A komplementrendszer vizsgálata · akut veseelégtelenség jellemzi •veseendotél sérülése fontos a betegség kialakulása során •a komplementaktiváció szabályozásának

A komplementrendszer vizsgálata

Józsi Mihály

2019. 11. 14.

fagociták

epitélium

mikrobákB-limfocita

veleszületett immunitás adaptív immunitás

órák napok

0 6 12 1 4 7

T-limfocita

NK-sejtkomplement

ellenanyagok

(A. Abbas nyomán)

Veleszületett és adaptív immunitás

physical barriers

(soluble)

(modified after Erdei-Gergely: Immunobiology [Medicina])

physical barriers

(soluble)

XIX.sz. vége: Fodor József

• a lépfenét okozó Bacillus anthracis-szal

immunizált nyulak vérében elpusztul a

kórokozó

Jules Bordet

• a szérum hőkezelésével (56oC-on)

inaktiválható ez a hatás (hőlabilis faktor, „alexine”)

Specifikus ellenanyag jelenléte szükséges, de az immunizálással nem nő

ennek a szérum faktornak a mennyisége.

Paul Ehrlich – Komplementer (kiegészítő) faktor, ami az ellenanyag mellett

szükséges a kórokozó elpusztításához.

Fodor József

(1843-1901)

A komplementrendszer felfedezése

Jules Bordet – 1919, Nobel-díj

„Factors in blood serum work with antibodies

to destroy bacteria, and Bordet's discovery of

these complement proteins allowed the

creation of tests that could diagnose many

dangerous infectious diseases.”

• Komplementfixációs teszt, hemolízis

www.nobelprize.org

originally described as a heat-labile serum factor that “complements” IgG in

bacterial killing

A komplementrendszer felfedezése

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

1903

1906

1909

1912

1915

1918

1921

1924

1927

1930

1933

1936

1939

1942

1945

1948

1951

1954

1957

1960

1963

1966

1969

1972

1975

1978

1981

1984

1987

1990

1993

1996

1999

2002

2005

2008

2011

2014

Cikkek száma a PubMed-ben

„complement” vagy „complement system” kulcsszóra keresve

a rendszer (fő funkciója)

felfedezése

komponensek, „új” utak

azonosítása, leírása,

jellemzése

betegségek,

terápia

• több, mint 40 komponens ismert:

- egymást láncreakcióban aktiváló oldékony faktorok

- szabályozó molekulák (oldékony és sejtmembrán-kötött)

- az aktivált komponenseket megkötő sejtfelszíni receptorok

• a veleszületett immunitás esszenciális végrehajtó rendszere

• inaktívan testszerte jelen van a vérben, testfolyadékokban

• lépésről lépésre aktiválódik (kaszkád)

A komplementrendszer „ma”

A komplementrendszer funkciói

Veleszületett immunitás Adaptív immunitás Egyéb élettani folyamatok

• opszonizáció

• mikrobák lízise

• kemotaxis

• gyulladás

• sejtek aktiválása

• immunkomplexek

eltávolítása

• apoptotikus és nekrotikus

sejtek eltávolítása

• felesleges szinapszisok

eltávolítása

• érképződés

• sebgyógyulás

• méhlepény fejlődése

• ...

• B-sejtek aktiválása

• autoreaktív B-sejtek

eliminálása

• T-sejt válasz

elősegítése

C3b

A komplementrendszer aktiválódása és szerepe

felismerés

(mintázatfelismerő

molekulák)

opszonizáció, fagocitózis

gyulladás, sejtaktiváció

lízis

klasszikus út lektin út alternatív út

C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”

terminális út

(célsejt feloldása)

ellen-

anyagok

szabályozó molekulák

gátolják a saját sejtek,

szövetek károsodását

A komplement szerepe a mikrobák elleni védelemben

IgG,

IgM

C1qMBL

mikroba

C3b

klasszikus

út

lektin

út

alternatív

út

elimináció

(fagocitózis, lízis)

MBL: mannán-kötő lektin

Ig: immunoglobulin (ellenanyag, antitest)

