5. Obezitatea 2006

Obezitatea - implicaii n patogenie i management

Dr. Cornelia Zetu

Bucureti, 2014

Definitie, Frecventa, Rol

Un sindrom/grup de afectiuni Prevalenta crescuta in societate/morbiditate crescuta National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES): -14,5%(1976-1980) vs. 30,5%(1999-2000) -64% din adultii de peste 20 ani sunt supraponderali (1999-2000) Studiul Urziceni -obezitatea :17% in mediul rural si 20% in mediul urban; 5-10%

la copii -excesul ponderal s-a ntlnit n 22,8 % din cazuri

esut adipos (tip, localizare) Morfopatologic:

- esutul adipos multilocular (brun): alctuit din celule ce conin numeroase picturi lipidice i mitocondrii;

- esutul adipos unilocular (alb): compus din adipocite ce au o singur pictur lipidic, de dimensiuni mari i localizat central (la maturitate).

Clinic: - Central (android) cu cele dou componente subcutan;

- Visceral Gluteofemural (ginoid).

Obezitate ginoid (subcutan) Risc sczut de diabet zaharat Obezitate android (visceral) Risc crescut de diabet zaharat

esut adipos (distribuie)

esut adipos (funcie)

1 depozit al excesului energetic 2 celul secretorie endocrin, activ implicata n reglarea funciilor celulare printr-un complex de semnale endocrine, paracrine i autocrine care acioneaz asupra a numeroase organe i esuturi: hipotalamusul, pancreasul, ficatul, muchiul scheletic, rinichiul i endoteliul, etc. Proteine secretorii Receptori Enzime si transportori

Leptina Adiponectina Rezistina Angiotensinogen TNF, Il-1, Il-6 Adipsina PAI-1 Visfatin TGF- PSP Proteina de legare a retinolului

Reptide si glicoproteine Insulina Glucagon TSH GH Adiponectina Angiotensina II

Citokine Il-6, TNF Leptina

Nucleari PPAR, estrogen, glucocorticoid,

progesteron, androgen, NFkB

Metabolismul lipidic Lipoprotein lipaza (LPL) Apoproteina E (ApoE) Proteina de transfer a esterilor de colesterol (CETP)

Metabolismul glucidic GLUT-4 Substratul-1,2 a receptorului insulinei Protein kinaza B (Akt)

Metabolismul steroizilor Aromataza 17,11 hidroxisteroid dehidrogenaza

Obezitate-clasificare 1. In functie de IMC (indice de masa corporala) Gradul I- IMC 30-34,9 Kg/m2 Gradul II- IMC 35-39,9 Kg/m2 Gradul II- IMC 40 Kg/m2 2. Dupa procentul excesului ponderal Gradul I- exces de 20-25% Gradul II- exces de 25-30% Gradul II- IMC >30% 3. Clasificare clinica Abdominala (androida, centrala) cu 2 componente: viscerala si subcutana Perimetru talie > 80 cm la femei, si > 94 cm la barbati Raport talie/sold > 0,85 la femei, si >0, 90 la barbati Histologic, acest tip de obezitate este obisnuit hipertrofica Gluteofemurala (ginoida) Perimetru talie < 80 cm la femei, si < 94 cm la barbati Raport talie/sold < 0,85 la femei, si < 0, 90 la barbati Histologic, acest tip de obezitate este obisnuit hiperplazica 4. Clasificare histopatologica Hiperplazica Hipertrofica mixta

Factorii determinani ai obezitii (1)

1. Factori genetici: descoperirea a cinci mutaii care conduc la obezitate spontan i diabet zaharat la oareci (Ay, db, ob, tub i fat) sunt o eviden convingtoare a substratului genetic

2. Factori sociali, culturali: apartenenta la anumite grupuri etnice, stresul cotidian, lipsa educaiei, alimentaia hipercaloric tip fast-food, consumul crescut de alcool; mai important dect toate ns, pare a fi scderea gradului de activitate fizic.

