7
PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007 188 9 PRACTICA MEDICALÅ CAZURI CLINICE Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz ¿i comentarii din literaturå Conf. Dr. N. IAGÅRU, Dr. MIRELA IUªAN, Biochimist principal CORINA DELIA, Dr. MARIANA PÅUN IOMC, Bucure¿ti REZUMAT Autorii prezintå un caz clinic de ataxie-telangiectazie formå completå, diagnosticat în IOMC la o adolescentå în vârstå de 14 ani. Manifestårile clinice derulate dupå vârsta de 1 an ca ataxie, infec¡ii sinopulmonare recurente, hipo/agamaglobulinemie au fost completate odatå cu apari¡ia telangiectaziei la vârsta de 13 ani. Tratamentul cu IGIV a condus la stabilizarea infec¡iilor, în timp ce degradarea neurologicå inevitabilå î¿i urmeazå cursul. Cuvinte cheie: Sindromul ataxie-telangiectazie; copil ABSTRACT Ataxia-Telangiectazia syndrome The authors present a clinical case of Ataxia-telangiectazia, a classical complete form, diagnosed in a 14 years old girl. Diagnosis was established based on clinical findings that progressed from ataxia (at the age of 1 1 / 2 years , recurrent sinopulmonary infections, hypo/agamaglobulinemia and, finally, telangiectasia (at the age of 13 years). Monthly administrations of IV immunoglobulins stabilized sinopulmonary infections, while neurological deterioration goes on. Key words: Ataxia-telangiectasia syndrome; child INTRODUCERE Sindromul Ataxie-telangiectazie este o afec- ¡iune multisistemicå autozomal-recesivå caracte- rizatå printr-o degradare neurologicå progresivå, ataxie cerebeloaså, imunodeficien¡å variabilå cu susceptibilitate pentru infec¡ii sino-pulmonare, alterarea maturårii unor organe, hipersensibilitate la radia¡iile X, telangiectazii oculare ¿i cutanate ¿i predispozi¡ie la malignitå¡i. PREZENTAREA CAZULUI BA, de sex feminin în vârstå de 14 ani (DN 10.07.1991), este cunoscutå în IOMC din no- iembrie 2004 cu ocazia a douå spitalizåri suc- cesive (FO 6560 ¿i 6938), pentru evaluare clinicå ¿i biologicå în vederea includerii în Programul Na¡ional de Profilaxie ¿i Tratament al Imunode- ficien¡elor Primare. Antecedente personale fiziologice. Este primul nåscut, provenit dintr-o sarcinå cu evolu¡ie normalå, cu greutatea de 3500 g ¿i lungimea de 51 cm, fårå semne de suferin¡å perinatalå. Ali- mentatå la sân în primul semestru, cu diversificare corectå, cu o curbå ponderalå mul¡umitoare, înre- gistreazå o dezvoltare psihomotorie consideratå „întârziatå“ la finele primului an de via¡å: mers întârziat, nesigur, dând mamei impresia mai de- grabå a unui regres motor începând de la aceastå vârstå. Antecedentele personale patologice vor fi incluse în istoricul bolii. Antecedente heredocolaterale Ambii pårin¡i sunt tineri (mama 36 ani, tatål 38 ani), despår¡i¡i ¿i recåsåtori¡i, având fiecare câte un copil sånåtos cu noul partener. Istoric Primele motive de îngrijorare pentru mamå au fost reprezentate de dezvoltarea motorie a copilului. Astfel, de¿i mersul ar fi fost posibil la

9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

  • Upload
    phamtu

  • View
    298

  • Download
    6

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007188

9 PRACTICA MEDICALÅCAZURI CLINICE

Sindromul Ataxie-telangiectazie.Prezentare de caz ¿i comentarii din literaturåConf. Dr. N. IAGÅRU, Dr. MIRELA IUªAN, Biochimist principal CORINA DELIA,Dr. MARIANA PÅUN

IOMC, Bucure¿ti

REZUMATAutorii prezintå un caz clinic de ataxie-telangiectazie formå completå, diagnosticat în IOMC la o adolescentå

în vârstå de 14 ani. Manifestårile clinice derulate dupå vârsta de 1 an ca ataxie, infec¡ii sinopulmonarerecurente, hipo/agamaglobulinemie au fost completate odatå cu apari¡ia telangiectaziei la vârsta de 13 ani.Tratamentul cu IGIV a condus la stabilizarea infec¡iilor, în timp ce degradarea neurologicå inevitabilå î¿iurmeazå cursul.

Cuvinte cheie: Sindromul ataxie-telangiectazie; copil

ABSTRACTAtaxia-Telangiectazia syndromeThe authors present a clinical case of Ataxia-telangiectazia, a classical complete form, diagnosed in a 14 years

old girl. Diagnosis was established based on clinical findings that progressed from ataxia (at the age of 11/2 years

≠, recurrent sinopulmonary infections, hypo/agamaglobulinemia and, finally, telangiectasia (at the age of 13years). Monthly administrations of IV immunoglobulins stabilized sinopulmonary infections, while neurologicaldeterioration goes on.

