized population trials. J Surg Oncol. 2013;108(5):294-300.

39. Caro JJ, Klittich WS, Strauss G. Could chest X-ray screening for lung cancer be cost-effective?

Cancer. 2000;89(11 Suppl):2502-5.

40. Pertile P, Poli A, Dominioni L, et al. Is chest X-ray screening for lung cancer in smokers cost-

effective? Evidence from a population-based study in Italy. Cost Eff Resour Alloc. 2015;13:15.

41. Wood DE. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines for

Lung Cancer Screening. Thorac Surg Clin. 2015;25(2):185-97.

42. Tantraworasin A, Saeteng S, Lertprasertsuke N, et al. Prognostic factors of tumor recurrence in

completely resected non-small cell lung cancer. Cancer Manag Res. 2013;5:77-84.

43. Kocher F, Hilbe W, Seeber A, et al. Longitudinal analysis of 2293 NSCLC patients: a

comprehensive study from the TYROL registry. Lung Cancer. 2015;87(2):193-200.

44. Chute CG, Greenberg ER, Baron J, et al. Presenting conditions of 1539 population-based lung

cancer patients by cell type and stage in New Hampshire and Vermont. Cancer. 1985;56(8):2107-11.

45. Kara M, Dikmen E, Arikan OK, et al. Recurrent laryngeal nerve paralysis resulting from a

metastatic lymphadenopathy caused by a right-sided lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg.

2004;25(4):651.

46. Kamel EM, Goerres GW, Burger C, et al. Recurrent laryngeal nerve palsy in patients with lung

cancer: detection with PET-CT image fusion -- report of six cases. Radiology. 2002;224(1):153-6.

47. Shida D, Asato Y, Amemiya R, et al. Right aortic arch with left lung cancer: focusing on left

recurrent laryngeal nerve. Ann Thorac Surg. 2002;73(3):985-6.

48. Lee D, Moon SM, Kim D, et al. Lung cancer with superior vena cava syndrome diagnosed by

intravascular biopsy using EBUS-TBNA. Respir Med Case Rep. 2016;19:177-80.

49. Lee HN, Tiwana MS, Saini M, et al. Superior vena cava obstruction (SVCO) in patients with

advanced non small cell lung cancer (NSCLC). Gulf J Oncolog. 2014;1(15):56-62.

50. Bois MC, Yi JE, Erickson LA. Pancoast Tumor of the Lung. Mayo Clin Proc. 2016;91(5):e69-70.

51. Cruz JM, Arnaez B, Alvarez P, et al. [Pancoast tumor with Horner's syndrome]. Med Clin (Barc).

2010;135(10):483.

43

52. Li X, Bie Z, Zhang Z, et al. Clinical analysis of 64 patients with lung-cancer-associated

hypercalcemia. J Cancer Res Ther. 2015;11 Suppl:C275-9.

53. Tai P, Yu E, Jones K, et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)

in patients with limited stage small cell lung cancer. Lung Cancer. 2006;53(2):211-5.

54. Grohe C, Berardi R, Burst V. Hyponatraemia--SIADH in lung cancer diagnostic and treatment

algorithms. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(1):1-8.

55. Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, et al. Clinical Dutch-English Lambert-Eaton Myasthenic

syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small-cell lung cancer in the

LEMS. J Clin Oncol. 2011;29(7):902-8.

56. Ansari J, Nagabhushan N, Syed R, et al. Small cell lung cancer associated with anti-Hu

paraneoplastic sensory neuropathy and peripheral nerve microvasculitis: case report and literature review.

Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004;16(1):71-6.

57. Morita M, Fukuhara T, Takahashi H, et al. Small cell lung cancer and progressive retinopathy.

BMJ Case Rep. 2014;2014.

58. Bidegain C, Rigalt J, Ribot E, et al. [Small cell lung cancer and cancer-associated retinopathy].

Arch Bronconeumol. 2005;41(2):99-101.