3. Factori psihologici: patologia anxioas, depresiv, tulburrile de personalitate. 4. Anomalii de comportament alimentar: gustri interprandiale cu un bogat coninut caloric; ingestie crescut i frecvent de dulciuri (carbohydrate-craving); aport alimentar crescut dup ora 19 (night-eating); episoade de foame exagerat ce conduc la ingestie alimentar crescut ntr-o perioad

scurt de timp; bulimia; hiperfagia; consum crescut de alcool, care prin aportul caloric (1 gram alcool = 7 calorii) i

stimularea apetitului, acioneaz ca factor obezogen;

Factorii determinani ai obezitii (2)

5. Factori fiziologici: sarcina, lactatie, menopauza 6. Medicamente: blocani adrenergici; steroizi (estrogeni, glucocorticoizi etc.),

unele contraceptive steroidiene, antidepresive triciclice (amitriptilin, imipramin etc.), antiepileptice (valproat, carbamazepin), antipsihotice (haloperidol, clorpromazin etc.), insulina, sulfonilureice administrate impropriu

7. Factori endocrini: Hipotiroidismul, dei scade rata metabolic i pozitiveaz balana energetic,

rar este cauza unui exces ponderal important; Obezitatea hipotalamic, secundar unor anomalii structurale ce afecteaz

apetitul sau centrii hipotalamici ai saietii, este extrem de rar Sindromul Cushing se caracterizeaz prin obezitate central i

hipercortisolemie. S-a presupus c tulburri ale cilor neurale i adrenale care regleaz secreia de cortizol contribuie la dezvoltarea adipozitii centrale

n sindromul ovarului polichistic (PCOS) i n dismorfismul sexual aciunea steroizilor sexuali endogeni i exogeni poate fi o explicaie a modului de dispunere a esutului adipos.

Complicatiile obezitatii (1) Complicatii

mecanice Complicatii metabolice

Complicatii mecanice si metabolice

Lumbago Tendinita Osteoporoza Incontinenta urinara Intertrigo Edeme Constipatie Reflux gastoesofagian Dehiscenta plagilor

Dislipidemie Insulinorezistenta Toleranta alterata la glucoza&T2DM Boli cardiovasculare Hiperuricemie/guta Litiaza veziculara Dismenoree Infertilitate Ovar polichistic Cancer sin, prostata, uter, colon

HTA Apnee de somn Insuficienta respiratorie Insuficienta venoasa cr. Boala hemoroidala Artroze Osteoartrite Disgravidie Eclampsie Nastere prematura Risc anestezic crescut

Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (1)

Epidemiologie -risc de 4 ori mai mare la persoanele obeze de 20-40 ani -studiu pe 50 mii barbati in SUA (1994): la BMI 35 riscul relativ de DZ este

de 42,1 fata de cei cu BMI < 23 -alte studii: adultii ce au dezvoltat DZ sub virsta de 44 ani aveau BMI mediu de

39 vs cei ce au dezvoltat DZ la 45 ani ce aveau un BMI mediu de 33

1 1 1.52.2 4.4

6.711.6

21.3

42.1

05

1015202530354045

35

risc relativ DZ


Mecanisme de aparitie Acizi grasi liberi in exces (AGL) 1.scaderea inulinosecretiei indusa de glucoza prin: -scad expresia glucokinazei si a GLUT-2, cu scaderea secundara a insulinosensibilitatii

celulei beta -activarea directa a canalelor K ATP-dependente -inducerea stresului oxidativ -stimularea formarii de oxid nitric, IL-1, ceramide, substante ce stimuleaza apoptoza

celului beta -scad expresia genei insulinei si biosinteza acesteia (mecanism?) 2. scaderea insulinosensibilitatii miocitare prin: -disparitia stimulului ptr translocarea GLUT-4 (activare PKC cu inactivare secundara a

PI3K) cu scaderea preluarii glucozei -modificare expresiei genelor implicate in sinteza de glicogen (cresterea productiei de

hexozamine) -productia de specii reactive de oxygen (ROS) cu blocarea semnalizarii insulinice


