ANTINEOPLASTICIANTINEOPLASTICI

Antineoplastici se prema mehanizmu dejstva i poreklu mogu podeliti u sledeće grupe:

� alkilujući agensi (nitrogen mistardi, aziridini, epoksidi,

derivati nitrozouree, hidrazini, kompleksi platine,

α,β-nezasićeni ketoni i drugi),

� antimetaboliti (antagonisti folne kiseline, pirimidinskih i

purinskih baza i drugi),purinskih baza i drugi),

� antibiotici (bleomicin, antraciklini, mitomicin C i drugi),

� alkaloidi (vinka alkaloidi, kolhicin) i drugi biljni proizvodi

(glikozidi),

� steroidni (glikokortikoidi i seksualni hormoni) i antihormoni,

� ostali citostatici (enzimi, imunobiloški preparati, interferoni

i dr).

ALKILUJUĆI AGENSI

Nu-H + alkil-Y →→→→ alkil-Nu + H+ + Y-

ClN

Cl

O

CH3

• HCl

mehloretamin oksid

Trihlortrietilamin [tris(β-hloretil)amin; N(CH2CH2Cl)3]

Mehanizam alkilovanja

� Alkilujući agensi koji deluju po SN1 mehanizmu (alkil i aril nitrogen mustardi)

� Alklujući agensi koji deluju po SN2 mehanizmu (epoksidi, airidini, metansulfonati, derivati nitrozoureje i drugi

+ H+

: NuH3C N

R

CH2CH2

Cl-

NH3C R

+

sporo brzo

H2O Nu - HH3C N

CH2CH2Cl

R

CH2CH2Cl CH2CH2OHR-N-CH2CH2Cl + HOH →→→→ →→→→ R-N-CH2CH2OH + 2HCl

N

Cl

Cl

COOH

Hlorambucil

(Leukeran, p-(bis-2-hloretil)-aminofenil-butanska kiselina)

O

OH

NH2N

Cl

Cl

Melfalan

(4-[bis(2-hloretil)amino]-L-fenilalanin)

NH

HNH3C O

O

NCl

Cl

Dopan

(5-[bis(2-hloretil)amino]-6-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion )

NH

HNH3C O

O

NCl

Cl

Dopan (5-[bis(2-hloretil)amino]-6-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion)

OHCH3

H

ON

O

Cl

Cl

H

H H

Estramustin ((17β)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-3-[bis(2-hloretil)karbamat)

Ciklofosfamid (N,N-bis(2-hloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin-2-amin-2-oksid, monohidrat)

C

P

OH

N

CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2ClH 2N O

O

PN

H

O

NCH 2CH 2Cl

CH 2CH 2Cl

ciklofosfamid

N

PO

OHH

O

N

CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2Cl

Biotransformacija i aktivacija ciklofosfamida

O-

P N

NH 2

O CH 2CH 2Cl

- H+O

-P N

O

NH 2 CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2Cl

CH 2 CH C

O

H

H 2NP

HO

N

O

CH 2CH 2Cl

CH 2CH 2Cl

fosforamid mustard

+

aziridini jum jon fosfamid mustarda

Mesna (natrijum-2-merkaptoetansulfonata) – za detoksikaciju akroleina

O NP Cl

OHN

Cl

IfosfamidN

PO N

O

Cl

Cl

Cl

Trofosfamid

(N,N,3-tris(2-hloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oksaza fosforin-2-amin-oksid)

N N

NN N

N N

N

Trietilenemelamin (2,4,6-tris(1-aziridinil)-1,3,5-triazin, TEM)

S

PNN

N

O

PNN

NTrietilentiofosforamid

(1,1’,1’’-fosfinotioilidintriaziridin, Tiotepa)

Tris(1-aziridinil)fosfin oksid(TEPA)

