KETUBAN PECAH DINI PADA KEHAMILAN PRETERMMuhammad AlamsyahSub Bagian Fetomaternal Bagian Obstetri Dan GinekologiFK Universitas Padjadjaran / RS Dr Hasan Sadikin Bandung2009

Latar BelakangKetuban pecah dini (KPD) pecahnya selaput amnion sebelum onset persalinan dimulai/adanya kontraksi uterus teraturSebagian besar terjadi pada kehamilan cukup bulan Insidensi : 5 -15%Setelah KPD umumnya diikuti persalinan 95% persalinan terjadi dalam 24 jam setelah KPD

Pendahuluan

Preterm Ketuban Pecah DiniPKPDKPD Daftar IstilahKetuban Pecah DiniPecahnya selaput ketuban secara spontan sebelum kehamilan 37 minggu dan sebelum terjadinya proses persalinanAngka kejadian 1-8 % pada kehamilan aterm, preterm dan midtrimesterPeriode Laten (waktu pecahnya selaput ketuban onset kontraksi uterus teratur persalinan) *

Usia KehamilanPeriode Laten 20-26 minggu12 hari32-34 minggu4 hari

Penyebab utama : *

132Persalinan prematurKematian ibu & perinatal Infeksi Komplikasi KPD

Selaput ketuban 5 lapisan yang terpisahRata-rata tebalnya 0,08-0,12 mm Tidak mengandung pembuluh darah dan sarafKebutuhan nutrisi melalui cairan ketuban*

Struktur selaput ketubanSatu lapisan sel dg intiLapisan paling dalam, terdekat dg janin : epitel amnion

Gambar 2.1 Struktur Selaput Amnion Sumber : Forgas et al.1

Kolagen interstitial (tipe I dan III) mendominasi dan membentuk kumparan paralel menjaga integritas mekanik dari selaput ketuban. Kolagen tipe V dan VI membentuk hubungan dengan filamentosa antara kolagen interstitial dengan epitel membran basalis. Tidak ada hubungan interposisi antara substansi amorf dasar dan fibrin-fibrin kolagen dalam jaringan ikat selaput ketuban pada saat kehamilan atermMensekresi : kolagen tipe III dan IV serta glikoprotein nonkolegenus (laminin, nidogen, dan fibronektin)Membentuk membran basalisMembentuk rangka fibrosa utama selaput ketuban. *

Lapisan paling tebal Terdiri mesenkim dan makrofag dalam matriks ekstraselular.Kolagen padat lapisan ini membentuk hubungan yang longgar dengan pulau-pulau glikoprotein nonkolagen.Di antara selaput ketuban dan korionSeperti busa pada preparat histologis karena banyak mengandung proteoglikan dan glikoproteinMengandung jaringan nonfibrin pada sebagian besar kolagen tipe IIIMenyerap stres fisik menempatkan selaput ketuban ke arah sisi korion maternal Selaput ketuban > tipis (4 kali) daripada korion memiliki kekuatan regangan yang lebih besar. *

Korion kutub-kutubnya mengarah desidua maternal vili trofoblas dalam jaringan korion pada sisi yang berlawanan dari selaput ketuban (bebas dari plasenta) regresi, dengan bertambahnya usia kehamilan Di bawah lapisan sitotrofoblas (lebih dekat dengan janin) adalah membran basalis dan jaringan ikat korionik yang kaya akan fibrin-fibrin kolagen.

*

Kontraksi uterus Tegangan Berulang-ulangKelemahan MembranSelaput ketuban pecah ZONA RESTRIKSIDaerah di sisi dekat ruptur Jaringan padat, fibroblas, dan lapisan spongiosaDaerah pembengkakan dan kerusakan fibrin jaringan kolagen *

Sintesis DegradasiKomponen matriks ekstraselular~Kekuatan regangan dapat terpeliharaKolagen amnion interstisialTipe I Tipe IIIDihasilkan di sel mesenkim Komponen struktural penting untuk mempertahankan kekuatan membran*

PATOGENESIS PKPD apoptosis komponen seluler membran fetus kenaikan protease selaput dan cairan amnion(Casey dan MacDonald, 1996). Kandungan kolagenStruktur kolagen yang berubahPeningkatan ekspresi kolagenolitik KPD~*

ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam cairan amnion pada kehamilan dengan PKPD MMP-2MMP-3 MMP-9 *

*Infeksi Intrauterin Penyebab ?Akibat? KPDKoloni Saluran Genital Streptococcus group BChlamydia trachomatisNeisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalisMobiluncus spMikoplasma genitalMeningkatkan risiko PKPD

FAKTOR-FAKTOR PENYEBAB KPDInfeksiApoptosisHormonal Distensi uterus

Sitokin & tumor necrosis factor selaput amnion tipis Prostaglandin F2 & E2 perangsangan otot rahim kontraksi uterus selaput amnion teregang tipisInfeksiKPD