3. insulinorezistenta hepatica prin: -crestere productiei de VLDL -activarea PKC determinind inhibarea sintezei de glicogen si caii semnal insulinice -stimularea gluconeogenezei hepatice Leptina -scade eliberarea bazala si stimulata de insulina Citokine (TNF, IL-1, IL-6) -scad insulinosecretia pancreatica prin productie crescuta de oxid nitric -stimuleaza productia de AGL (efect catabolic adipocitar) Adiponectina -induce insulinorezistenta prin scaderea fosforilarii receptorului insulinic si a

lipooxidarii musculare Anomalii hemodinamice -scaderea nr. de capilare la niv. muschiului scheletic -cresterea nr. de fibre musculare albe -anomalii in transportul endotelial de insulina

Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (1)

Date generale -cea mai frecventa complicatie -obezitatea e factor independent de risc ptr bolile cardiovasculare, (studiul Framingham,

vezi fig.) -raportul talie/sold este cel mai bun predictor; (!) cresterea raportului are consecinte la

femei chiar la un BMI < 25 -studii epidemiologice au aratat ca obezitatea este asociata cu mortalitatea

cardiovasculara: la persoanele cu BMI 35 riscul de eveniment cardiovascular este de 2-3 ori mai mare si creste cu 30% pentru fiecare 5 unitati peste valorile normale ale BMI

In plus, un adolescent supraponderal are un risc de 130% de mortalitate cardiovasculara la maturitate


Wilson P.W. si colab. Arch. Intern. Med.1999;159:1104-1109

Scadere Cresrere Scadere Crestere 2,25KG 2,25KG 2,25KG 2,25KG

60

40

-60

-40

20

-20

0

Barbati Femei

Modificarea factorilor de risc sum(%)

Factori de risc HDL scazut Colest. crescut HTA Trigliceride crecute Hiperglicemie


0

1

2

3

4

5

6

7

22,5 23.5 24.5 25 29.5

BMI

risc

rel

ativ

T2DM HTA Cardiopatie ischemica

01234567

22 24 27.5 30

BMIri

sc r

elati

v

T2DM HTA Cardiopatie ischemica

Willet W. C.si colab. N. Engl J Med 1999; 341:427-434 femei barbati


Mecanisme generale: - cresterea muncii cardiace ptr perfuzarea unei mase mari de tes. adipos; volumul sanguin,

fractia de ejectie sunt crescute, determinind cresterea masei ventriculare, proces reversibil cu scaderea in greutate

- efectele aditionale ale: HTA, toleranta alterata la glucoza, dislipidemia (asociate obezitatii) - hipersecretiei de citokine proinflamatorii: TNF, IL-6, IL-1 - exces de AGL avind drept consecinte hiperinsulinismul si insulinorezistenta - cresterea concentratiilor plasmatice a factorilor procoagulanti: fibrinogen, PAI-1, factorul VII si

VIII - scaderea concentratiei plasmatice a factorilor fibrinolitici particularizare: -insuficienta cardiaca se intilneste de 2 ori mai frecvent, mai ales la sexul

masculin; -moartea subita este de 5 ori mai frecventa, consecinta a bolii CV sau/si

aritmiilor (mecanism: hiperreactivitatea simpatica)

Complicatiile obezitatii Hipertensiunea arteriala

Date generale: -este in relatie directa, progresiva, dependenta de sex, virsta, rasa -un exces ponderal de 10% determina o crestere tensionala sistolica medie cu 6

mmmHg -incidenta crescuta la virste sub 55 ani, femei, rasa neagra - In studiul INTERSALT, exista o corelatie pozitiva intre IMC si presiunea

arteriala , independent de varsta, consumul de alcool, fumat, excretia de sodiu/potasiu; 30% din cazurile de hipertensiune pot fi atribuite obezitatii, iar la barbatii cu varsta sub 45 de ani procentul poate ajunge la 60%.

-In Framingham Offspring Study, 78% din cazurile de hipertensiune la barbati si 64% la femei au fost atribuite obezitatii.

Mecanisme patogenice: Adipokine: hipersecretie de angiotenina si leptina Factori centrali: hiprreactivitatea axului hipotalamo-hipofizar si hipertonie

vasculara simpatica Factori metabolici/hemodinamici: volum sanguine crescut, disfunctie

endoteliala, retentie crescuta de Na in tubul contort distal, hiperinsulinemie, secretie scazuta de factor natriuretic atrial.

