OBAT PERANGSANG SUSUNAN SARAF

PUSAT

ANALEPTIKA DAN TURUNAN

METILXANTIN

Kelompok 4

Farmasi VII A

Bayyinah

Dewanti Rosyana

Dian Firanti Allisa

Dina Haryanti

Dwiyanti Atmadjasari

Ikhsan Budiarto

Nia Yuliani Dewi

Sera Nur Agustin

Sinthi Ayesha

Siti Mardiyanti

Ummu Hikamah

Pengertian

Obat Susunan Saraf Pusat (SSP) adalah semua obat yang berpengaruh terhadap sistem saraf pusat. Obat tersebut bereaksi terhadap otak dan dapat mempengaruhi pikiran seseorang yaitu perasaan atau tingkah laku, hal ini disebut obat psykoaktif.

Ada obat yang merangsang system saraf pusat dan ada juga obat yang menekan system saraf pusat.

Perangsang SSP Perangsang sistem saraf pusat adalah senyawa yang dapat

menimbulkan rangsangan tidak selektif pada sistem saraf pusat.

Tujuan:

analeptik atau perangsang pernapasan, penurun nafsu makan (anoreksia) untuk pengobatan kegemukan, dan untuk pengobatan keadaan tertekan atau depresi mental. Perangsang sistem saraf pusat juga digunakan untukk memelihara kesegaran, pemulihan kembali pada keadaan kehilangan kesadaran dan mempercepat pulihnya reflex normal setelah anestesi.

Mekanisme perangsang SSP

Pemblokan selektif hambatan saraf yaitu :

pemblokan hambatan postsinaptik dan

pemblokan rangsangan prasinaptik

Rangsangan langsung pada saraf

ANALEPTIKA

Penggunaan utama dari analeptik adalah untuk merangsang pernafasan yaitu dapat meningkatkan ventilasi pulmonari, meningkatkan respon rangsangan sensori dan mempercepat pulihnya refleks normal sebuah anestesi. Selain menimbulkan efek rangsangan pernafasan, analeptika juga merangsang sistem saraf pusat.

Pada dosis tinggi analeptika dapat menyebabkan mual, muntah, aritmia jantung dan kejang serta menyebabkan reaksi psikotik seperti euforia, agitasi, kebingungan dan halusinasi.

1. Niketamid

Niketamid terutama bekerja sebagai perangsang pernapasan pada medulla tetapi mekanisme kerja secara pasti masih belum diketahui.

Niketamid digunakan untuk pengobatan depresi pernapasan yang disebabkan oleh obat penekan system syaraf pusat seperti turunan barbiturate.

Dosis I.V atau I.M 0,375-3,75 gram.

Niketamid dan garam kalsium tiosianat telah digunakan sebagai stimulan pusat dan untuk gangguan hipotensi.

Lanjutan

Farmakodinamik:

Niketamid untuk menstimulasi pernafasan

dengan obat tanpa menginduksi stimulasi

CNS secara umum.

Farmakokinetika:

Diabsorbsi dari segala tempat pemberian tapi

lebih efektif dari IV. Efek samping : pada

dosis berlebihan menimbulkan kejang

2. Doksapram HCl

Doksapram menstimulasi CNS yang menyerupai niketamide lebih dari picrotoxin atau pentilentetrazo. Doksapram menunjukan selektifitas lebih besar sebagai stimulant pernafasan dibandingkan niketamid, tetapi tetapi gejala stimulasi SSP umum masih sering.

Efek stimulasi pernapasan adalah hasil dari stimulasi langsung dari pusat pernapasan di medula dan mungkin melalui pengaktifan refleks kemoreseptor karotis dan aorta. Kenaikan sementara dalam laju pernapasan dan volume terjadi, tetapi peningkatan oksigenasi arteri biasanya tidak terjadi.

Lanjutan

Farmakodinamika:

Tindakan stimulan pernapasan dimanifestasikan oleh peningkatan volume tidal berhubungan dengan sedikit peningkatan dalam tingkat pernapasan. Sebuah respon pressor dapat mengakibatkan setelah pemberian doxapram.