Key words: Ataxia-telangiectasia syndrome; child

INTRODUCERESindromul Ataxie-telangiectazie este o afec-

¡iune multisistemicå autozomal-recesivå caracte-rizatå printr-o degradare neurologicå progresivå,ataxie cerebeloaså, imunodeficien¡å variabilå cususceptibilitate pentru infec¡ii sino-pulmonare,alterarea maturårii unor organe, hipersensibilitatela radia¡iile X, telangiectazii oculare ¿i cutanate ¿ipredispozi¡ie la malignitå¡i.

PREZENTAREA CAZULUIBA, de sex feminin în vârstå de 14 ani (DN

10.07.1991), este cunoscutå în IOMC din no-iembrie 2004 cu ocazia a douå spitalizåri suc-cesive (FO 6560 ¿i 6938), pentru evaluare clinicå¿i biologicå în vederea includerii în ProgramulNa¡ional de Profilaxie ¿i Tratament al Imunode-ficien¡elor Primare.

Antecedente personale fiziologice. Este primulnåscut, provenit dintr-o sarcinå cu evolu¡ienormalå, cu greutatea de 3500 g ¿i lungimea de

51 cm, fårå semne de suferin¡å perinatalå. Ali-mentatå la sân în primul semestru, cu diversificarecorectå, cu o curbå ponderalå mul¡umitoare, înre-gistreazå o dezvoltare psihomotorie consideratå„întârziatå“ la finele primului an de via¡å: mersîntârziat, nesigur, dând mamei impresia mai de-grabå a unui regres motor începând de la aceaståvârstå.

Antecedentele personale patologice vor fiincluse în istoricul bolii.

Antecedente heredocolaterale

Ambii pårin¡i sunt tineri (mama 36 ani, tatål38 ani), despår¡i¡i ¿i recåsåtori¡i, având fiecare câteun copil sånåtos cu noul partener.

Istoric

Primele motive de îngrijorare pentru mamåau fost reprezentate de dezvoltarea motorie acopilului. Astfel, de¿i mersul ar fi fost posibil la

Page 2: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007 189

SINDROMUL ATAXIE-TELANGIECTAZIE

vârsta de 9 luni, nu numai cå nu ar fi fåcut pro-grese, ci chiar ar fi regresat, på¿ind din ce în cemai dificil, cu bazå lårgitå. La vârsta de doi animedicul neurolog stabile¿te diagnosticul de sin-drom cerebelos. CT craniocerebralå (la vârsta de5 ¿i 7 ani) ¿i RMN (la vârsta de 10 ani) au eviden¡iataspecte normale la nivelul structurilor examinate.De la vârsta de 11/2 ani apar primele infec¡ii: otitemedii acute supurate, conjunctivite purulente,diarei recidivante ¿i repetate infec¡ii sinopul-monare. La vârsta de 7 ani se stabile¿te diagnos-ticul de bron¿iectazie pe baza examenului bron-hoscopic ¿i a tomografiei computerizate. Artritaradiocarpianå stângå ¿i de genunchi dreptcompleteazå un tablou clinic sugestiv pentru unsindrom de imunodeficien¡å, suspectat deja lavârsta de 5 ani (1996) ca „hipogamaglobuli-nemie“ ¿i confirmat în iulie 1998 ca ,,agama-globulinemie“. Din 1998 prime¿te tratament desubstitu¡ie lunarå cu IGIV în dozå de 10 g pânåîn noiembrie 2004, datå la care se interneazå înIOMC la vârsta de 13 ani. Pânå la aceastå vârstå,de¿i manifestårile neurologice s-au accentuat(mers ebrios, posibil numai cu sprijinul mamei,tremor fin cu alterarea scrierii, vorbire dizartricå,bradilalie-bradipsihie), urmeazå cursuri ¿colarenormale.

Examenul fizic

Copil de sex feminin în vârstå de 13 ani cufacies palid, suferind, „îmbåtrânit“ (figura 1), custare generalå modificatå (apatie, adinamie), custare de nutri¡ie deficitarå, atât greutatea (23 kg)cât ¿i înål¡imea (134 cm) situându-se sub per-centila 5. Tegumentele sunt palid teroase, unghii

