Upload
dbukarac
View
136
Download
7
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Farmaceutska hemija
Citation preview
ANTINEOPLASTICIANTINEOPLASTICI
Antineoplastici se prema mehanizmu dejstva i poreklu mogu podeliti u sledeće grupe:
� alkilujući agensi (nitrogen mistardi, aziridini, epoksidi,
derivati nitrozouree, hidrazini, kompleksi platine,
α,β-nezasićeni ketoni i drugi),
� antimetaboliti (antagonisti folne kiseline, pirimidinskih i
purinskih baza i drugi),purinskih baza i drugi),
� antibiotici (bleomicin, antraciklini, mitomicin C i drugi),
� alkaloidi (vinka alkaloidi, kolhicin) i drugi biljni proizvodi
(glikozidi),
� steroidni (glikokortikoidi i seksualni hormoni) i antihormoni,
� ostali citostatici (enzimi, imunobiloški preparati, interferoni
i dr).
ALKILUJUĆI AGENSI
Nu-H + alkil-Y →→→→ alkil-Nu + H+ + Y-
ClN
Cl
O
CH3
• HCl
mehloretamin oksid
Trihlortrietilamin [tris(β-hloretil)amin; N(CH2CH2Cl)3]
Mehanizam alkilovanja
� Alkilujući agensi koji deluju po SN1 mehanizmu (alkil i aril nitrogen mustardi)
� Alklujući agensi koji deluju po SN2 mehanizmu (epoksidi, airidini, metansulfonati, derivati nitrozoureje i drugi
+ H+
: NuH3C N
R
CH2CH2
Cl-
NH3C R
+
sporo brzo
H2O Nu - HH3C N
CH2CH2Cl
R
CH2CH2Cl CH2CH2OHR-N-CH2CH2Cl + HOH →→→→ →→→→ R-N-CH2CH2OH + 2HCl
N
Cl
Cl
COOH
Hlorambucil
(Leukeran, p-(bis-2-hloretil)-aminofenil-butanska kiselina)
O
OH
NH2N
Cl
Cl
Melfalan
(4-[bis(2-hloretil)amino]-L-fenilalanin)
NH
HNH3C O
O
NCl
Cl
Dopan
(5-[bis(2-hloretil)amino]-6-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion )
NH
HNH3C O
O
NCl
Cl
Dopan (5-[bis(2-hloretil)amino]-6-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion)
OHCH3
H
ON
O
Cl
Cl
H
H H
Estramustin ((17β)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-3-[bis(2-hloretil)karbamat)
Ciklofosfamid (N,N-bis(2-hloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin-2-amin-2-oksid, monohidrat)
C
P
OH
N
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2ClH 2N O
O
PN
H
O
NCH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
ciklofosfamid
N
PO
OHH
O
N
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
Biotransformacija i aktivacija ciklofosfamida
O-
P N
NH 2
O CH 2CH 2Cl
- H+O
-P N
O
NH 2 CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
CH 2 CH C
O
H
H 2NP
HO
N
O
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
fosforamid mustard
+
aziridini jum jon fosfamid mustarda
Mesna (natrijum-2-merkaptoetansulfonata) – za detoksikaciju akroleina
O NP Cl
OHN
Cl
IfosfamidN
PO N
O
Cl
Cl
Cl
Trofosfamid
(N,N,3-tris(2-hloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oksaza fosforin-2-amin-oksid)
N N
NN N
N N
N
