47
 Sediaan Parenteral

9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 1/47

 

Sediaan Parenteral

Page 2: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 2/47

•Injeksi  adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau 

suspens  a au ser u   yang  arus  aru an a au 

disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, yang 

atau melalui kulit atau selaput lendir (FI III, hal 13)

•Injeksi  volume kecil (Small  Volume Parenteral/  SVP)

adalah in eksi  an   dikemas dalam wadah 100 ml atau 

kurang (FI IV, hal 10 )

Page 3: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 3/47

Sediaan steril

 untuk

 ke unaan

 arenteral

 di olon kan

 men adi

 5 

enis 

an berbeda yaitu (FI IV, hal 9‐10) :

.   , 

nama Injeksi  …..

.   ,  ,  ,  , 

atau bahan lain dan larutan yang diperoleh setelah penambahan pelarut yang 

sesuai memenuhi

 persyaratan

 injeksi,

 dan

 dapat

 dibedakan

 dari

 nama

 bentuknya

 ….  .

3.Sediaan seperti tertera pada 2, tetapi mengandung satu atau lebih dapar, 

disebut …. untuk  injeksi.

Page 4: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 4/47

 

berbeda yaitu (FI IV, hal 9‐10) :

.  e aan  erupa suspens  ser u   a am me um ca r yang sesua  an  a  

disuntikkan secara

 iv

 atau

 ke

 dalam

 saluran

 spinal,

 dan

 dapat

 dibedakan

 dari

 

nama bentuknya, disebut Suspensi  …. Steril .

5. Sediaan padat kering dengan bahan pembawa yang sesuai membentuk larutan 

yang memenuhi

 semua

 persyaratan

 untuk

 suspensi

 steril

 setelah

 penambahan

 

a an pem awa yang sesua ,  e a a n  engan nama … s er   un u   suspens .

Page 5: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 5/47

Keuntungan Sediaan Parenteral

 

• Dapat diberikan

 untuk

 sediaan

 yang

 tidak 

 

efektif  diberikan 

secara oral  tidak tahan asam lambung

• Baik untuk penderita yang tidak  memungkinkan mengkonsumsi 

oral (Sakit

  jiwa

 atau

 tidak

 sadar)

• Pemberian parenteral memberikan kemungkinan bagi dokter 

untuk mengontrol  

obat , karena pasien harus kembali 

melakukan  en obatan

• Sediaan parenteral dapat menimbulkan efek  

lokal  

seperti pada 

kedokteran gigi/anastesiologi 

• Pengobatan parenteral merupakan salah satu cara untuk 

memperbaiki ganggun serius

 cairan

 dan

 keseimbangn

 elektrolit

Page 6: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 6/47

Kerugian Sediaan Parenteral• Pemberian sediaan parenteral harus dilakukan oleh

 

 personel  

yang ter at    an mem utu an wa tu pem er an yang  e  

lama

•  

ketentuan  prosedur  aseptik  dengan rasa nyeri   pada lokasi  

 penyuntikan yang tidak

 selalu

 dapat

 dihindari

• Bila obat telah diberikan secara parenteral, sukar sekali untuk

menghilangkan/merubah efek fisiologisnya karena obat telah 

berada dalam sirkulasi sistemik tidak  dapat  diambil  kembali 

• Harganya relatif  

lebih 

mahal , karena persyaratan manufaktur dan pengemasan

• Masalah lain dapat timbul pada pemberian obat secara 

parenteral seperti

 septisema,

 infeksi

  jamur,

 inkompatibilias

 

karena  encam uran sediaan  arenteral dan interaksi obat

Page 7: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 7/47

“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”

1. Larutan Air

Merupakan bentuk yang paling sederhana dan banyak digunakan. Bentuk

larutan air dapat digunakan untuk semua rute pemberian.

2. Suspensi air

uspens asanya er an a am ru e n ramus u ar an su u an.

Suspensi tidak pernah diberikan secara intravena, intraarteri, inraspinal,

inracardiac, atau injeksi optalmik.

dikontrol untuk meyakinkan partikel dapat melewati jarum suntik.