Farmakokinetik:

- Onset efek pada manusia dan hewan setelah suntikan IV biasanya terjadi dalam waktu 2 menit.

- Obat ini juga didistribusikan ke dalam jaringan.

- Pada anjing, doxapram dengan cepat dimetabolisme dan diekskresikan sebagai metabolit dalam urin dalam waktu 24-48 jam setelah pemberian. Jumlah kecil dari metabolit dapat diekskresikan hingga 120 jam setelah pemberian dosis.

- mempunyai masa kerja singkat dalam SSP

- Dosis lazim : IV, 1-15 mg/kgBB

- Efek samping : hipertensi, tachicardia, aritmia, otot kaku, muntah

Lanjutan

Kelemahan niketamid dan doksapram karena :

Efek perangsangannya berlangsung singkat saja

(hanya 5-10 menit). Oleh larena itu pemberiannya

harus berulang kali. Efek singkat ini disebabkan

oleh adanya bolus effest ke organ lain

Batas keamanan obat ini sempit sehingga dosis

untuk menimbulkan perangsangan pusat nafas

tidak banyak berbeda denagan dosis yang

menimbulkan kejang

3. Pentilentetrazol

Obat ini berikatan dengan sisi alosterik pada reseptor GABA, dan bertindak sebagai modulator negative. Secara keseluruhan obat ini menunjukkan efek yang serupa dalam hal konduktansi klorida dengan beberapa obat konvulsi lain termasuk pikrotoksinin.

Pentilentetrazol digunakan untuk pengobatan depresi pernafasan yang disebabkan oleh obat penekan system saraf pusat dan untuk syok terapi pada pengobatan depresi psikotik.

Sebagai analeptic, ini tidak sekuat pikrotoksin, menimbulkan kejang yang mirip dengan epilepsy Pelit Mal pada manusia dan dosis yang lebih tinggi dapat menimbulkan kejang klonik yang asinkron.

Lanjutan

Farmakodinamik:

Cara kerjanya dengan menurunkan hambatan system GABA-ergik dan efek langsung sehingga meningkatkan eksitabilitas SSP.

Farmakokinetik:

Absorbsi berjalan dengan baik melalui oral dan parenteral. Distribusi merata ke semua jaringan diinaktifkan di hati ekresi sebagian besar (75%) melalui urine dalam bentuk yang tidak aktif. Sediaan tersedia dalam bentuk tablet 100mg, ampul 3 ml, vial larutan 10%.

Dosis I.V atau S.C: 0,5 gram, dapat diulang dengan selang 30 menit bila diperlukan.

4. Pikrotoksin

Senyawa ini bekerja secara antagonist noncompetitive untuk receptor GABAA chloride channels.

Seperti GABA itu sendiri yaitu inhibitory neurotransmitter, pemasukan picrotoxin memiliki sifat stimulant dan efek convulsant.

Picrotoxin mempunyi efek antagonis GABA , mungkin berinteraksi dengan jaringan yang berhubungan erat dengan ionophore. Informasi ini menunjukkan bahwa reseptor GABA digabungkan ke Ionofor yang memungkinkan masuknya klorida dengan resultan hiperpolarisasi dari membran syaraf.

Lanjutan

Farmakodinamik:

Picrotoxin menghalangi aktivasi GABAA klorida ionophore. Senyawa ini digunakan sebagai stimulan system syaraf pusat dan antidote untuk keracunan oleh system syaraf pusat depressants, terutama barbiturates

Farmakokinetik:

- picrotoxin diabsorbsi pada semua rute, efek penuh pada sistem saraf pusat tidak terlihat pada beberapa menit, meskipun obat itu diberikan secara intra vena. Waktu kerjanya relatif singkat.

- Obat ini dapat terurai menjadi pikrotoksinin yang merupakan perangsang SSP yang kuat yang merangsang semua bagian SSP dan dapat menimbulkan kejang.