„în sticlå de ceasornic“, ¡esutul celular subcutanateste aproape absent pe abdomen ¿i membre, iarganglionii limfatici nu sunt palpabili. Maselemusculare sunt vizibil atrofiate, iar articula¡iaradiocarpianå stângå este caldå ¿i moderat tume-fiatå. Aparatul respirator: tuse umedå, predo-minant matinalå cu expectora¡ie nesemnificativå;sonoritate pulmonarå normalå; murmur vezi-cular prezent; raluri subcrepitante bazal ¿i inter-scapulovertebral bilateral. Aparat cardiovascular:AV ¿i P = 100/min; puls periferic palpabil; TA94/52 mmHg; fårå modificåri la ausculta¡ia cor-dului. Aparat digestiv: anorexie, ragade comisu-rale, limbå depapilatå central, amigdale neevi-den¡iabile la inspec¡ia faringelui; tranzit intestinalnormal; abdomen suplu, ficatul ¿i splina în limitenormale. Examen neurologic: stare de con¿tien¡ånormalå; sensibilitate normalå; tonus musculardiminuat; troficitate diminuatå; for¡a muscularå„practic absentå“; ROT absente; dizartrie; ataxie;mers ebrios cu baza largitå, posibil numai cu sus¡i-nerea unui înso¡itor; scris „tremurat“, dificil; afec-tarea nervilor cranieni XI ¿i XII; nu poate urmåriun obiect în mi¿care în privirea de lateralitate;semne de hiperexcitabilitate neuromuscularånegative. Examen oftalmologic: telangiectaziivasculare conjunctivale (figura 2a ¿i 2b). VOD =1/10; VOS = 1/10. Examen endocrinologic: semnesexuale secundare absente; tiroida nu se palpeazå.

Figura 1 – Ataxie-telangiectazie: BA, sex F,13 ani. Facies suferind „îmbåtrânit“(progeria); stomatitå angularå

Figura 2b – Ataxie-telangiectazie: BA, sex F, 13 ani.Telangiectazii conjunctivale bulbare

Figura 2a – Ataxie-telangiectazie: BA, sex F, 13 ani.Telangiectazii conjunctivale bulbare

Page 3: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007190

SINDROMUL ATAXIE-TELANGIECTAZIE

Examene de laborator

Hemograma (nov. 2004). H: 4 540 000/mm3;Hb = 10,1 g/dl; Ht = 29,9%; MCV 65,8 fl; MCH22,3 pg; MCHC = 33,9 g/dl. Reticulocite 16‰,T = 507 000/mm3; L = 10 000/mm3: GNS 80%;Ly 19,1%; M = 0,9%; VSH = 10 mm/h; CRPnegativå; IDR la PPD 2 u negativå.

Proteinemie 5,3 g/dl. Electroforeza proteinelorserice: Albumine 60,7% (3,1 g/dl); globuline a1= 6,9% (0,4 g/dl); a2 = 14,6% (0,8 g/dl); b =13% (0,7 g/dl); g = 4,8 % (0,3 g/dl).

Tabelul 1 redå valorile imunoglobulinelorserice începând din 1998.

Imunitate celularå. Limfocite totale: 2300/mm3

CD3 = 66,5% (1530/mm3); (N = 62-69%)CD4 = 14% (322/mm3); (N = 30-40%)CD8 = 40% (920/mm3); (N = 25-32%)CD4/CD8 = 0,35 (N = 1-1,6)Complement seric: 121 mg/dl (90-180)FR negativ; Anticorpi antinucleari absen¡i;

ASLO: 150 u/ml.Xilozemie = 12 mg/dl (N > 25 mg/dl).Anticorpi antigliadinå IgA 1,2 u/ml (negativi).Alfafetoproteina = 331,3 ng/ml (< 13,9 ng/

ml)Transaminaze = GOT 87 ui/l; GPT 149 ui/lRadiografia pulmonarå, CT pulmonarå (la

vârsta de 5 ani ¿i de 7 ani) eviden¡iazå aspectecaracteristice de bron¿iectazie bilateralå.

RMN cranianå (la vârsta de 10 ani) este nor-malå.

1. Diagnostic pozitiv

Primele manifeståri clinice au fost cele neuro-logice sesizate de mamå în jurul vârstei de 1 an ¿ivalidate de neurolog la vârsta de 11/2-2 ani. Laacestea s-a asociat, începând de la vârsta de 11/2ani, „cavalcada“ infec¡iilor recurente ¿i/sau reci-divante sugestive pentru o imunodeficien¡å primaråconfirmatå la vârsta de 5 ani ca hipogamaglobu-linemie (tratament lunar de substitu¡ie cu gama-globulinå iv de la vârsta de 7 ani). Diagnosticul deataxie-telangiectazie a fost stabilit la vârsta de 13ani, atunci când au fost eviden¡iate telangiectaziileconjunctivale bulbare (figura 2a ¿i 2b) care, alåturide ataxie ¿i de tabloul clinic de imunodeficien¡å pri-marå, au conturat convingåtor aceastå entitate.

2005Imunoglobulineserice 1998 2003 2004

Înaintea IGIV Dupå IGIVIgG Absentå nedozabilå nedozabilå nedozabilå 336 mg/dlIgA Hipo-IgA nedozabilå nedozabilå nedozabilå 22 mg/dlIgM 59mg/dl nedozabilå nedozabilå nedozabilå 16,8 mg/dlIgE 2 ui (N = 20 ui/l)

Tabelul 1

2. Diagnosticul diferen¡ial

Diagnosticul diferen¡ial presupune infirmareaunor boli metabolice cu afectare multisistemicå(boala Gaucher, boala Niemann-Pick), înso¡ite deataxie ¿i retard mental (boala Hartnup, boalaRefsum), boli asociate cu imunodeficien¡å ¿iinstabilitate cromozomialå (sindromul Nijmegen).Alte afec¡iuni luate în considera¡ie pot fi: boalaFriedreich, paraliziile cerebrale (tipul cerebelos),atrofiile spinocerebeloase familiale, gangliozidoze(GM1 ¿i GM2), leucodistrofia metacromaticå,boala Krabbe, PESS, panencefalita rubeolicåprogresivå, encefalomielitele postinfec¡ioase,polineuropatiile ¿i tumorile cerebeloase.