Ukuran paetikel tidak boleh meningkat dan tidak terjadi caking saat

en im anan.

Page 8: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 8/47

“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”

3. Suspensi Minyak

Injeksi suspensi bisa  juga dibuat dalam pembawa minyak, meskipun 

pembuatannya lebih jarang dibanding  suspensi air. Suspensi minyak dapat 

menimbulkan 

efek  

depot/lepas 

lambat  pada rute

 pemberian

 IM.

.  n e s  nya

Senyawa yang bersifat lipofilik banyak yang dibuat dalam bentuk injeksi 

minyak. Sediaan

 ini

 secara

 umum

 digunakan

 dengan

 rute

 IM,

 dan

 pada

 .

Page 9: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 9/47

“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”

5. Emulsi

Zat yang bersifat lipofilik  juga dapat dibuat dalam bentuk emulsi o/w. Zat 

dapat dilarutkan dalam larutan minyak atau zatnya sendiri sudah benbentuk 

minyak. Droplet

 minyak

 harus

 dikontrol

 dengan

 hati

‐hati

 dan

 pada

 saat

 

penyimpanan emulsi tidak akan pecah. Ukuran droplet  ideal  3 mikrometer. 

asanya  a am  en u   nu r s  paren era .

6. Larutan

 Koloidal

7. Sistem pelarut campur

Banyak kondisi klinik dimana penting suatu zat dibuat dalam bentuk larutan 

se ati a ar sia bercam ur den an larutan IV ketika diberikan. Untuk zat an 

sukar larut

 dalam

 air,

 maka

 selain

 digunakan

 dalam

 bentuk

 garam

 atau

 

diformulasi dalam pH tinggi atau rendah, beberapa zat dapat pula diformulasi 

dalam pelarut campur. Kosolvent  digunakan untuk  menurunkan  polaritas 

 pembawa sehingga  zat  lebih larut. Pemilihan kosolvent terbatas oleh toksitas.

Page 10: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 10/47

“ Bentuk – Bentuk Sediaan Parenteral”

8. Larutan terkonsentrasi

9. Serbuk untuk injeksi

Beberapa zat yang tidak stabil dalam air, sehingga dibuat dalam bentuk

serbuk untuk injeksi. Sediaan ini bisa berupa serbuk ‘dry filled’ atau

serbuk liofilisasi (‘freeze dried’).

. mp an

Page 11: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 11/47

 PARENTERAL

R/ Zat aktif 

 

Pengatur tonisitas

Pengatur pH

 ( dapar

 )

Pembawa

Zat tambahan

Pengawet

Antioksidan

Anestetik lokal

Zat pengompleks

Suspending agent

Page 12: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 12/47

Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)

KELARUTAN

•  

pembuaan sediaan steril. 

• Data kelarutan ini di erlukan untuk menentukan 

bentuk  

sediaan.

a. Zat aktif  yang larut air membentuk sediaan larutan dalam air.

b. Zat aktif   an   larut min ak dibuat larutan dalam  embawa min ak.

c. Tidak larut dalam kedua pembawa tersebut dibuat sediaan suspensi. 

d. Tidak larut dalam air ada beberapa alternatif  yang dapat diambil sebelum 

memutuskan untuk membuat sediaan suspensi atau larutan minyak  yaitu dengan 

mencari bentuk

 garam

 dari

 zat

 aktif,

 melakukan

 reaksi

 penggaraman,

 atau

 dicari

 

bentuk kompleksnya.

Page 13: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 13/47

H STABILITA

pH stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif  paling minimal, sehingga 

diharapkan kerja farmakologinya optimal. 

pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer, basa lemah atau 

dapar. 

Bedakan antara pH larutnya zat aktif  dan pH Stabilita Zat Aktif 

Page 14: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 14/47

STABILITAS ZAT AKTIF

em an u menen u an

 en s

 se aan,

 en s

 a an

 pem awa,

 

metoda sterilisasi atau cara pembuatan. 