C3 C. albicans-on

fokozott

fagocitózis

(komplementreceptorok

szerepe)

humán szérum - +

patogén

opszonizáció

fag

ocitált g

om

ba

komplement

lízis

lyukak a

sejtmembránban

Komplement és mikrobák

1. stratégia: a nem-saját felismerése és megtámadása

2. stratégia: minden megtámadása, de a saját megvédése

- komplementrendszer alternatív út

Saját – nem-saját felismerése

emberi

sejtkórokozó

kórokozók elpusztítása szabályozó molekulák védik a

szervezet saját sejtjeit, szöveteit

- H-faktor szerepe

C3b

A komplementaktiváció szabályozása


C5

C3

C5a

C5b-9

vitronectin

clusterin

CD59

C1-inhibitor

C4BP H-faktorCR1

MCP

DAF

I-faktor

CR1

MCP

DAF

I-faktor

karboxipeptidáz N

properdin

C4BP: C4b-binding protein

CR1: complement receptor type 1

MCP: membrane cofactor protein

DAF: decay accelerating factor

Ricklin et al., Nat. Rev. Nephrol., 2018; 14:26-47

A komplementrendszer és betegségek

aHUS: atypical haemolytic uraemic syndrome

AMD: age-related macular degeneration

C3G: C3 glomerulopathy

CARPA: complement activation-related pseudo allergy

PNH: paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

SIRS: systemic inflammatory response syndrome

SLE: systemic lupus erythematosus

TMA: thrombotic microangiopathy

A komplementrendszer szerepe betegségekben

Ricklin D, Lambris JD. Nat Biotechnol. 2007, 25:1265. nyomán

Sztrók

Asztma

Reumatoid artritisz

Alzheimer-kór

Időskori makula-

degeneráció

Szívinfarktus

Atípusos hemolitikus

urémiás szindróma

Crohn-betegség

Fertőzések, szepszis,

anafilaxiás sokk

Iszkémia-reperfúzió

Paroxizmális

nokturnális

hemoglobinuria

Pszoriázis

Miaszténia grávisz

Szisztémás lupusz

eritematózusz

Szklerózis multiplex

Szervkilökődés

Daganatok

27

A komplementrendszer és betegségek

Merle NS és mtsai., Front Immunol. 2015 May 26;6:257

Alternatív út (properdin, D-faktor) deficienciái: fokozott fogékonyság súlyos

meningococcus fertőzésre, egyes más bakteriális fertőzésekre is

Terminális út (C5-, C6-, C7-, C8-, C9-deficiencia): visszatérő, de ritkán

halálos meningococcus fertőzés

Klasszikus út (C1q-, C2-, C4-deficiencia): tokkal rendelkező baktériumok általi

fertőzések pl. S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae

Lektin út (MBL-, fikolin-deficiencia): visszatérő légúti fertőzések

C3 deficiencia: légúti fertőzések, meningitis a leggyakoribb (opszonizációs defektus)

Komplementdeficienciák és fertőzések

C3b

A komplementrendszer aktiválódása

felismerés


molekulák)



lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”

terminális út


ellen-

anyagok visszatérő légúti fertőzések

C3b


felismerés


molekulák)



lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”

terminális út


ellen-

anyagok

CDC/ Dr. Brodsky

Neisseria

meningitidis

Regulátor fehérjék, receptorok deficienciája:

I-faktor, H-faktor deficiencia a C3-deficienciához hasonló, mert másodlagosan

alacsony C3 és B-faktor szint alakul ki (de pl. H-faktor deficiencia glomerulonefritiszt

is okoz!)

CR1 alacsony expressziója véd a malária ellen.

CR3/CR4 deficiencia (LAD-1) súlyos opportunista fertőzések, pl. S. aureus

(neutrofil adhézió és fagocitózis defektusa miatt)

Komplementdeficienciák és fertőzések

sporozoiták

gametociták

merozoiták

máj

szúnyog-

bél

vörösvérsejt

Malária (Plasmodium spp.)