N

N

O

O

NH

O CH3

HNOH3C

O

O

Diazihinon

CH

CH2Br

HO

CHHO

HC OH

HC OH

CH2Br

Mitobonitol

S

O

O

OCH3

(CH2)4

O S

O

O

OCH3 CH

2(CH

2)2 CH

2

+ ++ CH

3S O

O

O

busulfan

2

Mitobonitol

(1,6-dibromo-1,6-dideoksi-D-manitol)

Busulfan (Myleran) (1,4-di(metansulfoniloksi)butan)

H 3C N

NO

C

O

NH 2

H2OH 3C N N OH

diazohidroksid

+ O C NH

izocijanska

kisel ina

Degradacija metilnitrozoureje

H 3C N N+ -

+ OH-+ CH3 + N2

ClN N

H

Cl

N

O

O

Karmustin

ClN

NO

HN

OHO

O

Lomustin

N

O

N

CH3

O

O

HN

HO

OH

OH

HO

Streptozocin

(2-deoksi-2-[[(metilnitrozoamino)-karbonil]- amino]D-glukopiranoza)

Cl CH

2

CH

2

N C

N O

O

NH

CH

2

CH

2

Cl

H+

Cl

N

O

N

N

O

CH

2

CH

2

Cl

oksazolidin

+CH

2CH

N N OH + O C NCH2CH

2ClCH

2CH

N N+

+ OH

vinildiazohidroksid hloroetilizocijanat

H2OCH

2CH

+

+ N2

vinil karbonijum jon CO2

+ 2 HNCH2CH

3Cl

2-hloretilamin

Pretpostavljena razgradnja karmustina

Derivati hidrazina

H 2CHNHNH 3C CONH CH

CH 3

CH 3

oksid.H 2CNNH 3C R

O

Mehanizam aktivacije prokarbazina

RC

O

H

CH3NHNH 2 +oksid.

metildi lan meti lhidrazin

H 3C N NHH + N2 + CH 3

N

NH

NH2

O

N N N

CH3

CH3

Dakarbazin

(5-(3,3-dimetil-1-triazenil)-1H- imidazol-4-karboksamid)

N

NH

N

O

NH2

N NCH3

CH3 CYP450+

N

NH

N

O

NH2

N

HN

CH3

N

NH

NH2

O

NH2

O

HC H

N N CH3 +

HN

N N

N

H2N

O

DNA

H3CN

N

O

Dakarbazin MTIC

5-Amino-4-karboksamid

HN

N N

N

H2N

O

DNA

CH3

N

NN

N

N

O

O

NH2

CH3

N

NH

O

NH2

NN N

H

CH3

Temozolomid

MTIC

Kompleksna jedinjenja platine

Pt

H3N

H3N

Cl

ClH2O Pt

H3N

H3N

Cl

OH2

+

N

N

N

N

R

NH2

H

O

PH

3N

O

Cisplatin (cis-dihlordiaminoplatina(II))

P

NH3

N

N

N+

N

Pt

H3N

Cl

R H

NH2

O

P

N

N

N+

N

Pt

H3N

R H

NH2

O

P

NN

N+

NR

NH2

HO

P

ponovo

Pretpostavljeni mehanizam vezivanja cistplatina za DNK

O

Pt

O

O

O

NH3

NH3

Karboplatin

((SP-4-2)-diamino[1,1-ciklobutan-dikarboksilato(2-)-O,O’]platina)

H2N

NH2

O O

O O

Pt

Oksaliplatin

([SP-4-2-(1R-trans)]-(1,2-cikloheksadiamin-N,N’) [etandioat(2-)-O,O’]platina)

Nu - H + H 2C CH C

O

R NuCH 2CH 2 C

O

R

Mehanizam alkilovanja nezasićenih ketona

O

O

CH2OH

H

O

H3C

CH3

Helenalin

ANTIMETABOLITI

� Supstitucija normalnog metabolita antimetabolitom u bioredini dovodido strukturnih promena proizvoda i biohemijskih osobina esencijalnih metabolita, značajnih za kompleksne ćelijske procese,

� Kompetitivno vezivanje antimetabolita umesto prirodnog metabolita(supstrata) za aktini centar enzima, dovodi do promene aktivnostienzima i njegove biohemijske uloge,

� Privremeno zaposedanje katalitičkog mesta značajnih enzima irazličitim fazama deobe ćelije,

� Inaktivacija enzima. � Inaktivacija enzima.