Beberapa faktor

 yang

 mempengaruhi

 penguraian

 zat

 aktif 

 adalah:

•Oksigen (Oksidasi) Pada kasus ini, setelah air dididihkan maka 

perlu dialiri  gas nitrogen dan ditambahkan antioksidan.

•Air (Hidrolisis) 

a za   a   erura  o e   a r  apa  p   a erna   :

•Dibuat pH stabilitanya dengan penambahan asam/basa atau 

buffer

•Memilih  jenis

 pelarut

 dengan

 polaritas

 lebih

 rendah

 daripada

 air,

 

seperti campuran pelarut air‐gliserin‐propilenglikol atau pelarut 

campur  a nnya.

•Dibuat dalam

 bentuk

 kering

 dan

 steril

 yang

 dilarutkan

 saat

 disuntikkan.

Page 15: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 15/47

Data zat aktif yang diperlukan (Preformulasi)

 –   Tak tersatukannya zat aktif 

Baik ditin au dari se i kimia, fisika, atau farmakolo i. 

 –   DosisData ini menentukan tonisitas larutan dan cara pemberian.

 –   Rute pemberian (Lachman Parenteral, 1992, hal:174)

•Rute pemberian yang akan digunakan akan berpengaruh pada 

formulasi, dalam

 hal:

•Volume maksimal sediaan yang dapat diberikan pada rute tersebut 

(Lihat datanya pada bagian rute pemberian).

 

•Isotonisitas dari sediaan  juga dipengaruhi oleh rute pemberian. Pada 

larutan intravena isotonisitas menjadi kurang penting selama pemberian 

dilakukan dengan perlahan untuk memberikan waktu pengenceran dan 

’adjust ’ oleh

 darah.

 Injeksi

 intraspinal

 mutlak

 harus

 isotonis.

Page 16: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 16/47

Pembawa Injeksi :

Bahan  embawa in eksi da at beru a air mau un non air

  , 

a. Pelarut non

 air

 yang

 dapat

 bercampur

 dengan

 air

b. Pelarut air yang tidak dapat bercampur dengan air

c. Pembawa Non Air

Page 17: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 17/47

Pembawa Air

dikarenakan kompatibilitas

 air

 dengan

  jaringan

 tubuh,

 dapat

 digunakan

 untuk berbagai rute pemberian, air mempunyai konstanta dielektrik tinggi 

sehin a lebih mudah untuk melarutkan elektrolit  an   terionisasi dan 

ikatan hidrogen yang terjadi akan memfasilitasi pelarutan dari alkohol, 

aldehid, keton, dan amin (Lachman hal 175). Syarat air untuk injeksi menurut 

USP (Diktat

 Kuliah

 Teknologi

 Sediaan

 Steril

 Hal

 149)

 : 

• Harus dibuat segar dan bebas pirogen

• Tidak mengndung lebih dari 10 ppm dari total zat padat.

•   ‐ 

• tidak mengandung ion‐ion klorida, sulfat, kalsium dan amonium, 

karbondioksida, dan kandungan logam berat serta material organik (tanin, 

,  .

Page 18: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 18/47

 Air Pro Injeksi

,  ,  , 

Tembaga),  juga tidak boleh mengandung ion Ca, Cl, NO3, SO

4, amonium, NO

2, CO

3.Harus steril dan penggunaan diatas 10 ml harus bebas pirogen (Rep. Tek Fa. Steril hal 

4)

• Aqua steril Pro Injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilisasi dan dikemas dengan 

cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan 

lainnya (Monografi

 aqua

 p.i

 : FI

 IV

 hal.

 112

‐113

 )

• ara pem uatan :  an a r se ama  men t  tung  ar  sete a   a r men  

atas api lalu didinginkan (Rep. Tek Fa. Steril)

• Cara : Aqua p.i + karbon aktif   0,1% dari volume, dipanaskan 60‐70oC selama 15 

.