2012-ben kb. 207 millió maláriás

fertőzés, kb. 627 ezer haláleset

(forrás: WHO)

CR1 alacsony expressziója

véd a malária ellen

CR1 vörösvérsejteken:

Plasmodium falciparum

receptora

C3b


felismerés


molekulák)


lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”

terminális út


ellen-

anyagok

CR3/CR4 deficiencia (LAD-1) súlyos

opportunista fertőzések, pl. S. aureus

(neutrofil adhézió és fagocitózis

defektusa miatt)

National Institute of Allergy and

Infectious Diseases (NIAID)

Komplementdeficienciák és betegségek

Klasszikus út (C1q-, C2-, C4-deficiencia): szisztémás lupus erithematosus (SLE) és

SLE-szerű megbetegedés

Lektin út: MBL-deficiencia szív-érrendszeri betegségek rizikófaktora

C3-deficiencia: immunkomplex-mediált betegségek (vasculitis, glomerulonephritis)

Regulátorfehérjék:

H-faktor-deficiencia: glomerulonephritis (dense deposit disease)

I-faktor-deficiencia: immunkomplex-mediált betegségek (vasculitis, glomerulonephr.)

CD55, CD59: GPI horgony hiánya miatt alacsony v. nincs expresszió

– paroxismalis nocturnalis hemoglobinuria

C1-INH (autosz. domináns): túl sok bradykinin képződik

– herediter angioneuroticus oedema

Komplement-polimorfizmusok és betegségek

Komplement-polimorfizmusok növelhetik az esélyét egyes, az alternatív út

által mediált betegségek kialakulásának.

pl. C3 R102G: C3b102G–hez kevésbé kötődik a H-faktor

- időskori makuladegeneráció, dense deposit disease, vasculitis rizikófaktora

B-faktor R32Q: konvertáz felépülésének hatékonyságát befolyásolja

a FB32Q kevésbé képes konvertázt kialakítani – protektív polimor-

fizmus az időskori makuladegeneráció esetén

A polimorfizmusok összessége meghatározza, hogy milyen mértékben

aktiválódhat a komplementrendszer.

- patogének szelekciós nyomása !

ui. az aktívabb komplement hatékonyabban pusztítja el a kórokozókat, de

egyben növeli a komplement által okozott betegségek kockázatát is.

Morgan BP, Harris CL. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:857-877.

A komplementrendszer vizsgálata,

aktivitásának mérése

Összesen ~ 4 mg/ml !

260150 000

C3b

A komplementrendszer aktiválódása és szerepe

felismerés


molekulák)



lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”

terminális út


ellen-

anyagok




1. Diagnózis : deficienciák

mikor vizsgáljuk?

- gennykeltő fertőzésekre való hajlam,

- csalánkiütés,

- ödéma hajlam….

2. Betegség aktivitás, terápia hatékonyság követése,

szövődmény előrejelzés

Hipokomplementémia: genetikai ok, SLE, RA, szeptikus sokk,

akut hepatitis, pancreatitis ...

Hiperkomplementémia: fertőzések, krónikus gyulladás, infarktus,

trauma, rosszindulatú daganatok …

In vivo aktiváció: SLE, RA, égés, szepszis, dialízis ...

Hemolízis esszék

• össz-komplement

• Alternatív út aktivitása

• H-faktor mutáció, H-faktor autoantitest, C3-nefritikus faktor (C3Nef)...

Komplementfehérjék szintje (pl. deficiencia)

• ELISA

• Western blot (pl. fehérje hiány kimutatására)

• FACS (pl. CD55, CD59)

• Nefelometria

• Mancini

Génváltozatok (mutációk, polimorfizmusok, deléciók,

allél kópiaszám meghatározása)

• Szekvenálás

• MLPA

• Western blot

Autoantitestek kimutatása

• C1q

• C3Nef

• H-faktor stb.