59. Song SZ, Sun Y, Wang YP, et al. Secondary hematologic changes in small cell lung cancer and

malignant lymphoma. Chin Med J (Engl). 1987;100(2):97-102.

60. Kennedy JH. Extrapulmonary effects of cancer of the lung and pleura. Endocrine, muscular,

cutaneous, hematologic, and cardiovascular manifestations not due to metastases. J Thorac Cardiovasc

Surg. 1971;61(4):514-29.

61. Qian X, Qin J. Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy with primary lung cancer. Oncol Lett.

2014;7(6):2079-82.

62. Fujita J, Tokuda M, Bandoh S, et al. Primary lung cancer associated with

polymyositis/dermatomyositis, with a review of the literature. Rheumatol Int. 2001;20(2):81-4.

63. Dimopoulos MA, Fernandez JF, Samaan NA, et al. Paraneoplastic Cushing's syndrome as an

adverse prognostic factor in patients who die early with small cell lung cancer. Cancer. 1992;69(1):66-71.

44

64. Shepherd FA, Laskey J, Evans WK, et al. Cushing's syndrome associated with ectopic

corticotropin production and small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1992;10(1):21-7.

65. Zheng M. Classification and Pathology of Lung Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2016;25(3):447-

68.

66. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International association for the study of lung

cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification

of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011;6(2):244-85.

67. Eguchi T, Kadota K, Park BJ, et al. The new IASLC-ATS-ERS lung adenocarcinoma

classification: what the surgeon should know. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2014;26(3):210-22.

68. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization

Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004

Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-60.

69. Russell PA, Wainer Z, Wright GM, et al. Does lung adenocarcinoma subtype predict patient

survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung

Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary lung

adenocarcinoma classification. J Thorac Oncol. 2011;6(9):1496-504.

70. Gu J, Lu C, Guo J, et al. Prognostic significance of the IASLC/ATS/ERS classification in Chinese

patients-A single institution retrospective study of 292 lung adenocarcinoma. J Surg Oncol.

2013;107(5):474-80.

71. Warth A, Muley T, Meister M, et al. The novel histologic International Association for the Study

of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification system of lung

adenocarcinoma is a stage-independent predictor of survival. J Clin Oncol. 2012;30(13):1438-46.

72. Tsuta K, Kawago M, Inoue E, et al. The utility of the proposed IASLC/ATS/ERS lung

adenocarcinoma subtypes for disease prognosis and correlation of driver gene alterations. Lung Cancer.

2013;81(3):371-6.

73. Park SY, Kim BH, Kim JH, et al. Panels of immunohistochemical markers help determine

primary sites of metastatic adenocarcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(10):1561-7.

45

74. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals

for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM

Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706-14.

75. Asamura H, Chansky K, Crowley J, et al. The International Association for the Study of Lung

Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the N Descriptors in the Forthcoming

8th Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1675-84.

76. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal

for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for

lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568-77.

77. Detterbeck FC, Franklin WA, Nicholson AG, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:

Background Data and Proposed Criteria to Distinguish Separate Primary Lung Cancers from Metastatic

Foci in Patients with Two Lung Tumors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification for

Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(5):651-65.

78. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals

for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification

for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.

79. Vallieres E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals

regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming

(seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(9):1049-59.

80. Silvestri GA, Littenberg B, Colice GL. The clinical evaluation for detecting metastatic lung

cancer. A meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(1):225-30.

81. White JV, Guenter P, Jensen G, et al. Consensus statement of the Academy of Nutrition and

Dietetics/American Society for Parenteral and Enteral Nutrition: characteristics recommended for the

identification and documentation of adult malnutrition (undernutrition). J Acad Nutr Diet.

2012;112(5):730-8.

82. Zeng Q, Liu M, Zhou N, et al. Serum human epididymis protein 4 (HE4) may be a better tumor

marker in early lung cancer. Clin Chim Acta. 2016;455:102-6.

46

83. Nagy B, Jr., Bhattoa HP, Steiber Z, et al. Serum human epididymis protein 4 (HE4) as a tumor

marker in men with lung cancer. Clin Chem Lab Med. 2014;52(11):1639-48.