Trietilenemelamin (2,4,6-tris(1-aziridinil)-1,3,5-triazin, TEM)
S
PNN
N
O
PNN
NTrietilentiofosforamid
(1,1’,1’’-fosfinotioilidintriaziridin, Tiotepa)
Tris(1-aziridinil)fosfin oksid(TEPA)
N
N
O
O
NH
O CH3
HNOH3C
O
O
Diazihinon
CH
CH2Br
HO
CHHO
HC OH
HC OH
CH2Br
Mitobonitol
S
O
O
OCH3
(CH2)4
O S
O
O
OCH3 CH
2(CH
2)2 CH
2
+ ++ CH
3S O
O
O
busulfan
2
Mitobonitol
(1,6-dibromo-1,6-dideoksi-D-manitol)
Busulfan (Myleran) (1,4-di(metansulfoniloksi)butan)
H 3C N
NO
C
O
NH 2
H2OH 3C N N OH
diazohidroksid
+ O C NH
izocijanska
kisel ina
Degradacija metilnitrozoureje
H 3C N N+ -
+ OH-+ CH3 + N2
ClN N
H
Cl
N
O
O
Karmustin
ClN
NO
HN
OHO
O
Lomustin
N
O
N
CH3
O
O
HN
HO
OH
OH
HO
Streptozocin
(2-deoksi-2-[[(metilnitrozoamino)-karbonil]- amino]D-glukopiranoza)
Cl CH
2
CH
2
N C
N O
O
NH
CH
2
CH
2
Cl
H+
Cl
N
O
N
N
O
CH
2
CH
2
Cl
oksazolidin
+CH
2CH
N N OH + O C NCH2CH
2ClCH
2CH
N N+
+ OH
vinildiazohidroksid hloroetilizocijanat
H2OCH
2CH
+
+ N2
vinil karbonijum jon CO2
+ 2 HNCH2CH
3Cl
2-hloretilamin
Pretpostavljena razgradnja karmustina
Derivati hidrazina
H 2CHNHNH 3C CONH CH
CH 3
CH 3
oksid.H 2CNNH 3C R
O
Mehanizam aktivacije prokarbazina
RC
O
H
CH3NHNH 2 +oksid.
metildi lan meti lhidrazin
H 3C N NHH + N2 + CH 3
N
NH
NH2
O
N N N
CH3
CH3
Dakarbazin
(5-(3,3-dimetil-1-triazenil)-1H- imidazol-4-karboksamid)
N
NH
N
O
NH2
N NCH3
CH3 CYP450+
N
NH
N
O
NH2
N
HN
CH3
N
NH
NH2
O
NH2
O
HC H
N N CH3 +
HN
N N
N
H2N
O
DNA
H3CN
N
O
Dakarbazin MTIC
5-Amino-4-karboksamid
HN
N N
N
H2N
O
DNA
CH3
N
NN
N
N
O
O
NH2
CH3
N
NH
O
NH2
NN N
H
CH3
Temozolomid
MTIC
Kompleksna jedinjenja platine
Pt
H3N
H3N
Cl
ClH2O Pt
H3N
H3N
Cl
OH2
+
N
N
N
N
R
NH2
H
O
PH
3N
O
Cisplatin (cis-dihlordiaminoplatina(II))
P
NH3
N
N
N+
N
Pt
H3N
Cl
R H
NH2
O
P
N
N
N+
N
Pt
H3N
R H
NH2
O
P
NN
N+
NR
NH2
HO
P
ponovo
Pretpostavljeni mehanizam vezivanja cistplatina za DNK
O
Pt
O
O
O
NH3
NH3
Karboplatin
((SP-4-2)-diamino[1,1-ciklobutan-dikarboksilato(2-)-O,O’]platina)
H2N
NH2
O O
O O
Pt
Oksaliplatin
([SP-4-2-(1R-trans)]-(1,2-cikloheksadiamin-N,N’) [etandioat(2-)-O,O’]platina)
Nu - H + H 2C CH C
O
R NuCH 2CH 2 C
O
R
Mehanizam alkilovanja nezasićenih ketona
O
O
CH2OH
H
O
H3C
CH3
Helenalin
ANTIMETABOLITI
� Supstitucija normalnog metabolita antimetabolitom u bioredini dovodido strukturnih promena proizvoda i biohemijskih osobina esencijalnih metabolita, značajnih za kompleksne ćelijske procese,
� Kompetitivno vezivanje antimetabolita umesto prirodnog metabolita(supstrata) za aktini centar enzima, dovodi do promene aktivnostienzima i njegove biohemijske uloge,
� Privremeno zaposedanje katalitičkog mesta značajnih enzima irazličitim fazama deobe ćelije,
� Inaktivacija enzima. � Inaktivacija enzima.
