Leucemia limfocitara cronica clasica- cu celula B (LLC)

Este cea mai frecventa limfoproliferare cronica definita ca o tumora lichida constituita dintr-o populatie clonala de limfocite B CD19+ (marker de linie B) si CD5+ (marker de linie T); la persoane intre 50-70 ani, e o boala de acumulare, indolenta.

Etiopatogenie: afectiunea e datorata unui defect in programul de moarte celulara programata , cu celule incompetente imunologic, ce produc la un moment dat boala prin supra-acumulare de limfocite in sangele periferic, ganglioni, splina.Exista un subset limfocitar B-1, ce apare devreme in ontogenie si e compus din 2 categorii de limfocite: B1a, CD5+, care se gasesc in viata embrionara in ficat si oment, iar in cea extrauterina in splina, cavitatea peritoneala si pleura, si B1b, CD5-, localizate tot in oment si ficat la fat si in maduva osoasa si cavitatile pleurala si peritoneala la adult. Aceste limfocite B-1 se gasesc in cantitate mare in cordonul ombilical, insa in viata extrauterina nivelul lor scade la 5-30% din limfocitele circulante si se dispun in organele limfoide secundare (splina si ganglioni), in zonele de manta. Celulele B1 nu sunt clonale la adultul sanatos, insa devin astfel cand produc acelasi tip de lant usor, fie λ fie κ. In LLC s-a demonstrat ca limfocitele B nu pot trai singure, micromediul inconjurator si interactiunea cu limfocitul T intretinand clona maligna prin mecanisme de semnalizare intracelulara. S-a aratat ca exista mai multe rearanjamente ale Ig, in maduva osoasa, in precursorii limfocitari, urmate de mutatii somatice in foliculul secundar, la nivelul centrului germinal, dependent de interactiunea cu celula T, astfel incat limfocitele ce apar in zona marginala pot avea sau nu mutatia la nivelul genei V. Astfel, o celula ce se blocheaza in maturatie inainte sa intre in centrul germinal nu va avea mutatia somatica, ea producand leucemii agresive, in timp ce o celula ce va achizitiona mutatia somatica va da o leucemie mai blanda. Diagnosticul LLC:

in sagele periferic: minim 5000 limfo B clonale/ mmc; limfocitele sunt de talie mica, cu nucleu tahicromatic, violet intens, cu citoplasma foarte saraca si cu umbre nucleare (datorita fragilitatii celulare, limfocitele B atipice se distrug, pierd citoplasma si raman doar nuclei atunci cand intinzi lama);

in maduva: hipercelularitate cu infiltrat limfoid > 30% sub 4 tipuri: interstitial, nodular, mixt sau difuz;Ganglionii in LLC: asemanatori cu limfomul limfocitar (infiltrat limfoid difuz, nodular sau pseudotrabecular), cu 2 variante morfologice: atipica si prolimfocitara. Markerii imunofenotipici in LLC: CD19+, CD5+, CD23+ (spre deosebire de limfomul de manta, care era CD23-).Aberatii cromozomiale in LLC: t(11, 14) in forma prolimfocitara; 33% apar ca trisomie 12; 25% din cazuri au modificari in cromozomul 13q si deletii in cromozomii 11 si 14; de o importanta maxima este detectia mutatiei proteinei p53 pe cromozomul 17, ce arata un prognostic prost prin refractaritatea la tratamentul cu Fludarabina (se cauta mutatia prin cariotipaj, prin FISH sau prin biologie moleculara; deletia cromozomului 17 apare la <10% din pacienti).Daca in sangele periferic exista mai putin de 5000 de limfocite B/ mmc se pune diagnosticul de “limfocitoza monoclonala B” si se urmareste, aceasta putand evolua sau nu spre LLC; daca in maduva e mai putin de 30% infiltrat, nu e LLC ci “ limfom cu celula mica”.Clinic: pacientul se poate prezenta cu ganglionii mariti de volum, cu sau fara hepatomegalie, splenomegalie sau hepato-spleno-megalie, si uneori cu simptome din grupul B (arata ca are loc o proliferare, dar sunr nespecifice). Pacientul poate avea oricare dintre simptome sau nici una.Laborator: limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu tahicromatic, hipogamaglobulinemie ce predispune la infectii ( necesita in screening o electroforeza a proteinelor serice), LDH crescut corelat cu progresia bolii si proliferarea celulara, testul Coombs direct + (autohemoliza) si in faze avansate, anemie cu trombopenie.Imagistic: se face CT de cap-gat-torace-abdomen-pelvis pentru a detecta organomegalia si adenopatiile.Evolutia: poate fi indolenta in peste 50% cazuri sau progresiva su diferite ritmuri de progresie. Se foloseste o stadializare clinica prognostica Rai si Binet.