Antimetaboliti koji imaju terapijsku primenu mogu se podeliti na:

a) antimetaboliti folne kiselineb) antimetaboliti pirimidinskih bazac) antimetaboliti purinskih baza

ANTIMETABOLITI FOLNE KISELINE

Najznačajnije metaboličke reakcije koje su zavisne od aktivnih folatakao koenzima su:

� biotransformacija serina u glicin (u prisustvu THFA ),� biosinteza timina (u prisustvu N5,10metilen-THFA),� metabolizam histidina i biosinteza glutaminske kiseline,� biosinteza purina ( u prisustvu formil-THFA i hidroksimetil-THFA),� biosinteza holina, metionina.

Transformacija serina u glicinTransformacija serina u glicin

FH4

CHCOOH

NH2

HOCH2

hidroksimetilazaN5, N10 - metilen FH4

CH2COOHNH

2

N5 - metilFH4

transferaza FH4

SH CH2CH

2 CHCOOH

NH2

CH3S CH

2CH

2 CHCOOH

NH2

Antimetaboliti folne kisline

Folna kiselina[N(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinilmetil)aminobenzoilglutaminska kiselina]

N

N N

N

H2N

R1

N

R3

R2

NH

COOH

COOHO

Naziv R1 R2 R3

Folna kiselina OH H H

Aminopterin NH2 H H

Aminopterin (4-deoksi-4-aminofolna kiselina)

Metotreksat (4-deoksi-4-amino-N10-metilfolna kiselina; NSC-740)

Aminopterin NH2 H H

Metotreksat NH2 CH3 H

Denopterin OH CH3 CH3

N

N N

OCH3

OCH3CH3NH2

H2N

HN

N

O

H3C

N S

HN COOH

CH3 O COOH

Raltitreksed-folatni inhibitor timidilat sintetazePiritreksim

Km

Naziv

1,1 x 10-7 folna kiselina

1,0 x 10-5 dihidrofolna kiselina

6 x 10-10 aminopterin

6 x 10-10 metotreksat

H N

H N H 2 N

H N

N

O

H N

H N C O O H

O C O O H

C H O

Folinska kiselina(5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolna kiselina)

ANTAGONISTI PIRIMIDINSKIH BAZAPirimidinske baze: uracil [2,4(1H,3H)-pirimidindion], citozin [4-amino-2(1H)-pirimidinon] i timin (5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion)

N

N

O

O

H

H F

PRPP

N

N

O

O

H F

ribozo-P

ATP

N

N

O

O

H F

ribozo-PP

Mehanizam aktivacije 5-fluorouracila

Ribonukleotid

reduktaza

5-fluorodeoksiuridindifosfat

FdUDP

N

N

O

O

H F

d-ribozo-PP

N

N

O

O

H F

d-ribozo-P

5-fluorodeoksiuridinmonofosfat

FdUMP

H

5-fluorouracil FU 5-fluorouridinmonofosfat

FUMP

ribozo-P

5-fluorouridindifosfat

FUDP

ribozo-PP

O

OH

HOH 2C

H F

O

O N

N

Floksuridin(2'-deoksi-5-fluorouridin; FUDR)

N

NHF

O

O

O

Tegafur [5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil)-2,4-(1H,3H)-pimidindion; ftorafur]

ONH2

O

N

HN

O

CF3

O

HO

OHTrifluorouridin

N

O

2

O

HO

HO

HO

N

Citarabin

O

HO

N

NH

N

O

Ciklocitidin

NN

NH2

H

HOH

HN O

O

OH OH

HO

5-azacitidin (Azacitidin)

(4-amino-1ββββ-D-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on)

ANTAGONISTI PURINSKIH BAZA

N

N N

N

SH

H

Merkaptopurin

(6-merkaptopurin)

