8 Metabolismul proteinelor

Embed Size (px)

Text of 8 Metabolismul proteinelor

  • Metabolismul proteinelor

  • Metabolismul proteinelor

  • Digestia i absorbia proteinelor

    Majoritatea compuilor cu azot ingerai de om sunt proteine. Atunci cnd discutm digestia proteinelor, implicit discutm i digestia compuilor cu azot. Moleculele proteice intacte nu pot fi absorbite ca atare prin tractul gastro-intestinal la animalele adulte, dect n cazuri excepionale i foarte rare. Pentru a putea fi absorbite proteinele sunt hidrolizate la structuri cu molecule mai mici de aminoacizi sau peptide mici. Cu toate c proteinele au structuri complexe, ele sunt formate de un numr redus de aminoacizi (cca. 20) diferii, legai ntre ei prin legturi peptidice.

  • Legtura peptidic se rupe uor conducnd la un amestec de aminoacizi liberi. Teoretic, o singur enzim specific poate asigura scindarea legturilor peptidice i deci digestia proteinelor. n realitate situaia este mai complex, deoarece enzimele digestive prezint a mare specificitate pentru localizarea respectivei polipeptide, localizarea punctului de hidroliz i natura aminoacizilor, care intervin n legtura peptidic respectiv.Cu toate c n alimentaie exist n mod obinuit milioane de proteine, el pot fi digerate de un numr redus de enzime proteolitice, ce pot fi clasificate n 2 mari grupe: exopeptidaze i endopeptidaze.

  • Exopeptidazele au rolul de a ndeprta un aminoacid de la captul lanului prin hidroliza unei legturi peptidice cu obinerea unui aminoacid i a unei polipeptide cu un aminoacid mai puin n molecul. De exemplu: carboxipeptidaza, aminopeptidaza, dipeptidaza, tripeptidaza.Endopeptidazele au rolul de a hidroliza n general legturi peptidice din interiorul lanului, dnd natere unor lanuri polipeptidice mai mici. De exemplu: pepsina, tripsina, chimotripsina, elastina.Proteinele care ajung n tractul digestiv sufer aciunea diferitelor enzime degradndu-se pn la stadiul de aminoacizi, care la rndul lor sunt apoi catabolizai pe ci diferite.

  • O enzim deosebit de important pentru laboratorul clinic, din categoria N-aminoacidpetidazelor este LAP (leucinaminopeptidaza). Nivelul acestei enzime crete mult i specific n afeciunile cilor biliare, dar rmne nemodificat n leziunile parenchimului hepatic. Deasemenea are valoare n diagnosticul diferenial al icterului mecanic fa de cel hepatocelular i cel hemolitic. n ultimele 2 forme de icter, nivelul rmne cel normal.

  • Schema degradrii proteinelor

  • Metabolismul intermediar al aminoacizilor

    Aminoacizii sunt:substanele cele mai importante ale metabolismului azotului n organismele heterotrofe. servesc ca surs de energie n special prin intermediul oxidrii scheletului hidrocarbonat.Metabolismul aminoacizilor se gsete ntr-o stare dinamic, la fel ca i cel al hidrailor de carbon i al lipidelor.

  • Metabolismul aminoacizilor include cteva probleme de interes medical:

    sinteza i degradarea proteinelor conversia scheletului hidrocarbonat al aminoacizilor n intermediari amfibolici sinteza ureei formarea unor compui fiziologici activi adrenalina, noradrenalina, DOPA, dopamina, serotonina, acidul--aminobutiric sau GABA, tirozina, creatina, creatinina, nucleul heminic, bazele purinice.

  • Catabolismul N-aminoacidic

    Cei cca 20 de aminoacizi care intr n structura proteinelor prezint mecanisme: specifice comune de metabolizareCile comune de degradare se refer -gruprilor funcionale, aminice i carboxilice-catenelor ternare, care n aceste etape trec prin transformri comune.

  • Principalele mecanisme generale de transformare ale aminoacizilor sunt:transaminareadecarboxilareadezaminarea aminoacizilor

  • Transaminarea

    n cel puin 12 aminoacizi gruparea -aminic este ndeprtat enzimatic prin transaminare. n aceste reacii, gruparea -aminic este transferat pe atomul de carbon al unui cetoacid, care, de obicei este acidul cetoglutaric cu formarea cetoacidului analog aminoacidului iniial i a acidului L-glutamic.

  • Enzimele care catalizeaz acest tip de reacii se numesc aminotransferaze sau transaminaze.

    Cele mai multe transaminaze folosesc ca acceptor de grupare aminic -cetoglutaratul, fiind astfel specifice pentru substratul -cetoglutarat-L-glutamat.