Stadializarea Rai:Stadiul 0: grad de risc scazut, criterii: limfocitoza in sangele periferic si maduva; supravietuire: f.buna;Stadiul I: grad de risc scazut, limfocitoza si limfadenopatii; supravietuire: 7 ani;

Stadiul II: grad de risc intermediar, limfocitoza si HSM/HM/SM; supravietuire: buna, 7 ani;Stadiul III: grad de risc intermediar, limfocitoza si anemie- infiltrare maduva; supravietuire: 1,5 ani;Stadiul IV: grad de risc crescut, limfocitoza si trombopenie; supravietuire: 1,5 ani;

Stadializarea Binet: Stadiul A: grad de risc scazut, criteriu: < 3 arii limfoide implicate; supravietuire > 10 ani;Stadiul B: grad de risc intermediar; criteriu:> 3 arii limfoide implicate; supravietuire 5 ani;Stadiul C: grad de risc inalt; criteriu: anemie + trombopenie sau una din ele; supravietuire 2 ani;

Markeri de prognostic: stadiul clinic Rai/ Binet, morfologia atipica si prolimfocitara, timpul de dublare limfocitara periferica < 12 luni, imunofenotipul atipic, nivel crescut de beta-2-microglobulina, histologia difuz-infiltrativa, LDH crescut, raspunsul slab la chimioterapie.Complicatii: imune- AHAI posibila in orice moment, tratata cu corticoterapie +/- ac anti CD20 sau in ultima instanta splenectomie; infectioase- datorita hipogamaglobulinemiei, necesita antibioticoterapie si tratament antiviral; nefropatia urica- pana la IRA, trebuie instituit tratament cu Allopurinol si hidratare; transformarea richteriana dintr-o forma indolenta intr-una agresiva.Tratament: stadiul 0- watch and wait; stadiile 1-4- watch and wait; chimioterapie orala la varstnic ( Ciclofosfamida, Chlorambucil, +/- corticoterapie); Fludarabina cu Ciclofosfamida si Rituximab; profilaxia Pneumocystis si Herpes cu Cotrimoxazol si Aciclovir 6 luni; iradierea low-dose a adenopatiilor; iradierea splenica in stadiul II sau complicat autoimun ( AHAI sau trombopenie); chimioterapie combinata in diferite scheme ( CVP, CHOP, Fludarabina- Ciclofosfamida, Fludarabina-Chlorambucil); imunochimioterapie; anticorpi monoclonali anti CD52 ( Alentuzumab- Campath)+/- Rituximab; transplant medular.

Leucemia cu celule paroase

Clinic: splenomegalie importanta, debut adesea cu o infectie acuta sau chiar cu anemie severa. Laborator: pancitopenie severa asociata cu sindrom hemoragipar cutaneo- mucos (purpura)FSP: nu exista celule anormale; Boala necesita frecvent biopsie medulara, pentru ca aspiratul e foarte greu de realizat sau chiar imposibil, iar punctia medulara e alba.HLG: pancitopenie, uneori limfocitoza cu celule paroaseImunofenotipare: CD19 ++; CD20 ++; CD25 +; CD11c +; CD103 + (foarte specific pentru hairy-cells)Diagnostic diferential: cu limfomul marginal ; morfologic, limfocitele au prelungiri citoplasmatice si sunt TRAP pozitive la microscopia cu contrast de faza ( investigatie de electie).Tratamentul: IFN α in prima etapa, timp de 6-12 luni, chiar dupa stabilizarea hematologica; in etapa secundara- Cladribrine in cure de 7 zile la interval de 6 luni; se fac uzual 1-2 cure si in peste 90% din cazuri se obtine remisiunea completa, leucemia fiind una tratabila si vindecabila! La pacientii ce nu raspund se face splenectomie si raspunsul e ulterior imbunatatit remarcabil.

Leucemia cronica cu limfocite mari granulare =LGL=Se imparte in 2 categorii: de tip NK- agresiva, supravietuire sub 1 an; si de tip T- indolenta, cu supravietuire de zeci de ani, in medie cca 20.Caracteristica este persistenta mai mult de 6 luni a limfocitelor mari cu granularii in sangele periferic, neutropenia si anemia, alaturi de splenomegalie moderata. Se poate asocia cu artrita reumatoida, complexe imune circulante, hipergamaglobulinemie policlonala.Imunofenotipic: pentru NK -CD16, CD57; pentru limfocitul T CD3, CD8, CD57;E importanta diferentierea pentru ca prognosticul e diferit si abordarea terapeutica e diferita.Tratament: monitorizare in formele care o permit; chimioterapie low-dose cu Chlorambucil sau Ciclofosfamida, polichimioterapie daca boala e mai agresiva. Se pot folosi doar corticoizi sistemic sau factori de crestere leucocitara in formele care evolueaza doar cu neutropenie. Actual se incearca cu succes tratamentul cu anticorpi monoclonali, MabCampath, insa nu exista suficiente studii inca.