N

N

OH

N

HN

Alopurinol(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin)

N

N N

N

SH

H 2N

H

Tiogvanin

(6-merkaptopurin) (1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin)

NHN

N

O

HO

OH

N

OH

Pentostatin

((R)-3-(2-deoksi-β-D-eritro-pentofuranozil)-3,6,7,8-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol)

HN

N N

N

HN

O

H2N

8-Azaguanin

(5-amino-1,4-dihidro-7H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-on)

N

N

N H 2

N

N

O H O

O H

H O

N

N N

N

NH2

F

O

HO

HO

Fludarabin

(9β-D-arabinofuranozil-2-fluoro-9H-purin-6-amin)

O H Vidarabin (Adenin arabinozid)

OH

N

N N

N H 2

C l

O

O H

H O

N

Cladribin

(2-hlor-2’-deoksiadenozin)

ANTIBIOTICI

N N

CH3 HN

OO

NH

HO

CH3

OHO

HN

CH3

NH

HN

O

NH2

NH2ONH2

CH3 O N

S

N

S

R

O

H2N

R = terminalni amin

Region zavezivanje sa DNK

Metaboličkiregion

Region za helatno

Bleomicin glikopeptid

H

ON

HN OO

OH

OHO

OHO

OH2N

HO

HO

OH

Region za helatnovezivanje metala

Region za prepoznavanjei ćelijsko preuzimanje

Bleomicin A2 R =

Bleomicin B2 R =

NH

S(CH3)2

NH

HN

NH

NH2

Daktinomicin (Actinomicin D)

O N

O

Thr–D-Val–Pro

O

H3C

MeVal Sar

Aktinocin: 3-fenoksazon-1,9-dikaroksilna kiselina

O

Thr–D-Val–Pro

H3C

O NH2 MeVal Sar

ANTRACIKLINI

Opšta formula antraciklina

O

OR1 OH

OH

O

OH

C

O

CH2 R2

OR3

R

CH3

Antraciklinon

Daunozamin šećer

Daunorubicin

((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-α-L-liksoheksopiranozil)oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12-naftacendion)

R4

NH2

Doksorubicin R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH

Daunorubicin R1 = OCH3, R2 = H, R3 = H, R4 = OH

Idarubicin R1 = R2 = R3 = H, R4 = OH

Epirubicin R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH, R4 = H

O

OOCH3 OH

OH

O

OH

C

O

CH2 O

O

OH

CH3

HN C

O

CF3

C

O

C4H9

Valrubicin

O

OH

OH

O

O

HN

HN

OH

HNNH

OH

Mitoksantron

OCH3

O

O

OH

OH

OH

O

O

OH

O

O

H3C

NH2O Pirarubicin

N

O

O

N H

O C H 3

H

H

H

O

O

N H 2 H 2 N

H 3 C

Mitomicin C Mitomicin C

mitomicin C

N NH

CH2OCONH

2O

O

NH2

CH3

OCH3

N NH

CH2OCONH

2OH

OH

NH2

CH3

OCH3

CH2OCONH

2OH

NH2

CH2OCONH

2O

NH2

DNK

Umrežavanje i alkilovanje DNK mitomicinom C

N NH

OH

CH3

N

OH

CH3

NH2

N

CH2OCONH

2OH

OH

NH2

CH3

NH2

DNK

N

OH

OH

NH2

CH3

NH2

C

H2

DNK

kompleks mitomicin C - DNK

BILJNI PROIZVODI

O

O

OH

O

O

H

H

H3CO

OCH3

OCH3

Podofilotoksin

([5R-(5α,5aβ,8aα,9α)]-5,8,8a,9-tetrahidro-9-hidroksi-5-(3,4,5-trimetoksi fenil)furo[3’,4’:6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioksol-6(5aH)-on)