Antimetaboliti koji imaju terapijsku primenu mogu se podeliti na:
a) antimetaboliti folne kiselineb) antimetaboliti pirimidinskih bazac) antimetaboliti purinskih baza
ANTIMETABOLITI FOLNE KISELINE
Najznačajnije metaboličke reakcije koje su zavisne od aktivnih folatakao koenzima su:
� biotransformacija serina u glicin (u prisustvu THFA ),� biosinteza timina (u prisustvu N5,10metilen-THFA),� metabolizam histidina i biosinteza glutaminske kiseline,� biosinteza purina ( u prisustvu formil-THFA i hidroksimetil-THFA),� biosinteza holina, metionina.
Transformacija serina u glicinTransformacija serina u glicin
FH4
CHCOOH
NH2
HOCH2
hidroksimetilazaN5, N10 - metilen FH4
CH2COOHNH
2
N5 - metilFH4
transferaza FH4
SH CH2CH
2 CHCOOH
NH2
CH3S CH
2CH
2 CHCOOH
NH2
Antimetaboliti folne kisline
Folna kiselina[N(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinilmetil)aminobenzoilglutaminska kiselina]
N
N N
N
H2N
R1
N
R3
R2
NH
COOH
COOHO
Naziv R1 R2 R3
Folna kiselina OH H H
Aminopterin NH2 H H
Aminopterin (4-deoksi-4-aminofolna kiselina)
Metotreksat (4-deoksi-4-amino-N10-metilfolna kiselina; NSC-740)
Aminopterin NH2 H H
Metotreksat NH2 CH3 H
Denopterin OH CH3 CH3
N
N N
OCH3
OCH3CH3NH2
H2N
HN
N
O
H3C
N S
HN COOH
CH3 O COOH
Raltitreksed-folatni inhibitor timidilat sintetazePiritreksim
Km
Naziv
1,1 x 10-7 folna kiselina
1,0 x 10-5 dihidrofolna kiselina
6 x 10-10 aminopterin
6 x 10-10 metotreksat
H N
H N H 2 N
H N
N
O
H N
H N C O O H
O C O O H
C H O
Folinska kiselina(5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolna kiselina)
ANTAGONISTI PIRIMIDINSKIH BAZAPirimidinske baze: uracil [2,4(1H,3H)-pirimidindion], citozin [4-amino-2(1H)-pirimidinon] i timin (5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion)
N
N
O
O
H
H F
PRPP
N
N
O
O
H F
ribozo-P
ATP
N
N
O
O
H F
ribozo-PP
Mehanizam aktivacije 5-fluorouracila
Ribonukleotid
reduktaza
5-fluorodeoksiuridindifosfat
FdUDP
N
N
O
O
H F
d-ribozo-PP
N
N
O
O
H F
d-ribozo-P
5-fluorodeoksiuridinmonofosfat
FdUMP
H
5-fluorouracil FU 5-fluorouridinmonofosfat
FUMP
ribozo-P
5-fluorouridindifosfat
FUDP
ribozo-PP
O
OH
HOH 2C
H F
O
O N
N
Floksuridin(2'-deoksi-5-fluorouridin; FUDR)
N
NHF
O
O
O
Tegafur [5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil)-2,4-(1H,3H)-pimidindion; ftorafur]
ONH2
O
N
HN
O
CF3
O
HO
OHTrifluorouridin
N
O
2
O
HO
HO
HO
N
Citarabin
O
HO
N
NH
N
O
Ciklocitidin
NN
NH2
H
HOH
HN O
O
OH OH
HO
5-azacitidin (Azacitidin)
(4-amino-1ββββ-D-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on)
ANTAGONISTI PURINSKIH BAZA