3. Tratament

Tratamentul are ca obiective:• substitu¡ie lunarå cu IGIV (10 g iv în perfuzie

la 28 de zile), bolnava prezentând hipo/-aga-maglobulinemie;

• tratamentul cu antibiotice adresat infec¡iilor inter-curente. Nu au fost tratate manifestårile neuro-logice. Din cauza problemelor familiale (familiedisociatå) måsurile de reabilitare ¿i de „suport“au fost sporadice: kinetoterapie, logopedie,psihoterapie. Disocierea familiei a fåcut inutilåconsilierea geneticå, fiecare pårinte avândulterior câte un copil sånåtos cu un alt partener.

4. Evolu¡ie, complica¡ii

Evolu¡ia a fost marcatå de degradarea neuro-logicå progresivå, dizartrie severå (cu mari difi-cultå¡i ¿colare de exprimare verbalå). Frecven¡ainfec¡iilor s-a redus dramatic, iar bron¿iectazia s-astabilizat, bolnava fiind practic asimptomaticådupå regularizarea tratamentului periodic cugamaglobulinå iv.

Bolnava prezintå dupå unele administråri deIGIV febrå, frisoane, cefalee, dureri abdominale,grea¡å ¿i vårsåturi, necesitând o foarte atentå mo-nitorizare în cursul administrårii ¿i o pregåtire pre-alabilå (ibuprofen po, Hemisuccinat de hidro-cortizon iv).

DISCUºIISindromul ataxie-telangiectazie (sin.: sindro-

mul Louis-Bar, sindromul Boder-Sedgwick, A-T)

Page 4: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007 191

SINDROMUL ATAXIE-TELANGIECTAZIE

este definit ca o afec¡iune complexå multisistemicåautozomal-recesivå caracterizatå prin manifestårineurologice progresive, ataxie cerebeloaså,imunodeficien¡å variabilå cu susceptibilitate lainfec¡ii sinopulmonare, maturare organicå dere-glatå, hipersensibilitate la raze X, telangiectazii ocu-lare ¿i cutanate ¿i predispozi¡ie la apari¡ia unormalignitå¡i. Gena responsabilå este situatå pe cro-mozomul 11q22-23.

Descriså în 1941 de Louis-Bar (Belgia) ca ataxiecerebeloaså progresivå asociatå cu telangiectaziecutanatå, a devenit o entitate clinicå distinctå abiaîn 1957, an în care Boder, Sedgwick ¿i Biemandstabilesc, pe baza examenului anatomopatologic,anomaliile organice, manifestårile neurologice ¿ia treia caracteristicå majorå a bolii, infec¡iilesinopulmonare recurente.

Din punct de vedere taxonomic, ataxia-telangiectazia (A-T) poate fi cel mai bine încadratåîntre bolile degenerative spinocerebeloase caformå predominant cerebeloaså care, în final,include ¿i afectarea neuronului motor cu atrofiemuscularå spinalå ¿i neuropatie perifericå.

Unii autori (1) acceptå ¿i includerea A-T însindroamele neurocutanate chiar dacå nu printrefacomatozele originale (în A-T leziunile vasculare¿i cutanate nu reprezintå nevi congenitali, ci aparîn evolu¡ia bolii ca manifeståri progresive). Înacela¿i sens (idem) A-T ar putea fi clasificatåprintre: imunodeficien¡e, boli genetice cu poten-¡ial cancerigen, sindroamele de instabilitatecromozomicå, ståri de radiosensibilitate anormalå¿i sindroame progeroide.

Din punct de vedere fiziopatologic, unul dintreprincipalele defecte constå în sensibilitatea anor-malå a celulelor A-T la raze X ¿i la anumite substan¡echimice radiomimetice (dar nu ¿i la ultraviolete),care conduce la rupturi cromozomice ¿i cromati-diene. Punctele de rupturå sunt distribuite rando-mizat, dar rearanjamente cromozomice neran-domizate afecteazå cromozomii 7 ¿i 14 la nivelulunor situsuri care privesc receptorii limfocitelor T¿i codificarea lan¡urilor grele ale imunoglobuli-nelor precum ¿i dezvoltarea malignitå¡ilor hema-tologice (aceste perturbåri ar fi responsabile defrecven¡a infec¡iilor ¿i neoplaziilor). Mecanismeleresponsabile pentru manifestårile neurologice,aplazia timicå, telangiectazii etc nu sunt elucidateîncå, dar ele par legate de pierderi telomericeaccelerate (2) care ar juca un rol cheie în tul-burårile de diferen¡iere a celulelor stem ¿i de eli-minare a celulelor lezate postmitotic (3). Tulbura-rea diferen¡ierii tisulare ar fi responsabilå decre¿terea constantå a alfafetoproteinei.