84. Arinc S, Kasapoglu US, Akbay OM, et al. The sensitivity and specifity of DR-70 immunoassay as

a tumor marker for non-small cell lung cancer. Tuberk Toraks. 2016;64(1):34-40.

85. Grunnet M, Sorensen JB. Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung

Cancer. 2012;76(2):138-43.

86. Ando S, Suzuki M, Yamamoto N, et al. The prognostic value of both neuron-specific enolase

(NSE) and Cyfra21-1 in small cell lung cancer. Anticancer Res. 2004;24(3b):1941-6.

87. Zissimopoulos A, Stellos K, Permenopoulou V, et al. [The importance of the tumor marker

CYFRA 21-1 in patients with lung cancer after surgery or chemotherapy]. Hell J Nucl Med.

2007;10(1):62-6.

88. Oremek GM, Sapoutzis N. Pro-gastrin-releasing peptide (Pro-GRP), a tumor marker for small cell

lung cancer. Anticancer Res. 2003;23(2A):895-8.

89. Tang JH, Zhang XL, Zhang ZH, et al. Diagnostic value of tumor marker pro-gastrin-releasing

peptide in patients with small cell lung cancer: a systematic review. Chin Med J (Engl).

2011;124(10):1563-8.

90. Wang HQ, Zhao L, Zhao J, et al. Analysis on early detection of lung cancer by PET/CT scan.

Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(6):2215-7.

91. Schmidt-Hansen M, Baldwin DR, Hasler E, et al. PET-CT for assessing mediastinal lymph node

involvement in patients with suspected resectable non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst

Rev. 2014(11):CD009519.

92. Bar-Shalom R, Kagna O, Israel O, et al. Noninvasive diagnosis of solitary pulmonary lesions in

cancer patients based on 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose avidity on positron emission tomography/computed

tomography. Cancer. 2008;113(11):3213-21.

93. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, et al. Methods for staging non-small cell lung cancer:

Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based

clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e211S-50S.

47

94. Detterbeck FC, Lewis SZ, Diekemper R, et al. Executive Summary: Diagnosis and management

of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.

Chest. 2013;143(5 Suppl):7S-37S.

95. Chen H, Louie AV. SABR vs. Limited Resection for Non-small Cell Lung Cancer: Are We

Closer to an Answer? Curr Treat Options Oncol. 2016;17(6):27.

96. Shi A, Zhu G. [Current Status of Stereotactic Ablative Radiotherapy (SABR) for Early-stage

Non-small Cell Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2016;19(6):389-93.

97. Huang H, Wang T, Hu B, et al. Visceral pleural invasion remains a size-independent prognostic

factor in stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2015;99(4):1130-9.

98. NCCN Guidelines version 3.2017 Non-Small Cell Lung Cancer 2017 [Available from:

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.

99. Reck M, van Zandwijk N, Gridelli C, et al. Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer:

efficacy and safety findings of the global phase IV Tarceva Lung Cancer Survival Treatment study. J

Thorac Oncol. 2010;5(10):1616-22.

100. Park K, Tan EH, Zhang L, et al. 140PD: LUX-Lung 7: A Phase IIb, global, randomised, open-

label trial of afatinib vs gefitinib as first-line treatment for patients (pts) with advanced non-small cell lung

cancer (NSCLC) harbouring activating EGFR mutations. J Thorac Oncol. 2016;11(4 Suppl):S117-8.

101. Matsuo N, Azuma K, Sakai K, et al. Association of EGFR Exon 19 Deletion and EGFR-TKI

Treatment Duration with Frequency of T790M Mutation in EGFR-Mutant Lung Cancer Patients. Sci Rep.

2016;6:36458.

102. Giroux Leprieur E, Wislez M. [Crizotinib: At last in first-line treatment of advanced-stage ALK-

rearranged non-small cell lung cancer]. Bull Cancer. 2016;103(2):125-6.

103. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical

therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J. 2009;34(1):17-41.