- Dahulu digunakan untuk mengembalikan kesadaran dan merangsang pusat pernafasan pada kercunanan barbiturat atau narkotik. Saat ini pikrotoksin jarang digunakan.

5. Striknin Sulfat

Striknin dapat merangsang SSP dengan

memblok secara selektif hambatan

postsinaptik.

Pada umumnya striknin digunakan

sebagai campuran tonikum dan amarum.

Dosis analeptik : 2 – 8 mg.

Mekanisme kerja striknin

Merangsang semua bagian SSP, aksi ini dimulai pada medula spinalis, kemudian dengan meningkatnya konsentrasi striknin dalam otak (melewati batas kritis) maka impuls akan berpencar keseluruh SSP.

Menimbulkan kejang tonik tanpa adanya fase klonik. Kejang ini pada otot ekstensor yang simetris. Dengan dosis suprakonvulsi, bahan ini menimbulkan atau memperlihatkan efek curariform pada neuromusculary junction.

Pada kesadaran dimana terjadi konvulsi akan terjadi perubahan tekanan darah.

Oleh karena rasanya pahit, maka berguna sebagai stomathicum untuk merangsang ujung saraf pengecap untuk menambah nafsu makan, dan secara reflextoir merangsang sekresi HCl lambung.

Menghilangkan tahanan post synaps medulla spinalis dengan cara menghambat aksi Ach pada inhibitory cells.(Utama, 1995)

Farmakodinamika

Obat ini merupakan obat konvulsan kuat dengan sifat kejang yang khas ialah berupa ekstensif tonik dari badan dan semua anggota gerak; kontraksi ekstensor yang simetris yang diperkuat oleh rangsangan sensorik yaitu pendengaran, penglihatan dan perabaan.

Striknin ternyata juga merangsang medula spinalis secara langsung. Atas dasar ini efek striknin dianggap berdasarkan kerjanya pada medula spinalis dan konvulsinya disebut konvulsi spinal.

Striknin digunakan sebagai perangsang nafsu makan secara irasional berdasarkan rasanya yang pahit. (Louisa dan Dewoto,2007).

Lanjutan

Striknin mudah diserap dari saluran cerna dan

tempat suntikan, segera meninggalkan

sirkulasi masuk ke jaringan. Kadar striknin di

SSP tidak lebih daripada di jaringan lain.

Stirknin segera di metabolisme oleh enzim

mikrosom sel hati dan diekskresi melalui urin.

Ekskresi lengkap dalam waktu 10 jam,

sebagian dalam bentuk asal. (Louisa dan

Dewoto, 2007).

Keracunan striknin

Gejala keracunan striknin yang mula-mula timbul ialah kaku otot muka dan leher. Setiap rangsangan sensorik dapat menimbulkan gerakan motorik hebat. Pada stadium awal terjadi gerakan ekstensi yang masih terkoordinasi, akhirnya terjadi konvulsi tetanik.

Semua otot lurik dalam keadaan kontraksi penuh. Napas terhenti karena kontraksi otot diafragma, dada dan perut. Episode kejang ini terjadi berulang; frekuensi dan hebatnya kejang bertambah dengan adanya perangsangan sensorik.

Kematian biasanya disebabkan oleh paralisis batang otak karena hipoksia akibat gangguan napas. Kombinasi dari adanya gangguan napas dan kontraksi otot yang hebat dapat menimbulkan asidosis respirasi maupun asidosis metabolik hebat; yang terakhir ini mungkin akibat adanya peningkatan kadar laktat dalam plasma.

Mengatasi keracunan striknin

Obat yang penting untuk mengatasi hal ini ialah diazepam 10 mg IV

Kadang-kadang diperlukan tindakan anastesia atau pemberian obat penghambat neuromuskular pada keracunan yang hebat. (Louisa dan Dewoto,2007).

Pengobatan keracunan striknin ialah mencegah terjadinya kejang dan membantu pernapasan. Intubasi pernapasan endotrakeal berguna untuk memperbaiki pernapasan.

Dapat pula diberikan obat golongan kurariform untuk mengurangi derajat kontraksi otot.