Savóból: komplementrendszer pillanatnyi állapota, komponensek

szérumkoncentrációja, aktiváltsága, aktiválhatósága jellemzésére:

- össz-komplement titrálás

- egyes komponensek aktivitása

- komponensek koncentrációja

- in vivo aktiváció kimutatása

- komplementfehérjével fedett immunkomplexek kimutatása

EDTA-plazma: komplement aktivációs termékek kimutatása

Gyógykészítmények komplement aktiváló képességének in vitro vizsgálata

Komplementreceptor expresszió mérése sejteken

Komplement lerakódás kimutatása szövetekben

Komplement-génváltozatok vizsgálata

- savó

- frissen használni (szobahőmérsékleten néhány óra)

vagy

- egyszer lefagyasztva -70 oC tárolni

- Hőinaktiválás: 56 oC, 30 perc

Alternatív út (ACH50) aktivációjának mérése

- ellenanyag nélkül

- EGTA + Mg2+

- nyúl vvs

Klasszikus út mérése

- D faktor mentesített szérumból

A két út szelektíven gátolható:

Klassszikus út: Ca2+,Mg2+ igény

Alternatív út: Mg2+ igény

EDTA: Ca2+ és Mg2+ -kal komplexet képez

EGTA: Ca2+-nal komplexet képez

+ savó

(amiben mérjük a

komplement aktivitást)

Hemoglobin meghatározás

+ savó

(amiben mérjük a


+ savó

(amiben mérjük a


sC5b-9 meghatározás

G6PDH meghatározás

C aktiváció

hemolízis

lipolízis

+ savó

(amiben mérjük a


vvs ellenes antitest

(hemolizin)

vvs

+ savó

komplement aktivitást)komplement aktivitást)

(amiben mérjük a


Liposzóma membrán

ellenes antitest

liposzóma

G6PDH

+

+

aggregált Ig

A

B

C

Hemolitikus teszt

Liposzóma immunesszé

CH50 ekvivalens ELISA

Össz-komplement

titrálás módszerek

Funkcionális teszt:

a komplementaktiváció együttes biológiai aktivitását méri

+ savó

Hemoglobin meghatározás

(405 nm, spektrofotometria)

hemolízis

vvt vvt ellenes antitest

(hemolizin)(amiben mérjük a

komplement

aktivitást)+

Össz-komplement titrálás hemolitikus módszerrel

Emberi savó vizsgálatához szükséges:

• birka vörösvértest,

• birka vvt. specifikus nyúl ellenanyag (hemolizin)

• standardizált hígítás, térfogat és inkubációs idő

• VBS (Ca-Mg tartalmú veronál puffer)

hemolízis mértéke = szérum összkomplement tartalom/aktivitás

CH50 : a vvs-ek 50%-ának líziséhez szükséges savó mennyisége

Emberi savó normál CH50 = 40-120

Eltérések:

• 0 - C1-C8 örökletes hiánya

• 10-20 - C9 hiány

• 40-120 - normális, de lehet D faktor hiány

• csökken - H, I faktor hiány


CH50 1 ml savóra vonatkozó hemolítikus egység

meghatározása: van Krogh egyenlet

OD(405nm) - reagens kontroll(RK): szérum nélkül

- lízis kontroll(LK): desztillált víz

- mintából(M) hígítási sor

EM – ERK/ELK = y y * 100 = lízis %

ml szérum x ml szérum

Hemolízis

100%

50%

1

y/1-y

0,1

x

x

x

CH50/ml = 1 ml / x ml


Coat: IgM mannán lipopoliszacharid

source: Svar Life Science AB

WIELISA: komplement funkcionális ELISA

© Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018 63 R. Y. Alhabbab, Basic Serological Testing,

Techniques in Life Science and Biomedicine for the Non-Expert, https://doi.org/10.1007/978-3-319-77694-1_10

1. Hemolitikus módszer (funkcionális)

A rendszer tartalmazza a célsejt líziséhez

szükséges valamennyi komponenst

- kivéve a mérendő komponenst

a lízis mértékét a vizsgált komponens határozza meg

a kaszkád-szerű működés miatt

2. Másodlagos vagy jelzéses módszerek

- Mancini teszt

- ELISA

Komplementkomponensek egyedi vizsgálata

Komplementkomponensek mérése

C3

C4

• oldott immunkomplexek mérése

• megvilágítás monokromatikus fénynyalábbal

• megvilágító fény hullámhossza összemérhető a részecske méretével

• kis szögben detektáljuk a szórt fény intenzitását

• fényszóródást mérünk

nagy koncentráció → nagy fényszórás → nagy jel

• rutin diagnosztikában kisebb koncentrációjú szérumfehérjék mérése

pl. IgE, szabad könnyűlánc

Nefelometria

Precipitáció gél közegben

Mancini-módszer – Radiális immundiffúzió (RID)