*InfeksiPrematur Ketuban Pecah DiniStreptococcus group BStaphylococcus aureusTrichomonas vaginalis, dllProteasekadar kolagen Menurunkan Melemahkan selaput ketubanNetrofil PMN dan makrofag infeksi INFEKSI BAKTERI Respons inflamasi Sitokin (IL-1 dan TNF-)Matrix metalloproteinase (MMP)ProstaglandinMMP-1 dan MMP-3 pada sel-sel korion

*InfeksiPrematur Ketuban Pecah DiniInfeksi bakteri Prostaglandin E2Iritabilitas Uterin Kolagen Selaput KetubanAsam ArakidonatRespon inflamasi ibu Membran Fosfolipid Selaput Ketuban SITOKIN SEL-SEL KORIONCOX II sintesis kolagen pada selaput ketuban MMP-1 dan MMP-3 fibroblas manusia.GlukokortikoidMenekan

*~ Kematian sel terprogramBerperan penting dalam pertumbuhan dan perkembangan sel mamalia. Cara membersihkan sel yang rusak di dalam tubuh mamalia. Perubahan genetik yang melibatkan sel dan jaringan menghasilkan apoptosis yang berlebihanInteraksi sinyal penginduksi dengan set (induction)Transduksi biokimia sinyal di dalam set yang mematikan (the death signs) Pelaksanaan apoptosis (execution)PROSES APOPTOSIS

Memegang peranan penting dalam perkembangan dan pemeliharaan homeostasis sel (Shahib MN, 2008)Perubahan pada apoptosis : berkerutnya sel (cell shrinkage), kondensasi kromosom, dan pemotongan DNASelaput amnion dan korion manusia yang mengalami KPD lebih banyak mengalami apoptosis dibanding non KPD (Parry , 2008)Tikus, saat mendekati persalinan didapatkan sel epitel selaput ketuban banyak mengalami apoptosisApoptosis diatur secara genetikPerubahan genetik atau polimorfisme gen sering menghasilkan apoptosis yang berlebihan

Apoptosis = kematian sel.

Proses ApoptosisSumber : Gougeon ML, 2005

PROSES APOPTOSISSumber : Gougeon ML, 2005

JALUR EKSRINSIK DAN INTRINSIK APOPTOSISSumber : Kumar V, 2005

*Prostaglandin E2Ekspresi MMP-1 dalam selaput ketubanIritabilitas uterin kolagen selaput ketuban Sintesis kolagen pada selaput ketuban MMP-1 dan MMP-3 fibroblas manusia.Interleukin-8Diproduksi oleh sel amnion dan korionZat kemotaktik bagi netrofil dan meningkatkan ekspresi kolagenase

*Persalinan PretermPKPD

Usia KehamilanPeriode Laten 16-20 minggu16 hari 20-26 minggu12 hari32-34 minggu4 hari37-40 minggu1 hari

*AnamnesisKeluar cairan tiba-tiba dengan pancaran terus menerus. Kontraksi uterusPerdarahan pervaginamBaru saja berhubungan seksualDemamPenting pastikan kapan taksiran persalinan1. Melihat cairan amnion dalam vagina 2. Uji nitrazin3. Uji pakis4. Uji penguapan5. Ultrasonografi6. Intraamniotic fluorescen7. Amnioskopi.8. Uji diaminoksidase9. Fetal Fibronectin10. Uji alfa fetoprotein.Uji Diagnosis KPD

*Bagian janin belum terfiksasi pada pelvis sehingga kemungkinan prolaps dan terjepitnya tali pusat Proses persalinan akan segera terjadi bila kehamilan telah mendekati atau telah aterm. Bila persalinan tertunda 24 jam atau lebih setelah pecah ketuban infeksi intrauterin lebih tinggi.

*Pengukuran pH cairan vagpH sekresi vagina normal 4,5-5,5, pH cairan amnion 7,0-7,5. Indikator nitrazine Kertas tes pewarna yang dibandingkan tabel warna standar. PH > 6,5 pecah ketuban. false positif ada darah, semen, atau vaginosis bakterial false negatif bila cairan yang diperiksa terlalu sedikit ( ACOG, 2000). Arborisasi atau ferning cairan vaginaMenandakan cairan amnion, bukan cairan dari serviks. Cairan amnion mengkristal seperti bentuk pakis (fernlike) karena adanya NaCl, protein dan karbohidrat dalam cairan tersebut. Pemeriksaan alfa-fetoprotein pada vagina (Yamaha etc, 1998). Penyuntikan pewarna, Evans blue, methylene blue, indigo carmin, atau fluorescein ke dalam kantung amnion melalui amniosentesis per abdominal

*Cairan amnion dari vagina, atau Cairan jernih dari kanalis servikalis,atau KeduanyaMenilai volume cairan amnionMenentukan bagian terbawah janin Menentukan usia kehamilan bila tidak terdeteksi sebelumnya. InspekuloUltrasonografi PenangananTerminasi kehamilan, atau menunggu persalinan spontan Tentukan pemberian antibiotik, kortikosteroid atau keduanya.