• Tidak boleh

 menggunakan

 Aqua

 DM

 karena

 ada

 zat

‐zat

 organik

 yang

 tidak

 bermuatan

 

dapat lolos, ditanggulangi dengan filtrasi karbon adsorben dan filtrasi bakteri

Page 19: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 19/47

 Air Pro Injeksi•   Air Pro Injeksi Bebas CO2

• CO2 mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organic seperti barbiturate dan sulfonamide kembali membentuk asam lemahnya yang 

mengendap.

• Cara pembuatan

 : Mendidihkan

 air

 p.i

 selama

 20

‐30

 menit

 lalu

 dialiri

 gas

 

nitrogen sambil didinginkan. (Rep. Tek Fa. Steril hal 4)

•   Air Pro Injeksi bebas O2

• Dibuat dengan

 mendidihkan

 air

 p.i

 selama

 20

‐30

 menit

 dan

 pada

 saat

 

pendinginannya dialiri gas nitrogen

• Dipakai untuk melarutkan zat aktif  yang mudah teroksidasi, seperti apomorfin, klorfeniramin, klorpromazin, ergometrin, ergotamine, 

,  ,  ,  ,  , turbokurarin.

 (Rep.

 Tek

 Fa.

 Steril

 hal

 4)

Page 20: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 20/47

Pembawa Non Air

Pembawa non air digunakan  jika (Rep. Tek Fa. Steril hal 5):

•Zat aktif  tidak larut dalam air

•Zat aktif 

 terurai

 dalam

 air

•Diinginkan kerja depo dalam sediaan

Syarat umum pembawa non air (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 149):

•Tidak toksik,

 tidak

 mengiritasi

 dan

 menyebabkan

 sensitisasi

•Dapat tersatukan dengan zat aktif 

•Inert secara farmakologi

•Stabil dalam kondisi di mana sediaan tersebut biasa digunakan

•Viskositasnya harus

 sedemikian

 rupa

 sehingga

 dapat

 disuntikan

 dengan

 mudah

•Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar

•Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan sterilisasi dengan panas

•Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh

Page 21: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 21/47

Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air 

• Pelarut organik yang bercampur dengan air dapat dijadikan kosolven dalam 

sediaan injeksi, bertujuan untuk meningkatkan kelarutan suatu zat aktif  yang 

urang  arut  a am a r serta men ng at an sta tas zat tertentu yang 

mudah terhidrolisis.

 Pelarut

 yang

 dapat

 digunakan

 adalah

 : etanol,

 

propilenglikol, polietilenglikol dan gliserin. Campuran pelarut dapat 

konsentrasi tinggi dapat menimbulkan rasa sakit ketika disuntikkan. 

ningkatan toksisitas, terutama  jika digunakan dalam konsentrasi tinggi. 

intravena dengan kecepatan injeksi yang terlalu cepat dapat menyebabkan 

pengendapan obat di dalam pembuluh darah. (Lachman hal 19)

  ,  ,  , 

Page 22: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 22/47

Pelarut air yang tidak dapat bercampur dengan air 

• Penggunaan pelarut minyak bertujuan untuk meningkatkan

kelarutan zat aktif dan untuk membuat sediaan lepas

lambat. Injeksi pembawa minyak hanya dapat diberikan

.

Salah satu pesyaratan minyak untuk parenteral adalah

harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10o

C untuk

lemari pendingin.

Page 23: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 23/47

Minyak lemak

• Minyak berasal dari tumbuhan, seperti minyak kacang, biji kapas, jagung, wijen,

kenari, jarak, dan zaitun.

• Pada label sediaan harus dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan

karena pada beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi.• Minyak mineral tidak dapat digunakan karena tidak dapat dimetabolisme oleh

• Minyak yang digunakan harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh

menjadi tengik. Untuk mencegah ketengikan akibat oksidasi maka dalam formula

da at ditambahkan antioksidan se erti BHA BHT tokoferol ro il alat dll. 