    Specificitatea pentru donorul de grupri aminice este mai puin strict, dect cea pentru acceptorul de grupri aminice.

  • Totui, enzimele manifest anumite preferine i astfel anumii aminoacizi sunt transaminai mai rapid dect alii. De exemplu: aspartat transaminaza catalizeaz reacia dintre acid aspartic i acid -cetoglutaric cu formare de acid oxalilacetic i acid L-glutamic.Aceast enzim are activitate mai mare atunci cnd donorul de grupri aminice este acidul L-aspartic, dar poate fi folosit i pentru ali aminoacizi ca i donori.

  • esuturile animale mai conin pe lng aspartat-transaminaz i alte transaminze, ce folosesc tot -cetoglutaratul ca acceptor de grupri aminice ca : alanin-transaminaza leucin-transaminaza, tirozin-transaminaza ce catalizeaz urmtoarele reacii:

  • Reaciile de transaminare sunt uor reversibile, ele se pot desfura n ambele direcii.

    Glutamatul, produsul final al majoritii transaminrilor, cedeaz apoi gruparea aminic ntr-o serie de reacii final, ce duc la formarea compuilor azotai de excreie.

    Transaminazele se gsesc n: - mitocondrii - citosolul celulelor eucariote.

  • La mamifere, aspartat transaminaza din citosol catalizeaz reaciile de transaminare a diferiilor aminoacizi cu formarea glutamatului.

    Glutamatul format intr apoi n matricea mitocondrial, printr-un sistem specific de transport prin membran.

    Aici, glutamatul este fie dezaminat direct, fie cedeaz gruparea aminic oxalilacetatului, ntr-o reacie catalizat de aspartat transaminaza mitocondrial, cu formarea aspartatului, donorul imediat de grupri aminice n sinteza ureei.

  • Transaminazele au drept coenzim piridoxalfosfatul, care poate fixa aminoacidul formnd o cetimin sau baza Schiff, cu urmtoarea structur:

  • Hidrogenul de la C este eliberat ca proton, ceea ce conduce la restructurarea moleculei, cu deplasarea dublei legturi i a centrului nucleofil la C unde se fixeaz protonul. Acest produs este tot o baz Schiff, care prin hidroliz elibereaz un cetoacid i piridoxalfosfatul, care reintr ntr-un nou ciclu de reacii.

  • Procesul are loc n felul urmtor:

  • Piridoxal-fosfatul, legat foarte strns, dar nu covalent de proteina enzimatic este transportorul de grupri aminice.

    n cursul ciclului su catalitic el sufer tranziii reversibile ntre forma sa liber de aldehid (piridoxal-fosfatul) i forma sa aminat (piridoamin-fosfatul).

    Schema complet cu cei doi timpi ai procesului de transaminare este urmtoarea:

  • 1

    2

  • Piridoxal-fosfatul format poate s reintre ntr-un nou ciclu de transformri.

    Reacia de transaminare este un exemplu de dubl dislocare, cu cinetica ping-pong corepsunztoare.

    n enzima liber, piridoxal-fosfatul se leag de proteina enzimatic nu numai prin azotul din ciclu, ci i prin formarea unei baze Schiff cu gruparea -amino a unei lizine din protein.

  • Aminoacidul substrat disloc gruparea lizil--amino din legtura cu piridoxal-fosfatul, formnd o aldimin substrat-piridoxal fosfat.Acidul glutamic, drept colector universal de grupri aminice joac un rol central n metabolismul aminoacizilor din dou puncte de vedere. -Acesta- poate prelua direct sau indirect gruprile aminice de la majoritatea aminoacizilor -poate regenera, prin dezaminarea oxidativ acidul -cetoglutaric, care devine apt s accepte gruprile aminice.

  • Exemplu:

  • Dezaminarea oxidativ

    Glutamatul format sub aciunea transaminazelor poate fi rapid dezaminat oxidativ sub aciunea glutamat dehidrogenazei, o piridin-enzim prezent att n citosol, ct i n mitocondriile hepatocitului.

  • Gruprile aminice colectate de la diferii aminoacizi de ctre glutamat sunt descrcate sub form de ioni de NH4+ . n aceast reacie are loc i o dehidrogenare. Se presupune c dehidrogenarea glutamatului are loc n dou etape: n prima etap se formeaz -iminoglutaratul, care n a 2-etap este hidrolizat la cetoacid.

  • Enzima care catalizeaz aceast reacie se numete L-glutamat dehidrogenaza.

    -poate folosi ca acceptor de electroni att NAD+ ct i NADP+, preferat fiind NAD+ NADH ul format este oxidat n lanul transportor de electroni.