Bilas lambung dikerjakan bila diduga masih adastriknin dalam lambung yang belum diserap. Untuk bilas lambung digunakan larutan KMnO4 0,5 ‰ atau campuran yodium tingtur dan air (1:250) atau larutan asam tanat. Pada perawatan ini harus dihindarkan adanya rangsangan sensorik.

6. Bemegrid

Turunan glutarimida, bemegrid yang stukturnya mirip barbiturat adalah stimulan sistem saraf pusat (SSP) (analeptika) dan antagonis tak-khas tapi sangat penting bagi barbiturat, serta dipakai untuk mengatasi keracunan.

Bemegrid bekerja sebagai agen langsung pada pernapasan pusat. Obat analeptik, bemegride ditemukan efektif dalam pertentangan dengan pentobarbital, memiliki aksi antagonis pada reseptor GABA.

Bemegrid digunakan pada dasarnya pada keracunan oleh barbiturat dan zat narkosis, untuk cepat mematikan dari narkosis. Hal ini disuntikkan intravena perlahan-lahan oleh 5-10 ml larutan 0,5% setiap 3-5 menit hingga memulihkan pernapasan, sirkulasi darah dan refleks. Penyuntikan harus berhenti pada muncul pertama dari kontraksi otot kram.

TURUNAN METILXANTIN

Salah satu kelompok dari obat perangsang SSP adalah xantin (metilxantin), dimana obat utamanya adalah kafein, teobromin dan teofilin. Dalam dosis kecil, turunan ini sering digunakan sebagai tonikum dan minuman penyegar

Mekanisme kerja turunan ini dapat merangsang korteks serebral dan pusat medula. Turunan ini, terutama teofilin dapat menghambat secara kompetitif siklik nukleotida fosfodiesterase, suatu enzim yang mengkatalisis konversi siklik 3’,5’-AMP menjadi 5’AMP, sehingga kadar 3’,5’-AMP dalam jaringan meningkat dan menyebabkan rangsangan fisik karena kadar glukosa dalam otak meningkat. Diduga pula bahwa turunan ini menimbulkan ektivitas dengan cara memblok reseptor adenosin sehingga mempengaruhi sejumlah besar fungsi fisiologis.

1. Kafein

Kafein ialah stimulan sistem saraf pusat yang ampuh, digunakan medis untuk mengurangi kelelahan fisik serta untuk mengembalikan mental agar lebih waspada. Kafein ini merangsang SSP pertama di tingkat yang lebih tinggi, sehingga tingkat kewaspadaan meningkat dan aliran tubuh lebih cepat, meningkatkan fokus, dan koordinasi tubuh yang lebih baik

Kafein diserap dengan mudah setelah dosis oral dan luas didistribusikan ke seluruh tubuh, juga diserap melalui kulit. Penyerapan bila diberikan per rectal oleh supositoria mungkin lambat dan tidak menentu. Penyerapan setelah injeksi intramuskular mungkin lebih lambat daripada setelah dosis oral.

Kafein mudah melewati ke SSP dan ke air liur; konsentrasi rendah juga hadir dalam ASI. Kafein melintasi plasenta. Pada orang dewasa, kafein dimetabolisme hampir sepenuhnya di hati melalui oksidasi, demethylation, danasetilasi, dan diekskresikan dalam urin sebagai asam1-methyluric, 1 - methylxanthine, 7-methylxanthine,1,7-dimethylxanthine (paraxanthine), 5-acetylamino-6-formylamino-3-methyluracil (AFMU), dan metabolit lain dengan hanya sekitar 1% tidak berubah.

Farmakokinetik

Secara farmakokinetik kafein didistribusikan keseluruhan tubuh, melewati plasenta dan masuk ke air susu ibu, volume distribusi kafein adalah antar 400 dan 600 ml/kg. Eliminasi kafein terutama melalui metabolisme dalam hati. Sebagian besar disekresi bersama urin dalam bentuk asam metil urat atau metil xantin. Kurang dari 5% kafein akan ditemukan di urin dalam bentuk utuh. Waktu paruh plasma antara 3-7 jam nilai ini akan menjadi dua kali lipat pada wanita hamil tua atau wanita yang menggunakan pil kontrasepsi jangka panjang.