C1q

C5

B-faktor

I-faktor

C1-inhibitor

Properdin

ELISA

C5b-9

C3a

…

„csapda” ellenanyag

specifikus jelöletlen

ellenanyag

másodlagos jelölt

ellenanyag

szubsztrát

antigén

Bell S, et al. ACNR 2014;14(3):24-5.

http://www.thelymphnodes.com/related-health-issues/guide-

paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria-pnh/

Paroxizmális nokturnális hemoglobinuria

• 1-2 eset / 1,000,000 fő / év

• 10-20 év várható élettartam a diagnózis után

• vörösvérsejtek pusztulásával jár

• szerzett, klonális, vérképzőrendszeri betegség

CD55CD59

komplement-

aktiváció

Normál vvt-k Részleges deficiencia Komplett deficiencia

+ transzfúzió

sejtszám

CD59 CD59 CD59

méret (FSC)

vvt-

specifik

us m

ark

er

(CD

235a)

CD59 expresszió mérése áramlási citofluoriméterrel

FACS

Példa: atípusos hemolítikus urémiás szindróma –

egy komplex hátterű betegség, ahol a

komplement szerepe részletesebben ismert

• potenciálisan halálos, ritka vesebetegség

2 eset / 1,000,000 fő / év

• hemolitikus anémia, alacsony vérlemezkeszám,

akut veseelégtelenség jellemzi

• veseendotél sérülése fontos a betegség

kialakulása során

• a komplementaktiváció szabályozásának hibájával

függ össze – felszíneken (sejt, alapmembrán)

- komplementgén mutációk és polimorfizmusok

- génátrendeződések és deléciók a H-faktor génklaszterben

- H-faktor ellenes autoantitestek

Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS)

courtesy of Dr. Ch.J. Mache

veseelégtelenség, urémia

tünetek egyéb szervekben

endotélaktiváció,

vérlemezke-aktiváció,

trombusképződés

állandó komplementaktivációkapilláriselzáródás

(trombotikus mikroangiopátia)

hemolitikus anémiatrombocitopénia

(© Alexion)

vörösvértest granulocita vérlemezke von Willebrand-faktor


• kiválthatja fertőzés, gyógyszer, terhesség…

• ~50% végstádiumú veseelégtelenség, ~25% mortalitás az első

akut fázis alatt

• egyéb tünetek (magas vérnyomás, hasmenés, idegrendszeri

problémák…)

• kezelés: plazmaferezis, gyulladásgátlók, anti-C5,

immunszuppresszánsok


C3b

B-faktor

I-faktorH-faktor MCP

clusterin

• funkcióvesztéses (regulátorok) és funkciószerzéses (C3, B-faktor) mutációk

• szerzett forma: H-faktor autoantitestek

MCP: membrane cofactor protein

C3

Komplement és aHUS

klasszikus út

(IgG, pentraxinok...)

terminális út

(MAC)

lektin út

(cukor csoportok)

alternatív út

(folyamatos)

H-faktor 20-30 %

I-faktor 4-12

MCP 7-10

B-faktor < 2

C3 8

CFH::CFHR1 hibrid gén 3

H-faktor ellenes antitestek 2-10

Thrombomodulin < 2

Komplement és aHUS

Érintett gén/fehérje Gyakoriság

• döntően heterozigóta mutációk

• alacsony penetrancia (~50%) – kell egy trigger, pl. fertőzés, gyógyszer, terhesség

• további gének, autoantitestek szerepe?

• kezelés: plazmaferezis, gyulladásgátlók, anti-C5, immunszuppresszánsok

Komplementvizsgálatok aHUS betegekben

fénymikroszkópelektron-

mikroszkóp

immun-

fluoreszcencia

anti-C3

Ding et al., Scientific Reports, 7: 6004 (2017)

H-faktor autoantitestek jellemzése aHUS-ban

H-faktor domének (SCR-ek)

aHUS D+ HUS egészséges

betegek

Józsi et al., Blood 2007, 110:1516-1518.