Inciden¡a probabilå a A-T este de 1 caz la100.000 de na¿teri (4).

Sex ratio eviden¡iazå o distribu¡ie egalå a bolii.La copilul mic trasåturile caracteristice ale A-T pot

fi nedetectabile. Primul semn distinctiv este ataxiacu debut în primii ani de via¡å. Dupå vârsta de 5ani aceasta progreseazå rapid a¿a încât dupå 10-11 ani bolnavul necesitå deja cårucior cu rotile.Telangiectaziile oculocutanate, al doilea semndistinctiv al A-T, apar de regulå mai târziu decâtataxia, între 3 ¿i 6 ani. În cazul prezentat, în timpce ataxia era prezentå la vârsta de 11/2-2 ani,telangiectaziile oculare au fost descoperite abiala vârsta de 13 ani, iar cele cutanate erau absentechiar ¿i la 14 ani.

Istoricul natural

A-T prezintå o certå heterogenicitate clinicå, de-butul simptomelor ¿i ritmul progresiunii bolii fiindvariabile. Existå chiar o clasificare care reflectå hete-rogenitatea (1):– tipul I (A-T clasicå, forma completå);– tipul II în care anumite tråsåturi lipsesc, dar

prezintå radiosensibilitate;– tipul III, cu tråsåturi clinice clasice, dar fårå

radiosensibilitate.Infec¡iile sinopulmonare recurente sunt prezente

în 48-81% dintre cazuri, existând o bunå corela¡iecu deficitele imunologice confirmate de investiga¡iilede laborator.

Examenul fizic

Acesta confirmå în principal anomaliileneurologice (ataxia ¿i mi¿cårile anormale aleochilor în toate cazurile ¿i coreoatetozå în 30-90% dintre cazuri) ¿i telangiectaziile oculare ¿icutanate. Ataxia debuteazå la vârsta de sugar, dardevine manifestå odatå cu instalarea mersului,de obicei între 12 ¿i 14 luni, fiind precoce asociatåcu mi¿cåri anormale ale capului. Progreseazå lent,dar constant. Ataxia poate fi mascatå de apari¡iaabilitå¡ilor motorii normale între 2 ¿i 5 anideterminând pårin¡ii så perceapå chiar oameliorare a mersului. În aceastå etapå sestabile¿te diagnosticul de paralizie cerebralåataxicå sau atetozicå, dar copiii afecta¡i au unmers particular („mers de clown“), foarte sugestivpentru A-T. Progresiunea ataxiei se accelereazådupå vârsta de 5 ani, iar în absen¡a telangiec-taziilor, frecvent se stabile¿te diagnosticul de boalåFriedreich. Oricum, în jurul vârstei de 10-11 ani,bolnavul ajunge în cåruciorul cu rotile.

Dissinergia ¿i tremorul inten¡ional devin maipregnante cu vârsta. Contrac¡iile mioclonice aletrunchiului ¿i membrelor, în special inten¡ionale,apar dupå vârsta de 9-10 ani putând antrenacåderi bru¿te. Activitatea voluntarå reduså ¿ihipotonia apar¡in de asemenea simptomatologieicerebeloase. Semnul Romberg este negativ, fiindutil în diferen¡ierea A-T de ataxia din boala

Page 5: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007192

SINDROMUL ATAXIE-TELANGIECTAZIE

Friedreich în care ataxia este predominantspinalå, iar semnul Romberg pozitiv. Afectareaspinalå este tardivå în A-T. Coreoatetoza este ceamai importantå manifestare extrapiramidalå înA-T, fiind prezentå mai ales la copilul mare.Caracteristicile faciale (facies „relaxat“, posomorât,aparent neatent, contrastând cu aspectul generalvesel al bolnavilor) cu hipotonie facialå cere-beloaså, cu tegumente faciale atrofice, lipsite desuple¡e, se observå numai la copilul mare. Posturagârbovitå, cu umerii cåzu¡i ¿i capul aplecat înainte¿i înclinat pe o parte, realizeazå impresia de slåbi-ciune muscularå, obosealå ¿i îmbåtrânire precoce.

Semnele oculomotorii prezintå importan¡ådeoarece preced apari¡ia telangiectaziei ¿i evo-lueazå lent: sacade lente, fixarea ¡intelor prin devi-erea capului (¿i nu a ochilor) asociatå cu clipirefor¡atå; devierea ochilor, absen¡a nistagmusuluioptokinetic, etc.

Dizartria de tip cerebelos, postura caracteristicå¿i faciesul trist în repaus, cu zâmbet lent, realizeazåaspectul particular al copilului cu A-T.

Retardul mental, prezent la 30% dintre bolnavi,nu este o caracteristicå a A-T.