    - are un rol cheie n dezaminarea aminoacizilor-enzim allosteric- nhibat -ATP -GTP -NADH -stimulat - ADP -GDP.

  • Multe organisme conin aminoacid oxidaze flavin-dependente, care i ele catalizeaz dezaminarea oxidativ a aminoacizilor.

    L-aminoacid oxidaza este specific pentru dezaminarea L-aminoacizilor i catalizeaz reacia:

  • L-aminoacidoxidaza are ca grupare prostetic FMN strns legat de proteina enzimatic. Se gsete n reticulul endoplasmatic - ficat -rinichi. D-aminoacid oxidaza, prezent n ficat i rinichi, care oxideaza D-aminoacizii la -cetoacizii corespunztori.

  • Rolul D-aminoacidoxidazei este de a iniia degradarea D-aminoacizii provenii din degradarea enzimatic a peptidoglicanilor din pereii celulari ai bacteriilor intestinale, care conin acid D-glutamic i ali D-aminoacizi.Formele reduse al L- i D-aminoacidoxidazelor pot reaciona direct cu O2 formnd H2O2 i regenernd enzimele sub forma lor oxidat.

  • Apa oxigenat format este descompus de catalaz la ap i oxigen molecular.

    n celulele eucariote, L-i D-aminoacidoxidazele precum i uratoxidaza sunt localizate n microcorpi. Tot n aceste organite se gsete i catalza. Din acest motiv organitele repective se mai numesc i peroxizomi.

  • Decarboxilarea aminoacizilor

    Un alt mecanism de degradare a aminoacizilor l constituie decarboxilarea sub aciunea aminoacid-decarboxilazelor, a cror coenzim este piridoxal-fosfatul. n urma procesului de decarboxilare se formeaz aminele primare corespunztoare, numite i amine biogene.

  • Pentru ca reacia s aib loc, i n acest se formeaz o baz Schiff ntre aminoacid i piridoxal-fosfat.

    Deplasrile electronilor spre N piridinic labilizeaz legtura dintre C i gruparea carboxilic.

    Are loc eliberarea unei molecule de CO2 urmat de hidroliza bazei Schiff astfel rezultate.

    Din hidroliz rezult piridoxalfosfatul i se pune n libertate amina respectiv.

  • Mecanismul reaciei este urmtorul:

  • Exemple de reacii de decarboxilare:

  • Din decarboxilarea histidinei, triptofanului, 5-hidroxitriptofanului, tirozinei rezult histamina, triptamina, serotonina i tiramina cu rol de hormoni tisulari.

    Din decarboxilarea treoninei, cisteinei i acidului aspartic rezult propanolamina, cisteamina, -alanina, care intr n structura cobalaminei i CoA.

    Din decarboxilarea acidului glutamic se formeaz acidul -aminobutiric, important pentru metabolismul esutului nervosDin decarboxilarea aminoacizilor bazici ca: lizina, ornitina, arginina rezult cadaverina, putresceina, care sunt produi de putrefacie.

  • Metabolismul amoniacului

    Formarea i eliminarea amoniacului

    n afara amoniacului care apare n esuturi ca rezultat al metabolismului aminoacizilor (dezaminarea oxidativ), o cantitate considerabil se mai formeaz din proteinele alimentare sub aciunea bacteriilor intestinale i din ureea prezent n lichidele secretate din tractul gastro-intestinal.

    Acest amoniac este absorbit din intestin n sngele portal venos, care conine cantiti mai mari de amoniac dect sngele sistemic.

    n condiii normale, ficatul ndeprteaz prompt amoniacul din sngele portal, astfel nct sngele ce prsete ficatul, este n mod virtual liber de amoniac.

  • Acest lucru este esenial deoarece cantiti mici de amoniac sunt toxice pentru sistemul nervos (normal n snge se gsesc 10-20g NH3 /100ml).

    Simptomele intoxicaiei cu amoniac sunt rezultatul unei slbiri ale funciilor creierului i se manifest prin:grea vrsturiletargieataxieconvulsiiiar n cazuri mai grave com prin hiperamoniemie (cc 100g NH3 /100 ml) i chiar moartea.

  • Aceste simptome sunt asemntoare comei hepatice, cnd nivelul amoniacului din ficat i probabil din creier este foarte crescut.

    Intoxicaia cu amoniac pare s fie un factor etiologic n coma hepatic.

    Simptome asemntoare apar i n hepatomegalie i n general, cnd funciile hepatice sunt puternic alterate, deoarece ficatul este sediul transformrii amoniacului n uree.

  • Mecanismul prin care amoniacul i exercit efectul asupra creierului nu se cunoate nc.