Pada neonatus prematur, obat metabolisme dibatasi oleh enzim hati yang sistem yang belum matang. Obat didistribusikan cepat ke otak. Cairan serebrospinal perkiraan level di tingkat neonatus prematur plasma. Volume rata – rata distribusi di bayi (0,8-0,9 L / kg) sedikit lebih tinggi daripada di dewasa. Waktu paruh sekitar 3 sampai 4 hari dan diekskresikan sekitar 86%.

Farmakodinamik

Kafein adalah methylxanthine seperti teofilin, menghambat enzim phosphodiesterase dan memiliki efek antagonis pada reseptor denosin pusat. Ini adalah stimulan SSP, terutama yang pusat yang lebih tinggi, menghasilkan kondisi terjaga dan peningkatan aktivitas mental. Hal ini juga dapat merangsang pusat pernapasan, meningkatkan laju dan kedalaman respirasi. Sifat bronchodilator lebih lemah daripada orang-orang dari teofilin. Kafein memfasilitasi kinerja kerja otot dan meningkatkan kerja total yang dapat dilakukan oleh otot. Tindakan diuretik kafein lebih lemah daripada teofilin.

Kafein digunakan sebagai stimulan SSP ringan di oral dosis 50 sampai 100 mg, meskipun dosis sampai 200 mg dapat digunakan.

2. Teofilin

Teofilin juga digunakan sebagai stimulan. Sifat stimulan SSP tersebut lebih sering dijumpai sebagai efek samping

penggunaannya dalam terapi asma bronkial.

Teofilin [(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-dimetilxantin salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit yaitu 8-15 mg/L darah. Potensi toksisitasnya telah diketahui berhubungan dengan kadar teofilin utuh dalam darah yaitu >20 mg/L

Rasio ekstraksi hepatik teofilin termasuk rendah, yakni 0,09. Oleh karena itu, efek potensialnya ditentukan oleh keefektifan sistem oksidasi sitokrom P450 di dalam hati

Teofilin dimetabolisme oleh enzim mikrosom hepar sitokrom P450 CYP 1A2.

Efek farmakologi teofilin

Perangsang SSP yang kuat, lebih kuat dari kafein

Merangsang pusat napas di medula oblongata

Memperkuat kontraktilitas diafragma

Mempunyai efek inotropik positif pada jantung

Merelaksasi kuat otot polos bronkus yang menyebabkan meningkatnya kapasitas vital dimanfaatkan sebagai bronkodilator pada asma bronkial.

Meningkatkan ekskresi air dan elektrolit dengan efek mirip diuretik tiazid

Farmakodinamika

Mekanisme kerjanya ialah menghambat enzim nukleotida siklik fosfodiesterase (PDE). PDE mengkatalisis pemecahan AMP siklik menjadi 5 AMP dan GMP siklik menjadi 5’-GMP. Penghambatan PDE menyebabkan penumpukan AMP siklik dan GMP siklik, sehingga meningkatkan tranduksi sinyal melalui jalur ini.

Teofilin merupakan suatu antagonis kompetitif pada reseptor adenosin, kaitan khususnya dengan asma adalah pengamatan bahwa adenosin dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada penderita asma dan memperkuat mediator yang diinduksi secara imunologis dari sel mast paru-paru

Farmakokinetik

Absorpsi : Diabsorpsi dengan cepat melalui oral, parenteral, dan rektal

Distribusinya ke seluruh bagian tubuh

Ikatan dengan protein plasma sebanyak 50%

Eliminasi : derivat xantin terutama dieliminasi melalui metabolisme dalam hati, sebagian besar diekskresi bersama urin dalam bentuk asam metilurat atau metilxantin. Waktu paruhnya 8 jam.