Complicatiile obezitatii Insuficienta pulmonara, Apneea de somn,

Hipertensiunea pulmonara

mecanisme: cresterea ratei metabolice in obezitate determina crestarea consumului de O2 si a

productiei de CO2, conducind initial la cresterea ventilatiei reducerea excursiilor toracice reducerea volumului respirator de rezerva si a capacitatii vitale cu alterarea

raportului ventilatie/perfuzie consecinte: hipoxemie si hipercapnie clinic: somnolenta, letargie, scaderea capacitatii de concentrare, atentiei, memoriei;

forme severe: acidoza lactica) O scadere in greutate de 10-20 kg poate aduce o imbunatatire semnificativa a

travaliului resopirator (ex: chirurgia bariatrica)

Complicatiile obezitatii Endocrinopatii (1)

Tiroida -studiile au aratat valori crescute ale T3 in obezitate, dar cu val. normale ale

TSH si T4; aceasta crestere este probabil consecinta cresterii aportului de carbohidrati, deoarece nivelul se normalizeaza ca raspuns la restrictia calorica

Functia adrenala -in 90% din cazuri cu obezitate, raspunsul nocturn al cortisolului la 1mg de

dexametazona este normal; in 10% cazuri de esec a supresiei productiei de cortizol, acest lucru se obtine la a doua doza de 1 mg de dexamatazona (proba de 2 zile)

-obezitatea este asociata cu cresterea ratei productiei de cortizol (mecanism necunoscut) si nivelul urinar al 17HCS, dar paradoxal nivelul seric diurn de cortizol pare normal si nu s-au observat anomalii in secretia de ACTH


Functia pituitara -in numeroase studii obezitatea este asociata cu anomalii de secretie a GH. -raspunsul secretor al GH la stimuli (hipoglicemie, arginina, exercitiu, somn etc.)

este redus in obezitate (mecanism necunoscut), proces reversibil la tratamentul cu antagonisti colinergici

-administrarea de GH reduce procentul de tes adipos Functia gonadica barbati -obezitatea marcata la barbati (peste 160% din greutatea ideala) conduce la

modificari ale metabolismului testosteronului si estrogenului, obisnuit fara consecinte clinice

-rata productiei de estrogen (din precursor androgenic) este crescuta, ca si nivelul estradiolului

-scaderea nivelului testosteronului total este frecventa si pare sa fie secundar scaderii nivelului SHBG (globuluinei de legare a hormonului sexual), cu pastrarea unui nivel normal de testosteron liber (insa si acesta din urma poate scadea in in obezitatea morbida, cu peste 200% din greutatea ideala); expresia clinica a cestor perturbari este ginecomastia


Functia gonadica Femei - obezitatea importanta conduce la cresterea productiei de androgen si a conversiei

periferice a androgenului in estrogen, astfel si la cresterea ratei productiei de estrogen, si scaderea nivelului SHBG

- aceste modificari pot conduce clinic la oligo/amenoree; multe femei cu acest simptom au sindrom de ovar polichistic (PCOS) cu anovulatie si hiperandrogenism ovarian (40% din cele cu PCOS sunt obeze, scaderea in greutate determinind de multe ori restabilirea menstrei)

- 50-70% din femeile cu PCOS au insulinorezistenta si hiperinsulinism, fapt ce sugereaza rolul acestora in fiziopatologia ovariana

Complicatiile obezitatii Litiaza biliara, Neoplazia

Litiaza biliara -obezitatea conduce la cresterea secretiei biliare de colesterol; consecinte: suprasaturarea

bilei si incidenta crescuta a litiazei coleserolemice -o persoana cu > 50% peste greutatea ideala are o incidenta de 6 ori mai mare de litiaza

biliara simptomatica Neoplazia -riscul de cancer de ficat: riscul relativ este de 2 ori mai mare la barbatii cu BMI 30-34,9 si

de 4,5 ori mai mare la barbatii cu BMI>35 -riscul de cancer de stomac este crescut cu 1,94 ori - riscul de cancer de rinichi este crescut cu 1,7 ori - riscul de cancer de esofag este crescut cu 1,6 ori !efectele obezitatii asupra neoplaziilor tractului gastrointestinal nu este mare la femei vs

populatia normoponderala -la femei cu BMI >35 riscul relativ de cancer de col uterin este de 2,8 si de cancer de sin

este de 1,7 O parte din aceste neoplazii se pot datora cresterii conversiei androstendionului in estrone la

niv tes adipos al obezilor (mai ales in obezitatea ginoida) Se pare ca obezitatea este raspunzatoare in SUA de 14% din decesul prin cancer la barbati si

de 20% din decesele prin cancer la femei

Managementul obezitatii (1)