    Se presupune c se datorete descreterii formrii de ATP pe calea ciclului citric din cauza transformrii unei cantiti excesive de -cetoglutarat n glutamat i glutamin.

    Nivelul acestor metabolii, la fel ca i a amoniacului este crescut n creier n decursul intoxicaiei cu amoniac.

  • Alterri ale proceselor de transmisie neural datorit unor formri excesive de acid -aminobutiric (GABA) din glutamat pot fi, deasemenea implicate.

    Coninutul de amoniac din sngele din venele renale, mai mare dect n arterele renale, indic faptul c amoniacul este produs n rinichi i apoi trece n snge.

    Excreia n urin a amoniacului produs n celulele tubilor renali constituie cel mai semnificativ aspect al metabolismului amoniacului renal.

  • Producerea de amoniac este un mecanism important al tubilor renali, de reglare a balanei acido-bazice i conservare de cationi, fiind foarte crescut n acidoza metabolic i sczut n alcaloz.

    Amoniacul produs la nivelul rinichilor deriv din aminoacizii intracelulari i n special din glutamin.

  • Eliberarea de amoniac este catalizat de glutaminaza renal, conform reaciei:

  • Amoniacul poate fi excretat sub form de sruri de amoniu.

    Marea majoritate este excretat sub form de uree, care se formeaz n ciclul ureogenetic.

    Practic amoniacul format n esuturi, dar prezent n sngele periferic n urme, este ndeprtat rapid din circulaie sub form de glutamin i uree.

  • Formarea de glutamin este catalizat de glutamin-sintetaz, enzim prezent n cantiti mari n esutul renal.

  • La animale, plante i microbi exist o reacie catalizat de L-asparaginaz, analoag celei catalizate de glutaminaz la om.

    Asparaginaza i glutaminaza sunt utilizate ca ageni antitumorali, deoarece tumorile necesit cantiti mari de acid aspartic i acid glutamic.

  • calea major de ndeprtare a amoniacului la nivelul creierului este formarea glutaminei n ficat calea major o constituie transformarea n uree.

    Un adult cu o activitate normal, moderat excret zilnic 16,5g azot. - 95% se elimin prin rinichi - 5% este stocat i apoi eliminat prin fecale. Ureea constituie 80-90% din azotul excretat.

    Interconversia amoniacului i a glutaminei, catalizat de glutaminsintetaz i glutaminaz, poate fi prezentat schematic astfel:

  • Ciclul ureogenetic

    n cursul reaciilor ce alctuiesc un ciclu complet dintr-un mol de amoniac rezult un mol de uree i se consum 3 moli de ATP.

    Reaciile succesive sunt catalizate de 5 enzime.

  • Carbamoil sintetaza prezent n mitocondriile hepatice ale organismelor ureotelice, inclusiv organismul uman, catalizeaz sinteza carbamoilfosfatului cu consum de 2 moli de ATP.

  • Ornitincarbamoilaza se gsete n mitocondriile hepatice i catalizeaz reacia de sintez a citrulinei, pentru care are o mare specificitate.

  • citrulina n prezen de argininosuccinat-sintetaza formeaz argininosuccinatul.

  • argininosuccinaza, prezent n esutul hepatic i renal al mamiferelor catalizeaz reacia de scindare a argininosuccinatului n arginin i acid fumaric, care intr n ciclul citric.

  • n continuare acidul fumaric intr n ciclul citric i va suferi o transformare obinuit, adic n prezen de fumaraz trece n acid malic, care la rndul su sub aciunea malatdehidrogenazei trece n oxalilacetat.

  • Oxalilacetatul intr ntr-o reacie de transaminare la care particip acidul glutamic i transaminaza glutamico-oxalacetic(GOT), formnd acidul aspartic.

  • Deasemenea arginina format este scindat de arginaz (enzim prezent n ficatul tuturor organismelor ureotelice) la ornitin i uree. Arginaza se gsete n cantiti mici rinichi creier glanda mamar, esut testicular piele. Enzima poate fi nhibat competitiv de ornitin i lizin.

  • Ornitina rezultat poate s reia un nou ciclu, iar ureea format este excretat urinar.

  • Ciclul ureogenetic este o cale metabolic foarte costisitoare pentru organism, deoarece pentru fiecare molecul de uree ce se formeaz se consum 3 legturi macroergice.

    Cantitatea de uree excretat de un adult normal prin urin este de 25-30g n 24 de ore.

    Aceast cantitate reprezint 90% din substanele azotate i variaz proporional cu cantitatea de protein ingerat.