• Minyak wijen (sesame oil) lebih banyak digunakan untuk sebagian besar injeksi

pembawa minyak, karena merupakan minyak yang paling stabil dibandingkan

minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap cahaya) dan didalamnya sudah

mengandung antioksidan alami. (Lachman parenteral 192)• Minyak tumbuhan sering menimbulkan rasa nyeri sehingga perlu penambahan

benzil alkohol 5% sebagai anastetik lokal (Rep. Tek Fa. Steril hal 5)

• a o e mengan ung m nya m nera a au para n ca r arena a apa

dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menimbulkan reaksi terhadap jaringan

atau tumor ).

Page 24: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 24/47

• Isopropil miristat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

• Ester asam lemak yang mempunyai viskositas rendah

• Sebagai pembawa tunggal atau kombinasi dengan minyak lemak

• Digunakan jenis yang bebas peroksida karena mencegah

teroksidasin a bahan berkhasiat dan min ak an di unakan.

• Benzil benzoat (Diktat Kuliah Teknologi Sediaan Steril Hal 157)

  .

Biasanya digunakan bersama dengan pembawa lain (sebagai

kosolven) misal pada injeksi dimerkapol dan hidroksiprogesteron.

Page 25: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 25/47

Pembawa Non Air 

• Minyak lemak tidak berbau atau hampir tidak berbau, tidak tengik.

Harus memenuhi persyaratan uji parafin padat seperti yang tertera

pa a m nya m nera , angas pen ng n, per a an an su u ,

bilangan penyabunan antara 185-200, bilangan iodium 79-128 sepertitertera pada lemak dan minyak lemak <491> dan memenuhi syarat

• Bahan tak tersabunkan : Memenuhi syarat Bahan Tak Tersabunkan

seperti tertera dalam lemak dan minyak lemak <491> FI Ed. IV• sam ema e as : a e ar , m a ,

diperlukan untuk menetralkan asam lemak bebas dalam 10 gram

minyak lemak, seperti <471> FI Ed. IV

• onog ser a an g ser a s n e ar asam ema : apadigunakan jika berupa cairan dan tetap jernih kalau didinginkan pada

suhu 100 C dan bilangan iodium tidak lebih dari 140, seperti <491> FI

Page 26: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 26/47

Pen elasan Masin -masin Bahan Pembantu

• Zat tambahan ada sediaan steril 

digunakan untuk :

• - Meningkatkan kelarutan zat aktif 

 

:• Inert secara farmakolo i,

• - Menjaga sterilitas untuk sediaan

multiple dose

fisika, maupun kimia

• Tidak toksik dalam jumlah• -

keamanan pemberian 

• Tidak mempengaruhi

emeriksaan obat

Page 27: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 27/47

Page 28: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 28/47

Pengatur tonisitas :

Larutan isotonis tidak selalu mungkin karena:

konsentrasi obat tinggi, tetapi batas volume injeksi kecil

variasi dosis

 pemberian

metode pemberian

pert m angan sta tas pro u

 

NaCl 0,9 %, Glukosa, Natrium Sitrat, Natrium Sulfat 1,6 % , Dekstrosa 5,5 %

Page 29: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 29/47

Pengatur pH (dapar) :

Pengatur  pH ( dapar )

Pengaturan pH sediaan dapat dilakukan dengan 2 cara yaitu adjust  pH dan 

pemakaian dapar.

 

apar  ac man parentera ,  a  :

Perubahan pH pada pemyimpanan dapat disebabkan:

Reaksi 

degradasi 

produk 

Pelarutan gas dan uap

Page 30: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 30/47

Pengatur pH (dapar) :

Tujuan Dapar (Rep. Tek. Far. Sed. Steril hal 19‐20)

Meningkatkan stabilitas obat 

Ket : pada pH tertentu penguraian obat menjadi minimal, misalnya pada zat aktif  berikut : 

antibiotik (penisilin,

 tetrasiklin),

 basa

 sintetis

 (adrenalin),

 polipeptida

 

(insulin,oksitocin,vasopresin), alkaloida (senyawa ergot), vitamin (B12, vit C)

  ,  ,  .