*Perkirakan pembukaan dan pendataran serviks pemeriksaan inspekulo sterilKehamilan < 34 minggu Observasi di Ruang Bersalin (bila tidak ada indikasi ibu / indikasi janin terminasiAntibiotik parenteral spektrum luas mencegah chorioamnionitis. Monitor Denyut jantung bayi dan kontraksi uterus penekanan tali pusat, gawat janin dan tanda-tanda persalinan.Kehamilan < 32 minggu betamethasone (2 dosis 12 mg IM setiap 24 jam) atau dexamethasone (4 dosis 5 mg IM setiap 12 jam).Bila fetus baik dirawat ruang rawat antepartum monitor tanda-tanda persalinan, infeksi atau bahaya pada bayi.Kehamilan 34 minggu /> bila tidak terjadi tanda-tanda persalinan induksi persalinan bila tidak ada kontraindikasi. Seksio sesarea indikasi obstetriSelama induksi antibiotik parenteral mencegah infeksi -streptococcus

*< Kehamilan 30-32 minggu asumsi viabilitas janin dan tidak terdapat bukti infeksi intraamnionAntara kehamilan 32-34 minggu masih kontroversial> Kehamilan 34 minggu tidak direkomendasikan, kecuali jika imaturitas paru janin dengan amniosentesisPemberian berulang tidak direkomendasikan penurunan berat badan lahir bayi, lingkar kepala, dan panjang badan janin.Rekomendasi National Institutes of Health

*Menurunkan infeksi neonatal Memperpanjang periode laten. METAANALISISEndometritis postpartumKorioamnionitisSepsis neonatalPneumonia neonatalHemoragi intraventrikular(National Instituteof Child Health and Human Development)Intravena ampisilin 2 g + eritromisin 250 mg setiap 6 jam selama 48 jam amoksisilin 250 mg + eritromisin 333 mg setiap 8 jam selama 5 hariBertahan hamil selama 3 minggu

*

*MAKACIH..... YAAAA

APOPTOSIS YANG DIRANGSANG OLEH GEN P53Sumber ; Gougeon ML, 2005APOPTOSIS

Proses apoptosis dipengaruhi oleh sinyal yang berasal dari protein ekstraselular dan intraselularFaktor intraselular diperankan oleh p53Fungsi normal protein p53 adalah sebagai penjaga genom (guardian of the genome)p53 rendah penjaga sel, p53 tinggi apoptosisP53 mengaktifkan kaspase-3 kematian selLokasi gen p53 : kromosom 17p131Apoptosis dipengaruhi oleh genetik protein dalam sel p53 ikut dipengaruhi genetik

Gen p53

Ekspresi gen p53 berlebihan jumlah protein p53 berlebihan apoptosis yang berlebihanEkspresi gen p53 byk diteliti pada berbagai macam penyakit.Penyakit keganasan dan infeksi, ekspresi gen p53 meningkatPeningkatan ekspresi gen ini tidak terjadi pada semua struktur nukleotida, tetapi pada beberapa susunan nukleotida (kodon)Pada gen p53 tjd bbrp kodon yg byk mengalami perubahan (hotspots codon), kodon 72, 175, 248, 273, dan 281Karakteristik individu yg mempengaruhi ekspresi gen p53 : status gizi, gaya hidup, infeksi, dan trauma

Puasa (menurunkan BB) ekspresi gen p53 menurunInfeksi ekspresi gen p53 meningkat = beratnya infeksiTikus percobaan BB janin yang dikandungnya X ekspresi gen p53, dimana semakin berat janin yang dikandungnya, semakin rendah ekspresi gen p53Sistim reproduksi wanita terjadi perbedaan ekspresi gen p53 antara yang terinfeksi dg tidak yang banyak terlihat pd struktur kodon 72 dg kode protein arginin (p53 Arg72)

Bagaimana perbedaan ekspresi gen p53 Arg72 antara hamil dg KPD den tidak serta dan faktor-faktor yang mempengaruhi ekspresinya tersebut perlu untuk diteliti

Penelitian patofisiologi KPD telah banyak , tetapi belum ada yang dapat menerangkan dg pasti proses molekuler yang terjadi pada sel selaput pamnion yang mengalami KPD sehubungan dengan pola ekspresi gen p53 Arg72 pada proses apoptosis dan faktor-faktor yang mempengaruhi ekspresinya . Dg mengetahui jalur intrinsik apoptosis yg diperankan gen p53 Arg72 pada selaput amnion yang mengalami KPDMengetahui patofisiologi, diagnosis dan strategi pengobatan, serta pencegahan KPD.

STRUKTUR

GEN

p53P53Arg72

**