  • n condiii normale excreia de amoniac reprezint numai de 2,5-4,5% din totalul azotului urinar.Excreia amoniacului reprezint o funcie important n meninerea balanei acido-bazice. Amoniacul se formeaz la nivelul rinichilor unde se combin cu ionii de hidrogen formnd ioni de amoniu.Coninutul su crete n acidoz i scade n alcaloz.Ureogeneza este un proces semiciclic deoarece ornitina consumat n reacia 2 este regsit n ultima reacie.

  • Boli metabolice legate de dereglri aprute n ciclul ureogenetic

    Lipsa uneia dintre enzimele care intervin n ciclul ureogenetic determin apariia unor afeciuni, care toate sunt cauzate de intoxicaia cu amoniac. Acesta nu se mai poate transforma n uree, produs netoxic care se elimin.

    Deficitul de carbamoilfosfatsintetaz este probabil ereditar i cauzeaz hiperamoniemia de tip I.

    Deficitul de transcarbamoilaz duce la apariia enzimopatiilor congenitale. Boala se numete hiperamonemie de tip II. n aceste cazuri n snge, lichid cerebrospinal i urin s-au gsit cantiti mari de glutamin, iar n esuturi cantiti mari de amoniac.

    Lipsa activitii argininosuccinat-sintetazei duce la citrulinemie, o boal foarte rar. n sngele i n lichidul cerebrospinal al pacienilor se gsesc cantiti mari de citrulin, iar n urin eliminarea este masiv (1-2g citrulin/24 de ore).

  • Absena argininosuccinazei duce la argininosuccinurie. Enzima este absent n creier, ficat, rinichi, eritrocite i fibroblastele din piele.Simptomatologia se caracterizeaz prin hiperamonemie, vrsturi,letargie,com.Tratamentul const n administrarea de arginin i benzoat de sodiu.

    Absena arginazei conduce la hiperargininemie.Aceasta se caracterizeaz prin creterea nivelului de arginin n snge i n lichid cerebrospinal,eliminare urinar crescut de arginin,lizin i ornitin.Tetraplegie spastic progresiv i retardare mental.Arginaza cerebrospinal nu este ntotdeauna absent, uneori este mai sczut.Tratamentul const n dieta cu aa.eseniali (exclusiv arginin) i regim hipoproteic.

  • Utilizarea scheletului de atomi de carbon ai aminoacizilor

    Aminoacizii sunt utilizai alturi de glucide i lipide la acoperirea necesitilor energetice ale organismelor animale.

    n condiiile unei alimentaii echilibrate i n stare normal, organismul uman i procur cel mult 10% din necesarul de energie prin degradarea aminoacizilor.

    Pentru producerea de energie, scheletul de atomi de carbon al aminoacizilor este degradat oxidativ la CO2 i H2O. S-a constatat c atomii de carbon din scheletul aminoacizilor se regsesc nu numai n CO2 ci i n structura glucozei i lipidelor sintetizate endogen.

  • Aminoacizii din care se sintetizeaz glucoz se numesc glucogeni, iar cei din care se sintetizeaz lipide se numesc cetogeni.Unii aminoacizi sunt att glucogenici ct i cetogenici.

    producerea de energie sinteza de lipide i glucozsunt transformai pe ci mai simple sau mai complexe n intermediari ai ciclului Krebs sau n compui aflai n strns legtur cu acest ciclu: oxalilacetat, -cetoglutarat, succinil-CoA, fumarat, piruvat, acetil-CoA.

  • n cazul unora dintre aminoacizi exist ci specifice de trecerea spre 2 dintre compuii menionai: -triptofanul la- acetil-CoA - acetoacetil-CoA -tirozina la- fumarat - acetoacetil-CoA.

  • Schema general de metabolizare a scheletului de atomi de C ai aminoacizilor

  • Defecte n metabolizarea aminoacizilor

    n legtur cu metabolismul aminoacizilor sunt descrise mai multe afeciuni cauzate n principal de defecte la sinteza unor enzime cheie.

    Fenilcetonuria apare atunci cnd lipsete fenilalanin-hidroxilaza. Fenilalanina -nu se mai poate transforma n tirozin - se transform n- acid fenilpiruvic, - acid fenillactic -acid fenilacetic ( toxici pentru creier care se elimin parial prin urin).

  • Alcaptonuria- apare datorit absenei homogentizatoxidazei - acumularea ac.homogentizinic Aceasta duce la pigmentarea anormal a esutului conjunctiv, datorit unui pigment negru ce se formeaz la nivelul esutului conjunctiv.Albinismul- apare prin lipsa tirozinazei, enzim ce iniiaz oxidarea tirozinei pentru formarea pigmenilor melaninici. - pielea,prul i irisul sunt decolorate. -prezint o accentuat fotosensibilitate.