Telangiectazia (figura 2a ¿i 2b) este al doileasemn clinic major al bolii. Apare mai târziu decâtataxia fiind observatå dupå vârsta de 3-6 ani, iaruneori, ca ¿i în cazul prezentat de noi, la adoles-cen¡å (în unele cazuri poate apårea chiar ¿i maitârziu). Nu este sigur înså cå nu ar putea fi pre-zentå chiar mai devreme, de aceea ea trebuie cåu-tatå de clinician imediat ce apare suspiciunea deA-T. Vasele conjunctivale ectaziate sunt observateîn unghiul ambilor ochi, cu dispunere orizontalådinspre regiunea ecuatorialå cåtre limbul corneean.Telangiectaziile intereseazå ulterior pleoapele, ure-chile ¿i fosele cubitale ¿i poplitee.

Progeria (a se vedea figura 1) la nivelul pårului¿i tegumentelor reprezintå de asemenea o trå-såturå majorå a bolii: pår încårun¡it (chiar ¿i lacopiii mici!); atrofia tegumentelor fe¡ei, modificårisclerodermoide; zone atrofice similare unor cica-trice postvariceloase de mari dimensiuni ¿i pavi-lioane auriculare rigide; facies emaciat; blefaritåcronicå seboreicå.

Alte modificåri cutanate: anomalii de pig-mentare (hiper/hipopigmenta¡ie) similare poikilo-dermiei din sclerodermie cu atrofii cutanate ¿itelangiectazie; pete „café-au-lait“, efelide, vitiligo,dermatitå seboreicå, hirsutism la nivelul mem-brelor (la fe¡e) etc.

Asocierea cu neoplazii este de 100 de ori mairidicatå decât la popula¡ia generalå. La copii, înpeste 85% dintre cazuri, este vorba despre leu-cemia limfoblasticå acutå (1) sau de limfoame, întimp ce, la adult, predominå tumorile solide (5).

Tulburårile de cre¿tere sunt semnificative, na-nismul fiind semnalat într-o mare propor¡ie acazurilor (la adolescen¡å lungimea ¿i greutatea sesitueazå, ca ¿i în cazul prezentat de noi, subpercentila 10 probabil din cauze incerte: infec¡iisinopulmonare cronice, hipogonadism, displazietimicå). Studii endocrinologice au infirmat pre-zen¡a hipotiroidismului sau a hipopituitarismului.

Geneticå

Gena A-T, denumitå ATM (ataxia-telangectaziamutated), situatå la nivelul 11q 22-23, este com-ponentå a familiei genelor înrudite cu fosfatidil-3-kinaza cu rol în controlul ciclului celular,transduc¡ia semnalului mitogenic, recombinareameioticå, råspunsul la lezarea ADN ¿i transportulintracelular al proteinelor (6).

Existå pu¡ine corela¡ii între nivelul ATM ¿i tipulmuta¡iei subiacente, fenotipul clinic sau radio-fenotipul bolnavului.

Investiga¡ii de laborator

Cele mai constante sunt nivelurile crescute alealfafetoproteinei (enorm în cazul nostru:331,3ng/l!), ¿i ale antigenului carcinoembrionar¿i anomaliile cromozomice (inversii ¿i transloca¡iicare intereseazå cromozomii 7 ¿i 14). Niciuna dinaceste anomalii nu este constant întâlnitå ¿i, înplus, necesitå tehnici specifice greu accesibile.

Imunoglobulinele serice: absen¡a sau redu-cerea IgA, valori reduse sau normale ale IgG ¿inormale sau absente pentru IgM. Subclasele Ig2¿i Ig4 sunt scåzute sau absente la anumi¡i bolnavi.În cazul prezentat valorile Ig serice au indicat fieabsen¡a tuturor claselor, fie doar a IgG cu redu-cerea nivelurilor IgA ¿i IgM. IgE a înregistrat valorireduse (2 ui/l).

Imunitatea celularå este marcatå de numårulredus al limfocitelor (2.300/mm3 în cazul pre-zentat), råspunsul diminuat la antigene comune,slaba proliferare a limfocitelor T în prezen¡a mito-genilor ¿i o produc¡ie reduså de anticorpi împo-triva unor antigene virale sau bacteriene. Activi-tatea excesivå a limfocitelor T supresoare ¿i ano-maliile intrinseci ale limfocitelor B sugereazå per-turbarea mecanismelor imunoreglatoare. În cazulprezentat este evidentå scåderea CD4 (14%) ¿icre¿terea CD8 (40%) cu alterarea raportului CD4/CD8 (0,35). Inciden¡a anomaliilor imunologicecre¿te odatå cu vârsta bolnavului (1). De¿i nu re-prezintå încå o investiga¡ie de rutinå, apreciereacre¿terii rupturilor cromozomice dupå expunereaculturilor de celule la radia¡ii ionizante are o mareimportan¡å pentru diagnosticul prenatal în

Page 6: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007 193

SINDROMUL ATAXIE-TELANGIECTAZIE

special, fiind înså înlocuitå de studiul ADN. Tes-tarea transducerii proteinei întregului ADN com-plementar ATM eviden¡iazå rapid muta¡iile dingrupul cu alele mutante (1).