Ket : penambahan larutan dapar dalam larutan ini hanya dilakukan untuk larutan obat suntik 

dengan pH 5,5  – 7,5. Untuk pH < 3 atau > 1 sebaiknya tidak didapar karena sulit 

dinetralisasikan. Peringatan

 ini

 ditujukan

 terutama

 untuk

 injeksi

 i.m

 dan

 s.c.

 Menghambat

 

pertumbuhan mikroorganisme 

Ket : bukan tujuan dapar yang sebenarnya, tetapi larutan dalam suasana sangat asam atau 

sangat basa dapat digunakan untuk mencapai maksud–maksud tersebut, misalnya injeksi 

insulin an H n a diatur antara 3 ‐ 3 5 tidak membutuhkan enambahan antimikroba. 

Meningkatkan aktifitas

 fisiologis

 obat.

Ket : sebagai contoh dapat diketengahkan misalnya campuran kering dan steril dapar pH 

basa dengan zat aktif  atau obat yang sifatnya asam (prokain adrenalin). Campuran kering 

terse ut  aru  arut an  a am a r pro  n e s  secara asept s sesaat se e um  guna an.  a  

tampak bahwa peningkatan pH dilakukan sampai batas tertentu dimana zat aktif  masih 

stabil dengan

 aktifitas

 fisiologis

 yang

 maksimal.

 

Page 31: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 31/47

Pengatur pH (dapar) :

pH ideal dari sediaan adalah 7,4 yang sesuai dengan pH darah, tetapi hal 

tersebut tidak selalu dapat dilakukan karena sediaan harus dibuat pada pH 

yang mendukung

 stabilitas

 dari

 sediaan

 (disesuaikan

 dengan

 pH

 stabilitas

 zat

 

aktif  bukan pH larutan). Dapar yang ideal memiliki kapasitas dapar yang cukup 

untu   men aga p   se aan se ama peny mpanan, namun memung n an 

cairan tubuh beradaptasi dengan mudah. Rentang pH yang tidak dapat 

ditoleransi 

oleh 

tubuh: 

pH < 3 sangat menyakitkan dan menyebabkan flebitis

(Lachman parenteral, hal 195)

stabilitas sediaan

 berada

 didalam

 rentang

 (Lachman

 parenteral,

 hal

 195):

IV (SVP) = pH 3 ‐10,5

Rute lain= pH 4  – 9

Page 32: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 32/47

Pengawet

Pengawet  ( Lachman, Teori dan Praktek Farmasi Industri, hal. 1298 )

Pengawet yang ideal ( Todd R.G Pharmaceutical Handbook ) :

1.Mempunyai aktivitas

 antimikroba

 yang

 tinggi

 dan

 spektrumnya

 luas,

 bekerja

 

pada temperatur dan pH yang luas.

. empunya  sta tas yang t ngg  pa a range temperatur  an p   yang 

digunakan

3.Tidak toksik pada konsentrasi yang digunakan

.  

5.Cepat larut pada konsentrasi yang digunakan 

6.Bebas dari bau, rasa, warna

 

sensitisasi pada

 konsentrasi

 yang

 digunakan

Page 33: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 33/47

Penambahan pengawet dapat dilakukan pada :

1.Sediaan multidosis (kecuali yang dilarang oleh monografi, atau ZA bersifat 

bakteriostatik). Pada sediaan multidosis ada kemungkinan kontaminasi 

sediaan pada

 saat

 pemakaian

 kembali,

 dan

 pengawet

 bekerja

 secara

 

bakteriostatik.

2.Sediaan unit dosis  jika tidak dilakukan sterilisasi akhir (pembuatan aseptik 

atau dengan filtrasi membrane), karena ada kemungkinan kontaminasi pada 

saat 

pengisian, 

dll) 

sering 

 juga 

ditambahkan 

pengawet. 