  • Histidinemia- apare datorit lipsei enzimei histidin-amonio-liazei. -histidina se elimin parial prin urin, parial se transform n acid imidazol-piruvic. -acestea duc la ntrzierea dezvoltrii generale i a vorbirii.Cistinuria- apare datorit unei reabsorbii tubulare defectuoase a cistinei - ceea ce determin eliminarea ei n cantiti mari prin urin. -fiind puin solubil, cistina formeaz calculi

  • Metabolismul amoniacului Formarea i eliminarea amoniacului Surs de amoniac-apare n esuturi ca rezultat al metabolismului aminoacizilor (dezaminarea oxidativ,transaminare) - din proteinele alimentare sub aciunea bacteriilor intestinale -din glutamin n rinichi prin aciunea glutaminazei. -din purine i pirimidine Acest amoniac este absorbit din intestin n sngele portal venos, care conine cantiti mai mari de amoniac dect sngele sistemic. n condiii normale, ficatul ndeprteaz prompt amoniacul din sngele portal, astfel nct sngele ce prsete ficatul, este n mod virtual liber de amoniac.

  • Acest lucru este esenial deoarece cantiti mici de amoniac sunt toxice pentru sistemul nervos (normal n snge se gsesc 10-20g NH3 /100ml).

    Simptomele intoxicaiei cu amoniac sunt rezultatul unei scderi ale funciilor creierului i se manifest prin:grea vrsturiletargieataxieconvulsiiiar n cazuri mai grave com prin hiperamoniemie (cc 100g NH3 /100 ml) i chiar moartea.

  • Aceste simptome sunt asemntoare comei hepatice, cnd nivelul amoniacului din ficat i probabil din creier este foarte crescut.

    Intoxicaia cu amoniac pare s fie un factor etiologic n coma hepatic.

    Simptome asemntoare apar i n hepatomegalie i n general, cnd funciile hepatice sunt puternic alterate, deoarece ficatul este sediul transformrii amoniacului n uree.

  • Mecanismul prin care amoniacul i exercit efectul asupra creierului nu se cunoate nc.

    Se presupune c se datorete descreterii formrii de ATP pe calea ciclului citric din cauza transformrii unei cantiti excesive de -cetoglutarat n glutamat i glutamin.

    Nivelul acestor metabolii, la fel ca i a amoniacului este crescut n creier n decursul intoxicaiei cu amoniac.

  • Alterri ale proceselor de transmisie neural datorit unor formri excesive de acid -aminobutiric (GABA) din glutamat pot fi, deasemenea implicate.

    Coninutul de amoniac din sngele din venele renale, mai mare dect n arterele renale, indic faptul c amoniacul este produs n rinichi i apoi trece n snge.

    Excreia n urin a amoniacului produs n celulele tubilor renali constituie un aspect semnificativ al metabolismului amoniacului renal.

  • Producerea de amoniac este un mecanism important al tubilor renali, de reglare a balanei acido-bazice i conservare de cationi, fiind foarte crescut n acidoza metabolic i sczut n alcaloz.

    Amoniacul produs la nivelul rinichilor deriv din aminoacizii intracelulari i n special din glutamin.

  • Eliberarea de amoniac este catalizat de glutaminaza renal, conform reaciei:

  • Amoniacul poate fi excretat sub form de sruri de amoniu.

    Marea majoritate este excretat sub form de uree, care se formeaz n ciclul ureogenetic.

    Practic amoniacul format n esuturi, dar prezent n sngele periferic n urme, este ndeprtat rapid din circulaie sub form de glutamin i uree.

  • Formarea de glutamin este catalizat de glutamin-sintetaz, enzim prezent n cantiti mari n esutul renal.

  • La animale, plante i microbi exist o reacie catalizat de L-asparaginaz, analoag celei catalizate de glutaminaz la om.

    Asparaginaza i glutaminaza sunt utilizate ca ageni antitumorali, deoarece tumorile necesit cantiti mari de acid aspartic i acid glutamic.

  • calea major de ndeprtare a amoniacului la nivelul creierului este formarea glutaminei n ficat calea major o constituie transformarea n uree.

    Un adult cu o activitate normal, moderat excret zilnic 16,5g azot. - 95% se elimin prin rinichi - 5% este stocat i apoi eliminat prin fecale. Ureea constituie 80-90% din azotul excretat.