Investiga¡ii imagistice

RMN ¿i CT pun în eviden¡å atrofie cerebeloaså¿i/sau leziuni cerebeloase nespecifice (lårgirea¿an¡ului cerebelos ¿i a ventriculului IV).

Radiologic, poate fi demonstratå absen¡a¡esutului adenoidian la nivelul nazofaringelui,foarte caracteristicå pentru A-T. De asemenea,radiografia pulmonarå poate eviden¡ia reducereasau absen¡a umbrei timice ¿i modificåri pulmonaresimilare cu cele din fibroza chisticå.

EMG ¿i viteza de conducere în nerv (VCN) suntfrecvent normale la copiii mici, dar în stadiiletardive ale bolii, odatå cu afectarea celulelor dincornul anterior ¿i apari¡ia neuropatiei periferice,EMG poate aråta semne de denervare ¿i redu-cerea VCN. Pentru diferen¡ierea de ataxia Friedreichse utilizeazå electrooculografia, care permite evi-den¡ierea anomaliilor oculomotorii caracteristice.

Histopatologie

Markerul major la nivelul SNC în A-T este de-generarea celulelor granulare din cerebel. Deobicei nu existå anomalii vasculare. Ocazional seîntâlnesc leziuni ale ganglionilor bazali. În stadiiletardive sunt prezente leziuni degenerative aletractelor spinale ¿i celulelor din cornul anterior.Leziunile cutanate tipice din A-T sunt similare celordin leziunile actinice cumulative ¿i sugereazåmodificåri de tip progeria. Predilec¡ia acestora ¿ia telangectaziilor oculocutanate pentru zoneleexpuse la soare demonstreazå predispozi¡iacrescutå a A-T la leziuni actinice.

Tratament

În absen¡a unui tratament specific, måsurileterapeutice se adreseazå infec¡iilor. Speran¡a devia¡å s-a prelungit prin utilizarea antibioticelor ¿ia tratamentului de substitu¡ie periodicå cuimunoglobuline iv.

Tratamentul manifestårilor neurologice estedecep¡ionant. Unele amelioråri ale coordonåriimotorii s-au ob¡inut cu blocante betaadrenergice.Sunt de asemenea controversate atât utilizareacât ¿i dozele de chimio- ¿i radioterapie pentrumalignitå¡ile limfatice, evitându-se ciclofosfamida¿i bleomicina (7). Recent, Shackelford ¿i colab (8)au constatat cre¿terea stabilitå¡ii genomice a ce-

lulelor A-T cu ajutorul desferioxaminei.Heterozigo¡ii vor fi monitoriza¡i pentru riscul

de cancer mamar ¿i pulmonar, ultimul mai alesdupå expunerea la raze X (9).

Consulturi interdisciplinare

Se recomandå consult genetic (bolnav ¿ifamilie), consult neurologic, cardiologic ¿i endo-crinologic. Måsurile de recuperare implicå parti-ciparea unui kinetoterapeut (a unui program defitness, înot, bicicletå, etc), a unui psiholog ¿i, înmod necesar, a unui logoped care så corectezetulburårile de vorbire.

Complica¡ii

Bolile pulmonare provoacå frecvent decesulprecoce, înainte de apari¡ia malignitå¡ilor. Inci-den¡a malignitå¡ilor este de 60-300 de ori maimare decât în popula¡ia generalå, 49% dintre bol-navi prezentând tumori maligne (1), în speciallimfoame non-hodgkiniene.

Prognostic

Tulburårile neurologice au o evolu¡ie lent pro-gresivå, la bolnavii cu vârste mai mari apårândsemne de degenerare spinocerebeloaså (pierdereareflexelor tendinoase profunde, atrofie muscularåspinalå). Majoritatea bolnavilor ajung în cåruciorcu rotile între 10 ¿i 15 ani, de¿i existå ¿i formeu¿oare. Decesul apare în adolescen¡å, de obiceiprin infec¡ii bronhopulmonare ¿i malignitå¡i sauprin asocierea acestora. Vârsta medie de deceseste de 20 de ani (5). Mortalitatea este de 50-170de ori mai mare la bolnavii cu A-T (Morell, citat de1). În absen¡a malignitå¡ilor supravie¡uirea esteposibilå pânå la 50-60 de ani (1). Heterozigo¡ii auun risc crescut de deces, cu 7-8 ani mai devremedecât popula¡ia generalå, prin cardiopatieischemicå sau cancer (5).

CONCLUZIIEste prezentat un caz de ataxie-telangiectazie

clasicå formå completå fårå eviden¡å de radio-sensibilitate, la o adolescentå în vârstå de 14 ani.Evolu¡ia este de asemenea caracteristicå, infec¡iilesino-pulmonare ¿i bron¿iectazia fiind controlatecu antibiotice ¿i imunoglobuline iv. administratelunar. Degradarea neurologicå este deja avansatå.

Telangiectaziile, exclusiv conjunctivale, auapårut tardiv (la 13 ani). Nu au fost decelatemalignitå¡i. Sunt prezentate ¿i comentate date dinliteraturå „la zi“ asupra AT.