1. Masuri generale Dieta Date generale -reducerea aportului caloric este esentiala -rata metabolica creste cu cresterea greutatii la orice nivel de aport caloric:

indivizii mai obezi vor slabi mai rapid decit cei cu o greutate mai mica, efect dependent de prezenta efortului fizic, functia tiroidiana, sex, virsta (femeile si cei de virsta avansata au rata metabolica mai scazuta indiferent de greutate)

-un deficit de 7500 Kcal este predictoriu ptr o reducere in greutate de 1kg. -o reducere cu 100cal/zi a aportului caloric determina o scadere in greutate

cu aprox 5kg intr-un an. -un deficit de 1000cal/zi determina o scadere de 1kg/saptamina -scaderea ratei metabolice din restrictia calorica diminua rata scaderii in

greutatela cei cu dieta constanta - in general exista 3 categorii de restrictii dietetice:

Managementul obezitatii (2) V VLCD (very low calorie diets) --200-400cal, cu proteine (45-70g)derivate din soia, caseina, oua, peste slab, asociate

cu AGN (2g/zi), potasiu, magneziu, vitamine. Contine cantitati mici (30-50g) de carbohidrati, ptr a minimaliza riscul de cetoza si a reduce scaderea nivelului T3,

-se recomanda obisnuit pe o perioada de 1-2 luni -scaderea calorica initiala (in prima saptamina) se datoreaza natriurezei si deshidratarii -posibil efect advers pe reducerea masei slabe; -aceasta dieta intotdeauna determina o scadere prompta a TA la hipertensivi si a

glicemiei in DZ; scaderea lipidelor plasmatice -scaderea medie in greutate este de 1,5 Kg/saptamina, insa rata metabolica scade cu

scaderea in greutate -se recomanda la cei cu peste 130% din greutatea ideala -contraindicatii: sarcina, IMA recent, boli cerebrovasculare, hepatice, psihiatrice -complicatii: fatigabilitate, constipatie/diaree, piele uscata, caderea parului, dificultati de

concentrare, tulburari menstruale


LCD (low calorie diets) -cu 800-1000 cal/zi -frecvent recomandata -in studii, o dieta (1) cu lipide reprezentind 35% din aportul caloric vs o dieta (2)

reprezentind 20% din aportul caloric, a condus la o mai mica scadere a in greutate, a BMI si a perimetrului taliei; insa dieta 1 a fost mentinuta de 54% personae fata de dieta 2 care a fost respectata de 20% persoane

Dieta Atkins -foarte eficace pe termen scurt, dar fara efecte semnificative pe profilul lipidic,

glicemic, TA - nu este eficace in mentinerea scaderii ponderale pe termen lung - pe termen lung: boli renele, osoase, cancer intestinal


Exercitiul fizic -efecte: o potenteaza scaderea in greutate o scade insulinorezistenta o reduce masa adipoasa intraabdominala o limiteaza reducerea masei musculare o creste tonusul cardiovascular o creste nr transportorilor de glucoza GLUT-4 -complianta pe termen lung este limitata -efect pozitiv pe mentinerea scaderii in greutate -indicate ex. fizice dinamice, ce cuprind mai multe grupe musculare (inot,

jogging, tennis, gimnastica)

Managementul obezitatii (5) Tratamentul farmacologic

Orlistat (Xenical) -mecanism: inhiba lipaza intestinala; doza 120mg x 3/zi -efecte: scaderea in greutate, imbunatatirea profilului lipidic, scaderea riscului CV -scaderea in greutate este in medie de 5-15 Kg -fara efecte sistemice, dar necesita suplimentare de vitamine liposolubile -edfecte adverse digestive: malabsortie, steatoree, flatulenta etc. -intr-un trial de 2 ani scaderea in greutate a fost in primul an de 8,7 kg vs 5,8 kg

doar pe dieta, si cu mentinerea relativa a greutatii in al doilea an (recistig ponderal de 3,2 kg vs 5,6 pe placebo)