    Interconversia amoniacului i a glutaminei, catalizat de glutaminsintetaz i glutaminaz, poate fi prezentat schematic astfel:

  • Corelaia dintre glutamat, glutamin i a-cetoglutarata-cetoglutaratglutamatglutaminNH3NH3NH3NH3glutamat+NAD++H2Oa-cetoglutaratNH3++NADHglutamatNH3+glutaminATPADPglutaminH2O+glutamatNH3+A. Glutamat dehidrogenazB. Glutamin sintetaz (ficat) C. Glutaminaz (rinichi) Din reacia de transaminareTrece n ciclul ureogenetic

  • Ciclul ureogeneticn cursul reaciilor ce alctuiesc un ciclu complet dintr-un mol de amoniac rezult un mol de uree i se consum 3 moli de ATP.

    Reaciile succesive sunt catalizate de 5 enzime.

  • Carbamoil sintetaza prezent n mitocondriile hepatice ale organismelor ureotelice, inclusiv organismul uman, catalizeaz sinteza carbamoilfosfatului cu consum de 2 moli de ATP.

  • Ornitincarbamoilaza se gsete n mitocondriile hepatice i catalizeaz reacia de sintez a citrulinei, pentru care are o mare specificitate.

  • citrulina n prezen de argininosuccinat-sintetaza formeaz argininosuccinatul.

  • argininosuccinaza, prezent n esutul hepatic i renal al mamiferelor catalizeaz reacia de scindare a argininosuccinatului n arginin i acid fumaric, care intr n ciclul citric.

  • n continuare acidul fumaric intr n ciclul citric i va suferi o transformare obinuit, adic n prezen de fumaraz trece n acid malic, care la rndul su sub aciunea malatdehidrogenazei trece n oxalilacetat.

  • Oxalilacetatul intr ntr-o reacie de transaminare la care particip acidul glutamic i transaminaza glutamico-oxalacetic(GOT), formnd acidul aspartic.

  • Deasemenea arginina format este scindat de arginaz (enzim prezent n ficatul tuturor organismelor ureotelice) la ornitin i uree. Arginaza se gsete n cantiti mici rinichi creier glanda mamar, esut testicular piele. Enzima poate fi nhibat competitiv de ornitin i lizin.

  • Ornitina rezultat poate s reia un nou ciclu, iar ureea format este excretat urinar.

  • Ciclul ureogenetic este o cale metabolic foarte costisitoare pentru organism, deoarece pentru fiecare molecul de uree ce se formeaz se consum 3 legturi macroergice.

    Cantitatea de uree excretat de un adult normal prin urin este de 25-30g n 24 de ore.

    Aceast cantitate reprezint 90% din substanele azotate i variaz proporional cu cantitatea de protein ingerat.

  • n condiii normale excreia de amoniac reprezint numai de 2,5-4,5% din totalul azotului urinar.Excreia amoniacului reprezint o funcie important n meninerea balanei acido-bazice. Amoniacul se formeaz la nivelul rinichilor unde se combin cu ionii de hidrogen formnd ioni de amoniu.Coninutul su crete n acidoz i scade n alcaloz.Ureogeneza este un proces semiciclic deoarece ornitina consumat n reacia 2 este regsit n ultima reacie.

  • Boli metabolice legate de dereglri aprute n ciclul ureogeneticLipsa uneia dintre enzimele care intervin n ciclul ureogenetic determin apariia unor afeciuni, care toate sunt cauzate de intoxicaia cu amoniac. Acesta nu se mai poate transforma n uree, produs netoxic care se elimin.

    Deficitul de carbamoilfosfatsintetaz este probabil ereditar i cauzeaz hiperamoniemia de tip I.

  • Deficitul de transcarbamoilaz duce la apariia enzimopatiilor congenitale. Boala se numete hiperamonemie de tip II. n aceste cazuri n snge, lichid cerebrospinal i urin s-au gsit cantiti mari de glutamin, iar n esuturi cantiti mari de amoniac.

    Lipsa activitii argininosuccinat-sintetazei duce la citrulinemie, o boal foarte rar. n sngele i n lichidul cerebrospinal al pacienilor se gsesc cantiti mari de citrulin, iar n urin eliminarea este masiv (1-2g citrulin/24 de ore).

  • Absena argininosuccinazei duce la argininosuccinurie. Enzima este absent n creier, ficat, rinichi, eritrocite i fibroblastele din piele.

    Simptomatologia se caracterizeaz prinhiperamonemie,vrsturiletargieCom

    Tratamentul const n administrarea de arginin i benzoat de sodiu.

  • Absena arginazei conduce la hiperargininemie.Aceasta se caracterizeaz prin creterea nivelului de arginin n snge i n lichid cerebrospinal,eliminare urinar crescut de arginin,lizin i ornitin.

    Tetraplegie spastic progresiv i retardare mental.Arginaza cerebrospinal nu este ntotdeauna absent, uneori este mai sczut.