Penambahan pengawet tidak dibenarkan pada: 

•Sediaan volume besar (>100ml, misalnya infus)

•   , 

•Sediaan untuk

 rute2

 tertentu

 yang

 tidak

 boleh

 ditambahkan

 antimikroba

 

seperti intra sisternal, epidural, intra thekal, atau rute lain yang melalui cairan 

serebros inal/ retrookulalar

(British pharm., vol II, 2002, hal: 1889) 

Page 34: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 34/47

Contoh Pengawet

Pengawet Konsentrasi  yang lazim  ( % 

Benzalkonium klorida 0.01

Benzethonium klorida 0.01

Benzil alcohol 1‐2

Klorobutanol 0.25‐0.5

Klorokresol 0.1‐0.3

Metakresol 0.1‐0.3

Kresol 0.3  – 0.5 •

Fenol 0.25 ‐ 0.5 •

Fenilmerkuri nitrat dan asetat 0.002

Metil ‐

p‐ hidroksibenzoat 0.1

  – 0.2

 

Propil ‐p‐ hidroksibenzoat 0.02  – 0.2 •

Butil ‐p‐ hidroksibenzoat 0.015

Timerosal 0.01

Page 35: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 35/47

 Antioksidan

Antioksidan digunakan untuk melindungi zat yang peka terhadap oksidasi. Beberapa 

antioksidan berdasarkan mekanisme kerjanya (Lachman, 

Teori  

Praktek, 

ed. 

3, 

1994, 

hal. 

1301):

 

Antioksidan ini mempunyai potensial oksidasi rendah sehingga teroksidasi lebih dahulu 

dari pada zat aktif.

Contoh : Vitamin

 C 0,02

  – 0,1

 %

atr um  su t ,    – ,  

Natrium pirosulfit 0,1  – 0,15 %

Tiourea 0,005 %

2. A en Pemblokir

Antioksidan ini

 mencegah

 oksidasi

 dengan

 memutuskan

 rantai

 oksidasi.

Contoh : Ester asam askorbat 0,01  – 0,015 %

BHA & BHT 0,005  – 0,02 %

  ,    – ,  

Page 36: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 36/47

3. Zat Sinergis

Bekerja meningkatkan efek antioksidan lainnya terutama antioksidan agen pemblokir. 

Contoh : Vitamin C 0.01 ‐ 0.05 %

Asam sitrat 0.005  – 0.01 %

Asam tartrat 0.01  – 0.02 % 

4. Pengompleks

Zat ini membentuk kompleks dengan ion‐ion logam yang mengkatalisis reaksi oksidasi sehingga 

reaksi dapat diperlambat.

Contoh :  Garam EDTA 0.01  – 0.075 %

Selain itu

  juga

 dapat

 meningkatkan

 efektivitas

 pengawet,

 seperti

 benzalkonium

 klorida

 dengan

 EDTA, serta untu   so u i isasi, misa  :

Kofein  +  Na. benzoate

Teofilin  +  Etilendiamin

Kinin  +  Antipirin

atatan :

Natrium meta

 bisulfit

 larutan

 bersifat

 asam,

 Natrium

 bisulfit

 biasa

 digunakan

 untuk

 injeksi

 

epineprin,  juga digunakan untuk larutan dengan pH sedang, Na sulfit biasa digunakan untuk 

sediaan pH basa (TPC, 1994, Hal 100)

Zat antio si an yang  arut  ema   BHA  an BHT 0,005 % ‐ 0,02 %  iguna an untu   pe arut 

minyak  ( blocking agent )

Page 37: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 37/47

Bagaimana menghasilkan produk yang

Page 38: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 38/47

Bagaimana menghasilkan produk yang

steril ?

Terminal sterilization• Wadah produk diisi dan di seal

 Aseptic processing

• Produk obat, wadah, penutup

kualitas tinggi yang didesainuntuk meminimalkan

kontaminasi, tetapi tidak

sterilisasi terpisah, kemudiaandiproses bersama.

• Karena tidak ada prosesmenjamin sterilitas.

• Pada wadah akhir dari proses ,sediaan ini kemudian

sterilisasi akhir pada sediaan,maka akan menjadi kritisbahwa produk obat dan wadah

a u an s er sas erupasterilisasi panas atau uap.