Autoantitest-kötő hely meghatározása

autoantitest

Felszín- és

ligandumkötés

Komplement-

reguláció

Józsi et al., Blood 2008, 111:1512-1514.

ELISA

Hemolízis esszé

humán

plazma

birka vörös-

vérsejtek

egészséges

autoimmun

HUS

hemoglobin

(A414)

Autoantitestek gátolják a H-faktor sejtekhez kötődését

in vitro hemolízis esszé – birka vörösvérsejt (SRBC) modell

egészségesek

vérplazmája

betegek

vérplazmája

Strobel, …, Józsi. (2010) Nephrol. Dial. Transplantation, 25:136-144.

C3b


felismerés


molekulák)



lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”





ellen-

anyagok

Anti-C5 (Soliris, eculizumab)

Zimmerhackl et al., NEJM 2010:362.1746

Eculizumab – terápia hatékonyságának követése

C3

Zimmerhackl et al., NEJM 2010:362.1746

Eculizumab – terápia hatékonyságának követése

sC5b-9

11. fejezet

A komplementrendszer működésének vizsgálata

Komplementet célzó terápiák

Tisztított v. rekombináns fehérjék:

• C1-INH: HANO – kininrendszer elsősorban

• fejlesztés alatt: pl. H-faktor, H-faktor és CR2 fragmentumok hibridje,

sCR1

Peptidek: pl. C3-gátló peptid, H-faktor kötő peptid

Kis molekulájú inhibitorok: pl. C5aR antagonista, aptamerek

Antitestek:

• anti-C5 (eculizumab): PNH, aHUS

• anti-B-faktor, anti-C3, anti-properdin etc.

Komplementet célzó terápiák

Klinikai vizsgálatok különböző fázisaiban tesztelnek számos potenciális

komplementgátló anyagot (pl. AMD-ben, aHUS-ban, PNH-ban, szepszisben).

Morgan BP, Harris CL. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:857-877.

Komplementaktivációval kapcsolatos betegségek gyógyítása:

• C1-INH: HANO

• anti-C5 (eculizumab): PNH, aHUS

Orvosi beavatkozásokkal kapcsolatos komplementaktiváció gátlására:

- transzplantáció során

- gyógyszerek adásakor

- implantátumok, kanülök stb. alkalmazásakor

• Komplementgátlók bejuttatása, vagy felszínek (pl. stent, liposzóma)

módosítása a cél.

Komplementgátlók felhasználási területei

C3b


felismerés


molekulák)



lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”





ellen-

anyagok

C3b


felismerés


molekulák)



lízis


C5

C3

C5a

C5b-9

„amplification

loop”





ellen-

anyagok

Anti-C5 (Soliris, eculizumab)

Figure 1 Eculizumab: molecular structure and mode of action

Zuber, J. et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2012.214

Alexion Pharmaceutical’s Soliris, at $409,500 a year, is the world’s

single most expensive drug. This monoclonal antibody drug treats a

rare disorder in which the immune system destroys red blood cells . The

disorder. if left untreated, is usually lethal within 10 years. Paroxysymal

nocturnal hemoglobinuria (PNH), hits 8,000 Americans.

(http://www.forbes.com/2010/02/19/expensive-drugs-cost-business-healthcare-rare-diseases.html)

Gyógyszer Indikáció A betegség

prevalenciája

Kb. átlagos

költség / év

1. Soliris Paroxizmális nokturnális

hemoglobinuria

8000 (USA) $ 409500

2. Eleprase Hunter-kór 500 (USA) $ 375000

3. Naglazyme Maroteaux-Lamy

szindróma

1100 (világon) $ 365000

4. Myozyme Pompe-betegség 5000-10000

(világon)

$ 300000

Vö.: Lipitor for high cholesterol ($1,500 a year), Zyprexa for schizophrenia ($7,000 a

year) or Avastin for cancer ($50,000 a year)

Problémák:

• 4600 € / adag; éves szinten kb. 80 000 € (gyerek < 10 kg) - 460 000 € (felnött)

• Vakcináció v. antibiotikumos profilaxis (Neisseria meningitidis)

Alexion Pharmaceuticals (1992) – Yale

2007: Soliris engedélyezése PNH-ra

2011: engedély aHUS-ra

2017: generalizált myasthenia gravis

(www.forbes.com)

A Soliris-kezelést tilos megkezdeni (lásd 4.4 pont):

• azoknál a PNH-ban szenvedő betegeknél, akiknél megoldatlan Neisseria

meningitidis fertőzés áll fenn;

• akik jelenleg nincsenek vakcinálva Neisseria meningitidis ellen.