N

N

O

O

O

R1R2

R3

C2H5

OH

1

4

5

6

911 12

13 14

Derivati pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-9-il estra

Alkaloid Kaptotecin

Kamptotecin R1 = R2 = R3 = H

Topotekan R1 = H, R2 = -CH2N(CH3)2, R3 = OH

Irinotekan R1 = -C2H5, R2 = H, R3 = N N

O

O

H

O

OO

O

H

H3C

OH

HO O

O

O

O

O

OOO

OH

OHO

S

O

O

O

H3CO OCH3

OH

O

H3CO

OH

OCH3

Etopozid

Tenipozid

CH3

CH3

OH

RCH

3

O

O

C

H

H

CH3

OH

O

OCCH3

O

13

10

7

Paklitaksel (Taksol)

Taxus brevifolia, Taxaceae

OC

O

O C CH3

O

CH

NH

CH

C

OH

O

O

C

O

Taksol

CH

NH

CH

C

OH

O

O

C

O

OCCH3

CH3

CH3

Taksoter

Docetaksel (taksoter)

HORMONI

H3C

ON

CH3

CH3

Tamoksifen

((Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N-dimetiletan amin)

ON

CH3

CH3Cl

Toremifen

N,N-dimetiletan amin)

(Z)-2-[4-(4-hloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-N,N- dimetiletanamin

ON

O CH3

CH3

H3CO

Centhroman

O2N

CF3

NH

CH3

O

CH3

Flutamid

(2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid)

HN

ONC

S

F

O OOHH3C

F3C

(2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid)

Bikalutamid

((±)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid)

N

HN O

O

CF3

NO2

H3C

H3C

Nilutamid

(5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-2,4-imidazolidindion)

OHN

NH

CH3

CH3

O NC(CH3)3

OH

H

H HFinasterid

((5α,17β)-N-(1,1-dimetiletil)-3-okso-4-azaandrost-1-en-17-karboksamid)

COOH

CH3

CH3 CH3H3C CH3

1

4

6 13

H3C CH3CH3

Tretinoin

Retinoidi (Izomeri retinoinske kiseline)

H3C CH33

H3C

COOH

CH3

11

Alitretinoin

5-oxoPro–His–Trp–Ser–Tyr–D-Leu–Leu–Arg–ProNHC2H5

Leuprolid (FHS-LH antagonist) nonapeptid: 6-D-Leucin-9-(N-etil-L-

prolinamid)-10-deglicinamid; (D-Leu6)-des-Gly10 - LH-RH –ethyl

5-oxoPro–His–Trp–Ser–Tyr–Gly–Leu–Arg–Pro–GlyNH2

LH-RF hormon hipofize

� Testosteronpropionat

� Dromostanolonpropionat

� Progesteron

� Megestrenolacetat

OSTALA JEDINJENJA

� L-asparaginaza

� Hidroksiurea

Cl Cl

ClCl

Mitotan

(1-hlor-2-[2,2-dihlor-1-(4-hlorfenil)etil]benzen)

O

NHOHH2N

IMUNOTERAPIJA

N

N SH

Levamizol

(4-hlorfenil)etil]benzen)

Imatinib mezilat

IMUNOSUPRESIVI

N

N

HN

S

N

N

H3C

NO2

CH

Azatioprin (Imuran)

(6-[(1-metil-4-nitro-1H- imidazol-5-il)-tio]-1H-purin)

N N

HOOCO

CH3

H3CO

CH3

OHO

Mikofenolna kiselina

((E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzo furanil)-4-metil-4-heksenoatna kiselina)

N C

CH3

Abu–MeGlyMeLeu–MeVal

H3C

CH3

OH

H

H

C

O

N

H

C Abu–MeGlyMeLeu–MeVal

MeLeu–D-Ala–Ala–MeLeu–Val–MeLeu

Cyclosporin A

C

CH3

O

H3C

OH

H3CO

HO

O

NH3CO

CH2

N

O

O

O

OCH3

H3C

OH

OCH3

H3CO

H3C

Takrolimus

N

O

O

OO

OH

O

H3CH3C

CH3

OH

H

OCH3H H

OH

H3C

HOH

H3COH3COCH3 O

CH3

CH3

Sirolimus