 

lingkungan yang sangatmenjamin sterilitasnya.

Page 39: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 39/47

 

SterileDrug

z o   o   u   o   w   o o  

Page 40: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 40/47

 Aseptic ProcessingDrug

Product

Sterilization Process

Sterile 

Drug

Product

Container Sterilization Process

Sterile

Container 

Sterilizatio Sterile

 AsepticProcessing

ter eFinal

Product

n Process Closure

Excipient Sterilization Process

SterileExcipient

Can use multiple sterilization processes each optimized for the individual component

Page 41: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 41/47

s n ect on e cacy

• u a y, e cacy m a ons o

disinfectant agents and proceduress ou e assesse .

• The disinfection program shouldinclude the use of a sporicidal agent

used according to a written schedule

and when environmental data suggestspresence of spore forming agents

(Baccilus spp.).

Page 42: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 42/47

Manufacturing Environment

Classification of Clean Areas 

 – Comparison of classifications

WHO GMP US 209E US Customary ISO/TC (209)ISO 14644

EEC GMP

Grade A M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade AGrade B M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade B

Grade C M 5.5 Class 10 000 ISO 7 Grade C

Grade D M 6.5 Class 100 000 ISO 8 Grade D

Table 1

42

Page 43: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 43/47

Manufacturing Environment

Classification of Clean Areas

 – Classified in terms of airborne particles (Table

2)Grade At rest In operation

maximum permitted number of particles/m3

0.5 - 5.0 µm > 5 µm 0.5 - 5.0 µm > 5 µ

 A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 not defined not defined

“ At rest” - production equipment installed and operating

“ In operation” - Installed equipment functioning in defined

43

 

Page 44: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 44/47

Manufacturing Environment44

Four grades of clean areas:• Grade D (equivalent to Class 100,000, ISO 8):

 – Area bersih untuk melakukan tahapan yang tidak terlalukritis pada proses pembuatan obat dengan cara aseptik, co :

penanganan komponen setelah pencucian (ampul, vial)

• Grade C (equivalent to Class 10,000, ISO 7):

 –

pada proses pembuatan aseptis, co : menyiapkan larutan

yang akan disaring.

  ,

 – Lingkungan yang digunakan untuk latar belakang Grade A

zone, co. Area bersih dimana LAF berada.

Manufacture of sterile medicines –Advanced

workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing,

November 2009

Page 45: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 45/47

Manufacturing Environment45

• Grade A (equivalent to Class 100 (US Federal Standard, - :

 – Zona lokal yang digunakan untuk operasional proses aseptis yangberesiko tinggi, co : pengisian produk, stopper bowls, prosespem u aan v a , penanganan mater a ster e, aseptic connections,transfer of partially stoppered containers to be lyophilized.

 – Biasanya dilakukan dibawah LAF.• Each grade of cleanroom has specifications for viable and

non-viable particles

 – -

2)

Manufacture of sterile medicines Advanced

workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing,

November 2009

Page 46: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 46/47

Manufacturing Environment

• Limits for viable particles (microbiological

Grade Air sample(CFU/m3) Settle plates (90mmdiameter)(CFU/4hours)

Contact plates(55mmdiameter)

Glove print(5 fingers)(CFU/glove)

p a e

 A < 3 < 3 < 3 < 3B 10 5 5 5

C 100 50 25 -- 

Table 3

 – These are average values

 – Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours• Values are for guidance only - not intended to represent specifications

• Levels (limits) of detection of microbiological contamination should be

Manufacture of sterile medicines –

 Advanced workshop for SFDA GMPinspectors - Nanjing, November 2009

46

esta s e or a ert an act on purposes an or mon tor ng tren s o a r

quality in the facility

Page 47: 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

8/10/2019 9 Preformulasi Dan Formulasi Sediaan Parenteral1_ Pak Budi

http://slidepdf.com/reader/full/9-preformulasi-dan-formulasi-sediaan-parenteral1-pak-budi 47/47