N
N N
N
SH
H
Merkaptopurin
(6-merkaptopurin)
N
N
OH
N
HN
Alopurinol(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin)
N
N N
N
SH
H 2N
H
Tiogvanin
(6-merkaptopurin) (1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin)
NHN
N
O
HO
OH
N
OH
Pentostatin
((R)-3-(2-deoksi-β-D-eritro-pentofuranozil)-3,6,7,8-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol)
HN
N N
N
HN
O
H2N
8-Azaguanin
(5-amino-1,4-dihidro-7H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-on)
N
N
N H 2
N
N
O H O
O H
H O
N
N N
N
NH2
F
O
HO
HO
Fludarabin
(9β-D-arabinofuranozil-2-fluoro-9H-purin-6-amin)
O H Vidarabin (Adenin arabinozid)
OH
N
N N
N H 2
C l
O
O H
H O
N
Cladribin
(2-hlor-2’-deoksiadenozin)
ANTIBIOTICI
N N
CH3 HN
OO
NH
HO
CH3
OHO
HN
CH3
NH
HN
O
NH2
NH2ONH2
CH3 O N
S
N
S
R
O
H2N
R = terminalni amin
Region zavezivanje sa DNK
Metaboličkiregion
Region za helatno
Bleomicin glikopeptid
H
ON
HN OO
OH
OHO
OHO
OH2N
HO
HO
OH
Region za helatnovezivanje metala
Region za prepoznavanjei ćelijsko preuzimanje
Bleomicin A2 R =
Bleomicin B2 R =
NH
S(CH3)2
NH
HN
NH
NH2
Daktinomicin (Actinomicin D)
O N
O
Thr–D-Val–Pro
O
H3C
MeVal Sar
Aktinocin: 3-fenoksazon-1,9-dikaroksilna kiselina
O
Thr–D-Val–Pro
H3C
O NH2 MeVal Sar
ANTRACIKLINI
Opšta formula antraciklina
O
OR1 OH
OH
O
OH
C
O
CH2 R2
OR3
R
CH3
Antraciklinon
Daunozamin šećer
Daunorubicin
((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-α-L-liksoheksopiranozil)oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12-naftacendion)
R4
NH2
Doksorubicin R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH
Daunorubicin R1 = OCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = OH
Idarubicin R1 = R2 = R3 = H, R4 = OH
Epirubicin R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH, R4 = H
O
OOCH3 OH
OH
O
OH
C
O
CH2 O
O
OH
CH3
HN C
O
CF3
C
O
C4H9
Valrubicin
O
OH
OH
O
O
HN
HN
OH
HNNH
OH
Mitoksantron
OCH3
O
O
OH
OH
OH
O
O
OH
O
O
H3C
NH2O Pirarubicin
N
O
O
N H
O C H 3
H
H
H
O
O
N H 2 H 2 N
H 3 C
Mitomicin C Mitomicin C
mitomicin C
N NH
CH2OCONH
2O
O
NH2
CH3
OCH3
N NH
CH2OCONH
2OH
OH
NH2
CH3
OCH3
CH2OCONH
2OH
NH2
CH2OCONH
2O
NH2
DNK
Umrežavanje i alkilovanje DNK mitomicinom C
N NH
OH
CH3
N
OH
CH3
NH2
N
CH2OCONH
2OH
OH
NH2
CH3
NH2
DNK
N
OH
OH
NH2
CH3
NH2
C
H2
DNK
kompleks mitomicin C - DNK
BILJNI PROIZVODI
O
O
OH
O
O
H
H
H3CO
OCH3
OCH3
Podofilotoksin
([5R-(5α,5aβ,8aα,9α)]-5,8,8a,9-tetrahidro-9-hidroksi-5-(3,4,5-trimetoksi fenil)furo[3’,4’:6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioksol-6(5aH)-on)
N
N
O
O
O
R1R2
R3