    Tratamentul const n dieta cu aa.eseniali (exclusiv arginin) i regim hipoproteic.

  • L-aspartatATPAMP + PPiArgininosuccinazaArgininosuccinatsintetazaH2OArginazaCarbamoil fosfat sintetazaL-ornitin-carbamoil transferazaMitocondrieCitosolL-ornitinaCarbamoil fosfatL-citrulina

  • Catabolismul scheletului de atomi de carbon ai aminoacizilor Aminoacizii sunt utilizai alturi de glucide i lipide la acoperirea necesitilor energetice ale organismelor animale.

    n condiiile unei alimentaii echilibrate i n stare normal, organismul uman i procur cel mult 10% din necesarul de energie prin degradarea aminoacizilor.

    Pentru producerea de energie, scheletul de atomi de carbon al aminoacizilor este degradat oxidativ la CO2 i H2O. S-a constatat c atomii de carbon din scheletul aminoacizilor se regsesc nu numai n CO2 ci i n structura glucozei i lipidelor sintetizate endogen.

  • Aminoacizii din care se sintetizeaz glucoz se numesc glucogeni, iar cei din care se sintetizeaz lipide se numesc cetogeni.Unii aminoacizi sunt att glucogenici ct i cetogenici.Caracteristici producerea de energie sinteza de lipide i glucozsunt transformai pe ci mai simple sau mai complexe n intermediari ai ciclului Krebs sau n compui aflai n strns legtur cu acest ciclu: oxalilacetat, -cetoglutarat, succinil-CoA, fumarat, piruvat, acetil-CoA.

  • Aminoacizi glucogenici Se formeaz: a-cetoglutarat, piruvat, oxaloacetat, fumarat sau succinil-CoA Aspartat Asparagin Arginin Fenilalanin Tirozin Izoleucin Metionin Valin Glutamin Glutamat Prolin Histidin Alanin Serin Cistein Glicin Threonin Triptofan

  • Aminoacizi cetogeniciformeaz acetil CoA sau acetoacetatLizinLeucin

  • Aminoacizi glucogenici i cetogenici formeaz: a-cetoglutarat, piruvat, oxaloacetat, fumarat sau succinil-CoA i acetil CoA sau acetoacetatIzoleucinTreoninTriptofanFenilalaninTirozin

  • alanina, serina, cisteina i treonina sunt convertite la piruvatPiruvat

  • aspartatul i asparagina sunt convertite la oxalacetat

  • unii aminoacizi sunt convertii la a-cetoglutarat prin glutamatGlutamina Prolina Histidina Arginina-cetoglutarat

  • n cazul unora dintre aminoacizi exist ci specifice de trecerea spre 2 dintre compuii menionai: -triptofanul la- acetil-CoA - acetoacetil-CoA -tirozina la- fumarat - acetoacetil-CoA.

  • Schema general de metabolizare a scheletului de atomi de C ai aminoacizilor

  • Defecte n metabolizarea aminoacizilor

    n legtur cu metabolismul aminoacizilor sunt descrise mai multe afeciuni cauzate n principal de defecte la sinteza unor enzime cheie.

    Fenilcetonuria apare atunci cnd lipsete fenilalanin-hidroxilaza. Fenilalanina -nu se mai poate transforma n tirozin - se transform n- acid fenilpiruvic, - acid fenillactic -acid fenilacetic -toxici pentru creier care se elimin parial prin urin-produce idioenie fenilpiruvic-depistarea precoce a bolii face posibil tratamentul-diet cu coninut redus de fenilalanin i administrare de tetrahidrobiopterin (pt forma atipic).

  • Fenilcetonurie

  • AlcaptonurieAlcaptonuria- apare datorit absenei homogentizatoxidazei - acumularea ac.homogentizinic ,trece n urin(se coloreaz n negru sau albastru) Aceasta duce la pigmentarea anormal a esutului conjunctiv, datorit unui pigment negru ce se formeaz la nivelul esutului conjunctiv.

  • AlbinismAlbinismul- apare prin lipsa tirozinazei, enzim ce iniiaz oxidarea tirozinei pentru formarea pigmenilor melaninici. - pielea,prul i irisul sunt decolorate. -prezint o accentuat fotosensibilitate.

  • Histidinemia- apare datorit lipsei enzimei histidinamonio-liazei. -histidina se elimin parial prin urin, parial se transform n acid imidazol-piruvic. -acestea duc la ntrzierea dezvoltrii generale i a vorbirii.Cistinuria- apare datorit unei reabsorbii tubulare defectuoase a cistinei - ceea ce determin eliminarea ei n cantiti mari prin urin. -fiind puin solubil, cistina formeaz calculi