• azoknál az aHUS-ban szenvedő betegeknél, akiknél megoldatlan Neisseria

meningitidis fertőzés áll fenn;

• akik jelenleg nincsenek oltva Neisseria meningitidis ellen vagy nem

részesültek megfelelő antibiotikummal folytatott profilaktikus kezelésben a

vakcinációt követő 2 héten át.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos

óvintézkedések

Hatásmechanizmusából adódóan a Soliris növeli a páciens érzékenységét

meningococcus (Neisseria meningitidis) fertőzéssel szemben. Ezen betegek

esetén nagyobb a ritka szerocsoportok (különösen az Y, W135 és X) fertőzésének

kockázata A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget

vakcinálni kell legalább 2 héttel a Soliris beadása előtt.

…

Kifejezetten ajánlottak az A, C, Y és W135 szerotípusok elleni tetravalens

vakcinák, lehetőleg a konjugált formák.

A vakcinálás nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés

megelőzéséhez.

…

Súlyos vagy halálos meningococcus-fertőzésekről számoltak be Soliris-szal

kezelt betegeknél.

Genetic Variants in C5 and Poor Response to Eculizumab

N Engl J Med 2014;370:632-9.

Jun-ichi Nishimura, et al.

A heterozygous missense mutation in exon 21, c.2654G→A, predicting p.Arg885His, was identified in all

Japanese patients with a poor response but not in those who had a good response. A very similar mutation,

c.2653C→T, which predicts p.Arg885Cys, was identified in an Argentinian patient of Asian ancestry who had a

poor response.

Nevo et al.

CD59 deficiency is associated with chronic hemolysis and childhood relapsing

immune-mediated polyneuropathy.

Blood. 2013;121(1):129-135)

C89Y mutáció okozta CD59 deficiencia

Kurolap et al.

Loss of CD55 in Eculizumab-Responsive Protein-Losing Enteropathy.

N Engl J Med. 2017;377:87-89.

Ozen et al.

CD55 Deficiency, Early-Onset Protein-Losing Enteropathy, and Thrombosis.

N Engl J Med. 2017;377:52-61.

atípusos hemolítikus urémiás szindróma (aHUS)

generalizált myasthenia gravis (gMG)


Ultomiris

(ravulizumab – cwvz)

FDA engedély: 2018. dec.

PNH kezelésére, 8 hetente elég egy adag

Alexion Pharmaceuticals


• „Szokásos“ megfontolások: farmakokinetika, biztonságosság, stb.

• Előnyök és hátrányok, hatóanyagok kombinációja

• Fertőzések veszélye

• Immunogenitás

• Kell-e teljes gátlás egyáltalán?

Megfontolások a komplementet célzó anyagok kapcsán

aktiváció gátlás

aktiváció

gátlás

Összefoglaló cikkek az előadás témájához:

Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key

system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010

Sep;11(9):785-97

Ricklin D, Lambris JD. Complement in immune and inflammatory

disorders: pathophysiological mechanisms. J Immunol. 2013 Apr

15;190(8):3831-8.

Ricklin D, Lambris JD. Complement in immune and inflammatory

disorders: therapeutic interventions. J Immunol. 2013 Apr

15;190(8):3839-47.

Morgan BP, Harris CL. Complement, a target for therapy in inflammatory

and degenerative diseases. Nat Rev Drug Discov. 2015 Dec;14(12):857-

77.

Köszönöm a figyelmet!

Documents

A komplementrendszer vizsgálata · akut veseelégtelenség jellemzi •veseendotél sérülése fontos a betegség kialakulása során •a komplementaktiváció szabályozásának