Kadar teofilin dalam darah harus dipantau karena dosis yang berlebihan dapatmenimbulkan kematian yang mendadak dan dosis kecil tidak efektif. Efek yang bermanfaat umumnya mulai dengan kadar 7-10 mcg/ml. Gejala toksisitasnya dapat timbul pada kadar 20 mcg/ml atau lebih

Dewasa ini telah tersedia oula sediaan lepas lambat (sustained reldease) yang diberikan 1 atau 2 kali per hari

3. Teobromin

Theobromine memiliki sifat umum dari

xanthines lain. memiliki aktivitas lebih lemah

daripada teofilin atau kafein dan praktis tidak

efek stimulan pada SSP. Dosis besar dapat

menyebabkan mual dan muntah.

Theobromine telah digunakan untuk sifat

bronchodilating dan pengobatan gangguan

kardiovaskular.

Uraian

Dari tiga xantin, kafeinlah yang paling berpotensial sebagai stimulant cerebral mengikuti teofilin, mengingat theobromine hampir tidak mempunyai sifat stimulant. Theophilin menghasilkan dieresis yang lebih dibandingkan theobromine dan nanti akan lebih dari kafein

Teofilin dan kafein digunakan untuk pengobatan utama apnea awal, sebagai pembantu untuk tindakan non drug. Teofilin bisa diberikan secara oral dengan nasogastric tube atau sirup, rectal untuk enema, atau intravena untuk teofilin.

Uraian

Kafein dan teofilin memiliki struktur kimia yang penting secara

farmasetik. Keduanya, merupakan basa lemah. Nilai pKa untuk kafein

adalah 0,8 dan 0,6, sedangkan untuk teofilin 0,7. Nilai – nilai ini

menunjukkan kebebasan gugus nitrogen imino pada posisi 9. Sebagai

asam, kafein memiliki nilai pKa diatas 14 dan 8,8 untuk teofilin. Pada

teofilin, proton dapat diberikan dari posisi 7 (dapat bertindak sebagai

asam).

Kafein tidak dapat memberikan proton dari posisi 7 dan tidak dapat

bertindak sebagai asam pada pH dibawah 14. Kafein memiliki gugus

elektronik pada posisi 1,3, dan 7. Sebagai tambahan, sisi keasaman

terletak pada posisi 7, teofilin memiliki sisi keasaman pada posisi 1

dan 3. Dalam kondisi terkondensasi, keduanya memiliki sisi pasangan

donor elektron, namun hanya teofilin sebagai donor proton pada

sebagian besar sistem farmasetika.

Uraian

Ikatan protein kafein dalam darah tidak terlalu kuat : yaitu

sekitar 50%. Perbedaan substituen pada posisi 7 dapat

mempengaruhi. Secara umum, kafein lebih lipofilik daripada

teofilin sehingga konsentrasisnya di otak lebih tinggi. Waktu

paruh kafein adalah 5 hingga 8 jam dan waktu paruh teofilin

adalah sekitar 3,5 jam. Sekitar 1% dari masing-masing

komponen akan dieksresi tanpa perubahan.

Komponen tersebut metabolisme di hati. Metabolit utama dari

kafein adalah asam 1 metalurat dan metabolit utama dari

teofilin adalah asam-1,3-dimetilurat. Komponen lainnya di

metabolisme menjadi asam urat dan hasil metabolism tersebut

tidak saling berkontraindikasi pada asam urat.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS METILXANTHIN

Seyawa R R’ R” Sumber

Kafein CH3 CH3 CH3 Kopi (1,2%), teh ( 5%), dan guarana (4%)

Teofilin CH3 CH3 H Teh

Teobromin H CH3 CH3 Coklat

Aktifitas farmakologis turunan metilxantin

Nama Obat Perangsang

Saraf Pusat

Perangsang Pernafasan

Diuretik Dilatasi

koroner Perangsang

Jantung

Perangsang Otot Rangka

Kafein 1*) 1 3 3 3 1

Teofilin 2 2 2 1 1 2

Teobromin 3 3 1 2 2 3

Keterangan :

*)1 lebih aktif dibanding 2 dan 2 lebih aktif dibanding 3

TERIMA KASIH