Managementul obezitatii (6) Tratamentul farmacologic

Alte terapii medicamentoase Metforminul in T2DM; scade apetitul Hormoni tiroidieni, cu mentiunea ca favorizeaza scaderea masei slabe si creste riscul de

complicati hipertiroidiene

Managementul obezitatii (7) Tratamentul chirurgical

Indicatii: 1. IMC> 40 kg/m2 2. IMC> 35 kg/m2 , in prezenta complicatiilor obezitatii 3. insuccesul metodelor farmacologice dupa 1an 4. existenta unor comorbiditati severe (apnee obstruciva de somn, esofagita de reflux

severa etc) ce impun scadere rapida in greutate 5. nonalcolici, fara boli psihiatrice Metode o Bypass jejunoileal: a fost abandonat, dat ratei crescute de complicatii (7% cazuri)-

insuficienta hepatica, ciroza, malnutitie proteica, deficiente vitaminice, litiaza biliara, nefrolitiaza

o Reducerea capacitatii stomacale (gastroplasty, gastric banding, and gastric bypass surgery)

o Roux-en-Y gastric bypass: recomandat la cei cu IMC > 40 kg/m2 sau cu IMC>35 kg/m2 in prezenta comobordiditatilor (DZ, HTA, artrita), success in 80% cazuri


SOS: Swedish Obese Subjects study ( Efectul scaderii masive in greutate asupra incidentei cumulative a diabetului, dislipidemiei, hipertensiunii arteriale) METODE: Doua grupuri de pacienti (cu grad al obezitatii similar) cu obezitate severa (BMI= 41,0 4,6): - 845 tratament chirurgical bariatric (CB) - 845 tratatament conventional (TC) REZULTAT: Scaderea in greutate, apreciata dupa 2 ani de (la) tratament: - 28 15 Kg la grupul CB - 0,5 8,9 Kg la grupul TC


Pacienti BMI (Kg/m ) GREUTATE (Kg) MASA GRASA (Kg)

Obezi Diabetici ( n = 11)

53,2 29,2 143,3 77,8 60,9 22,6

Obezi IGT ( n = 5)

52,2 30,7 125,7 74,4 60,6 19,8

Obezi NGT ( n = 8)

46,6 28,4 124,9 77,9 59,3 22,3

Greco AV et al: Diabetes 2002; 51:144-151

Efectele tratamentului chirurgical (RYGBP) cu derivatie bilio-pancreatica la pacienti cu obezitate morbida

V MULUMESC!

Obezitatea - implicaii n patogenie i managementDr. Cornelia ZetuDefinitie, Frecventa, Rolesut adipos (tip, localizare)esut adipos (distribuie)esut adipos (funcie)Obezitate-clasificareFactorii determinani ai obezitii (1)Factorii determinani ai obezitii (2)Complicatiile obezitatii (1)Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (1)Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (2)Complicatiile obezitatii Diabetul zaharat (3)Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (1)Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (2)Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (3)Complicatiile obezitatii Bolile cardiovasculare aterosclerotice (4)Complicatiile obezitatii Hipertensiunea arteriala Complicatiile obezitatii Insuficienta pulmonara, Apneea de somn, Hipertensiunea pulmonaraComplicatiile obezitatii Endocrinopatii (1)Complicatiile obezitatii Endocrinopatii (2)Complicatiile obezitatii Endocrinopatii (3)Complicatiile obezitatii Litiaza biliara, NeoplaziaManagementul obezitatii (1)Managementul obezitatii (2)Managementul obezitatii (3)Managementul obezitatii (4)Managementul obezitatii (5)Tratamentul farmacologicManagementul obezitatii (6)Tratamentul farmacologicManagementul obezitatii (7)Tratamentul chirurgicalManagementul obezitatii (8)Tratamentul chirurgicalManagementul obezitatii (9)Tratamentul chirurgicalManagementul obezitatii (10)Tratamentul chirurgicalV MULUMESC!

Documents

5. Obezitatea 2006