104. Brunelli A, Kim AW, Berger KI, et al. Physiologic evaluation of the patient with lung cancer

being considered for resectional surgery: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American

College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e166S-

90S.

48

105. Hou B, Deng XF, Zhou D, et al. Segmentectomy versus wedge resection for the treatment of

high-risk operable patients with stage I non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Ther Adv Respir Dis.

2016;10(5):435-43.

106. White A, Swanson SJ. Surgery versus stereotactic ablative radiotherapy (SABR) for early-stage

non-small cell lung cancer: less is not more. J Thorac Dis. 2016;8(Suppl 4):S399-405.

107. Reichert M, Steiner D, Kerber S, et al. A standardized technique of systematic mediastinal lymph

node dissection by video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) leads to a high rate of nodal upstaging in

early-stage non-small cell lung cancer. Surg Endosc. 2016;30(3):1119-25.

108. Zhou H, Tapias LF, Gaissert HA, et al. Lymph Node Assessment and Impact on Survival in

Video-Assisted Thoracoscopic Lobectomy or Segmentectomy. Ann Thorac Surg. 2015;100(3):910-6.

109. Scott WJ, Howington J, Feigenberg S, et al. Treatment of non-small cell lung cancer stage I and

stage II: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):234S-

42S.

110. Keller SM, Adak S, Wagner H, et al. Mediastinal lymph node dissection improves survival in

patients with stages II and IIIa non-small cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. Ann

Thorac Surg. 2000;70(2):358-65; discussion 65-6.

111. Gajra A, Newman N, Gamble GP, et al. Effect of number of lymph nodes sampled on outcome in

patients with stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2003;21(6):1029-34.

112. Bria E, Milella M, Sperduti I, et al. A novel clinical prognostic score incorporating the number of

resected lymph-nodes to predict recurrence and survival in non-small-cell lung cancer. Lung Cancer.

2009;66(3):365-71.

113. Yang M, Cao H, Guo X, et al. The number of resected lymph nodes (nLNs) combined with tumor

size as a prognostic factor in patients with pathologic N0 and Nx non-small cell lung cancer. PLoS One.

2013;8(9):e73220.

114. Hishida T, Miyaoka E, Yokoi K, et al. Lobe-Specific Nodal Dissection for Clinical Stage I and II

NSCLC: Japanese Multi-Institutional Retrospective Study Using a Propensity Score Analysis. J Thorac

Oncol. 2016;11(9):1529-37.

49

115. Yang XN, Zhao ZR, Zhong WZ, et al. A lobe-specific lymphadenectomy protocol for solitary

pulmonary nodules in non-small cell lung cancer. Chin J Cancer Res. 2015;27(6):538-44.

116. Adachi H, Sakamaki K, Nishii T, et al. Lobe-Specific Lymph Node Dissection as a Standard

Procedure in Surgery for Non-Small Cell Lung Cancer: A Propensity Score Matching Study. J Thorac

Oncol. 2017;12(1):85-93.

117. Klapper J, D'Amico TA. VATS versus open surgery for lung cancer resection: moving toward a

minimally invasive approach. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(2):162-4.

118. Flores RM, Park BJ, Dycoco J, et al. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS)

versus thoracotomy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;138(1):11-8.

119. Vannucci F, Gonzalez-Rivas D. Is VATS lobectomy standard of care for operable non-small cell

lung cancer? Lung Cancer. 2016;100:114-9.

120. Tantraworasin A, Seateang S, Bunchungmongkol N. Staplers versus hand-sewing for pulmonary

lobectomy: randomized controlled trial. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2014;22(3):309-14.

121. Ye X, Xie L, Chen G, et al. Robotic thoracic surgery versus video-assisted thoracic surgery for

lung cancer: a meta-analysis. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015;21(4):409-14.

122. Hanna JM, Berry MF, D'Amico TA. Contraindications of video-assisted thoracoscopic surgical

lobectomy and determinants of conversion to open. J Thorac Dis. 2013;5 Suppl 3:S182-9.