C2H5
OH
1
4
5
6
911 12
13 14
Derivati pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-9-il estra
Alkaloid Kaptotecin
Kamptotecin R1 = R2 = R3 = H
Topotekan R1 = H, R2 = -CH2N(CH3)2, R3 = OH
Irinotekan R1 = -C2H5, R2 = H, R3 = N N
O
O
H
O
OO
O
H
H3C
OH
HO O
O
O
O
O
OOO
OH
OHO
S
O
O
O
H3CO OCH3
OH
O
H3CO
OH
OCH3
Etopozid
Tenipozid
CH3
CH3
OH
RCH
3
O
O
C
H
H
CH3
OH
O
OCCH3
O
13
10
7
Paklitaksel (Taksol)
Taxus brevifolia, Taxaceae
OC
O
O C CH3
O
CH
NH
CH
C
OH
O
O
C
O
Taksol
CH
NH
CH
C
OH
O
O
C
O
OCCH3
CH3
CH3
Taksoter
Docetaksel (taksoter)
HORMONI
H3C
ON
CH3
CH3
Tamoksifen
((Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N-dimetiletan amin)
ON
CH3
CH3Cl
Toremifen
N,N-dimetiletan amin)
(Z)-2-[4-(4-hloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N- dimetiletanamin
ON
O CH3
CH3
H3CO
Centhroman
O2N
CF3
NH
CH3
O
CH3
Flutamid
(2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid)
HN
ONC
S
F
O OOHH3C
F3C
(2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid)
Bikalutamid
((±)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid)
N
HN O
O
CF3
NO2
H3C
H3C
Nilutamid
(5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-2,4-imidazolidindion)
OHN
NH
CH3
CH3
O NC(CH3)3
OH
H
H HFinasterid
((5α,17β)-N-(1,1-dimetiletil)-3-okso-4-azaandrost-1-en-17-karboksamid)
COOH
CH3
CH3 CH3H3C CH3
1
4
6 13
H3C CH3CH3
Tretinoin
Retinoidi (Izomeri retinoinske kiseline)
H3C CH33
H3C
COOH
CH3
11
Alitretinoin
5-oxoPro–His–Trp–Ser–Tyr–D-Leu–Leu–Arg–ProNHC2H5
Leuprolid (FHS-LH antagonist) nonapeptid: 6-D-Leucin-9-(N-etil-L-
prolinamid)-10-deglicinamid; (D-Leu6)-des-Gly10 - LH-RH –ethyl
5-oxoPro–His–Trp–Ser–Tyr–Gly–Leu–Arg–Pro–GlyNH2
LH-RF hormon hipofize
� Testosteronpropionat
� Dromostanolonpropionat
� Progesteron
� Megestrenolacetat
OSTALA JEDINJENJA
� L-asparaginaza
� Hidroksiurea
Cl Cl
ClCl
Mitotan
(1-hlor-2-[2,2-dihlor-1-(4-hlorfenil)etil]benzen)
O
NHOHH2N
IMUNOTERAPIJA
N
N SH
Levamizol
(4-hlorfenil)etil]benzen)
Imatinib mezilat
IMUNOSUPRESIVI
N
N
HN
S
N
N
H3C
NO2
CH
Azatioprin (Imuran)
(6-[(1-metil-4-nitro-1H- imidazol-5-il)-tio]-1H-purin)
N N
HOOCO
CH3
H3CO
CH3
OHO
Mikofenolna kiselina
((E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzo furanil)-4-metil-4-heksenoatna kiselina)
N C
CH3
Abu–MeGlyMeLeu–MeVal
H3C
CH3
OH
H
H
C
O
N
H
C Abu–MeGlyMeLeu–MeVal
MeLeu–D-Ala–Ala–MeLeu–Val–MeLeu
Cyclosporin A
C
CH3
O
H3C
OH
H3CO
HO
O
NH3CO
CH2
N
O
O
O
OCH3
H3C
OH
OCH3
H3CO
H3C
Takrolimus
N
O
O
OO
OH
O
H3CH3C
CH3
OH
H
OCH3H H
OH
H3C
HOH
H3COH3COCH3 O
CH3
CH3
Sirolimus