Page 7: 9. Sindromul Ataxie-telangiectazie. Prezentare de caz si comentarii

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 2, NR. 3(7), AN 2007194

SINDROMUL ATAXIE-TELANGIECTAZIE

REFERENCES

1. Jozwiak S, Janninger CK, Kmiec Tet al – Ataxia-Telangiectasiahttp://www.emedicine.com/derm/topic6q1.htm; Jan. 27.2004

2 . QiL, Strong MA, Karim BO et al –Short telomeres and ataxia-telangiectasia mutatedcooperatively increase telomeredysfunction and suppresstumorigenesis. Cancer R, 63(23),8188-8196 (Medline).

3 . Lee Y, Chong MJ, Mc Kinnon PJ –Ataxia-Telangiectasia mutated-dependent apoptosis genotoxic

stress in the developing nervoussystem is determined by cellulardifferentiation. Neurosci, 2001,21(17), 6687-6693 (Medline).

4 . Swift M, Morrell D, Cromartie E etal – The incidence and the frequencyof ataxia telangiectasia in the UnitedStates. Am J Hum Genet, 1986,39(5), 573-583 (Medline).

5 . Su Y, Swift M – Mortality ratesamong carriers of ataxia-talangiectasia mutant alleles. Ann IntMed, 2000, 21, 133(10),770-778(Medline).

6 . Buckley R-T-B and NK CellSystems. Nelson Textbook ofPediatrics, 16th Ed. 2000 WBSaunders, Co:6 04-5.

7 . Sandoval C, Swift M – Hodgkindisease in ataxia-telangiectasiapatients with poor outcome. PediatrOncol, 2003, 40(3), 162-166(Medline).

8 . Shackelford RE, Manuszak RP,Johnson CD et al – Desferrioxaminetreatment increases genomicstability of Ataxia-Telangiectasiacells, DNA Repair (Amst) 2003, 18,2(9) (Medline).

Study finds any kind ofexercise helps diabetics

MAGGIE FOXHealth and Science Editor

with type-2 diabetes aged 39 to 70.None exercised regularly.

They assigned them to one of fourgroups – one that did 45 minutes ofaerobic training three times a week,another doing the same amount ofresistance training, a group that didboth, for a total of an hour and a halfof exercise three days a week, and afourth group that did no extra exercise.

The exercisers used treadmills orexercise bikes, or weight machines, ata health club. The volunteers liked theexercise and stuck with it, Sigal said.

“I think there is a widespreadcynicism even among medical peoplethat people will actually exercise,”Sigal said in a telephone interview.

They were given a diet to followthat should have prevented any weightloss, and then their blood sugar,cholesterol, weight and other vitalstatistics were measured.

Blood sugar levels fell with exerciseand most importantly, hemoglobinA1c, which measures the blood sugaraverage for the past 3 months, fell byhalf a point on average in the peoplewho did one form of exercise and a fullpoint in those who did both.

A1c should be between 4 and 6 butthe patients started out with A1cvalues ranging from 6.6 to 9.9, Sigal’steam wrote in the Annals of InternalMedicine.

A one point drop in A1c is asso-ciated with a 15 percent to 20 percentdecrease in major cardiovascularevents such as heart attack or strokeand a 37 percent reduction in compli-cations such as kidney, eyes and limbdamage.

“There were some who broughttheir A1c into the normal range,”Sigal said. Some also were able to lowertheir doses of medications and manylost weight and body fat.

“Imagine an inexpensive pill thatcould decrease the hemoglobin A1cvalue by 1 percentage point, reducecardiovascular death by 25 percent,and substantially improve functionalcapacity (strength, endurance, andbone density),” Dr. William Kraus ofDuke Medical School and Dr.Benjamin Levine of the University ofTexas Southwestern Medical Centerwrote in a commentary.

They said doctors should prescribeexercise to every diabetes patient.

WASHINGTON (Reuters) –Weight training works just as well asrunning on a treadmill or biking tohelp the most important symptom oftype-2 diabetes – long-term control ofblood sugar – Canadian researcherssaid on Monday.

Doing both aerobic and resistancetraining lowered blood sugar levelsbetter than either alone, researcherssaid – and both appeared to be safe.

At least 194 million people world-wide have diabetes, and the WorldHealth Organization expects thenumber to rise to more than 300million by 2025.

Most have type-2 diabetes, causedby a combination of genetic predis-position, lack of exercise and rich diet.

Exercise – the type that makespeople breathe a little heavily – isknown to reduce the risk of type-2diabetes and can improve the body’scontrol of sugar. But there weredoubts about the safety and effecti-veness of weight training.

Dr. Ronald Sigal of University ofCalgary and colleagues at the Uni-versity of Ottawa studied 251 people

Reuters Health

Revista presei medicaleRevista presei medicaleRevista presei medicaleRevista presei medicaleRevista presei medicalerrrrromâne¿ti ¿i interna¡ionaleomâne¿ti ¿i interna¡ionaleomâne¿ti ¿i interna¡ionaleomâne¿ti ¿i interna¡ionaleomâne¿ti ¿i interna¡ionale